Yarina Plus

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU Yarina Plus

Skład:

substancje czynne: etyniloestradiol, drospirenon, lewomefolian wapnia;

1 opakowanie zawiera 28 tabletek powlekanych (21 tabletek pomarańczowych i 7 tabletek jasnopomarańczowych);

1 tabletka pomarańczowa zawiera 0,03 mg etyniloestradiolu, 3 mg drospirenonu oraz 0,451 mg lewomefolianu wapnia;

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna, celuloza mikrokryształowa, karboksymetyloceluloza sodowa, hydroksypropyloceluloza, stearynian magnezu, hipromeloza, makrogol 6000, talk, dwutlenek tytanu (E 171), żelazokwas żółty (E 172), żelazokwas czerwony (E 172);

1 tabletka jasnopomarańczowa zawiera 0,451 mg lewomefolianu wapnia;

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna, celuloza mikrokryształowa, karboksymetyloceluloza sodowa, hydroksypropyloceluloza, stearynian magnezu, hipromeloza, makrogol 6000, talk, dwutlenek tytanu (E 171), żelazokwas żółty (E 172), żelazokwas czerwony (E 172).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

• tabletki powlekane zawierające hormony, o kształcie okrągłym, dwuwypukłe, pomarańczowe, z jednej strony oznaczone tłoczonym napisem „Y+” wewnątrz prawidłowego sześciokąta;
• tabletki zawierające wyłącznie lewomefolian wapnia, powlekane, okrągłe, dwuwypukłe, jasnopomarańczowe, z jednej strony oznaczone tłoczonym napisem „M+” wewnątrz prawidłowego sześciokąta.

Grupa farmakoterapeutyczna. Hormony gonadotropowe i leki stosowane w patologii układu rozrodczego. Środki antykoncepcyjne do stosowania systemowego.

Kod ATC G03A A12.

Właściwości farmakodynamiczne.

Mechanizm działania

Skomplikowane środki antykoncepcyjne doustne (COC) zmniejszają ryzyko zajścia w ciążę głównie poprzez hamowanie owulacji. Inne możliwe mechanizmy obejmują zmiany charakteru śluzu szyjkowego, co utrudnia przenikanie plemników, oraz zmiany w endometrium, które zmniejszają prawdopodobieństwo implantacji.

Właściwości farmakodynamiczne

Drospirenon – analog spironolaktonu, wykazujący działanie antymineralokortykosteronowe i antyandrogenowe. Składnikiem estrogenowym leku Yarina Plus jest etynilostradiol.

Działanie antykoncepcyjne

Nie przeprowadzono specjalnych badań nad właściwościami farmakodynamicznymi leku Yarina Plus.

Dodatka kwasu foliowego

W ramach dwóch badań oceniano wpływ leku Yarina Plus na poziom folianów w osoczu i erytrocytach. W randomizowanym, podwójnym ślepej próbie z kontrolą aktywną w grupach równoległych porównywano poziomy folianów w osoczu i erytrocytach u kobiet (pacjentek) z USA podczas 24-tygodniowego leczenia 3 mg drospirenonu/0,02 mg etynilostradiolu (lek „Dziaź”) oraz podczas leczenia tylko lekiem „Dziaź”. Farmakodynamiczny wpływ na poziom folianów w osoczu krwi, w erytrocytach oraz na profil krążących metabolitów folianów oceniano przez 24 tygodnie leczenia za pomocą 0,451 mg wapnia lewomefolianu lub 0,4 mg kwasu foliowego (dawka ekwiwalentna molarnie do 0,451 mg wapnia lewomefolianu) w połączeniu z 3 mg drospirenonu/0,03 mg etynilostradiolu (Yarina) oraz następującego, niemaskowanego stosowania przez 20 tygodni tylko leku Yarina (faza eliminacji).

Farmakokinetyka.

Leki Yarina Plus i Yarina są bioekwiwalentne pod względem drospirenonu i etynilostradiolu.

Bezwzględna biodostępność drospirenonu po przyjęciu tabletki zawierającej wyłącznie drospirenon wynosi około 76%. Bezwzględna biodostępność etynilostradiolu to około 40%, co jest wynikiem koniugacji presystemowej oraz efektu pierwszego przejścia. Bezwzględna biodostępność leku Yarina Plus, zawierającego kombinację drospirenonu i etynilostradiolu w postaci stabilizowanego klatratu z betadekstryną (kompleks molekularny), nie była badana. Etynilostradiol wykazuje taką samą biodostępność, gdy stosowany jest w postaci kompleksu z betadekstryną, jak i w postaci wolnego steroidu. Stężenia surowicze drospirenonu i etynilostradiolu osiągają poziom maksymalny w ciągu 1–2 godzin po przyjęciu leku Yarina Plus.

Farmakokinetyka drospirenonu po przyjęciu pojedynczych dawek w zakresie od 1 do 10 mg ma charakter zależny od dawki. Przy codziennym stosowaniu leku Yarina stężenie równowagowe drospirenonu osiągane było po 8 dniach. Obserwowano prawie 2–3-krotne zwiększenie wartości Cmax i AUC (0–24 godziny) w surowicy krwi drospirenonu po wielokrotnym stosowaniu leku Yarina (patrz tabela 1).

W przypadku etynilostradiolu stan równowagi obserwowano w drugiej połowie cyklu leczenia. Przy codziennym stosowaniu leku Yarina wartości surowiczne Cmax i AUC (0–24 godziny) etynilostradiolu zwiększyły się o około 1,5–2 razy (patrz tabela 1).

Wapń lewomefolianu jest strukturalnie identyczny z L-5-metylotetrahydrofolianem (L-5-metylo-THF), metabolitem witaminy B9. Średnie początkowe stężenie u osób, które nie spożywają produktów wzbogacanych kwasem foliowym, ale mają normalną dietę, wynosi 15 nmol/l. Po doustnym przyjęciu wapń lewomefolian jest wchłaniany i gromadzony w organizmie. Maksymalne stężenie w osoczu krwi, które jest o 50 nmol/l wyższe niż poziom początkowy, osiągane jest w ciągu 0,5–1,5 godziny po jednorazowym doustnym przyjęciu wapnia lewomefolianu w dawce 0,451 mg.

Stan równowagi dla ogólnego poziomu folianów w osoczu krwi po przyjęciu 0,451 mg wapnia lewomefolianu osiągany jest po około 8–16 tygodniach, w zależności od początkowych wartości. Stężenie równowagowe wapnia lewomefolianu w erytrocytach osiągane jest nieco później, co wynika z dłuższego cyklu życia erytrocytów – 120 dni.

Tabela 1

Parametry farmakokinetyczne leku „Yarina®” (3 mg drospirenonu i 0,03 mg etynilostradiolu)

Wpływ pokarmu

Szybkość absorpcji drospirenonu i etynylowyestradiolu po pojedynczym podaniu leków podobnych do Yarina Plus była niższa po podaniu po posiłku (bogatym w tłuszcze), przy czym średnie stężenie surowicy (Cmax) obu substancji zmniejszyło się o około 40%. Jednak stopień absorpcji drospirenonu pozostał niezmieniony. Z kolei stopień absorpcji etynylowyestradiolu zmniejszył się o około 20% po podaniu po posiłku.

Wpływ pokarmu na absorpcję wapnia lewomefolianu przy stosowaniu leku Yarina Plus nie był badany.

Rozkład

Spadek stężeń surowatych drospirenonu i etynylowyestradiolu zachodzi w dwóch etapach. Umiarkowany wolumen rozkładu drospirenonu wynosi około 4 l/kg, a etynylowyestradiolu – około 4-5 l/kg.

Drospirenon nie wiąże się z globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBG) ani z globuliną wiążącą kortyzol (CBG), natomiast wiązanie z innymi białkami surowicy krwi wynosi około 97%. Po wielokrotnym podaniu w trakcie ponad 3 cykli nie zaobserwowano żadnych zmian frakcji wolnej (według wskaźników minimalnego stężenia). Wiadomo, że etynylowyestradiol wiąże się aktywnie, ale niespecyficznie z albuminą surowicy (około 98,5%) oraz stymuluje wzrost stężeń surowatych zarówno SHBG, jak i CBG. Takie działanie etynylowyestradiolu na SHBG i CBG nie zmieniało się przy zmianie dawek drospirenonu w zakresie 2-3 mg.

Zgłaszano dwufazową kinetykę folianów z szybkim i powolnym odnowieniem ich zapasów. Szybkie odnowienie zapasów, które może odzwierciedlać niedawno zaabsorbowane foliany, odpowiada wskaźnikowi końcowego okresu półtrwania wynoszącemu około 4-5 godzin po pojedynczym doustnym przyjęciu wapnia lewomefolianu w dawce 0,451 mg. Dla powolnego odnowienia zapasów, które odzwierciedla metabolizm poliglutamatu folianu, średni czas utrzymywania wynosi 100 dni lub więcej.

Metabolizm

Dwa główne metabolity drospirenonu wykryte w osoczu człowieka to forma kwasowa drospirenonu, powstająca w wyniku otwarcia pierścienia laktonowego, oraz 4,5-dihydro-drospirenon-3-siarczan, będący wynikiem redukcji i kolejnego sulfowania. Ustalono, że te metabolity są farmakologicznie nieaktywne. Drospirenon podlega również metabolizmowi oksydacyjnemu pod wpływem CYP3A4.

Zgłaszano, że etynylowyestradiol podlega znacznemu metabolizmowi presystemowemu w jelitach i wątrobie. Metabolizm etynylowyestradiolu i jego metabolitów oksydacyjnych zachodzi głównie poprzez koniugację z glukuronidem lub siarczanem. CYP3A4 w wątrobie odpowiada za hydroksylację w pozycji 2, która jest główną reakcją oksydacyjną. Metabolit 2-hydroksylowy podlega dalszej transformacji poprzez metylację i glukuronidację, zanim zostanie wydalony z moczem i kałem.

L-5-metylo-THF – to główna związek kwasu foliowego w układzie krążenia, transportowany w warunkach fizjologicznych oraz podczas stosowania kwasu foliowego i wapnia lewomefolianu.

Wydalanie

Stężenie surowatowe drospirenonu charakteryzuje się końcowym okresem półtrwania w fazie rozkładu wynoszącym około 30 godzin zarówno po pojedynczym, jak i wielokrotnym podaniu. Wydalanie drospirenonu z organizmu było niemal całkowite po 10 dniach, a ilości wydalone były nieco wyższe w kale niż w moczu. Drospirenon podlega aktywnemu metabolizmowi, a tylko nieznaczne ilości niezmienionego drospirenonu są wydalane z moczem i kałem. W moczach i kale wykryto co najmniej 20 różnych metabolitów. Oколо 38-47% metabolitów w moczu to koniugaty z glukuronidami i siarczanami. Prawie 17-20% metabolitów wykrytych w kale wydalanych było w formie glukuronidów i siarczanów.

Okres końcowy półtrwania w fazie rozkładu etynylowyestradiolu wynosił według doniesień około 24 godziny. Etynylowyestradiol nie jest wydalany w niezmienionej formie. Etynylowyestradiol wydalany jest z moczem i kałem w formie koniugatów z glukuronidami i siarczanami oraz podlega obiegowi enterohepaticznemu.

L-5-metylo-THF wydalany jest z organizmu z moczem w formie niezmienionych folianów i produktów katabolizmu oraz z kałem w procesie dwufazowej kinetyki.

Zastosowanie w specjalnych grupach pacjentek

Zastosowanie u dzieci. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Yarina Plus ustalono u kobiet w wieku rozrodczym. Oczekuje się, że lek będzie wykazywał podobną skuteczność u nastolatek po okresie pokwitania do 18 roku życia oraz u pacjentek w wieku powyżej 18 lat. Ten lek nie powinien być stosowany przed rozpoczęciem menstruacji.

Zastosowanie u osób starszych. Stosowanie leku Yarina Plus u kobiet po menopauzie nie było badane; lek nie powinien być stosowany u pacjentek z tej grupy.

Różnice rasowe. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic we właściwościach farmakokinetycznych drospirenonu lub etynylowyestradiolu u Japoniek i kobiet rasy europejskiej (w wieku 25-35 lat) przy codziennym stosowaniu leku zawierającego 3 mg drospirenonu/0,02 mg etynylowyestradiolu przez 21 dni. Specjalne badania dotyczące różnic w innych grupach etnicznych nie były prowadzone.

Upośledzenie funkcji nerek. Lek Yarina Plus jest przeciwwskazany u pacjentek z upośledzeniem funkcji nerek.

Wpływ upośledzenia funkcji nerek na właściwości farmakokinetyczne drospirenonu (w dawce 3 mg na dobę przez 14 dni) oraz wpływ drospirenonu na stężenie potasu w surowicy badano w trzech oddzielnych grupach kobiet (n = 28, wiek 30-65). Wszystkie osoby były na diecie o niskim spożyciu potasu. W trakcie badania 7 osób kontynuowało przyjmowanie leków zabezpieczających potas do leczenia ich podstawowej choroby. W 14. dniu terapii drospirenonem (stan równowagi) stężenia surowatowe drospirenonu w grupie z klirem kreatyniny 50-79 ml/min były podobne do stężeń w grupie z klirem kreatyniny ≥ 80 ml/min. U osób z klirem kreatyniny 30-49 ml/min stężenia surowatowe drospirenonu były średnio o 37% wyższe niż u pacjentek z grupy kontrolnej. Podczas leczenia drospirenonem nie zaobserwowano żadnego klinicznie istotnego wpływu na poziom potasu w surowicy krwi. Pomimo że w badaniu nie zaobserwowano hiperkaliemii, u 5 z 7 osób, które kontynuowały stosowanie leków zabezpieczających potas podczas badania, średnie stężenie potasu w surowicy wzrosło o 0,33 mEq/l (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Upośledzenie funkcji wątroby. Lek Yarina Plus jest przeciwwskazany u pacjentek z chorobami wątroby.

Średnie narażenie na drospirenon u kobiet z umiarkowanym upośledzeniem funkcji wątroby jest niemal trzykrotnie wyższe niż u kobiet z normalną funkcją wątroby. Lek Yarina Plus nie był badany u kobiet z ciężkim upośledzeniem funkcji wątroby (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Interakcje lekowe

W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji o interakcjach z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi lub możliwych zmianach enzymatycznych należy przejrzeć instrukcje do wszystkich leków stosowanych jednocześnie z tym lekiem.

Wpływ innych leków na COC.

Substancje obniżające skuteczność COC. Leki lub fitopreparaty indukujące określone enzymy, w tym CYP3A4, mogą obniżać skuteczność COC lub nasilać krwawienia przebijające.

Substancje zwiększające stężenie COC w osoczu krwi. W przypadku współczesnego stosowania atorwastatyny i niektórych COC zawierających etynylowyestradiol zaobserwowano wzrost wskaźników AUC etynylowyestradiolu o około 20%. Kwas askorbinowy i acetaminofen mogą prowadzić do zwiększenia stężenia etynylowyestradiolu w osoczu krwi, prawdopodobnie poprzez hamowanie koniugacji. W trakcie badania klinicznego interakcji leków przeprowadzonego z udziałem 20 kobiet przedmenopauzalnych, przy stosowaniu 1 raz na dobę tabletek zawierających 3 mg drospirenonu i 0,02 mg etynylowyestradiolu jednocześnie z silnym inhibitorem CYP3A4 ketokonazolem w dawce 200 mg dwa razy na dobę przez 10 dni zaobserwowano wzrost AUC (0-24) drospirenonu i etynylowyestradiolu odpowiednio o 2,68 raza (90% CI: 2,44, 2,95) i 1,4 raza (90% CI: 1,31, 1,49). Wskaźnik Cmax zwiększył się odpowiednio o 1,97 raza (90% CI: 1,79, 2,17) i 1,39 raza (90% CI: 1,28, 1,52) dla drospirenonu i etynylowyestradiolu. Pomimo że nie zaobserwowano żadnego klinicznie istotnego wpływu na bezpieczeństwo ani parametry laboratoryjne, w tym poziom potasu w surowicy krwi, należy wziąć pod uwagę, że badani uczestnicy byli obserwowani tylko przez 10 dni. Kliniczne konsekwencje stosowania COC zawierającego drospirenon jednocześnie z ciągłym stosowaniem inhibitora CYP3A4/5 są nieznane (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Inhibitory proteazy HIV/wirusa zapalenia wątroby C (HCV) i nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy. W niektórych przypadkach przy jednoczesnym stosowaniu COC z inhibitorami proteazy HIV/HCV lub nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy obserwowano istotne zmiany (zwiększenie lub zmniejszenie) stężenia estradiolu i progestynu w osoczu.

Antybiotyki. Istnieją doniesienia o przypadkach zajścia w ciążę podczas stosowania doustnych środków antykoncepcyjnych i antybiotyków, jednak badania kliniczne dotyczące właściwości farmakokinetycznych nie wykazały trwałego wpływu antybiotyków na stężenie syntetycznych steroidów w osoczu krwi.

Wpływ COC na inne leki

COC zawierające etynylowyestradiol mogą hamować metabolizm innych leków. Ustalono, że COC znacząco obniżają stężenie lamotrydzyny w osoczu krwi, prawdopodobnie poprzez indukcję glukuronidacji lamotrydzyny. W wyniku tego możliwe jest zmniejszenie kontroli nad napadami, dlatego może być konieczna korekta dawki lamotrydzyny. W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji o interakcjach z COC lub możliwych zmianach enzymatycznych należy przejrzeć instrukcje do wszystkich leków stosowanych jednocześnie z tym lekiem.

W warunkach in vitro etynylowyestradiol jest odwracalnym inhibitorem izoenzymów CYP2C19, CYP1A1 i CYP1A2 oraz nieodwracalnym inhibitorem izoenzymów CYP3A4/5, CYP2C8 i CYP2J2. Metabolizm drospirenonu oraz potencjalny wpływ drospirenonu na wątrobowe enzymy CYP badano w badaniach in vitro i in vivo. W dwóch badaniach in vitro drospirenon nie wykazywał wpływu na metabolizm modelowych substratów CYP1A2 i CYP2D6, jednak hamował metabolizm modelowych substratów CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2A4, przy czym najbardziej wrażliwym enzymem był CYP2C19. Potencjalny wpływ drospirenonu na aktywność izoenzymu CYP2C19 badano w badaniu klinicznym farmakokinetyki z wykorzystaniem omeprazolu jako substratu markerowego. W badaniu z udziałem 24 kobiet po menopauzie (12 kobiet z genotypem homozigotycznym (typu dzikiego) CYP2C19 i 12 kobiet z genotypem heterozygotycznym CYP2C19) przy codziennym doustnym stosowaniu drospirenonu w dawce 3 mg przez 14 dni nie zaobserwowano wpływu na klirens omeprazolu (40 mg, pojedyncza dawka doustna) i 5-hydroksyomeprazolu, powstającego pod wpływem CYP2C19. Ponadto nie wykazano żadnego istotnego wpływu drospirenonu na systemowy klirens omeprazolu sulfonu, metabolitu powstającego za pomocą CYP3A4. Wyniki te wskazują, że drospirenon nie hamuje CYP2C19 i CYP3A4 w warunkach in vivo.

Przeprowadzono dwa dodatkowe badania kliniczne dotyczące interakcji leków z wykorzystaniem symwastatyny i midazolamu jako substratów markerowych dla CYP3A4, w których brało udział po 24 zdrowe kobiety po menopauzie. Wyniki tych badań wykazały, że drospirenon w stężeniu równowagowym osiąganym po podawaniu w dawce 3 mg/dobę nie wpływa na właściwości farmakokinetyczne substratów CYP3A4.

Kobiety otrzymujące zastępczą terapię hormonami tarczycy mogą wymagać wyższych dawek hormonu tarczycy, ponieważ w trakcie stosowania COC wzrasta stężenie surowatki globuliny wiążącej hormony tarczycy.

Interakcje z lekami, które mogą zwiększać stężenie potasu w surowicy. U kobiet przyjmujących lek Yarina Plus jednocześnie z innymi lekami, które mogą zwiększać stężenie potasu w surowicy krwi, istnieje możliwość wzrostu stężenia potasu w surowicy (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Przeprowadzono badanie interakcji leków, w którym porównywano stosowanie drospirenonu 3 mg/estradiolu 1 mg i placebo u 24 kobiet po menopauzie z umiarkowaną nadciśnieniem tętniczym, które przyjmowały maleinian enalaprylu w dawce 10 mg dwa razy dziennie. Poziom potasu sprawdzano u wszystkich uczestniczek badania co drugi dzień przez 2 tygodnie. Średnie stężenie surowatki potasu w grupie otrzymującej drospirenon/estradiol było o 0,22 mEq/l wyższe niż w grupie placebo. Ponadto poziom potasu w surowicy krwi mierzono w oddzielnych punktach czasowych w ciągu 24 godzin na poziomie wyjściowym i w 14. dniu. W dniu 14. stosunek Cmax i AUC stężenia potasu w surowicy krwi w grupie otrzymującej drospirenon/estradiol do grupy placebo wynosił odpowiednio 0,955 (90% CI: 0,914, 0,999) i 1,010 (90% CI: 0,944, 1,08). U żadnej pacjentki z obu grup nie zaobserwowano rozwoju hiperkaliemii (stężenie potasu w surowicy krwi > 5,5 mEq/l).

Wpływ folianów na inne leki. Foliany, takie jak kwas foliowy i wapń lewomefolian, mogą zmieniać właściwości farmakokinetyczne lub farmakodynamiczne niektórych antyfolianów (np. leki przeciwpadaczkowe, metotreksat).

Wpływ innych leków na foliany. Zgłaszano, że niektóre leki (metotreksat, sulfasalazyna, cholestyramina, leki przeciwpadaczkowe) powodują obniżenie poziomu folianów.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

W badaniu kancerogenności u zwierząt trwającym 24 miesiące po doustnym podaniu 10 mg/kg/dzień drospirenonu lub 1+0,01, 3+0,03 i 10+0,1 mg/kg/dzień drospirenonu i etynylowyestradiolu, co odpowiada 0,1-2-krotnej ekspozycji (AUC drospirenonu) u kobiet przyjmujących środki antykoncepcyjne, stwierdzono zwiększenie przypadków raka gruczołu Bartolina w grupie otrzymującej monoterapię wysokimi dawkami drospirenonu. W podobnym badaniu u innego gatunku zwierząt po doustnym podaniu 10 mg/kg/dzień drospirenonu lub 0,3+0,003, 3+0,03 i 10+0,1 mg/kg/dzień drospirenonu i etynylowyestradiolu, co odpowiada 0,8-10-krotnej ekspozycji u kobiet przyjmujących środki antykoncepcyjne, stwierdzono zwiększenie przypadków łagodnych oraz całkowitej liczby (łagodnych i złośliwych) feochromocytomów nadnerczy w grupie otrzymującej monoterapię wysokimi dawkami drospirenonu. Badania mutagenności drospirenonu przeprowadzone in vivo i in vitro nie wykazały dowodów na aktywność mutagenną.

Nie przeprowadzono długotrwałych badań na zwierzętach w celu określenia potencjału kancerogennego lewomefolianu. Badania mutagenności lewomefolianu przeprowadzone in vivo i in vitro nie wykazały dowodów na aktywność mutagenną.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

• Antykoncepcja doustna.

Preparat Yarina Plus przeznaczony jest dla kobiet w celu zapobiegania ciążom.

• Wspomaganie statusu folianowego.

Preparat Yarina Plus należy podawać kobietom, które wybrały antykoncepcję doustną jako metodę zapobiegania ciążom, w celu podniesienia poziomu folianów w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia wad cewy nerwowej.

Przeciwwskazania.

Nie należy podawać preparatu Yarina Plus kobietom, u których występuje przynajmniej jeden z poniższych stanów lub chorób.

• Zaburzenia funkcji nerek.
• Niewydolność kory nadnerczy.
• Wysokie ryzyko wystąpienia zakrzepicy tętniczej lub żyłowej. Do tej kategorii należą m.in. kobiety, które:
  • palą tytoń i mają powyżej 35 roku życia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”);
  • mają zakrzepicę żył głębokich lub zakrzepowo-zatorowe zapalenie płuc (ZZP), również w wywiadzie (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”);
  • mają chorobę naczyniowo-mózgową (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”);
  • chorują na chorobę niedokrwienną serca (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”);
  • mają trombogenne wady zastawki serca lub trombogenne zaburzenia rytmu serca (np. podostre bakteryjne zapalenie wsierdzia z uszkodzeniem zastawki lub migotanie przedsionków) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”);
  • chorują na wrodzoną lub nabytą hiperkoagulopatię (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”);
  • chorują na niekontrolowaną nadciśnienie tętnicze (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”);
  • chorują na cukrzycę z powikłaniami naczyniowymi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”);
  • cierpią na bóle głowy z ogniskowymi objawami neurologicznymi lub migrenę z aurą lub bez aury i mają powyżej 35 roku życia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).
• Nieprawidłowe krwawienie maciczne o nieustalonej etiologii (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).
• Raka piersi lub inne nowotwory wrażliwe na estrogeny lub progestyny, również w wywiadzie (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).
• Guzy wątroby, łagodne lub złośliwe, lub choroby wątroby (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Sposób stosowania i dawki”).
• Ciąża (ze względu na brak potrzeby stosowania COC w czasie ciąży) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).
• Stosowanie kombinacji leków stosowanych w leczeniu zapalenia wątroby typu C, zawierających ombitasvir/paritaprevir/ritonawir z lub bez dasabuviru, ze względu na potencjalne zwiększenie poziomu ALT (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Aby uzyskać bardziej szczegółowe informacje dotyczące interakcji z antykoncepcjami hormonalnymi lub możliwych zmian enzymatycznych, należy zapoznać się z instrukcjami do wszystkich leków stosowanych równocześnie z tym preparatem.

Wpływ innych leków na COC

Substancje powodujące zmniejszenie skuteczności COC

Leki i leki ziołowe indukujące określone enzymy, w tym cytochrom P450 3A4 (CYP3A4), mogą obniżać skuteczność COC lub nasilać krwawienia przebitkowe. Leki, które mogą zmniejszać skuteczność antykoncepcji hormonalnej, obejmują: fenytoinę, barbiturany, karbamazepinę, bosentan, felbamate, griseofulwinę, okskarbazepinę, ryfampicynę, topiramat oraz leki zawierające naparstnicę. Interakcje doustnych środków antykoncepcyjnych z innymi lekami mogą prowadzić do krwawień przebitkowych i/lub utraty skuteczności środka antykoncepcyjnego. Podczas terapii lekami indukującymi enzymy, należy stosować alternatywną lub dodatkową metodę antykoncepcji przez cały okres leczenia danym lekiem oraz przez kolejne 28 dni po zakończeniu jego stosowania, aby zapewnić pełną antykoncepcję.

Substancje powodujące zwiększenie stężenia COC w osoczu krwi

Podczas współstosowania atorwastatyny i niektórych COC zawierających etynilostradiol, obserwuje się wzrost AUC etynilostradiolu o około 20%. Kwas askorbinowy i acetaminofen mogą prowadzić do zwiększenia stężenia etynilostradiolu w osoczu krwi, prawdopodobnie poprzez hamowanie koniugacji.

Współstosowanie umiarkowanych lub silnych inhibitorów CYP3A4, do których należą azolowe leki przeciwgrzybicze (ketoconazol, itrakonazol, worykonazol, fluconazol), werapamil, makrolidy (np. klaritromycyna, erytromycyna), dyltiazem oraz sok grejpfrutowy, może prowadzić do zwiększenia stężenia estrogenu lub progestynu, lub obu tych substancji, w osoczu krwi. W badaniu klinicznym oceniającym interakcje leków, przeprowadzonym u kobiet w okresie przedmenopauzalnym, przy jednoczesnym stosowaniu raz dziennie leku zawierającego 3 mg drosperenonu/0,02 mg etynilostradiolu i mocnego inhibitora CYP3A4 – ketoconazolu w dawce 200 mg dwa razy dziennie przez 10 dni, zaobserwowano umiarkowane zwiększenie ekspozycji systemowej na drosperenon. Ekspozycja na etynilostradiol wzrosła nieznacznie (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Właściwości farmakologiczne”).

Inhibitory proteazy wirusa HIV/wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) oraz nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy

W niektórych przypadkach przy jednoczesnym stosowaniu COC z inhibitorami proteazy HIV/HCV lub nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy obserwowano istotne zmiany (zwiększenie lub zmniejszenie) stężenia estrogenów i progestyn w osoczu krwi.

Środki przeciwbakteryjne

Istnieją doniesienia o przypadkach zajścia w ciążę podczas stosowania antykoncepcji hormonalnej i antybiotyków, jednak badania kliniczne dotyczące farmakokinetyki nie wykazały trwałego wpływu antybiotyków na stężenie syntetycznych steroidów w osoczu krwi.

Wpływ COC na inne leki

COC zawierające etynilostradiol mogą hamować metabolizm innych leków. Ustalono, że COC znacząco obniżają stężenie lamotrydzyny w osoczu krwi, prawdopodobnie poprzez indukcję glukuronidacji lamotrydzyny. W związku z tym możliwe jest osłabienie kontroli nad aktywnością padaczkową, dlatego może być konieczna korekta dawki lamotrydzyny. Aby uzyskać bardziej szczegółowe informacje dotyczące interakcji z COC lub możliwych zmian enzymatycznych, należy zapoznać się z instrukcjami do wszystkich leków stosowanych równocześnie z tym preparatem.

COC zwiększające stężenie enzymów cytochromu CYP450 w osoczu krwi

W badaniach klinicznych prowadzonych na tle stosowania antykoncepcji hormonalnej zawierającej etynilostradiol, wzrost stężenia substratów CYP3A4 (np. midazolam) w osoczu krwi był nieobecny lub niewielki, natomiast stężenia substratów CYP2C19 (np. omeprazol i worykonazol) oraz substratów CYP1A2 (np. teofilina i tizanidyna) mogły wzrastać w zakresie od nieznacznego do umiarkowanego.

Badania kliniczne nie wskazują na obecność potencjału hamującego drosperenonu wobec enzymów CYP u ludzi przy zastosowaniu w klinicznie istotnych stężeniach (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Kobiety otrzymujące zastępczą terapię hormonami tarczycy mogą wymagać wyższych dawek hormonu tarczycy, ponieważ podczas stosowania COC wzrasta stężenie w surowicy globuliny wiążącej hormony tarczycy.

Interakcje z lekami, które mogą zwiększać stężenie potasu w surowicy

U kobiet przyjmujących preparat Yarina Plus równocześnie z innymi lekami, które mogą zwiększać stężenie potasu w surowicy krwi, istnieje możliwość wzrostu stężenia potasu w surowicy (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Właściwości farmakologiczne”).

Wpływ folianów na inne leki

Foliany mogą zmieniać właściwości farmakokinetyczne lub farmakodynamiczne niektórych leków antyfolianowych, w tym leków przeciwpadaczkowych (np. fenytoina), metotreksatu lub pirymetaminy, co może prowadzić do zmniejszenia farmakologicznego działania leków antyfolianowych.

Wpływ innych leków na foliany

Donoszono, że niektóre leki powodują obniżenie poziomu folianów poprzez hamowanie enzymu dihydrofolatereduktazy (np. metotreksat i sulfasalazyna), poprzez zmniejszenie wchłaniania folianów (np. cholestyramina) lub za pomocą nieznanych mechanizmów (np. leki przeciwpadaczkowe, takie jak karbamazepina, fenytoina, fenylobarbital, primidon i kwas walproinowy).

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych

Stosowanie sterydów antykoncepcyjnych może wpływać na wyniki niektórych badań laboratoryjnych, w szczególności dotyczy to czynników krzepnięcia, poziomu lipidów, tolerancji glukozy oraz białek wiążących. Drosperenon zwiększa aktywność reniny i aldosteronu w osoczu krwi, co jest indukowane przez jego umiarkowaną aktywność antymineralokortykoidową. Foliany mogą maskować niedobór witaminy B12 (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz podsekcja „Wpływ COC na inne leki” sekcji „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Szczególne środki ostrożności.

Palenie i poważne powikłania sercowo-naczyniowe

Palenie zwiększa ryzyko wystąpienia poważnych powikłań sercowo-naczyniowych podczas stosowania COC. Ryzyko to wzrasta wraz z wiekiem oraz liczbą wypalanych dziennie papierosów. Dlatego nie należy stosować COC u kobiet powyżej 35. roku życia, które palą (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Zaburzenia zakrzepowo-zatorowe i inne choroby naczyń

Stosowanie leku Yarina Plus należy przerwać w przypadku wystąpienia zakrzepowo-zatorowych powikłań tętniczych lub żylnych.

Na podstawie dostępnych informacji dotyczących COC zawierających drospirenolon i 0,03 mg etynylowej estradiolu (lek „Yarina®”), COC zawierające drospirenolon wiążą się z wyższym ryzykiem wystąpienia żylnej tromboembolii (VTE) niż COC zawierające lewonorgestrel lub inne progestageny. Według danych badań epidemiologicznych porównujących ryzyko VTE możliwe jest zarówno całkowite braki zwiększenia ryzyka, jak i jego trzykrotne zwiększenie. Przed rozpoczęciem stosowania leku Yarina Plus u kobiety, która wcześniej nie stosowała COC, oraz u kobiety zmieniającej inny środek zapobiegający ciąży, który nie zawiera drospirenolonu, należy ocenić wszystkie ryzyka i korzyści stosowania COC zawierających drospirenolon w kontekście możliwego ryzyka wystąpienia VTE. Oprócz innych czynników, przy których stosowanie COC jest przeciwwskazane, do znanych czynników ryzyka VTE należą palenie, otyłość oraz przypadki VTE w wywiadzie rodzinnym (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

W kilku badaniach porównywano ryzyko VTE u kobiet przyjmujących lek Yarina® (zawierający 0,03 mg etynylowej estradiolu i 3 mg drospirenolonu) oraz u kobiet stosujących inne COC, w tym zawierające lewonorgestrel. Wyniki badań przeprowadzonych na żądanie lub przy wsparciu organów regulacyjnych ujęto w tabeli 2.

Tabela 2

Dane szacunkowe (ryzyko względne) wystąpienia żylnej tromboembolii u kobiet przyjmujących lek Yarina® w porównaniu z kobietami przyjmującymi doustne środki antykoncepcyjne zawierające inne progestageny

a) w tym kobiet, które nie stosowały hormonalnych środków antykoncepcyjnych przynajmniej przez poprzednie 6 miesięcy

b) w tym niskodawkowych COC zawierających następujące progestyny: norgestamat, noretynodron, lewonorgestrel, desogestrel, norgestrel, medroksyprogesteron lub etynodiolo diacetylan

c) w tym niskodawkowych COC zawierających następujące progestyny: lewonorgestrel, desogestrel, dienogest, octan chloromadinonu, gestoden, cyproteronu octan, norgestimat lub noretynodron

d) w tym niskodawkowych COC zawierających następujące progestyny: norgestimat, noretynodron lub lewonorgestrel

Oprócz powyższych „badań regulacyjnych” przeprowadzono również inne badania o różnych celach. W sumie przeprowadzono dwa badania kohortowe prospektywne (patrz tabela 2): badanie bezpieczeństwa po wyemitowaniu (USA) Ingenix (Seeger 2007) oraz Europejskie Badanie Poemisyjne Oceny Bezpieczeństwa EURAS (Europejskie Badanie Monitorowania Aktywnego) (Dinger 2007). W ramach kontynuacji badania EURAS, Długoterminowego Badania Monitorowania Aktywnego (LASS), nie rekrutowano dodatkowych osób, a prowadzono dalszą ocenę ryzyka wystąpienia ZT. Przeprowadzono również trzy badania kohortowe retrospektywne: jedno w USA finansowane przez FDA (patrz tabela 2) oraz dwa w Danii (Lidegaard 2009, Lidegaard 2011). Ponadto przeprowadzono dwa badania typu „przypadek-kontrola”: jedno w Danii – badanie analityczne MEGA (van Hylckama Vlieg 2009) oraz jedno w Niemczech (Dinger 2010). Dodatkowo przeprowadzono dwa badania kohortowe typu „przypadek-kontrola”, w których oceniano ryzyko wystąpienia nieśmiertelnego ZT idiopatycznego: badanie PharMetrics (Jick 2011) i badanie GPRD (Parkin 2011). Wyniki wszystkich tych badań przedstawiono na rys. 1.

Rysunek 1. Ryzyko wystąpienia ZT podczas stosowania leku Yarina® oraz przy stosowaniu COC zawierających lewonorgestrel (skorygowane ryzyko#)

Stosunki ryzyka przedstawione w skali logarytmicznej; stosunki ryzyka <1 oznaczają niższe ryzyko wystąpienia ZT przy stosowaniu drosperenonu, a >1 oznaczają wyższe ryzyko wystąpienia ZT przy stosowaniu drosperenonu.

*Lek porównawczy „inne COC”, w tym zawierające lewonorgestrel.

†LASS – kontynuacja badania EURAS.

#Niektóre dodatkowe parametry oznaczono literami nadwierszowymi: a) intensywne palenie; b) nadciśnienie tętnicze; c) otyłość; d) wywiad rodzinny; e) wiek; f) BMI; g) czas stosowania; h) ZT w wywiadzie; i) okres włączenia; j) rok kalendarzowy; k) wykształcenie; l) czas stosowania; m) płodność; n) choroba przewlekła; o) leki współistniejące; p) palenie; q) czas ekspozycji; r) miejsce

(Źródło: Ingenix (Seeger 2007), EURAS (Europejskie Badanie Monitorowania Aktywnego) (Dinger 2007), LASS (Długoterminowe Badanie Monitorowania Aktywnego) (Dinger, nieopublikowany dokument), Badanie finansowane przez FDA (Sidney 2011), Badanie duńskie (Lidegaard 2009), Duński analiz powtórzony (Lidegaard 2011), badanie MEGA (van Hylckama Vlieg 2009), niemieckie badanie „przypadek-kontrola” (Dinger 2010), PharMetrics (Jick 2011), badanie GPRD (Parkin 2011)10).

Mimo wzrostu absolutnych wskaźników ryzyka wystąpienia ZT u kobiet przyjmujących hormonalne środki antykoncepcyjne w porównaniu z osobami, które ich nie stosowały, częstość występowania ZT w okresie ciąży jest jeszcze większa, szczególnie w okresie poporodowym (patrz rys. 2). Szacuje się, że ryzyko ZT u kobiet stosujących COC wynosi od 3 do 9 przypadków na 10 000 kobiet-roku. Najwyższe ryzyko ZT występuje w pierwszym roku stosowania COC. Dane z dużego prospektywnego badania kohortowego oceniającego bezpieczeństwo różnych COC pozwalają przypuszczać, że wzrost ten, w porównaniu z osobami nieprzyjmującymi COC, jest najwyższy w pierwszych 6 miesiącach stosowania COC. Wyniki tego badania wskazują, że największe ryzyko wystąpienia ZT występuje na początku stosowania COC lub po wznowieniu przyjmowania (po przerwie trwającej 4 tygodnie lub dłużej) COC (tego samego lub innego).

Po zaprzestaniu stosowania COC ryzyko wystąpienia powikłań zakrzepowo-embolicznych spowodowanych przyjmowaniem doustnych środków antykoncepcyjnych stopniowo znika.

Na rys. 2 przedstawiono ryzyko wystąpienia ZT u kobiet, które nie są w ciąży i nie stosują doustnych środków antykoncepcyjnych; u kobiet przyjmujących doustne środki antykoncepcyjne; u kobiet w ciąży oraz u kobiet w okresie poporodowym. Ryzyko wystąpienia ZT w perspektywie wygląda następująco: jeśli obserwować stan zdrowia 10 000 kobiet, które nie są w ciąży i nie przyjmują doustnych środków antykoncepcyjnych, przez 1 rok, okaże się, że ZT wystąpi u 1-5 z tych kobiet.

Rys. 2. Prawdopodobieństwo wystąpienia ZT

*Dane dotyczące ciężarnych obliczono zgodnie z rzeczywistą długością ciąży na podstawie wyników badań kontrolnych. Na podstawie danych, że ciąża trwa dziewięć miesięcy kalendarzowych, częstość wynosi 7–27 przypadków na 10 000 kobiet-roku.

Jeśli to możliwe, należy zaprzestać stosowania leku Yarina Plus przynajmniej 4 tygodnie przed dużymi zabiegami operacyjnymi lub innymi zabiegami chirurgicznymi, w których ryzyko zakrzepicy jest zwiększone, oraz nie stosować leku przez 2 tygodnie po takich zabiegach.

Kobiety, które nie karmią piersią, mogą rozpocząć przyjmowanie leku Yarina Plus nie wcześniej niż 4 tygodnie po porodzie. Ryzyko zakrzepicy poporodowej zmniejsza się po 3 tygodniach od porodu, w tym czasie ryzyko owulacji wzrasta.

Stosowanie COC zwiększa również ryzyko zakrzepów tętniczych, w tym udaru mózgu i zawału mięśnia sercowego, szczególnie u kobiet z innymi czynnikami ryzyka rozwoju tych zaburzeń.

Stwierdzono, że COC zwiększają zarówno względne, jak i populacyjne ryzyko wystąpienia zdarzeń naczyniowo-mózgowych (udar niedokrwienny i krwotoczny), choć ogólnie ryzyko jest wyższe u kobiet starszych (powyżej 35 roku życia), z nadciśnieniem tętniczym i palących. Stosowanie COC zwiększa również ryzyko udaru mózgu u kobiet z innymi głównymi czynnikami ryzyka.

Stosowanie doustnych środków antykoncepcyjnych u kobiet z czynnikami ryzyka rozwoju chorób naczyniowo-mózgowych wymaga ostrożności.

Stosowanie leku Yarina Plus należy przerwać w przypadku utraty wzroku o nieustalonej etiologii, wystąpienia proptozu, podwójnego widzenia, obrzęku tarczy nerwu wzrokowego oraz zmian naczyniowych siatkówki. Należy natychmiast przeprowadzić badanie w celu wykrycia możliwego zakrzepu żył siatkówkowych (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Hyperkaliemia

Lek Yarina Plus zawiera 3 mg progestyny drosperenonu, która ma właściwości antymineralokortykoidalne, w tym może powodować hiperkaliemię u pacjentek należących do grupy zwiększonego ryzyka. Właściwość ta drosperenonu jest podobna do działania spironolaktonu w dawce 25 mg. Lek Yarina Plus jest przeciwwskazany u pacjentek z chorobami prowokującymi rozwój hiperkaliemii (np. zaburzenia funkcji nerek, zaburzenia funkcji wątroby i niewydolność kory nadnerczy). U kobiet otrzymujących codzienną długoterminową terapię stanów lub chorób przewlekłych lekami zwiększającymi stężenie potasu w surowicy krwi, należy kontrolować stężenie potasu w surowicy w trakcie leczenia. Do leków mogących zwiększać stężenie potasu w surowicy krwi należą inhibitory ACE, antagoniści receptorów angiotensyny II, moczopędne zatrzymujące potas, suplementy potasu, heparyna, antagoniści aldosteronu i LNPZ. Należy rozważyć możliwość monitorowania stężenia potasu w surowicy u pacjentek z grupy zwiększonego ryzyka, które poddawane są współistniejącej długoterminowej terapii z użyciem silnego inhibitora cytochromu CYP3A4. Silne inhibitory CYP3A4 obejmują leki przeciwgrybicze z grupy azoli (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol), inhibitory proteazy HIV/HCV (np. indynawir, boceprevir) oraz klaritromycyna (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Rak piersi i narządów rozrodczych

Kobietom chorym lub chorującym wcześniej na raka piersi nie należy przyjmować leku Yarina Plus, ponieważ rak piersi jest nowotworem zależnym od hormonów.

Istnieją przekonujące dowody, że COC nie zwiększają częstości występowania raka piersi. Pomimo że w niektórych badaniach sugerowano, że COC mogą zwiększać częstość występowania raka piersi, dane najnowszych badań nie potwierdzają tego faktu.

Wyniki niektórych badań wskazują, że stosowanie COC wiąże się ze wzrostem ryzyka wystąpienia raka szyjki macicy lub nieplazji wewnątrz nabłonkowej. Jednak nie osiągnięto jednomyślności co do tego, w jakim stopniu te wyniki mogą wynikać z różnic w zachowaniu seksualnym i innych czynnikach.

Najważniejszym czynnikiem ryzyka raka szyjki macicy jest infekcja ludzkim wirusem brodawczaka.

Choroby wątroby

W przypadku wystąpienia żółtaczki stosowanie leku Yarina Plus należy przerwać. U pacjentek z zaburzeniem funkcji wątroby może wystąpić zaburzenie metabolizmu hormonów steroidowych. W przypadku ostrych lub przewlekłych zaburzeń funkcji wątroby może być konieczne zaprzestanie przyjmowania COC, aż do powrotu wskaźników funkcji wątroby do normy i wykluczenia związku przyczynowego ze stosowaniem COC.

Wystąpienie adenomy wątroby wiąże się ze stosowaniem COC. Szacuje się, że ryzyko to wynosi 3,3 przypadki na 100 000 kobiet przyjmujących COC. Pęknięcie adenomy wątroby może mieć śmiertelne skutki z powodu krwotoku wewnątrzbrzusznego.

Badania wykazały wzrost ryzyka wystąpienia raka komórkowego wątroby u osób stosujących COC przez długi czas (>8 lat). Jednak ryzyko wystąpienia raka wątroby u kobiet stosujących COC wynosi mniej niż 1 przypadek na milion osób.

W pojedynczych przypadkach u kobiet stosujących COC obserwowano łagodne, a jeszcze rzadziej – złośliwe guzy wątroby, które w pojedynczych przypadkach prowadziły do krwotoku wewnątrzbrzusznego zagrażającego życiu. W przypadku wystąpienia skarg na silny ból w okolicy nadbrzusza, powiększenie wątroby lub objawy krwotoku wewnątrzbrzusznego w różnicowaniu diagnostycznym należy uwzględnić możliwość istnienia guza wątroby w kontekście stosowania COC.

U kobiet, które miały w wywiadzie przypadki cholestazy związanej z ciążą, możliwe jest rozwinięcie się cholestazy związanej ze stosowaniem doustnych środków antykoncepcyjnych. U kobiet z cholestazą spowodowaną COC w wywiadzie mogą występować nawroty przy ponownym stosowaniu COC.

Ryzyko podwyższenia poziomu enzymów wątrobowych przy jednoczesnym stosowaniu leków stosowanych w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C

W trakcie badań klinicznych z udziałem pacjentów otrzymujących terapię lekami zawierającymi ombitaswir/paritaprewir/rytonawir z lub bez dodania dasabuwiru w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, podwyższenie poziomu ALAT ponad 5-krotnie powyżej górnej granicy normy (GGN), w tym niektóre przypadki ponad 20-krotnego przekroczenia GGN, obserwowano znacznie częściej u kobiet stosujących leki zawierające etyniloestradiol, takie jak COC. Należy przerwać stosowanie leku Yarina Plus przed rozpoczęciem terapii kombinacją ombitaswir/paritaprewir/rytonawir z/ bez dodania dasabuwiru (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Stosowanie leku Yarina Plus można wznowić około 2 tygodnie po zakończeniu leczenia lekami stosowanymi w terapii wirusowego zapalenia wątroby typu C.

Podwyższenie ciśnienia tętniczego

U kobiet z dobrze kontrolowanym nadciśnieniem tętniczym należy monitorować ciśnienie tętnicze i przerwać stosowanie leku Yarina Plus w przypadku jego istotnego wzrostu. Kobiety z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym lub nadciśnieniem z współistniejącymi chorobami naczyniowymi nie powinny przyjmować COC.

U kobiet przyjmujących COC obserwowano wzrost ciśnienia tętniczego, który występuje częściej u kobiet starszych i przy długotrwałym stosowaniu leku. Częstość występowania nadciśnienia tętniczego wzrasta ze wzrostem stężenia progestyny.

Choroby pęcherzyka żółciowego

Wyniki badań wskazują na niewielki wzrost względnego ryzyka wystąpienia chorób pęcherzyka żółciowego u kobiet stosujących COC.

Wpływ na metabolizm węglowodanów i lipidów

Kobiety z predyspozycją do rozwoju cukrzycy oraz pacjentki z cukrzycą powinny być poddawane starannemu nadzorowi podczas stosowania leku Yarina Plus. COC mogą powodować zależne od dawki obniżenie tolerancji glukozy.

U kobiet z niekontrolowaną dyslipidemią należy rozważyć możliwość użycia alternatywnych środków antykoncepcji. U niewielkiej części kobiet podczas stosowania COC występują niekorzystne zmiany w metabolizmie lipidów.

U kobiet z hipertriglicerydemią lub z wywiadem rodzinnym tej choroby ryzyko wystąpienia zapalenia trzustki podczas stosowania COC jest zwiększone.

Ból głowy

Jeśli u kobiety przyjmującej lek Yarina Plus występują bóle głowy nawrotowe, trwałe lub intensywne, należy dokładnie przeanalizować przypadek i, w razie potrzeby, odstawić lek Yarina Plus.

Zwiększenie częstości lub nasilenia migreny podczas stosowania COC (co może być zapowiedzią zaburzenia naczyniowo-mózgowego) może być podstawą do natychmiastowego odstawienia COC.

Krwawienia nieregularne

Podczas stosowania COC u pacjentek czasem występują nieregularne (przerwowe lub wewnątrzcykliczne) krwawienia i plamienia, szczególnie w pierwszych trzech miesiącach przyjmowania. W przypadku trwałych krwawień lub pojawienia się krwawień po poprzednim regularnym cyklu należy przebadać kobietę pod kątem ciąży i nowotworów złośliwych. Jeśli patologię i ciążę wykluczy się, nieregularne krwawienia mogą z czasem zniknąć lub po przejściu na inny COC.

Dane z dziesięciu badań klinicznych oceny skuteczności antykoncepcyjnej leku Yarina® (N = 2467) wykazały, że liczba kobiet stosujących lek Yarina® i mających nieplanowane krwawienia zmniejszyła się z 12% w cyklu 2 do 6% (cykl 13). 25 pacjentek spośród 3009 w trakcie badań stosowania leku Yarina® i leku Yarina Plus (<1%) przerwało udział w badaniach z powodu skarg na krwawienia. Skargi opisano jako metrorragię, krwawienie z pochwy, menorygię, nieprawidłowe krwawienia odstawienia oraz menometrorragię.

Średnia liczba dni krwawienia u większości pacjentek (86–88%) wynosiła 4–7 dni. U pacjentek stosujących lek Yarina Plus może obserwować się brak krwawienia odstawienia, nawet jeśli nie są w ciąży. Zgodnie z zapisami pacjentek w dziennikach, analizowanymi w trakcie badań skuteczności antykoncepcyjnej leku Yarina®, w okresie od 2 do 13 cyklu od 6 do 10% miało cykle bez krwawień odstawienia. U niektórych kobiet może występować amenorrea lub oligomenorrea spowodowana przyjmowaniem tabletek antykoncepcyjnych, szczególnie jeśli takie zaburzenia występowały wcześniej.

W przypadku braku krwawienia odstawienia należy rozważyć możliwość ciąży. Jeśli pacjentka nie przestrzegała zaleconego trybu stosowania leku (pominęła przyjmowanie jednej lub więcej tabletek zawierających hormony lub zaczęła je przyjmować dzień później niż powinna), przy pierwszym braku krwawienia odstawienia należy wziąć pod uwagę możliwość ciąży i podjąć niezbędne działania diagnostyczne. Jeśli pacjentka przestrzegała zaleconego trybu stosowania leku i brakuje dwóch krwawień odstawienia z rzędu, należy wykluczyć ciążę.

Stosowanie COC przed ciążą lub we wczesnym okresie ciąży

Rozszerzone badania epidemiologiczne nie wykazały zwiększonego ryzyka wystąpienia wad wrodzonych u płodu u kobiet, które przyjmowały doustne środki antykoncepcyjne przed ciążą. Badania nie wykazały również objawów działania teratogennego, w tym nie stwierdzono wad rozwoju serca i wad niedorozwoju kończyn, przy nieumyślnym stosowaniu leku we wczesnym okresie ciąży. Po potwierdzeniu ciąży należy przerwać przyjmowanie leku Yarina Plus i rozpocząć stosowanie suplementów witaminowych dla ciężarnych zawierających foliany.

Doustnych środków antykoncepcyjnych nie należy stosować w celu wywołania krwawienia odstawienia jako testu na ciążę (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Depresja

Kobiety z wywiadem depresji powinny być poddawane starannemu nadzorowi; w przypadku nawrotów depresji ciężkiego stopnia lek Yarina Plus należy odstawić.

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych

Stosowanie sterydów antykoncepcyjnych może wpływać na wyniki niektórych badań laboratoryjnych, w szczególności czynników krzepnięcia, poziomu lipidów, tolerancji glukozy i białek wiążących. Kobiety otrzymujące hormonalną terapię zastępczą tarczycy mogą wymagać wyższych dawek hormonu tarczycy, ponieważ podczas stosowania COC wzrasta stężenie w surowicy globuliny wiążącej hormony tarczycy. Drosperenon zwiększa aktywność reniny i aldosteronu w osoczu krwi, co jest indukowane jego umiarkowaną aktywnością antymineralokortykoidalną. Foliany mogą maskować niedobór witaminy B12.

Monitorowanie

Kobiety przyjmujące COC powinny corocznie odwiedzać lekarza w celu kontroli ciśnienia tętniczego i przeprowadzenia innych niezbędnych badań.

Inne stany

U kobiet z dziedzicznym obrzękiem naczynioruchowym egzogenne estrogeny mogą indukować lub nasilać objawy obrzęku naczynioruchowego.

W pojedynczych przypadkach może rozwijać się chloaza, szczególnie u kobiet, które wcześniej miały chloazę ciężarnych. Kobiety z predyspozycją do występowania chloazy powinny unikać oddziaływania promieniowania słonecznego lub ultrafioletowego podczas przyjmowania COC.

Przypadki choroby Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejącego zapalenia jelita również obserwowano podczas stosowania COC.

Każda tabletka o pomarańczowym kolorze leku zawiera 45 mg laktozy, każda tabletka o jasnopomarańczowym kolorze zawiera 48 mg laktozy. W przypadku rzadkich dziedzicznych stanów nietolerancji galaktozy, niedoboru laktozy Lapp lub nieprawidłowego wchłaniania glukozy-galaktozy, w przypadku stosowania diety bezlaktozowej należy uwzględnić podaną ilość laktozy.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. U kobiet, które nieumyślnie przyjmowały COC we wczesnym okresie ciąży, ryzyko wystąpienia wad rozwojowych u noworodków nieznacznie wzrasta lub w ogóle nie wzrasta. Badania epidemiologiczne i wyniki analiz meta nie wykazały zwiększenia ryzyka wystąpienia wad wrodzonych narządów płciowych i innych (w tym wad serca i wad niedorozwoju kończyn) po przyjmowaniu niskodawkowych COC przed zapłodnieniem lub we wczesnym okresie ciąży.

Stosowanie COC w celu stymulacji krwawienia odstawienia nie należy stosować jako testu na ciążę. Nie należy przyjmować COC w czasie ciąży w celu leczenia zagrożenia poronieniem lub nawrotowych poronień.

Kobiety, które nie karmią piersią, mogą rozpocząć stosowanie COC nie wcześniej niż 4 tygodnie po porodzie.

Kobiety karmiące piersią. Kobiety karmiące piersią należy zalecić, jeśli to możliwe, stosowanie innych środków antykoncepcji do czasu zakończenia karmienia piersią. COC zawierające estrogeny mogą obniżać produkcję mleka u kobiet karmiących piersią. Po ustabilizowaniu karmienia piersią takie hamowanie jest mało prawdopodobne, jednak u niektórych kobiet może wystąpić w dowolnym czasie. Steroidowe hormony zawarte w doustnych środkach antykoncepcyjnych lub ich metabolity w niewielkich ilościach przenikają do mleka matki.

Po doustnym przyjęciu tabletek zawierających 3 mg drosperenonu i 0,03 mg etyniloestradiolu (leku Yarina®), około 0,02% dawki drosperenonu wykryto w ciągu 24 godzin w mleku kobiet po porodzie. W ten sposób maksymalna dzienna dawka, jaką otrzymuje niemowlę, wynosi około 0,003 mg drosperenonu.

Dostępne wyniki badań wskazują na brak niekorzystnego wpływu folianów na niemowlęta karmione piersią.

Wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów.

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów. Nie zgłaszano wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z mechanizmami u kobiet przyjmujących doustne środki antykoncepcyjne.

Sposób stosowania i dawki.

Jak stosować lek Yarina Plus

Lek przyjmuje się 1 tabletę doustnie w tym samym czasie każdego dnia. W przypadku pominięcia przyjęcia tabletek lub niewłaściwego stosowania leku skuteczność może być zmniejszona.

W celu osiągnięcia maksymalnego efektu antykoncepcyjnego lek Yarina Plus należy stosować zgodnie z zaleceniami oraz wskazówkami zawartymi na opakowaniu blisterowym. W przypadku pominięcia przyjęcia 1 tabletu należy go przyjąć jak najszybciej.

Jak rozpocząć stosowanie leku Yarina Plus

Rozpoczęcie stosowania leku Yarina Plus powinno nastąpić w pierwszym dniu cyklu menstruacyjnego (rozpoczęcie w 1. dzień cyklu) lub w pierwszy dzień tygodnia po rozpoczęciu cyklu menstruacyjnego (rozpoczęcie w niedzielę).

• Rozpoczęcie w 1. dzień cyklu

Podczas pierwszego cyklu stosowania leku Yarina Plus kobieta powinna przyjmować 1 pomarańczową tabletkę codziennie, począwszy od 1. dnia cyklu menstruacyjnego (pierwszy dzień menstruacji to 1. dzień cyklu). Pacjentka powinna przyjmować 1 pomarańczową tabletkę leku Yarina Plus dziennie przez 21 kolejnych dni, a następnie od 22. do 28. dnia cyklu przyjmować 1 jasnopomarańczową tabletkę dziennie. Lek Yarina Plus należy przyjmować zgodnie z wskazówkami zawartymi na opakowaniu, w tym samym czasie każdego dnia, najlepiej po kolacji lub przed snem, popijając niewielką ilością płynu, w razie potrzeby. Przyjmowanie leku Yarina Plus nie zależy od spożycia pokarmu. W przypadku pierwszego przyjęcia tabletek Yarina Plus nie w 1. dniu cyklu menstruacyjnego, lecz później, skuteczność antykoncepcyjna leku występuje dopiero po pierwszych 7 dniach jego ciągłego stosowania. W takim przypadku konieczne jest dodatkowe stosowanie niehormonalnych środków antykoncepcji przez pierwsze 7 dni przyjmowania leku Yarina Plus. Należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia owulacji i zapłodnienia przed rozpoczęciem stosowania leku.

• Rozpoczęcie w niedzielę

Podczas pierwszego cyklu stosowania leku Yarina Plus kobieta powinna przyjmować 1 pomarańczową tabletkę Yarina Plus codziennie przez 21 kolejnych dni, a następnie od 22. do 28. dnia cyklu przyjmować 1 jasnopomarańczową tabletkę dziennie. Lek Yarina Plus należy przyjmować zgodnie z wskazówkami zawartymi na opakowaniu, w tym samym czasie każdego dnia, najlepiej po kolacji lub przed snem, popijając niewielką ilością płynu, w razie potrzeby. Przyjmowanie leku Yarina Plus nie zależy od spożycia pokarmu. Skuteczność antykoncepcyjna leku Yarina Plus występuje nie wcześniej niż po 7 dniach jego ciągłego stosowania. Konieczne jest dodatkowe stosowanie niehormonalnych środków antykoncepcji przez pierwsze 7 dni przyjmowania leku Yarina Plus. Należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia owulacji i zapłodnienia przed rozpoczęciem stosowania leku.

Pacjentka powinna rozpoczynać drugi i wszystkie kolejne 28-dniowe cykle przyjmowania leku Yarina Plus w ten sam dzień tygodnia, co pierwszy cykl, przestrzegając tej samej schematu stosowania. Przyjmowanie pomarańczowych tabletek należy rozpocząć następnego dnia po przyjęciu ostatniej jasnopomarańczowej tabletki zawierającej folian, niezależnie od tego, czy wystąpiła menstruacja, czy jeszcze się oczekuje. Za każdym razem, gdy kolejny cykl leku Yarina Plus rozpoczyna się nie następnego dnia po przyjęciu ostatniej jasnopomarańczowej tabletki, lecz później, pacjentka powinna korzystać z innej metody antykoncepcji, aż do chwili, gdy okres przyjmowania pomarańczowych tabletek leku Yarina Plus będzie wynosił 7 dni z rzędu.

Przejście z innych tabletek antykoncepcyjnych

Przy przejściu z innych tabletek antykoncepcyjnych stosowanie leku Yarina Plus należy rozpocząć w dniu, w którym należałoby rozpocząć przyjmowanie tabletek z nowego opakowania poprzedniego doustnego środka antykoncepcyjnego.

Przejście z innej metody antykoncepcji, poza tabletkami antykoncepcyjnymi

Przy przejściu z plastru przeciwnawadniowego lub pierścienia waginalnego lek Yarina Plus należy rozpocząć przyjmować w dniu, w którym powinno nastąpić kolejne zastosowanie tych środków antykoncepcji. Przy przejściu z antykoncepcji wstrzykiwalnej lek Yarina Plus rozpoczyna się stosować w dniu, w którym powinna być wykonana kolejna iniekcja. Przy przejściu z wkładki wewnątrzmacicznej lub implantu lek Yarina Plus należy rozpocząć przyjmować w dniu ich usunięcia.

Krótkotrwała krwawa wydzielina z ustąpieniem działania leku zwykle pojawia się w ciągu 3 dni po przyjęciu ostatniej pomarańczowej tabletki. W przypadku wystąpienia plamienia lub krwawienia przebijającego podczas przyjmowania leku Yarina Plus należy kontynuować jego stosowanie zgodnie z powyższym schematem. Takie krwawienia są zazwyczaj tymczasowe i nie mają znaczenia klinicznego, jednak w przypadku trwałego lub długotrwałego krwawienia kobieta powinna zostać przebadana przez lekarza.

Mimo że częstość zajścia w ciążę przy stosowaniu leku Yarina Plus zgodnie z instrukcją jest niska, w przypadku braku krwawienia z ustąpieniem działania leku należy wziąć pod uwagę możliwość zajścia w ciążę. W przypadku niewłaściwego przestrzegania przez pacjentkę zalecanego trybu stosowania (pominięcie przyjęcia 1 lub więcej aktywnych tabletek lub rozpoczęcie ich stosowania nie w odpowiednim dniu, lecz później), przy pierwszym braku krwawienia z ustąpieniem działania leku należy wziąć pod uwagę możliwość zajścia w ciążę i podjąć odpowiednie działania diagnostyczne. Jeśli pacjentka przestrzegała zalecanego trybu i nie miała dwóch krwawień z ustąpieniem działania leku z rzędu, należy wykluczyć możliwość zajścia w ciążę. Po potwierdzeniu ciąży stosowanie leku Yarina Plus należy przerwać.

Ryzyko zajścia w ciążę wzrasta z każdą pominiętą aktywną pomarańczową tabletką.

Co zrobić w przypadku pominięcia przyjęcia tabletki

Pominięto przyjęcie 1 pomarańczowej tabletki w opakowaniu.

Należy przyjąć tabletkę, jak tylko pacjentka przypomni sobie o pominięciu. Następną tabletkę przyjmuje się w zwykłym czasie. Oznacza to, że w takim przypadku możliwe jest przyjęcie 2 tabletek w jeden dzień.

W przypadku stosunku seksualnego nie ma potrzeby stosowania dodatkowych metod antykoncepcji.

Pominięto przyjęcie 2 pomarańczowych tabletek z rzędu w „Tygodniu 1” lub „Tygodniu 2” opakowania blisterowego.

Należy przyjąć 2 tabletki w dniu, w którym przypomniano sobie o pominięciu, oraz 2 tabletki następnego dnia.

Następnie przyjmować po 1 tabletkę dziennie do wyczerpania opakowania.

Jeśli w ciągu 7 dni po wznowieniu przyjmowania tabletek dojdzie do stosunku seksualnego, należy wziąć pod uwagę możliwość zajścia w ciążę. Należy stosować dodatkową metodę antykoncepcji (np. prezerwatywę i środek nasienia zabijający) przez te 7 dni.

Pominięto przyjęcie 2 pomarańczowych tabletek z rzędu w „Tygodniu 3” opakowania blisterowego.

Jeśli stosowanie leku Yarina Plus rozpoczęto w 1. dniu cyklu, należy przerwać przyjmowanie leku z tego opakowania i rozpocząć przyjmowanie tabletek z nowego opakowania tego samego dnia.

Jeśli stosowanie leku Yarina Plus rozpoczęto w niedzielę, kontynuować przyjmowanie po 1 tabletkę dziennie do niedzieli. W niedzielę przerwać przyjmowanie leku z tego opakowania i rozpocząć przyjmowanie tabletek z nowego opakowania tego samego dnia.

Jeśli w ciągu 7 dni po wznowieniu przyjmowania tabletek dojdzie do stosunku seksualnego, należy wziąć pod uwagę możliwość zajścia w ciążę. Należy stosować dodatkową metodę antykoncepcji (np. prezerwatywę i środek nasienia zabijający) przez te 7 dni.

Oczekuje się, że w tym cyklu nie wystąpi krwawienie z ustąpieniem działania leku. Jednak przy braku dwóch krwawień z ustąpieniem działania leku z rzędu w dwóch cyklach należy wykluczyć możliwość zajścia w ciążę.

Pominięto przyjęcie 3 lub więcej pomarańczowych tabletek z rzędu w dowolnym tygodniu

Jeśli stosowanie leku Yarina Plus rozpoczęto w 1. dniu cyklu, należy przerwać przyjmowanie leku z tego opakowania i rozpocząć przyjmowanie tabletek z nowego opakowania tego samego dnia.

Jeśli stosowanie leku Yarina Plus rozpoczęto w niedzielę, kontynuować przyjmowanie po 1 tabletkę dziennie do niedzieli. W niedzielę przerwać przyjmowanie leku z tego opakowania i rozpocząć przyjmowanie tabletek z nowego opakowania tego samego dnia.

Jeśli w ciągu 7 dni po wznowieniu przyjmowania tabletek dojdzie do stosunku seksualnego, należy wziąć pod uwagę możliwość zajścia w ciążę. Należy stosować dodatkową metodę antykoncepcji (np. prezerwatywę i środek nasienia zabijający) przez te 7 dni.

Oczekuje się, że w tym cyklu nie wystąpi krwawienie z ustąpieniem działania leku. Jednak przy braku dwóch krwawień z ustąpieniem działania leku z rzędu w dwóch cyklach należy wykluczyć możliwość zajścia w ciążę.

Pominięto przyjęcie dowolnej z 7 jasnopomarańczowych tabletek w „Tygodniu 4”

Wyjąć pominiętą tabletkę z opakowania blisterowego.

Kontynuować przyjmowanie po 1 tabletkę dziennie do wyczerpania tabletek w opakowaniu blisterowym.

Nie ma potrzeby stosowania dodatkowych metod antykoncepcji.

Jeśli pomimo powyższych zaleceń pacjentka nie jest pewna, jak postąpić w przypadku pominięcia przyjęcia tabletek

Należy stosować dodatkową metodę antykoncepcji (np. prezerwatywę i środek nasienia zabijający) podczas stosunku seksualnego.

Skonsultować się z lekarzem i kontynuować przyjmowanie leku po 1 aktywnej pomarańczowej tabletkę 1 raz dziennie, chyba że nie otrzymano innych zaleceń.

Jeśli krwawienie przebijające pojawia się po pominięciu przyjęcia tabletek, zazwyczaj jest to zjawisko tymczasowe i nie ma skutków. W przypadku pominięcia przez pacjentkę przyjęcia jednej lub więcej jasnopomarańczowych tabletek ochrona antykoncepcyjna jest zachowana pod warunkiem, że w odpowiednim dniu rozpocznie ona nowy cykl przyjmowania tabletek pomarańczowych.

Ze względu na zwiększony ryzyko wystąpienia zatorowości żylnej u kobiet w okresie poporodowym, które nie karmią piersią, oraz u kobiet po porodzie w drugim trymestrze ciąży, należy rozpocząć przyjmowanie leku Yarina Plus nie wcześniej niż 4 tygodnie po porodzie. Jeśli kobieta rozpoczyna stosowanie leku Yarina Plus po porodzie i jeszcze nie miała krwawienia menstruacyjnego, należy sprawdzić jej stan ciąży i poinformować o konieczności stosowania dodatkowej metody antykoncepcji, aż do chwili, gdy okres ciągłego przyjmowania tabletek Yarina Plus nie wyniesie 7 dni.

Zalecenia w przypadku zaburzeń ze strony przewodu pokarmowego.

W przypadku ciężkiego wymiotowania lub biegunki możliwe jest niepełne wchłanianie leku. W takiej sytuacji należy stosować dodatkowe środki antykoncepcji.

Jeśli wymioty wystąpiły w ciągu 3-4 godzin po przyjęciu tabletki Yarina Plus, sytuacja ta jest podobna do pominięcia przyjęcia leku, dlatego należy przestrzegać zaleceń dotyczących pominięcia przyjęcia tabletek.

Foliany.

Amerykańska Grupa Robocza ds. Profilaktyki zaleca kobietom w wieku rozrodczym uzupełnianie diety co najmniej 0,4 mg (400 µg) kwasu foliowego codziennie. Przed przepisaniem leku Yarina Plus należy ustalić, czy kobieta przyjmuje foliany, i wziąć to pod uwagę. Jeśli stosowanie leku Yarina Plus zostaje przerwane z powodu zajścia w ciążę, należy zapewnić kontynuację przyjmowania folianów przez kobietę.

Stosowanie u osób starszych.

Stosowanie leku Yarina Plus u kobiet w okresie postmenopauzalnym nie było badane; lek nie powinien być przepisywany pacjentkom z tej grupy wiekowej.

Pacjentki z zaburzeniem funkcji nerek.

Lek Yarina Plus jest przeciwwskazany w przypadku stosowania u pacjentek z zaburzeniem funkcji nerek.

Wpływ zaburzenia funkcji nerek na właściwości farmakokinetyczne drosperenonu (w dawce 3 mg na dobę przez 14 dni) oraz wpływ drosperenonu na stężenie potasu w surowicy badano w trzech oddzielnych grupach kobiet (n = 28, wiek 30–65 lat). Wszystkie osoby były na diecie o niskim spożyciu potasu. Podczas badania 7 osób kontynuowało przyjmowanie leków zabezpieczających potas do leczenia ich podstawowej choroby. W 14. dniu terapii drosperenonem (stan równowagi) stężenia surowicze drosperenonu w grupie z klirem kreatyniny 50–79 ml/min były podobne do stężeń w grupie z klirem kreatyniny ≥ 80 ml/min. U osób z klirem kreatyniny 30–49 ml/min stężenia surowicze drosperenonu były średnio o 37% wyższe niż u pacjentek z grupy kontrolnej. Podczas leczenia drosperenonem nie zaobserwowano żadnego klinicznie istotnego wpływu na poziom potasu we krwi. Pomimo że w badaniu nie zaobserwowano hiperkaliemii, u 5 z 7 osób, które kontynuowały stosowanie leków zabezpieczających potas podczas badania, średnie stężenie potasu w surowicy wzrosło o 0,33 mEq/l (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Uwagi dotyczące stosowania”).

Pacjentki z zaburzeniem funkcji wątroby.

Lek Yarina Plus jest przeciwwskazany w przypadku stosowania u pacjentek z chorobami wątroby.

Średnie stężenie drosperenonu u kobiet z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby jest prawie trzykrotnie wyższe niż u kobiet z normalną funkcją wątroby. Lek Yarina Plus nie był badany u kobiet z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Uwagi dotyczące stosowania”).

Różnice rasowe.

Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic we właściwościach farmakokinetycznych drosperenonu lub etynylöstradiolu u Japoniek i kobiet rasy europejskiej (wiek 25–35 lat) przy codziennym stosowaniu leku zawierającego 3 mg drosperenonu/0,02 mg etynylöstradiolu przez 21 dni. Nie przeprowadzono specjalnych badań dotyczących różnic w innych grupach etnicznych.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Yarina Plus ustalono dla kobiet w wieku rozrodczym. Oczekuje się, że lek wykazuje podobną skuteczność u nastolatek po okresie dojrzewania, do 18 roku życia oraz u pacjentek w wieku powyżej 18 lat. Ten lek nie powinien być stosowany przed rozpoczęciem menstruacji.

Przedawkowanie.

Nie ma doniesień o poważnych niekorzystnych skutkach przedawkowania, w tym przy przyjmowaniu leku przez dzieci. Przedawkowanie może prowadzić do wystąpienia u kobiet krwawienia z ustąpieniem działania leku i nudności.

Drosperenon jest analogiem spironolaktonu, który ma właściwości antymineralokortykoidalne. W przypadku przedawkowania należy monitorować stężenie potasu i sodu w surowicy krwi oraz obserwować objawy kwasicy metabolicznej.

Levomefolat wapnia w dawce 17 mg na dobę (co jest 37 razy wyższe niż dawka levomefolatu wapnia w leku Yarina Plus) dobrze tolerowano przy długotrwałym leczeniu do 12 tygodni.

Niepożądane działania.

Poważne niepożądane działania obserwowane podczas stosowania COC zostały opisane w innych sekcjach niniejszej instrukcji do lekarza:

• poważne zaburzenia sercowo-naczyniowe oraz udar mózgu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”);
• zdarzenia naczyniowe (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”);
• choroby wątroby (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Niepożądane działania często obserwowane u kobiet stosujących COC:

• nieregularne krwawienia maciczne;
• nudności;
• ból piersi;
• ból głowy.

Dane uzyskane w badaniach klinicznych

Ponieważ warunki przeprowadzania badań klinicznych różnią się znacznie, częstość niepożądanych działań zaobserwowana w jednych badaniach nie może być bezpośrednio porównywana z częstością zarejestrowaną w innych badaniach klinicznych i może nie odzwierciedlać rzeczywistej częstości występującej w praktyce.

Badania kliniczne oceniające działanie antykoncepcyjne oraz zapewnienie statusu folianowego

Dane odzwierciedlają doświadczenie z zastosowania leku „Yarina®” (3 mg drosperenonu/0,03 mg etyniloestradiolu) w odpowiednim kontrolowanym badaniu oceniającym działanie antykoncepcyjne (N = 2837) oraz zapewnienie statusu folianowego (N = 172).

W odniesieniu do działania antykoncepcyjnego (N = 326) w USA przeprowadzono wieloośrodkowe, otwarte badanie z udziałem zdrowych kobiet w wieku od 18 do 35 lat, które stosowały lek „Yarina®” przez do 13 cykli. Drugie badanie rejestracyjne (N = 442) – wieloośrodkowe, randomizowane, otwarte, porównawcze badanie europejskie z zastosowaniem leku „Yarina®” w porównaniu z 0,150 mg desogestrelu/0,03 mg etyniloestradiolu u zdrowych kobiet w wieku od 17 do 40 lat, które przyjmowały leki przez do 26 cykli. W celu oceny pierwotnej skuteczności leku Yarina Plus w zapewnieniu statusu folianowego przeprowadzono randomizowane, jednoośrodkowe badanie europejskie z udziałem 172 zdrowych kobiet w wieku od 18 do 40 lat, w celu porównania efektów farmakodynamicznych leku „Yarina®” + 0,451 mg wapnia lewomefolianu oraz jednoczesnego stosowania leku „Yarina®” z kwasem foliowym przez 24 tygodnie leczenia, po których nastąpiło 20-tygodniowe otwarte badanie z zastosowaniem leku „Yarina®”.

Niepożądane działania obserwowane podczas stosowania w dwóch wskazaniach są zgodne i podane z uwzględnieniem częstości zgodnie z połączonymi zestawami danych. Najczęstszymi niepożądanymi działaniami (≥ 2 %) były: zespołu przedmiesiączkowy (12,4 %), ból głowy/migrena (10,3 %), ból/wrażliwość piersi/uczucie dyskomfortu w piersiach (8,1 %), nudności/wymioty (4,4 %), zaburzenia nastroju (depresja, stan depresyjny, drażliwość, zmiany nastroju, zaburzenia nastroju i niestabilność afektywna (2,3 %)), ból brzucha/dyskomfort/bóle (2,2 %).

Niepożądane działania (≥1%), które wymagały przerwania uczestnictwa w badaniach

Badania kliniczne oceniające działanie antykoncepcyjne. Spośród 2837 kobiet 6,7 % przerwało uczestnictwo w badaniach z powodu niepożądanych działań, z których najczęściej występującym był ból głowy/migrena (1,5 %).

Badania kliniczne oceniające skuteczność dodawania folianów. Nie zaobserwowano żadnych działań prowadzących do przerwania uczestnictwa w badaniach.

Poważne niepożądane działania

Badania kliniczne oceniające działanie antykoncepcyjne: depresja, zakrzepica płucna, toksyczne wysypki skórne, mięsak macicy.

Badanie kliniczne oceniające skuteczność dodawania folianów: nie zaobserwowano żadnych poważnych niepożądanych działań.

Doświadczenie z zastosowania pozarejestracyjnego

Poniższe niepożądane działania zostały wykryte podczas pozarejestracyjnego stosowania leku „Yarina®”. Ponieważ doniesienia o tych reakcjach były dobrowolne i dotyczyły populacji nieokreślonego rozmiaru, nie zawsze możliwe jest wiarygodne oszacowanie ich częstości ani ustalenie związku przyczynowego ze stosowaniem leku.

Ze strony układu naczyniowego: zjawiska zakrzepowo-zatorowe żylne i tętnicze (w tym zakrzepica płucna, zakrzepica żył głębokich, zakrzepica wewnątrzsercowa, zakrzepica zatoki żylnej mózgu, zakrzepica zatoki strzałkowej opon twardych, zakrzepica żył siatkówki, zawał mięśnia sercowego oraz udar mózgu), nadciśnienie tętnicze.

Zaburzenia hepatobiliarne: choroby pęcherzyka żółciowego.

Ze strony układu odpornościowego: podwyższona wrażliwość.

Zaburzenia odżywiania i przemiany materii: hiperkaliemia.

Ze strony skóry i tkanek podskórnych: chloazma.

Okres ważności.

36 miesięcy.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci, w temperaturze nie wyższej niż 25° C.

Opakowanie.

Po 28 tabletek powlekanych w blisterze z tarczą kalendarzową, po 1 lub 3 blisterów w pudełku tekturowym.

Kategoria receptury.

Na receptę.

Producent.

Bayer AG.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Müllerstrasse 178, 13353, Berlin, Niemcy / Mullerstrasse 178, 13353, Berlin, Germany.