Yasmin Plus

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO YARINA® PLUS

Composición:

Principios activos: etinilestradiol, drospirenona, levomefolato de calcio;

1 envase contiene 28 comprimidos recubiertos (21 comprimidos de color naranja y 7 comprimidos de color naranja claro);

1 comprimido de color naranja contiene etinilestradiol 0,03 mg, drospirenona 3 mg y levomefolato de calcio 0,451 mg;

Excipientes: lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sódica, hidroxipropilcelulosa, estearato de magnesio, hipromelosa, macrogol 6000, talco, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro amarillo (E 172), óxido de hierro rojo (E 172);

1 comprimido de color naranja claro contiene levomefolato de calcio 0,451 mg;

Excipientes: lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sódica, hidroxipropilcelulosa, estearato de magnesio, hipromelosa, macrogol 6000, talco, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro amarillo (E 172), óxido de hierro rojo (E 172).

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos.

Principales propiedades físico-químicas:

• comprimidos recubiertos que contienen hormonas, redondos, biconvexos, de color naranja, con la inscripción «Y+» grabada en un hexágono regular en una de sus caras;
• comprimidos que contienen únicamente levomefolato de calcio, recubiertos, redondos, biconvexos, de color naranja claro, con la inscripción «M+» grabada en un hexágono regular en una de sus caras.

Grupo farmacoterapéutico. Hormonas sexuales y fármacos utilizados en patologías del sistema reproductivo. Anticonceptivos hormonales para uso sistémico.

Código ATC G03A A12.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinamia

Mecanismo de acción

Los anticonceptivos orales combinados (AOC) reducen el riesgo de embarazo principalmente mediante la supresión de la ovulación. Otros mecanismos posibles incluyen cambios en las características del moco cervical que dificultan la penetración de los espermatozoides, y alteraciones del endometrio que reducen la probabilidad de implantación.

Propiedades farmacodinámicas

Drospirenona es un análogo de la espironolactona que posee propiedades antimineralocorticoides y antiandrogénicas. El componente estrogénico del medicamento Yarina® Plus es el etinilestradiol.

Efecto anticonceptivo

No se han realizado estudios específicos sobre las propiedades farmacodinámicas del medicamento Yarina® Plus.

Complemento de folato

En dos estudios se evaluó el efecto del medicamento Yarina® Plus sobre los niveles de folato en plasma y en eritrocitos. En un estudio aleatorizado, doble ciego, con control activo y grupos paralelos, se compararon los niveles de folato en plasma y en eritrocitos en mujeres (pacientes) de Estados Unidos durante un tratamiento de 24 semanas con 3 mg de drospirenona/0,02 mg de etinilestradiol (medicamento «Jazz») más 0,451 mg de levomefolato cálcico frente al tratamiento con solo el medicamento «Jazz». El efecto farmacodinámico sobre los niveles de folato en plasma, en eritrocitos y sobre el perfil de metabolitos circulantes de folato se evaluó durante 24 semanas de tratamiento con 0,451 mg de levomefolato cálcico o con 0,4 mg de ácido fólico (dosis equimolar a 0,451 mg de levomefolato cálcico) en combinación con 3 mg de drospirenona/0,03 mg de etinilestradiol (Yarina®), seguido de una fase abierta de 20 semanas con solo el medicamento Yarina® (fase de eliminación).

Farmacocinética

Los medicamentos Yarina® Plus y Yarina son bioequivalentes respecto a drospirenona y etinilestradiol.

La biodisponibilidad absoluta de drospirenona tras la administración de una tableta que contiene únicamente drospirenona es de aproximadamente el 76 %. La biodisponibilidad absoluta de etinilestradiol es de aproximadamente el 40 %, resultado de la conjugación presistémica y del efecto de primer paso. No se ha estudiado la biodisponibilidad absoluta del medicamento Yarina® Plus, que contiene una combinación de drospirenona y etinilestradiol estabilizada en un complejo molecular con betadexa clatrato. El etinilestradiol presenta una biodisponibilidad similar cuando se administra en forma de complejo con betadexa clatrato o como esteroide libre. Las concentraciones séricas de drospirenona y etinilestradiol alcanzan su nivel máximo entre 1 y 2 horas tras la administración de Yarina® Plus.

La farmacocinética de la drospirenona tras la administración de dosis únicas comprendidas entre 1 y 10 mg es dependiente de la dosis. Tras la administración diaria del medicamento Yarina®, la concentración en estado de equilibrio de drospirenona se alcanza en 8 días. Se observó un aumento casi de 2 a 3 veces en los valores de Cmáx y AUC (0-24 horas) en suero de drospirenona tras la administración múltiple del medicamento Yarina® (ver tabla 1).

En cuanto al etinilestradiol, las condiciones de equilibrio se observaron durante la segunda mitad del ciclo de tratamiento. Tras la administración diaria del medicamento Yarina®, los valores séricos de Cmáx y AUC (0-24 horas) de etinilestradiol aumentaron casi 1,5 a 2 veces (ver tabla 1).

El levomefolato cálcico es estructuralmente idéntico al L-5-metiltetrahidrofolato (L-5-metil-THF), un metabolito de la vitamina B9. La concentración plasmática inicial media en personas que no consumen alimentos enriquecidos con ácido fólico, pero que tienen una dieta normal, es de 15 nmol/l. Tras la administración oral, el levomefolato cálcico se absorbe y se acumula en el organismo. La concentración máxima en plasma, que supera en 50 nmol/l el nivel basal, se alcanza entre 0,5 y 1,5 horas tras una dosis oral única de 0,451 mg de levomefolato cálcico.

Las condiciones de equilibrio para el nivel total de folato en plasma tras la administración de 0,451 mg de levomefolato cálcico se alcanzan aproximadamente entre las 8 y 16 semanas, dependiendo de los niveles basales iniciales. La concentración de equilibrio de levomefolato cálcico en eritrocitos se alcanza algo más tarde, debido al ciclo vital más prolongado de los eritrocitos (120 días).

Tabla 1

Parámetros farmacocinéticos del medicamento Yarina® (3 mg de drospirenona y 0,03 mg de etinilestradiol)

Efecto de los alimentos

La velocidad de absorción de drospirenona y etinilestradiol tras la administración única de fármacos similares a Yarina® Plus fue menor cuando se administraron tras la ingestión de alimentos (ricos en grasas), reduciéndose la concentración sérica media (Cmáx) de ambas sustancias en casi un 40 %. Sin embargo, el grado de absorción de la drospirenona permaneció inalterado. Por el contrario, el grado de absorción del etinilestradiol disminuyó en casi un 20 % cuando se administró tras la ingestión de alimentos.

No se ha estudiado el efecto de los alimentos sobre la absorción del levomefolato de calcio al administrar el fármaco Yarina® Plus.

Distribución

La disminución de las concentraciones séricas de drospirenona y etinilestradiol sigue una cinética bifásica. El volumen aparente de distribución de la drospirenona es de aproximadamente 4 l/kg y el del etinilestradiol es de aproximadamente 4-5 l/kg.

La drospirenona no se une a la globulina transportadora de hormonas sexuales (GTHS) ni a la globulina transportadora de cortisol (GTC), pero su unión a otras proteínas plasmáticas es de aproximadamente el 97 %. Tras la administración repetida durante más de tres ciclos, no se observaron cambios en la fracción libre (según los niveles de concentración mínima). Se ha informado que el etinilestradiol se une intensamente, aunque de forma no específica, a la albúmina plasmática (aproximadamente el 98,5 %) y estimula el aumento de las concentraciones séricas tanto de GTHS como de GTC. Este efecto sobre la GTHS y la GTC, inducido por el etinilestradiol, no se modificó al variar las dosis de drospirenona en el rango de 2-3 mg.

Se ha informado de una cinética bifásica de los folatos con renovación rápida y lenta de sus reservas. La renovación rápida, que posiblemente refleja folatos recientemente absorbidos, corresponde a un período de semivida terminal de aproximadamente 4-5 horas tras una dosis oral única de levomefolato de calcio de 0,451 mg. Para la renovación lenta, que refleja el metabolismo del poliglutamato de folato, el tiempo medio de retención es de 100 días o más.

Metabolismo

Los dos metabolitos principales de la drospirenona detectados en el plasma humano son la forma ácida de drospirenona, formada por la apertura del anillo lactónico, y el 4,5-dihidro-drospirenona-3-sulfato, resultado de la reducción y posterior sulfatación. Se ha determinado que estos metabolitos son farmacológicamente inactivos. La drospirenona también sufre un metabolismo oxidativo mediado por CYP3A4.

Se ha informado de que el etinilestradiol experimenta un extenso metabolismo presistémico en el intestino y el hígado. El metabolismo del etinilestradiol y sus metabolitos oxidativos ocurre principalmente mediante conjugación con glucurónido o sulfato. La CYP3A4 hepática es responsable de la hidroxilación en posición 2, que constituye la principal reacción de oxidación. El metabolito 2-hidroxi experimenta transformaciones adicionales mediante metilación y glucuronidación antes de ser excretado en orina y heces.

L-5-metil-THF es el compuesto predominante del ácido fólico en la circulación sanguínea, que se transporta bajo condiciones fisiológicas y durante la administración de ácido fólico y levomefolato de calcio.

Excreción

La concentración sérica de drospirenona presenta un período terminal de semivida en la fase de distribución de aproximadamente 30 horas, tanto tras la administración única como múltiple. La eliminación de la drospirenona del organismo fue casi completa tras 10 días, siendo las cantidades excretadas ligeramente mayores en heces que en orina. La drospirenona sufre un metabolismo activo, y solo se excretan cantidades insignificantes de drospirenona sin cambios en orina y heces. Se han identificado al menos 20 metabolitos diferentes en orina y heces. Aproximadamente el 38-47 % de los metabolitos en orina son conjugados con glucurónidos y sulfatos. Casi el 17-20 % de los metabolitos detectados en heces se excretaron en forma de glucurónidos y sulfatos.

El período terminal de semivida en la fase de distribución del etinilestradiol fue de aproximadamente 24 horas, según informes. El etinilestradiol no se excreta sin cambios. Se elimina en orina y heces en forma de conjugados con glucurónidos y sulfatos y realiza una circulación enterohepática.

L-5-metil-THF se excreta del organismo en orina en forma de folatos sin cambios y productos de catábolicos, y en heces mediante una cinética bifásica.

Uso en grupos especiales de pacientes

Uso en niños. La seguridad y eficacia del uso del medicamento Yarina® Plus han sido establecidas en mujeres en edad fértil. Se espera que el fármaco tenga una eficacia similar en adolescentes pospuberales hasta los 18 años y en pacientes mayores de 18 años. Este medicamento no debe administrarse antes del inicio de la menarquia.

Uso en personas de edad avanzada. No se ha estudiado el uso del medicamento Yarina® Plus en mujeres posmenopáusicas; no se indica este fármaco para este grupo de pacientes.

Diferencias raciales. No se han observado diferencias clínicamente relevantes en las propiedades farmacocinéticas de la drospirenona o el etinilestradiol entre mujeres japonesas y mujeres de raza caucásica (entre 25 y 35 años de edad) tras la administración diaria de un fármaco que contiene 3 mg de drospirenona/0,02 mg de etinilestradiol durante 21 días. No se han realizado estudios específicos en otros grupos étnicos.

Alteraciones de la función renal. El medicamento Yarina® Plus está contraindicado en pacientes con alteración de la función renal.

El efecto de la alteración de la función renal sobre las propiedades farmacocinéticas de la drospirenona (3 mg/día durante 14 días) y el efecto de la drospirenona sobre la concentración sérica de potasio se estudiaron en tres grupos separados de mujeres (n = 28, edad entre 30 y 65 años). Todas las participantes siguieron una dieta con bajo consumo de potasio. Durante el estudio, 7 personas continuaron tomando medicamentos ahorradores de potasio para tratar su enfermedad de base. Al día 14 del tratamiento con drospirenona (estado de equilibrio), las concentraciones séricas de drospirenona en el grupo con aclaramiento de creatinina de 50-79 ml/min fueron similares a las del grupo con aclaramiento de creatinina ≥ 80 ml/min. En personas con aclaramiento de creatinina de 30-49 ml/min, las concentraciones séricas de drospirenona fueron en promedio un 37 % más altas que en las pacientes del grupo control. Durante el tratamiento con drospirenona no se observó ningún efecto clínicamente relevante sobre el nivel sérico de potasio. A pesar de que no se observó hiperpotasemia durante el estudio, en 5 de las 7 personas que continuaron tomando medicamentos ahorradores de potasio durante el estudio, la concentración sérica media de potasio aumentó hasta 0,33 mEq/l (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Alteraciones de la función hepática. El medicamento Yarina® Plus está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática.

La exposición media a la drospirenona en mujeres con alteración hepática de grado moderado es casi tres veces mayor que en mujeres con función hepática normal. No se ha estudiado el medicamento Yarina® Plus en mujeres con alteraciones hepáticas graves (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Interacción medicamentosa

Para obtener información más detallada sobre la interacción con anticonceptivos hormonales o posibles cambios enzimáticos, se deben consultar las instrucciones para el uso médico de todos los medicamentos que se administren simultáneamente con este fármaco.

Efecto de otros medicamentos sobre los ACO.

Sustancias que reducen la eficacia de los ACO. Medicamentos o fitoterápicos que inducen ciertos enzimas, incluyendo CYP3A4, pueden reducir la eficacia de los ACO o provocar hemorragias de escape.

Sustancias que aumentan la concentración plasmática de ACO. La administración concomitante de atorvastatina y ciertos ACO que contienen etinilestradiol se asocia con un aumento del AUC del etinilestradiol de casi un 20 %. El ácido ascórbico y el paracetamol pueden provocar un aumento de la concentración plasmática de etinilestradiol, probablemente mediante la inhibición de la conjugación. En un estudio clínico de interacción medicamentosa realizado con 20 mujeres premenopáusicas, la administración diaria de tabletas que contienen 3 mg de drospirenona y 0,02 mg de etinilestradiol simultáneamente con el potente inhibidor de CYP3A4, ketoconazol, a una dosis de 200 mg dos veces al día durante 10 días, provocó un aumento del AUC (0-24) de la drospirenona y del etinilestradiol de 2,68 veces (IC del 90 %: 2,44, 2,95) y 1,4 veces (IC del 90 %: 1,31, 1,49), respectivamente. El parámetro Cmáx aumentó 1,97 veces (IC del 90 %: 1,79, 2,17) y 1,39 veces (IC del 90 %: 1,28, 1,52) para la drospirenona y el etinilestradiol, respectivamente. A pesar de que no se observó ningún efecto clínicamente significativo sobre la seguridad ni los parámetros de laboratorio, incluyendo el nivel sérico de potasio, debe tenerse en cuenta que los sujetos fueron estudiados únicamente durante 10 días. Las consecuencias clínicas del uso de ACO que contienen drospirenona simultáneamente con la administración continua de un inhibidor de CYP3A4/5 son desconocidas (ver sección «Precauciones de uso»).

Inhibidores de la proteasa del VIH/virus de la hepatitis C (VHC) e inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa. En algunos casos, la administración concomitante de ACO con inhibidores de la proteasa del VIH/VHC o inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa se ha asociado con cambios significativos (aumento o disminución) en la concentración plasmática de estrógeno y progestina.

Antibióticos. Existen informes de casos de embarazo durante el uso de anticonceptivos hormonales y antibióticos, aunque estudios clínicos sobre las propiedades farmacocinéticas no han demostrado un efecto consistente de los antibióticos sobre la concentración de esteroides sintéticos en plasma.

Efecto de los ACO sobre otros medicamentos

Los ACO que contienen etinilestradiol pueden inhibir el metabolismo de otros medicamentos. Se ha demostrado que los ACO reducen significativamente la concentración plasmática de lamotrigina, probablemente mediante la inducción de la glucuronidación de lamotrigina. Como consecuencia, puede disminuir el control de las convulsiones, por lo que puede ser necesaria la ajuste de la dosis de lamotrigina. Para obtener información más detallada sobre la interacción con ACO o posibles cambios enzimáticos, consulte las instrucciones para el uso médico de todos los medicamentos que se administren simultáneamente con este fármaco.

In vitro, el etinilestradiol es un inhibidor reversible de los isoenzimas CYP2C19, CYP1A1 y CYP1A2, y un inhibidor irreversible de los isoenzimas CYP3A4/5, CYP2C8 y CYP2J2. El metabolismo de la drospirenona y su posible efecto sobre las enzimas hepáticas CYP se estudiaron in vitro y in vivo. En dos estudios in vitro, la drospirenona no afectó el metabolismo de los sustratos modelo de CYP1A2 y CYP2D6, pero inhibió el metabolismo de los sustratos modelo de CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 y CYP2A4, siendo CYP2C19 la enzima más sensible. El posible efecto de la drospirenona sobre la actividad del isoenzima CYP2C19 se estudió en un estudio de farmacocinética clínica utilizando omeprazol como sustrato marcador. En un estudio con 24 mujeres posmenopáusicas (12 mujeres con genotipo homocigoto (tipo salvaje) de CYP2C19 y 12 con genotipo heterocigoto), la administración oral diaria de drospirenona a una dosis de 3 mg durante 14 días no tuvo efecto sobre el aclaramiento de omeprazol (40 mg, dosis oral única) ni sobre el 5-hidroxiomeprazol, metabolito formado por CYP2C19. Además, no se observó ningún efecto significativo de la drospirenona sobre el aclaramiento sistémico del sulfóxido de omeprazol, metabolito formado por CYP3A4. Estos resultados indican que la drospirenona no inhibe CYP2C19 ni CYP3A4 in vivo.

Se realizaron dos estudios clínicos adicionales sobre interacción medicamentosa utilizando simvastatina y midazolam como sustratos marcadores de CYP3A4, cada uno con 24 mujeres posmenopáusicas sanas. Los resultados mostraron que la drospirenona en concentraciones de equilibrio alcanzadas tras su administración a una dosis de 3 mg/día no afecta las propiedades farmacocinéticas de los sustratos de CYP3A4.

Las mujeres que reciben terapia sustitutiva con hormonas tiroideas pueden necesitar dosis más altas de hormona tiroidea, ya que durante el uso de ACO aumenta la concentración sérica de la globulina que une hormonas tiroideas.

Interacción con medicamentos que pueden aumentar el nivel sérico de potasio. Existe la posibilidad de que aumente la concentración sérica de potasio en mujeres que toman el medicamento Yarina® Plus simultáneamente con otros medicamentos que pueden elevar el nivel de potasio en suero (ver sección «Precauciones de uso»).

Se realizó un estudio de interacción medicamentosa que comparó el uso de drospirenona 3 mg/estradiol 1 mg y placebo en 24 mujeres posmenopáusicas con hipertensión arterial moderada que tomaban maleato de enalapril a una dosis de 10 mg dos veces al día. El nivel de potasio se evaluó en todas las participantes cada dos días durante 2 semanas. La concentración sérica media de potasio en el grupo que recibió drospirenona/estradiol fue 0,22 mEq/l más alta respecto al nivel basal que en el grupo placebo. Además, el nivel de potasio en suero se midió en puntos temporales específicos durante 24 horas en la línea basal y al día 14. Al día 14, la relación entre Cmáx y AUC del nivel sérico de potasio en el grupo que recibió drospirenona/estradiol frente al grupo placebo fue de 0,955 (IC del 90 %: 0,914, 0,999) y 1,010 (IC del 90 %: 0,944, 1,08), respectivamente. En ninguna paciente de ambos grupos se observó hiperaldosteronemia (nivel de potasio sérico > 5,5 mEq/l).

Efecto de los folatos sobre otros medicamentos. Los folatos, como el ácido fólico y el levomefolato de calcio, pueden alterar las propiedades farmacocinéticas o farmacodinámicas de ciertos antifolatos (por ejemplo, medicamentos antiepilépticos, metotrexato).

Efecto de otros medicamentos sobre los folatos. Se ha informado que ciertos medicamentos (metotrexato, sulfasalazina, colestiramina, medicamentos antiepilépticos) provocan una disminución de los niveles de folatos.

Datos preclínicos de seguridad

En un estudio de carcinogenicidad en animales de 24 meses, con administración oral de 10 mg/kg/día de drospirenona o 1+0,01, 3+0,03 y 10+0,1 mg/kg/día de drospirenona y etinilestradiol, lo que representa una exposición de 0,1 a 2 veces (AUC de drospirenona) en mujeres que toman anticonceptivos, se observó un aumento en los casos de carcinoma de glándula de Harder en el grupo que recibió monoterapia con dosis altas de drospirenona. En un estudio similar en otra especie animal, con administración oral de 10 mg/kg/día de drospirenona o 0,3+0,003, 3+0,03 y 10+0,1 mg/kg/día de drospirenona y etinilestradiol, lo que representa una exposición de 0,8 a 10 veces en mujeres que toman anticonceptivos, se observó un aumento de casos de feocromocitomas benignos y del total (benignos y malignos) en las glándulas suprarrenales en el grupo que recibió monoterapia con dosis altas de drospirenona. Los estudios de mutagenicidad de la drospirenona realizados in vivo e in vitro no mostraron evidencia de actividad mutagénica.

No se han realizado estudios a largo plazo en animales para determinar el potencial carcinogénico del levomefolato. Los estudios de mutagenicidad del levomefolato realizados in vivo e in vitro no mostraron evidencia de actividad mutagénica.

Características clínicas.

Indicaciones.

• Anticoncepción oral.

El medicamento Yarina® Plus está indicado en mujeres con el fin de prevenir el embarazo.

• Aporte de folatos.

El medicamento Yarina® Plus debe administrarse a mujeres que han elegido la anticoncepción oral como método para prevenir el embarazo, con el fin de aumentar los niveles de folatos y reducir así el riesgo de defectos del tubo neural.

Contraindicaciones.

No administrar el medicamento Yarina® Plus a mujeres que presenten cualquiera de los siguientes estados o enfermedades.

• Alteraciones de la función renal.
• Insuficiencia de la corteza suprarrenal.
• Alto riesgo de trombosis arterial o venosa. Esta categoría incluye especialmente a mujeres que:
  • Fumen y tengan más de 35 años de edad (ver sección «Precauciones de uso»);
  • Presenten trombosis venosa profunda o embolia pulmonar (TEP), incluyendo antecedentes (ver sección «Precauciones de uso»);
  • Presenten enfermedad cerebrovascular (ver sección «Precauciones de uso»);
  • Padezcan enfermedad isquémica del corazón (ver sección «Precauciones de uso»);
  • Padezcan anomalías trombogénicas de la válvula cardíaca o trastornos trombogénicos del ritmo cardíaco (por ejemplo, endocarditis bacteriana subaguda con afectación valvular o fibrilación auricular) (ver sección «Precauciones de uso»);
  • Padezcan hipercoagulopatía hereditaria o adquirida (ver sección «Precauciones de uso»);
  • Padezcan hipertensión arterial no controlada (ver sección «Precauciones de uso»);
  • Padezcan diabetes mellitus con complicaciones vasculares (ver sección «Precauciones de uso»);
  • Padezcan cefalea con síntomas neurológicos focales o migraña con aura o sin aura y tengan más de 35 años de edad (ver sección «Precauciones de uso»).
• Hemorragia uterina anómala de etiología desconocida (ver sección «Precauciones de uso»).
• Cáncer de mama u otros tipos de cáncer sensibles a estrógenos o progestágenos, incluyendo antecedentes (ver sección «Precauciones de uso»).
• Tumores hepáticos, benignos o malignos, o enfermedad hepática (ver sección «Precauciones de uso», «Vía de administración y dosis»).
• Embarazo (debido a la ausencia de necesidad de usar ACO durante el embarazo) (ver sección «Precauciones de uso», «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
• Tratamiento combinado de medicamentos para la hepatitis C que contengan ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o sin dasabuvir, debido al riesgo potencial de aumento de los niveles de ALT (ver secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»).

Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo.

Para obtener información más detallada sobre la interacción con anticonceptivos hormonales o posibles cambios enzimáticos, consulte las instrucciones para uso médico de todos los medicamentos que se administren simultáneamente con este producto.

Efecto de otros medicamentos sobre los ACO

Sustancias que reducen la eficacia de los ACO

Los medicamentos y productos a base de plantas que inducen ciertas enzimas, incluyendo el citocromo P450 3A4 (CYP3A4), pueden disminuir la eficacia de los ACO o aumentar los sangrados de escape. Los medicamentos que pueden reducir la eficacia de los anticonceptivos hormonales incluyen: fenitoína, barbitúricos, carbamazepina, bosentán, felbamato, griseofulvina, oxcarbazepina, rifampicina, topiramato y productos que contienen hipérico. La interacción entre anticonceptivos orales y otros medicamentos puede provocar sangrado de escape y/o pérdida de eficacia del anticonceptivo. Durante el tratamiento con medicamentos inductores enzimáticos, junto con el uso de ACO, se debe utilizar un método anticonceptivo alternativo o adicional durante todo el período de tratamiento con el fármaco correspondiente y durante 28 días adicionales tras la suspensión del tratamiento, con el fin de garantizar una anticoncepción adecuada.

Sustancias que aumentan la concentración de ACO en plasma

Cuando se administra conjuntamente atorvastatina y ciertos ACO que contienen etinilestradiol, se observa un aumento del AUC del etinilestradiol de aproximadamente un 20 %. El ácido ascórbico y el paracetamol pueden provocar un aumento de la concentración plasmática de etinilestradiol, probablemente debido a la inhibición de la conjugación.

La administración concomitante de inhibidores moderados o potentes del CYP3A4, como los antifúngicos azólicos (ketoconazol, itraconazol, voriconazol, fluconazol), verapamilo, macrólidos (por ejemplo, claritromicina, eritromicina), diltiazem y zumo de pomelo, puede provocar un aumento de la concentración plasmática de estrógeno, progestágeno o ambos. En un estudio clínico de interacción farmacológica realizado en mujeres premenopáusicas, la administración diaria de un medicamento que contenía 3 mg de drospirenona/0,02 mg de etinilestradiol junto con el potente inhibidor del CYP3A4 ketoconazol a una dosis de 200 mg dos veces al día durante 10 días provocó un aumento moderado de la exposición sistémica a la drospirenona. La exposición al etinilestradiol aumentó ligeramente (ver secciones «Precauciones de uso» y «Propiedades farmacológicas»).

Inhibidores de la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)/virus de la hepatitis C (VHC) y análogos no nucleósidos de la transcriptasa inversa

En algunos casos, la administración concomitante de ACO con inhibidores de la proteasa del VIH/VHC o análogos no nucleósidos de la transcriptasa inversa ha provocado cambios significativos (aumento o disminución) en la concentración plasmática de estrógeno y progestágeno.

Agentes antibacterianos

Existen informes de casos de embarazo durante el uso simultáneo de anticonceptivos hormonales y antibióticos, aunque estudios clínicos farmacocinéticos no han demostrado un efecto constante de los antibióticos sobre la concentración de esteroides sintéticos en plasma.

Efecto de los ACO sobre otros medicamentos

Los ACO que contienen etinilestradiol pueden inhibir el metabolismo de otros medicamentos. Se ha demostrado que los ACO reducen significativamente la concentración plasmática de lamotrigina, probablemente debido a la inducción de la glucuronidación de lamotrigina. Esto puede provocar una disminución del control sobre la actividad convulsiva, por lo que puede ser necesaria una ajuste de la dosis de lamotrigina. Para obtener información más detallada sobre la interacción con ACO o posibles cambios enzimáticos, consulte las instrucciones para uso médico de todos los medicamentos que se administren simultáneamente con este producto.

ACO que aumentan la concentración de enzimas del citocromo CYP450 en plasma

En estudios clínicos, durante el uso de anticonceptivos hormonales que contienen etinilestradiol, el aumento de la concentración plasmática de sustratos del CYP3A4 (por ejemplo, midazolam) fue ausente o insignificante, mientras que las concentraciones plasmáticas de sustratos del CYP2C19 (por ejemplo, omeprazol y voriconazol) y de sustratos del CYP1A2 (por ejemplo, teofilina y tizanidina) pudieron aumentar desde un grado leve hasta moderado.

Los estudios clínicos no indican un potencial inhibitorio de la drospirenona sobre las enzimas CYP humanas cuando se administra en concentraciones clínicamente relevantes (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

Las mujeres que reciben terapia sustitutiva con hormonas tiroideas pueden requerir dosis más altas de hormona tiroidea, ya que durante el uso de ACO aumenta la concentración sérica del globulina que une hormonas tiroideas.

Interacción con medicamentos que pueden aumentar el nivel sérico de potasio

Existe la posibilidad de un aumento de la concentración sérica de potasio en mujeres que toman el medicamento Yarina® Plus junto con otros medicamentos que pueden elevar los niveles de potasio en suero (ver secciones «Precauciones de uso», «Propiedades farmacológicas»).

Efecto de los folatos sobre otros medicamentos

Los folatos pueden alterar las propiedades farmacocinéticas o farmacodinámicas de ciertos medicamentos antifolatos, como los antiepilépticos (por ejemplo, fenitoína), metotrexato o pirimetamina, lo que puede provocar una disminución del efecto farmacológico de los medicamentos antifolatos.

Efecto de otros medicamentos sobre los folatos

Se ha informado que ciertos medicamentos reducen los niveles de folatos al inhibir la enzima dihidrofolato reductasa (por ejemplo, metotrexato y sulfasalazina), al disminuir la absorción de folatos (por ejemplo, colestiramina) o mediante mecanismos desconocidos (por ejemplo, antiepilépticos como carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, primidona y ácido valproico).

Efecto sobre los resultados de pruebas de laboratorio

La administración de esteroides anticonceptivos puede influir en los resultados de ciertos análisis de laboratorio, especialmente en los factores de coagulación, niveles de lípidos, tolerancia a la glucosa y proteínas ligadoras. La drospirenona aumenta la actividad del renina y aldosterona en plasma, inducida por su actividad antiminerálocorticoide moderada. Los folatos pueden enmascarar una deficiencia de vitamina B12 (ver sección «Precauciones de uso» y subsección «Efecto de los ACO sobre otros medicamentos» en la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»).

Características de uso.

Fumar y complicaciones cardiovasculares graves

Fumar aumenta el riesgo de desarrollar complicaciones cardiovasculares graves durante el uso de COP. Este riesgo aumenta con la edad y con el número de cigarrillos fumados diariamente. Por tanto, no se deben utilizar COP en mujeres mayores de 35 años que fumen (ver sección «Contraindicaciones»).

Alteraciones tromboembólicas y otras enfermedades vasculares

Debe interrumpirse el uso del medicamento Yarina® Plus si se presentan complicaciones tromboembólicas arteriales o venosas.

Según la información disponible sobre COP que contienen drospirenona y 0,03 mg de etinilestradiol (medicamento «Yarina®»), los COP que contienen drospirenona se asocian con un mayor riesgo de tromboembolismo venoso (TEV) en comparación con los COP que contienen levonorgestrel u otros progestágenos. Los estudios epidemiológicos sobre la comparación de riesgos de TEV indican que el riesgo podría no estar aumentado en absoluto o bien aumentar hasta tres veces. Antes de iniciar el tratamiento con Yarina® Plus en una mujer que previamente no haya utilizado COP o que cambie de otro método anticonceptivo que no contenga drospirenona, debe evaluarse cuidadosamente el balance entre riesgos y beneficios del uso de COP que contengan drospirenona, considerando la posibilidad de desarrollar TEV. Además de otros factores por los que el uso de COP está contraindicado, los factores de riesgo conocidos de TEV incluyen fumar, obesidad y antecedentes familiares de TEV (ver sección «Contraindicaciones»).

Varios estudios han comparado el riesgo de TEV en mujeres que toman el medicamento Yarina® (que contiene 0,03 mg de etinilestradiol y 3 mg de drospirenona) con mujeres que utilizan otros COP, incluyendo aquellos que contienen levonorgestrel. Los resultados de los estudios realizados a petición o con el apoyo de autoridades reguladoras se resumen en la tabla 2.

Tabla 2

Datos estimados (riesgo relativo) de desarrollo de tromboembolismo venoso en mujeres que toman el medicamento Yarina®, en comparación con mujeres que toman anticonceptivos orales que contienen otros progestágenos

a) incluyendo mujeres que no hayan utilizado anticonceptivos hormonales combinados durante al menos los últimos 6 meses

b) incluyendo COCs de baja dosis que contienen los siguientes progestágenos: norgestimato, noretindrona, levonorgestrel, desogestrel, norgestrel, acetato de medroxiprogesterona o diacetato de etinodiolo

c) incluyendo COCs de baja dosis que contengan los siguientes progestágenos: levonorgestrel, desogestrel, dienogest, acetato de clormadinona, gestodeno, acetato de ciproterona, norgestimato o noretindrona

d) incluyendo COCs de baja dosis que contengan los siguientes progestágenos: norgestimato, noretindrona o levonorgestrel

Además de los estudios regulatorios mencionados anteriormente, se han realizado otros estudios con diversos objetivos. En total, se llevaron a cabo dos estudios de cohorte prospectivos (ver tabla 2): el estudio postcomercialización sobre seguridad (EE. UU.) Ingenix (Seeger 2007) y el estudio europeo postcomercialización sobre seguridad EURAS (Estudio europeo de vigilancia activa) (Dinger 2007). Como continuación del estudio EURAS, se realizó el Estudio de Vigilancia Activa a Largo Plazo (LASS), en el que no se reclutaron nuevas participantes, sino que se evaluó adicionalmente el riesgo de TVP. También se realizaron tres estudios de cohorte retrospectivos: uno en EE. UU. financiado por la FDA (ver tabla 2) y dos en Dinamarca (Lidegaard 2009, Lidegaard 2011). Además, se llevaron a cabo dos estudios de casos y controles: uno en Dinamarca, el estudio analítico MEGA (van Hylckama Vlieg 2009), y otro en Alemania (Dinger 2010). Adicionalmente, se realizaron dos estudios de tipo caso-control que evaluaron el riesgo de TVP no letal: el estudio PharMetrics (Jick 2011) y el estudio GPRD (Parkin 2011). Los resultados de todos estos estudios se muestran en la Fig. 1.

Figura 1. Riesgo de TVP con el uso del medicamento «Yaz®» y con COCs que contienen levonorgestrel (riesgo ajustado#)

Las razones de riesgo se muestran en escala logarítmica; razones de riesgo <1 indican un menor riesgo de TVP con el uso de drospirenona, y >1 indican un mayor riesgo de TVP con drospirenona.

*Medicamento de comparación «otros COCs», incluyendo aquellos que contienen levonorgestrel.

†LASS – continuación del estudio EURAS.

#Algunos parámetros adicionales indicados con superíndices: a) tabaquismo intenso; b) hipertensión arterial; c) obesidad; d) antecedentes familiares; e) edad; f) IMC; g) duración del uso; h) antecedentes de TVP; i) periodo de inclusión; j) año calendario; k) nivel educativo; l) duración del uso; m) capacidad reproductiva; n) enfermedad crónica; o) medicamentos concomitantes; p) tabaquismo; q) duración de la exposición; r) ubicación

(Referencias: Ingenix (Seeger 2007), EURAS (Estudio europeo de vigilancia activa) (Dinger 2007), LASS (Estudio de vigilancia activa a largo plazo) (Dinger, documento no publicado), Estudio financiado por la FDA (Sidney 2011), Estudio danés (Lidegaard 2009), Reanálisis danés (Lidegaard 2011), estudio MEGA (van Hylckama Vlieg 2009), Estudio alemán de casos y controles (Dinger 2010), PharMetrics (Jick 2011), estudio GPRD (Parkin 2011)10).

A pesar del aumento en los valores absolutos del riesgo de TVP en mujeres que toman anticonceptivos hormonales en comparación con aquellas que no los utilizan, la frecuencia de TVP durante el embarazo es aún mayor, especialmente en el período posparto (ver Fig. 2). Se estima que el riesgo de TVP en mujeres que usan COCs oscila entre 3 y 9 casos por 10.000 mujeres-año. El riesgo más alto de TVP se observa durante el primer año de uso de COCs. Los datos de un gran estudio de cohorte prospectivo sobre la seguridad de diferentes COCs sugieren que este aumento del riesgo, en comparación con mujeres que no toman COCs, es mayor durante los primeros 6 meses de uso de COCs. Los resultados de este estudio indican que el mayor riesgo de TVP ocurre al inicio del uso de COCs o tras la reanudación del tratamiento (tras una interrupción de 4 semanas o más) de COCs (igual o diferente).

Tras la suspensión del uso de COCs, el riesgo de complicaciones tromboembólicas inducidas por anticonceptivos orales disminuye progresivamente.

La Fig. 2 muestra el riesgo de TVP en mujeres no embarazadas y que no usan anticonceptivos orales; en mujeres que toman anticonceptivos orales; en mujeres embarazadas y en mujeres durante el período posparto. El riesgo de TVP en perspectiva es el siguiente: si se sigue la salud de 10.000 mujeres no embarazadas y que no toman anticonceptivos orales durante 1 año, se observará que la TVP ocurrirá en 1-5 de estas mujeres.

Fig. 2. Probabilidad de desarrollar TVP

*Los datos sobre embarazadas se calcularon según la duración real del embarazo basado en resultados de estudios de control. Según estos datos, dado que el embarazo dura nueve meses calendario, la frecuencia es de 7-27 casos por 10.000 mujeres-año.

Siempre que sea posible, se debe suspender el uso del medicamento Yaz® Plus al menos 4 semanas antes de cirugías mayores u otros procedimientos quirúrgicos que aumenten el riesgo de tromboembolismo, y no se debe reanudar su uso durante 2 semanas tras dichas cirugías.

Las mujeres que no amamantan pueden comenzar a tomar Yaz® Plus no antes de 4 semanas tras el parto. El riesgo de tromboembolismo posparto disminuye tras 3 semanas del parto, mientras que en ese momento el riesgo de ovulación aumenta.

El uso de COCs también aumenta el riesgo de trombosis arterial, incluyendo accidente cerebrovascular e infarto de miocardio, especialmente en mujeres con otros factores de riesgo para estas enfermedades.

Se ha demostrado que los COCs aumentan tanto el riesgo relativo como el poblacional de eventos cerebrovasculares (ictus isquémico y hemorrágico), aunque en general el riesgo es mayor en mujeres de mayor edad (>35 años), con hipertensión arterial o que fuman. El uso de COCs también incrementa el riesgo de ictus en mujeres con otros factores de riesgo importantes.

El uso de anticonceptivos orales en mujeres con factores de riesgo para enfermedades cerebrovasculares requiere precaución.

El uso del medicamento Yaz® Plus debe suspenderse ante pérdida de visión de etiología desconocida, proptosis, diplopía, edema del disco óptico o lesiones vasculares de la retina. Se debe realizar inmediatamente una evaluación para descartar posible trombosis de venas retinianas (ver sección «Reacciones adversas»).

Hiperkalemia

El medicamento Yaz® Plus contiene 3 mg del progestágeno drospirenona, que posee propiedades anti-mineralocorticoides y puede provocar hiperkalemia en pacientes pertenecientes a grupos de riesgo. Esta propiedad de la drospirenona es similar al efecto de la espironolactona en dosis de 25 mg. Yaz® Plus está contraindicado en pacientes con enfermedades que predisponen a hiperkalemia (por ejemplo, alteración de la función renal, alteración de la función hepática e insuficiencia suprarrenal). En mujeres que reciben tratamiento diario prolongado para enfermedades crónicas con medicamentos que pueden elevar los niveles séricos de potasio, se debe controlar la concentración sérica de potasio durante el tratamiento. Entre los medicamentos que pueden elevar el potasio sérico se incluyen inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de angiotensina II, diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, heparina, antagonistas de la aldosterona y AINEs. Se debe considerar la posibilidad de realizar monitoreo de las concentraciones séricas de potasio en pacientes de alto riesgo que reciben tratamiento concomitante prolongado con un potente inhibidor del citocromo CYP3A4. Los inhibidores potentes de CYP3A4 incluyen antifúngicos azólicos (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, voriconazol), inhibidores de proteasas del VIH/VHC (por ejemplo, indinavir, boceprevir) y claritromicina (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

Cáncer de mama y órganos reproductivos

Las mujeres con cáncer de mama actual o previo no deben tomar Yaz® Plus, ya que el cáncer de mama es un tumor dependiente de hormonas.

Existen pruebas convincentes de que los COCs no aumentan la frecuencia de cáncer de mama. Aunque algunos estudios han sugerido que los COCs podrían aumentar la incidencia de cáncer de mama, los datos más recientes no confirman esta asociación.

Algunos estudios indican que el uso de COCs se asocia con un aumento del riesgo de cáncer de cuello uterino o neoplasia intraepitelial. Sin embargo, no existe consenso sobre hasta qué punto estos resultados pueden deberse a diferencias en el comportamiento sexual u otros factores.

El factor de riesgo más importante para el cáncer de cuello uterino es la infección por el virus del papiloma humano.

Enfermedad hepática

El uso de Yaz® Plus debe suspenderse ante la aparición de ictericia. En pacientes con alteración de la función hepática puede producirse alteración del metabolismo de hormonas esteroides. En casos de alteraciones hepáticas agudas o crónicas puede ser necesario suspender el uso de COCs hasta que los parámetros de función hepática regresen a la normalidad y se descarte una relación causal con el uso de COCs.

El desarrollo de adenoma hepático se ha asociado con el uso de COCs. Se estima que este riesgo es de 3,3 casos por 100.000 mujeres que toman COCs. La ruptura del adenoma hepático puede tener consecuencias letales debido a hemorragia intraabdominal.

Estudios han mostrado un aumento del riesgo de carcinoma hepatocelular en personas que usan COCs durante largos períodos (>8 años). Sin embargo, el riesgo de cáncer de hígado en mujeres que toman COCs es inferior a 1 caso por millón de personas.

En casos aislados, en mujeres que toman COCs se han observado tumores hepáticos benignos y, más raramente, malignos, que en algunos casos han provocado hemorragia intraabdominal potencialmente mortal. En caso de presentar quejas de dolor intenso en la región epigástrica, aumento del tamaño del hígado o signos de hemorragia intraabdominal, en el diagnóstico diferencial se debe considerar la posibilidad de tumor hepático asociado al uso de COCs.

En mujeres con antecedentes de colestasis asociada al embarazo, puede desarrollarse colestasis relacionada con el uso de anticonceptivos orales. En mujeres con colestasis inducida por COCs, pueden ocurrir recurrencias al reutilizar COCs.

Riesgo de aumento de enzimas hepáticas con uso concomitante de medicamentos para hepatitis viral C

Durante estudios clínicos en pacientes que recibieron tratamiento para hepatitis viral C con medicamentos que contienen ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o sin dasabuvir, el aumento de ALT más de 5 veces por encima del límite superior normal (LSN), incluyendo algunos casos con aumentos superiores a 20 veces el LSN, se observó con mayor frecuencia en mujeres que usaban medicamentos que contienen etinilestradiol, como los COCs. Se debe suspender el uso de Yaz® Plus antes de iniciar el tratamiento con la combinación ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o sin dasabuvir (ver sección «Contraindicaciones»). El uso de Yaz® Plus puede reanudarse aproximadamente 2 semanas después de finalizar el tratamiento para hepatitis viral C.

Aumento de la presión arterial

En mujeres con hipertensión arterial bien controlada se debe monitorear la presión arterial y suspender el uso de Yaz® Plus ante un aumento significativo. Las mujeres con hipertensión arterial no controlada o hipertensión con enfermedades vasculares concomitantes no deben tomar COCs.

En mujeres que toman COCs se ha observado aumento de la presión arterial, que ocurre con mayor frecuencia en mujeres de mayor edad y con uso prolongado del medicamento. La frecuencia de hipertensión arterial aumenta con la concentración de progestágeno.

Enfermedad de la vesícula biliar

Los resultados de estudios indican un ligero aumento del riesgo relativo de enfermedad de la vesícula biliar en mujeres que toman COCs.

Efecto sobre el metabolismo de carbohidratos y lípidos

Las mujeres predispuestas a diabetes o con diabetes deben estar bajo estrecha vigilancia durante el uso de Yaz® Plus. Los COCs pueden causar una disminución dependiente de la dosis en la tolerancia a la glucosa.

En mujeres con dislipidemia no controlada se debe considerar el uso de métodos anticonceptivos alternativos. Una pequeña proporción de mujeres experimenta cambios desfavorables en el metabolismo lipídico durante el uso de COCs.

En mujeres con hipertrigliceridemia o antecedentes familiares de esta alteración, el uso de COCs aumenta el riesgo de pancreatitis.

Cefalea

Si una mujer que toma Yaz® Plus presenta cefaleas recurrentes, persistentes o intensas, se debe evaluar cuidadosamente el caso y, si es necesario, suspender el uso de Yaz® Plus.

El aumento de la frecuencia o severidad de migrañas durante el uso de COCs (que puede ser precursor de un trastorno cerebrovascular) puede ser motivo para suspender inmediatamente los COCs.

Hemorragias irregulares

Durante el uso de COCs, algunas pacientes pueden presentar hemorragias irregulares (sangrado de escape o intermenstrual) o manchado, especialmente durante los primeros tres meses de uso. En caso de hemorragias persistentes o aparición de sangrado tras un ciclo previamente regular, se debe evaluar a la paciente para descartar embarazo y neoplasias malignas. Si se descartan patologías y embarazo, las hemorragias irregulares pueden desaparecer con el tiempo o tras cambiar a otro COC.

Los datos de diez estudios clínicos sobre la eficacia anticonceptiva de Yaz® (N = 2467) mostraron que el porcentaje de mujeres que usaron Yaz® y presentaron sangrados no planificados disminuyó del 12 % en el ciclo 2 al 6 % (ciclo 13). 25 pacientes de 3009 durante estudios con Yaz® y Yaz® Plus (<1 %) abandonaron el estudio debido a quejas de sangrado. Las quejas se describieron como metrorragia, sangrado vaginal, menorragia, sangrado de retirada anormal y menometrorragia.

El número promedio de días de sangrado en la mayoría de las pacientes (86-88 %) fue de 4-7 días. En pacientes que toman Yaz® Plus puede observarse ausencia de sangrado de retirada, incluso si no están embarazadas. Según los registros en diarios de pacientes analizados durante estudios de eficacia anticonceptiva de Yaz®, entre el 6 y el 10 % tuvieron ciclos sin sangrado de retirada durante los ciclos 2-13. Algunas mujeres pueden presentar amenorrea u oligomenorrea inducida por la toma de píldoras anticonceptivas, especialmente si estos trastornos se habían presentado previamente.

Ante la ausencia de sangrado de retirada se debe considerar la posibilidad de embarazo. Si la paciente no ha seguido el régimen prescrito (olvidó tomar una o más tabletas hormonales o comenzó a tomarlas un día después de lo indicado), ante la primera ausencia de sangrado de retirada se debe considerar la posibilidad de embarazo y tomar las medidas diagnósticas necesarias. Si la paciente ha seguido el régimen prescrito y no presenta dos sangrados de retirada consecutivos, se debe descartar embarazo.

Uso de COCs antes o en etapas tempranas del embarazo

Estudios epidemiológicos ampliados no han mostrado aumento del riesgo de malformaciones congénitas en fetos de mujeres que tomaron anticonceptivos orales antes del embarazo. Tampoco se han encontrado signos de efecto teratógeno en estudios, incluyendo ausencia de anomalías cardíacas o defectos de reducción de extremidades, tras el uso accidental de anticonceptivos orales en etapas tempranas del embarazo. Al confirmarse el embarazo, se debe suspender Yaz® Plus e iniciar suplementos vitamínicos para embarazadas que contengan folatos.

No se deben usar anticonceptivos orales para inducir sangrado de retirada como prueba de embarazo (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Depresión

Las mujeres con antecedentes de depresión deben estar bajo estrecha vigilancia; ante recurrencias de depresión grave, se debe suspender Yaz® Plus.

Efecto sobre los resultados de pruebas de laboratorio

El uso de esteroides anticonceptivos puede afectar los resultados de ciertos análisis de laboratorio, especialmente factores de coagulación, niveles de lípidos, tolerancia a la glucosa y proteínas de unión. Las mujeres que reciben terapia sustitutiva con hormonas tiroideas pueden requerir dosis más altas, ya que el uso de COCs aumenta la concentración sérica de globulina que une hormonas tiroideas. La drospirenona aumenta la actividad de renina y aldosterona en plasma, inducida por su actividad anti-mineralocorticoide moderada. Los folatos pueden enmascarar deficiencia de vitamina B12.

Monitoreo

Las mujeres que toman COCs deben visitar anualmente a su médico para controlar la presión arterial y realizar otros exámenes necesarios.

Otros estados

En mujeres con angioedema hereditario, los estrógenos exógenos pueden inducir o agravar los síntomas de angioedema.

En casos aislados puede desarrollarse melasma, especialmente en mujeres con antecedentes previos de melasma del embarazo. Las mujeres predispuestas al melasma deben evitar la exposición solar o a radiación ultravioleta durante el uso de COCs.

También se han reportado casos de enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa durante el uso de COCs.

Cada tableta de color naranja del medicamento contiene 45 mg de lactosa, cada tableta de color naranja claro contiene 48 mg de lactosa. En caso de trastornos hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa, y si se sigue una dieta sin lactosa, se debe tener en cuenta esta cantidad de lactosa.

Uso durante el embarazo o lactancia.

Embarazo. En mujeres que tomaron COCs accidentalmente en etapas tempranas del embarazo, el riesgo de defectos de desarrollo en recién nacidos no aumenta significativamente o no aumenta en absoluto. Estudios epidemiológicos y resultados de metaanálisis no han detectado aumento del riesgo de malformaciones congénitas sexuales u otras (incluyendo defectos cardíacos y defectos de reducción de extremidades) tras el uso de COCs de baja dosis antes de la concepción o en etapas tempranas del embarazo.

El uso de COCs para estimular el sangrado de retirada no debe usarse como prueba de embarazo. No se deben tomar COCs durante el embarazo para tratar amenaza de aborto o abortos recurrentes.

Las mujeres que no amamantan pueden comenzar a usar COCs no antes de 4 semanas tras el parto.

Mujeres que amamantan. A las mujeres que amamantan se les debe recomendar, siempre que sea posible, usar otros métodos anticonceptivos hasta que finalice la lactancia. Los COCs que contienen estrógenos pueden reducir la producción de leche en mujeres que amamantan. Tras establecer adecuadamente la lactancia, esta supresión es poco probable, aunque puede ocurrir en algunas mujeres en cualquier momento. Las hormonas esteroides presentes en los anticonceptivos orales o sus metabolitos penetran en pequeñas cantidades en la leche materna.

Tras la administración oral de tabletas que contienen 3 mg de drospirenona y 0,03 mg de etinilestradiol (medicamento Yaz®), aproximadamente el 0,02 % de la dosis de drospirenona se detectó en la leche materna de mujeres posparto durante 24 horas. Por lo tanto, la dosis diaria máxima que recibe el lactante es de aproximadamente 0,003 mg de drospirenona.

Los resultados disponibles indican ausencia de efectos adversos de los folatos en lactantes amamantados.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir automóviles o manejar máquinas.

No se han realizado estudios sobre el efecto sobre la capacidad para conducir automóviles o manejar máquinas. No se han reportado efectos sobre la capacidad para conducir automóviles o trabajar con maquinaria en mujeres que toman anticonceptivos orales combinados.

Vía de administración y dosis.

¿Cómo tomar el medicamento Yarina® Plus

Tomar 1 comprimido por vía oral a la misma hora cada día. Si se omite la toma de comprimidos o se utiliza incorrectamente el medicamento, su eficacia puede disminuir.

Para lograr el máximo efecto anticonceptivo, el medicamento Yarina® Plus debe utilizarse según las indicaciones y siguiendo las instrucciones indicadas en el envase blíster. En caso de olvidar tomar 1 comprimido, debe tomarse tan pronto como sea posible.

¿Cómo comenzar a tomar el medicamento Yarina® Plus

El tratamiento con Yarina® Plus debe iniciarse el primer día del ciclo menstrual (inicio en el día 1 del ciclo) o en el primer domingo después del inicio del ciclo menstrual (inicio el domingo).

• Inicio en el día 1 del ciclo

Durante el primer ciclo de tratamiento con Yarina® Plus, la mujer debe tomar 1 comprimido naranja diariamente, comenzando el primer día del ciclo menstrual (el primer día de la menstruación es el día 1 del ciclo). La paciente debe tomar 1 comprimido naranja de Yarina® Plus al día durante 21 días consecutivos, seguido por la toma de 1 comprimido naranja claro al día durante los días 22-28 del ciclo. El medicamento Yarina® Plus debe tomarse de acuerdo con las instrucciones del envase, a la misma hora cada día, preferiblemente después de la cena o antes de acostarse, con una pequeña cantidad de líquido, si es necesario. La administración de Yarina® Plus no depende de la ingesta de alimentos. Si el primer comprimido de Yarina® Plus no se toma el día 1 del ciclo menstrual, sino más tarde, la eficacia anticonceptiva del medicamento solo se alcanza después de 7 días consecutivos de uso continuo. En este caso, es necesario utilizar métodos anticonceptivos no hormonales adicionales durante los primeros 7 días de tratamiento con Yarina® Plus. Debe tenerse en cuenta la posibilidad de ovulación y fertilización antes del inicio del tratamiento.

• Inicio el domingo

Durante el primer ciclo de tratamiento con Yarina® Plus, la mujer debe tomar 1 comprimido naranja diariamente durante 21 días consecutivos, seguido por la toma de 1 comprimido naranja claro al día durante los días 22-28 del ciclo. El medicamento Yarina® Plus debe tomarse de acuerdo con las instrucciones del envase, a la misma hora cada día, preferiblemente después de la cena o antes de acostarse, con una pequeña cantidad de líquido, si es necesario. La administración de Yarina® Plus no depende de la ingesta de alimentos. La eficacia anticonceptiva de Yarina® Plus no se alcanza antes de 7 días de uso continuo. Es necesario utilizar métodos anticonceptivos no hormonales adicionales durante los primeros 7 días de tratamiento con Yarina® Plus. Debe tenerse en cuenta la posibilidad de ovulación y fertilización antes del inicio del tratamiento.

La paciente debe comenzar el segundo y todos los ciclos posteriores de 28 días con Yarina® Plus el mismo día de la semana que el primer ciclo, siguiendo el mismo esquema de administración. La toma de los comprimidos naranjas debe comenzar al día siguiente de tomar el último comprimido naranja claro que contiene folato, independientemente de si ha comenzado la menstruación o aún se espera. Cada vez que el siguiente ciclo de Yarina® Plus comience más tarde que al día siguiente de tomar el último comprimido naranja claro, la paciente debe utilizar otro método anticonceptivo hasta que el período de toma de los comprimidos naranjas de Yarina® Plus alcance 7 días consecutivos.

Transición desde otros anticonceptivos orales

Al pasar de otros anticonceptivos orales, comenzar el tratamiento con Yarina® Plus el día en que debería haberse iniciado la toma de comprimidos de una nueva caja del anticonceptivo oral anterior.

Transición desde otros métodos anticonceptivos, excepto anticonceptivos orales

Al pasar de un parche transdérmico o anillo vaginal, comenzar el tratamiento con Yarina® Plus el día en que deba aplicarse el siguiente parche o anillo. Al pasar de anticonceptivos inyectables, comenzar el tratamiento con Yarina® Plus el día en que deba administrarse la siguiente inyección. Al pasar de un dispositivo intrauterino o implante, comenzar el tratamiento con Yarina® Plus el día de su extracción.

La hemorragia de privación generalmente comienza dentro de los 3 días posteriores a la toma del último comprimido naranja. En caso de sangrado intermenstrual o hemorragia de escape durante el tratamiento con Yarina® Plus, debe continuar su uso según el esquema indicado anteriormente. Estos sangrados suelen ser temporales y carecen de significado clínico, sin embargo, en caso de hemorragia persistente o prolongada, la mujer debe ser examinada por un médico.

A pesar de que la frecuencia de embarazo con el uso de Yarina® Plus según las instrucciones es baja, en ausencia de hemorragia de privación debe considerarse la posibilidad de embarazo. Si la paciente no sigue el régimen prescrito (olvido de tomar 1 o más comprimidos activos o inicio de su toma en un día incorrecto, más tarde), ante la primera ausencia de hemorragia de privación debe considerarse la posibilidad de embarazo y deben tomarse las medidas diagnósticas adecuadas. Si la paciente ha seguido el régimen prescrito y no ha tenido dos hemorragias de privación consecutivas, debe descartarse la presencia de embarazo. Si se confirma el embarazo, el uso de Yarina® Plus debe suspenderse.

El riesgo de embarazo aumenta con cada comprimido activo naranja omitido.

Qué hacer si se olvida tomar un comprimido

Se olvidó tomar 1 comprimido naranja en el envase.

Tomar el comprimido tan pronto como la paciente recuerde. Tomar el siguiente comprimido a la hora habitual. Esto significa que en este caso puede tomarse 2 comprimidos en un mismo día.

No es necesario utilizar métodos anticonceptivos adicionales en caso de relaciones sexuales.

Se olvidaron tomar 2 comprimidos naranjas consecutivos en la «Semana 1» o «Semana 2» del envase blíster.

Tomar 2 comprimidos el día en que se recuerde el olvido y 2 comprimidos al día siguiente.

Continuar tomando 1 comprimido al día hasta terminar el envase.

Si ocurre una relación sexual durante los siguientes 7 días después de reanudar la toma de comprimidos, debe considerarse la posibilidad de embarazo. Debe utilizarse un método anticonceptivo adicional (por ejemplo, condón y espermicidas) durante estos 7 días.

Se olvidaron tomar 2 comprimidos naranjas consecutivos en la «Semana 3» del envase blíster.

Si el tratamiento con Yarina® Plus comenzó el día 1 del ciclo, suspender la toma del medicamento de esta caja y comenzar inmediatamente con una nueva caja el mismo día.

Si el tratamiento con Yarina® Plus comenzó el domingo, continuar tomando 1 comprimido al día hasta el domingo. El domingo, suspender la toma del medicamento de esta caja y comenzar inmediatamente con una nueva caja el mismo día.

Si ocurre una relación sexual durante los siguientes 7 días después de reanudar la toma de comprimidos, debe considerarse la posibilidad de embarazo. Debe utilizarse un método anticonceptivo adicional (por ejemplo, condón y espermicidas) durante estos 7 días.

Se espera que en este ciclo no ocurra hemorragia de privación. Sin embargo, si no hay dos hemorragias de privación consecutivas en dos ciclos, debe descartarse la presencia de embarazo.

Se olvidaron tomar 3 o más comprimidos naranjas consecutivos en cualquier semana

Si el tratamiento con Yarina® Plus comenzó el día 1 del ciclo, suspender la toma del medicamento de esta caja y comenzar inmediatamente con una nueva caja el mismo día.

Si el tratamiento con Yarina® Plus comenzó el domingo, continuar tomando 1 comprimido al día hasta el domingo. El domingo, suspender la toma del medicamento de esta caja y comenzar inmediatamente con una nueva caja el mismo día.

Si ocurre una relación sexual durante los siguientes 7 días después de reanudar la toma de comprimidos, debe considerarse la posibilidad de embarazo. Debe utilizarse un método anticonceptivo adicional (por ejemplo, condón y espermicidas) durante estos 7 días.

Se espera que en este ciclo no ocurra hemorragia de privación. Sin embargo, si no hay dos hemorragias de privación consecutivas en dos ciclos, debe descartarse la presencia de embarazo.

Se olvidó tomar cualquiera de los 7 comprimidos naranja claro en la «Semana 4»

Eliminar el comprimido olvidado del envase blíster.

Continuar tomando 1 comprimido al día hasta terminar los comprimidos del envase blíster.

No hay necesidad de métodos anticonceptivos adicionales.

Si, a pesar de las recomendaciones anteriores, la paciente no está segura de cómo actuar si olvida tomar comprimidos

Utilizar un método anticonceptivo adicional (por ejemplo, condón y espermicidas) durante las relaciones sexuales.

Consultar con un médico y continuar tomando 1 comprimido activo naranja al día, a menos que se indique otra cosa.

Si ocurre hemorragia de escape tras olvidar tomar comprimidos, generalmente es un fenómeno temporal y sin consecuencias. Si la paciente olvida tomar uno o más comprimidos naranja claro, la protección anticonceptiva se mantiene siempre que comience un nuevo ciclo de comprimidos naranjas en la fecha indicada.

Debido al mayor riesgo de tromboembolismo, en mujeres durante el período posparto que no amamantan, y en mujeres después de un aborto en el segundo trimestre del embarazo, el inicio del tratamiento con Yarina® Plus no debe comenzar antes de 4 semanas después del parto. Si una mujer comienza el tratamiento con Yarina® Plus después del parto y aún no ha tenido una menstruación, debe verificarse la ausencia de embarazo y debe informársele sobre la necesidad de utilizar un método anticonceptivo adicional hasta que el período de toma continua de comprimidos Yarina® Plus alcance 7 días.

Recomendaciones en caso de trastornos gastrointestinales.

En caso de vómitos graves o diarrea, puede ocurrir una absorción incompleta del medicamento. En tal caso, deben utilizarse métodos anticonceptivos adicionales.

Si los vómitos comienzan dentro de las 3-4 horas posteriores a la toma del comprimido de Yarina® Plus, esta situación es similar a olvidar tomar el medicamento, por lo que deben seguirse las recomendaciones para el olvido de comprimidos.

Folatos.

El grupo de trabajo estadounidense sobre medidas preventivas recomienda que las mujeres en edad reproductiva suplementen diariamente su dieta con al menos 0,4 mg (400 mcg) de ácido fólico. Antes de prescribir Yarina® Plus, debe averiguarse si la mujer toma folatos y tenerlo en cuenta. Si el uso de Yarina® Plus se suspende debido a un embarazo, debe asegurarse la continuación del aporte de folatos por parte de la mujer.

Uso en personas de edad avanzada.

El uso de Yarina® Plus en mujeres posmenopáusicas no ha sido estudiado; el medicamento no debe administrarse a pacientes de este grupo de edad.

Pacientes con alteración de la función renal.

Yarina® Plus está contraindicado en pacientes con alteración de la función renal.

El impacto de la alteración de la función renal sobre las propiedades farmacocinéticas de la drospirenona (a una dosis de 3 mg/día durante 14 días) y el efecto de la drospirenona sobre la concentración sérica de potasio se estudió en tres grupos separados de mujeres (n = 28, edad 30-65 años). Todas las personas siguieron una dieta con bajo consumo de potasio. Durante el estudio, 7 personas continuaron tomando medicamentos conservadores de potasio para tratar su enfermedad subyacente. Al día 14 del tratamiento con drospirenona (estado de equilibrio), las concentraciones séricas de drospirenona en el grupo con aclaramiento de creatinina de 50-79 ml/min fueron similares a las del grupo con aclaramiento de creatinina ≥ 80 ml/min. En personas con aclaramiento de creatinina de 30-49 ml/min, las concentraciones séricas de drospirenona fueron en promedio un 37 % más altas que en las pacientes del grupo control. El tratamiento con drospirenona no mostró ningún efecto clínicamente significativo sobre los niveles séricos de potasio. A pesar de que no se observó hiperkalemia en el estudio, en 5 de las 7 personas que continuaron tomando medicamentos conservadores de potasio durante el estudio, la concentración sérica media de potasio aumentó en 0,33 mEq/l (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Pacientes con alteración de la función hepática.

Yarina® Plus está contraindicado en pacientes con enfermedades hepáticas.

La exposición media a la drospirenona en mujeres con alteración hepática moderada es casi tres veces mayor que en mujeres con función hepática normal. Yarina® Plus no ha sido estudiado en mujeres con alteraciones hepáticas graves (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Diferencias raciales.

No se han observado diferencias clínicamente significativas en las propiedades farmacocinéticas de la drospirenona o del etinilestradiol entre mujeres japonesas y caucásicas (de 25-35 años) con el uso diario de un medicamento que contiene 3 mg de drospirenona/0,02 mg de etinilestradiol durante 21 días. No se han realizado estudios específicos sobre particularidades en otros grupos étnicos.

Niños.

La seguridad y eficacia del uso de Yarina® Plus se han establecido en mujeres en edad reproductiva. Se espera que el medicamento tenga una eficacia similar en adolescentes pospuberales menores de 18 años y en pacientes de 18 años o más. Este medicamento no debe administrarse antes del inicio de la menstruación.

Sobredosis.

No hay informes de consecuencias adversas graves por sobredosis, incluso en caso de ingestión por niños. La sobredosis puede provocar hemorragia de privación y náuseas en mujeres.

La drospirenona es un análogo de la espironolactona con propiedades anti-mineralocorticoides. En caso de sobredosis, debe monitorearse la concentración sérica de potasio y sodio y vigilarse signos de acidosis metabólica.

El levomefolato de calcio en una dosis de 17 mg/día (37 veces más alta que la dosis de levomefolato de calcio en Yarina® Plus) fue bien tolerado durante tratamientos prolongados de hasta 12 semanas.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas graves observadas con el uso de COP se describen en otras secciones de este prospecto:

• trastornos cardiovasculares graves e ictus (ver sección «Precauciones de uso»);
• eventos vasculares (ver sección «Precauciones de uso»);
• enfermedades hepáticas (ver sección «Precauciones de uso»).

Reacciones adversas frecuentemente observadas en mujeres que utilizan COP:

• hemorragias uterinas irregulares;
• náuseas;
• sensibilidad en las mamas;
• cefalea.

Datos obtenidos en estudios clínicos

Dado que las condiciones bajo las que se realizan los estudios clínicos varían ampliamente, la frecuencia de reacciones adversas observadas en un estudio no puede compararse directamente con la frecuencia registrada en otros estudios clínicos y puede no reflejar la frecuencia real que se observa en la práctica clínica.

Estudios clínicos sobre eficacia anticonceptiva y estado de folatos

Los datos reflejan la experiencia del uso del medicamento «Yarina®» (3 mg de drospirenona/0,03 mg de etinilestradiol) en un estudio controlado adecuado sobre eficacia anticonceptiva (N = 2837) y sobre el estado de folatos (N = 172).

Respecto a la eficacia anticonceptiva (N = 326), se realizó en Estados Unidos un estudio abierto multicéntrico con participación de mujeres sanas de 18 a 35 años de edad que utilizaron el medicamento «Yarina®» durante hasta 13 ciclos. Un segundo estudio clínico de registro (N = 442) fue un estudio europeo, multicéntrico, aleatorizado y abierto, que comparó el uso del medicamento «Yarina®» frente a 0,150 mg de desogestrel/0,03 mg de etinilestradiol en mujeres sanas de 17 a 40 años de edad que recibieron los medicamentos durante hasta 26 ciclos. Para evaluar la eficacia primaria del uso del medicamento Yarina® Plus en relación con el estado de folatos, se realizó un estudio europeo aleatorizado, unicéntrico, con 172 mujeres sanas de 18 a 40 años de edad, con el fin de comparar los efectos farmacodinámicos del medicamento «Yarina®» + 0,451 mg de levomefolato cálcico frente al uso combinado del medicamento «Yarina®» con ácido fólico durante 24 semanas de tratamiento, seguido de un estudio abierto de 20 semanas con el medicamento «Yarina®».

Las reacciones adversas observadas durante el uso por ambas indicaciones son coincidentes y se presentan indicando la frecuencia según conjuntos de datos combinados. Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 2 %) fueron: síndrome premenstrual (12,4 %), cefalea/migraña (10,3 %), sensibilidad/dolor en las mamas/sensación de incomodidad en las mamas (8,1 %), náuseas/vómitos (4,4 %), alteraciones del estado de ánimo (depresión, estado depresivo, irritabilidad, alteraciones del estado de ánimo, alteraciones del estado de ánimo y labilidad afectiva) (2,3 %), dolor abdominal/incomodidad/dolor abdominal (2,2 %).

Reacciones adversas (≥1 %) que requirieron la interrupción de la participación en los estudios

Estudios clínicos sobre eficacia anticonceptiva. De 2837 mujeres, el 6,7 % interrumpió su participación en los estudios debido a reacciones adversas, siendo las más frecuentes las cefaleas/migrañas (1,5 %).

Estudios clínicos sobre eficacia de la adición de folatos. No se observaron reacciones que condujeran a la interrupción de la participación en los estudios.

Reacciones adversas graves

Estudios clínicos sobre eficacia anticonceptiva: depresión, embolia pulmonar, erupción cutánea tóxica, leiomioma uterino.

Estudio clínico sobre eficacia de la adición de folatos: no se observaron reacciones adversas graves.

Experiencia poscomercialización

Las reacciones adversas que se indican a continuación se han detectado durante el uso poscomercialización del medicamento «Yarina®». Dado que los informes sobre estas reacciones se han presentado de forma voluntaria y proceden de poblaciones de tamaño indeterminado, no siempre es posible estimar su frecuencia de forma fiable ni establecer una relación causal con la administración del medicamento.

Del sistema vascular: fenómenos tromboembólicos venosos y arteriales (incluyendo embolia pulmonar, trombosis venosa profunda, trombosis intracardiaca, trombosis del seno venoso intracraneal, trombosis del seno sagital de la duramadre, trombosis de las venas de la retina, infarto de miocardio e ictus), hipertensión arterial.

Alteraciones hepatobiliares: enfermedad de la vesícula biliar.

Del sistema inmunitario: hipersensibilidad.

Alteraciones nutricionales y trastornos del metabolismo: hipercaliemia.

De la piel y tejido subcutáneo: melasma.

Plazo de caducidad.

36 meses.

Condiciones de conservación.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños y a una temperatura no superior a 25 °C.

Envase.

28 comprimidos recubiertos con película en blíster con escala calendario, 1 o 3 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Bayer AG / Bayer AG.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Müllerstrasse 178, 13353, Berlín, Alemania / Mullerstrasse 178, 13353, Berlin, Germany.