Yarina® Plus

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale YARINA® PLUS

Composizione:

Principi attivi: etinilestradiolo, drospirenone, levofolato di calcio;

1 confezione contiene 28 compresse rivestite (21 compresse di colore arancione e 7 compresse di colore arancione chiaro);

1 compressa di colore arancione contiene 0,03 mg di etinilestradiolo, 3 mg di drospirenone e 0,451 mg di levofolato di calcio;

Eccipienti: monoidrato di lattosio, cellulosa microcristallina, carbossimetilcellulosa sodica, idrossipropilcellulosa, stearato di magnesio, ipromellosa, macrogol 6000, talco, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172);

1 compressa di colore arancione chiaro contiene 0,451 mg di levofolato di calcio;

Eccipienti: monoidrato di lattosio, cellulosa microcristallina, carbossimetilcellulosa sodica, idrossipropilcellulosa, stearato di magnesio, ipromellosa, macrogol 6000, talco, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite.

Principali proprietà fisico-chimiche:

• compresse rivestite contenenti ormoni, di forma rotonda, biconvesse, di colore arancione, con impresso su un lato «Y+» all'interno di un esagono regolare;
• compresse rivestite contenenti solo levofolato di calcio, di forma rotonda, biconvesse, di colore arancione chiaro, con impresso su un lato «M+» all'interno di un esagono regolare.

Categoria farmacoterapeutica. Ormoni delle ghiandole sessuali e farmaci utilizzati per patologie dell'apparato genitale. Contraccettivi ormonali per uso sistemico.

Codice ATC G03A A12.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Mecanismo d'azione

I contraccettivi orali combinati (COC) riducono il rischio di gravidanza principalmente attraverso l'inibizione dell'ovulazione. Altri possibili meccanismi includono modifiche nel muco cervicale che ostacolano il passaggio degli spermatozoi e alterazioni dell'endometrio che riducono la probabilità di impianto.

Proprietà farmacodinamiche

Il drospirenone è un analogo dello spironolattone con proprietà antimineralcorticoidi e antiandrogeniche. Il componente estrogenico del medicinale Yarina® Plus è l'etinilestradiolo.

Effetto contraccettivo

Non sono stati condotti studi specifici sulle proprietà farmacodinamiche del medicinale Yarina® Plus.

Integrazione con acido folico

In due studi è stato valutato l'effetto del medicinale Yarina® Plus sui livelli di folati nel plasma e negli eritrociti. In uno studio randomizzato, in doppio cieco, con controllo attivo e gruppi paralleli, sono stati confrontati i livelli di folati nel plasma e negli eritrociti in donne (pazienti) negli Stati Uniti durante un trattamento di 24 settimane con 3 mg di drospirenone/0,02 mg di etinilestradiolo (medicinale "Jazz") + 0,451 mg di calcio levomefolato e con il solo medicinale "Jazz". L'effetto farmacodinamico sui livelli di folati nel plasma sanguigno, negli eritrociti e sul profilo dei metaboliti circolanti dei folati è stato valutato durante 24 settimane di trattamento con 0,451 mg di calcio levomefolato o 0,4 mg di acido folico (dose equimolare a 0,451 mg di calcio levomefolato) in combinazione con 3 mg di drospirenone/0,03 mg di etinilestradiolo (Yarina®), seguito da un periodo di 20 settimane di trattamento non mascherato con solo Yarina® (fase di eliminazione).

Farmacocinetica.

I medicinali Yarina® Plus e Yarina sono bioequivalenti rispetto al drospirenone e all'etinilestradiolo.

La biodisponibilità assoluta del drospirenone dopo somministrazione di una compressa contenente solo drospirenone è di circa il 76%. La biodisponibilità assoluta dell'etinilestradiolo è di circa il 40%, risultato della coniugazione presistemica e dell'effetto di primo passaggio. La biodisponibilità assoluta del medicinale Yarina® Plus, contenente una combinazione di drospirenone ed etinilestradiolo stabilizzata in un clatrato con beta-ciclodestrina (complesso molecolare), non è stata studiata. L'etinilestradiolo ha la stessa biodisponibilità quando somministrato come complesso con beta-ciclodestrina o come sterolo libero. Le concentrazioni sieriche di drospirenone ed etinilestradiolo raggiungono il valore massimo entro 1-2 ore dopo l'assunzione di Yarina® Plus.

La farmacocinetica del drospirenone dopo somministrazione di dosi singole comprese tra 1 e 10 mg è dose-dipendente. Con l'assunzione giornaliera del medicinale "Yarina®", la concentrazione di equilibrio del drospirenone viene raggiunta entro 8 giorni. Si osserva un incremento di circa 2-3 volte dei parametri Cmax e AUC (0-24 ore) nel siero del drospirenone dopo somministrazione ripetuta del medicinale "Yarina®" (vedi tabella 1).

Per l'etinilestradiolo, le condizioni di equilibrio si osservano nella seconda metà del ciclo di trattamento. Con l'assunzione giornaliera del medicinale Yarina®, i parametri sierici di Cmax e AUC (0-24 ore) dell'etinilestradiolo aumentano di circa 1,5-2 volte (vedi tabella 1).

Il calcio levomefolato è strutturalmente identico all'L-5-metiltetrahydrofolato (L-5-metil-THF), un metabolita della vitamina B9. La concentrazione plasmatica iniziale media in soggetti che non assumono alimenti fortificati con acido folico, ma con una dieta normale, è di 15 nmol/l. Dopo somministrazione orale, il calcio levomefolato viene assorbito e accumulato nell'organismo. La concentrazione massima nel plasma, superiore di 50 nmol/l rispetto al livello iniziale, viene raggiunta entro 0,5-1,5 ore dopo una singola dose orale di 0,451 mg di calcio levomefolato.

Le condizioni di equilibrio per il livello totale di folati nel plasma sanguigno dopo assunzione di 0,451 mg di calcio levomefolato vengono raggiunte dopo circa 8-16 settimane, a seconda dei livelli iniziali. La concentrazione di equilibrio del calcio levomefolato negli eritrociti viene raggiunta leggermente più tardi, a causa del ciclo vitale più lungo degli eritrociti (120 giorni).

Tabella 1

Parametri farmacocinetici del medicinale Yarina® (3 mg di drospirenone e 0,03 mg di etinilestradiolo)

Effetto del cibo

La velocità di assorbimento di drospirenone ed etinilestradiolo dopo somministrazione singola di farmaci analoghi a Yarina® Plus è risultata inferiore se assunti dopo un pasto ricco di grassi, con una riduzione di circa il 40% della concentrazione plasmatica massima (Cmax) di entrambe le sostanze. Tuttavia, il grado di assorbimento del drospirenone è rimasto invariato. Al contrario, il grado di assorbimento dell’etinilestradiolo si è ridotto di circa il 20% quando il farmaco è stato assunto dopo i pasti.

L’effetto del cibo sull’assorbimento del calcio levomefolato quando somministrato con Yarina® Plus non è stato studiato.

Distribuzione

La concentrazione plasmatica di drospirenone ed etinilestradiolo decresce in due fasi. Il volume apparente di distribuzione del drospirenone è di circa 4 l/kg, mentre quello dell’etinilestradiolo è di circa 4-5 l/kg.

Il drospirenone non si lega alla globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG) né alla globulina legante il cortisolo (CBG), ma si lega ad altre proteine plasmatiche per circa il 97%. Dopo somministrazioni ripetute per più di tre cicli, non sono state osservate variazioni della frazione libera (misurata come concentrazione minima). Si riporta che l’etinilestradiolo si lega in modo attivo ma non specifico all’albumina plasmatica (circa il 98,5%) e stimola l’aumento delle concentrazioni plasmatiche sia di SHBG che di CBG. Questo effetto sull’SHBG e sulla CBG, indotto dall’etinilestradiolo, non è variato modificando la dose di drospirenone nell’intervallo 2-3 mg.

È stato riportato un’emivita bifasica dei folati, con un rapido e un lento ricambio delle riserve. Il rapido ricambio, che potrebbe riflettere i folati recentemente assorbiti, corrisponde a un’emivita terminale di circa 4-5 ore dopo somministrazione orale singola di calcio levomefolato alla dose di 0,451 mg. Per il lento ricambio delle riserve, che riflette il metabolismo del poliglutammato di folato, il tempo medio di permanenza è di 100 giorni o più.

Metabolismo

I due principali metaboliti del drospirenone riscontrati nel plasma umano sono la forma acida del drospirenone, prodotta dall’apertura dell’anello lactonico, e il 4,5-diidro-drospirenone-3-solfato, risultante da riduzione e successiva sulfazione. Tali metaboliti sono risultati farmacologicamente inattivi. Il drospirenone subisce anche un metabolismo ossidativo mediato dal CYP3A4.

È stato riportato che l’etinilestradiolo subisce un ampio metabolismo presistemico nell’intestino e nel fegato. Il metabolismo dell’etinilestradiolo e dei suoi metaboliti ossidativi avviene principalmente per coniugazione con glucuronide o solfato. Il CYP3A4 epatico è responsabile dell’idrossilazione in posizione 2, che rappresenta la principale reazione di ossidazione. Il metabolita 2-idrossi subisce ulteriori trasformazioni tramite metilazione e glucuronidazione prima di essere eliminato con le urine e le feci.

L-5-metil-THF è il composto principale dell’acido folico nel circolo sanguigno, trasportato in condizioni fisiologiche e durante l’assunzione di acido folico e calcio levomefolato.

Eliminazione

La concentrazione plasmatica del drospirenone è caratterizzata da un’emivita terminale in fase di distribuzione di circa 30 ore, sia dopo somministrazione singola che ripetuta. L’eliminazione del drospirenone è quasi completa entro 10 giorni, con quantità eliminate leggermente maggiori nelle feci rispetto alle urine. Il drospirenone subisce un attivo metabolismo, e solo piccole quantità inalterate vengono eliminate con urine e feci. Sono stati identificati almeno 20 diversi metaboliti nelle urine e nelle feci. Circa il 38-47% dei metaboliti urinari sono coniugati con glucuronidi e solfati. Circa il 17-20% dei metaboliti fecali sono escreti come glucuronidi e solfati.

L’emivita terminale in fase di distribuzione dell’etinilestradiolo è stata riportata di circa 24 ore. L’etinilestradiolo non viene eliminato in forma inalterata. Viene escreto nelle urine e nelle feci sotto forma di coniugati glucuronidici e solfati ed è soggetto a circolazione enteroepatica.

L-5-metil-THF viene eliminato dall’organismo attraverso le urine sotto forma di folati inalterati e prodotti del catabolismo, e attraverso le feci secondo una cinetica bifasica.

Uso in gruppi speciali di pazienti

Uso nei bambini. La sicurezza ed efficacia di Yarina® Plus sono state stabilite nelle donne in età fertile. Si prevede che il farmaco abbia un’efficacia analoga nei soggetti postpuberali di età inferiore ai 18 anni e nelle pazienti di età superiore ai 18 anni. Questo medicinale non deve essere somministrato prima dell’inizio delle mestruazioni.

Uso negli anziani. L’uso di Yarina® Plus nelle donne in postmenopausa non è stato studiato; il farmaco non è indicato in questo gruppo di pazienti.

Differenze razziali. Non sono state osservate differenze clinicamente significative nelle proprietà farmacocinetiche del drospirenone o dell’etinilestradiolo tra donne giapponesi e donne di razza caucasica (età 25-35 anni) dopo somministrazione giornaliera di un farmaco contenente 3 mg di drospirenone e 0,02 mg di etinilestradiolo per 21 giorni. Non sono stati condotti studi specifici su altre popolazioni etniche.

Alterazioni della funzionalità renale. Yarina® Plus è controindicato nelle pazienti con alterazioni della funzionalità renale.

L’effetto dell’insufficienza renale sulle proprietà farmacocinetiche del drospirenone (3 mg/die per 14 giorni) e l’effetto del drospirenone sulla concentrazione plasmatica di potassio sono stati studiati in tre gruppi distinti di donne (n = 28, età 30-65 anni). Tutte le pazienti seguivano una dieta a basso contenuto di potassio. Durante lo studio, 7 soggetti hanno continuato a ricevere farmaci risparmiatori di potassio per il trattamento della patologia di base. Al 14° giorno di terapia con drospirenone (condizione di equilibrio), le concentrazioni plasmatiche di drospirenone nel gruppo con clearance della creatinina di 50-79 ml/min erano simili a quelle del gruppo con clearance ≥ 80 ml/min. Nei soggetti con clearance della creatinina di 30-49 ml/min, le concentrazioni plasmatiche di drospirenone erano mediamente del 37% più elevate rispetto al gruppo di controllo. Durante il trattamento con drospirenone non è stato osservato alcun effetto clinicamente significativo sui livelli plasmatici di potassio. Nonostante non sia stata osservata iperkaliemia nello studio, in 5 dei 7 soggetti che hanno continuato a ricevere farmaci risparmiatori di potassio durante lo studio, la concentrazione plasmatica media di potassio è aumentata di 0,33 mEq/l (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali»).

Alterazioni della funzionalità epatica. Yarina® Plus è controindicato nelle pazienti con malattie epatiche.

L’esposizione media al drospirenone in donne con compromissione epatica di grado moderato è circa tre volte superiore rispetto a quella in donne con funzionalità epatica normale. Yarina® Plus non è stato studiato in donne con grave compromissione epatica (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali»).

Interazioni farmacologiche

Per informazioni più dettagliate sulle interazioni con contraccettivi ormonali combinati (COC) o possibili variazioni enzimatiche, si raccomanda di consultare il foglio illustrativo di tutti i farmaci somministrati contemporaneamente.

Effetto di altri farmaci sui COC.

Sostanze che riducono l’efficacia dei COC. Farmaci o fitoterapici che inducono determinati enzimi, inclusi il CYP3A4, possono ridurre l’efficacia dei COC o causare sanguinamenti da rottura.

Sostanze che aumentano la concentrazione plasmatica dei COC. La somministrazione concomitante di atorvastatina e alcuni COC contenenti etinilestradiolo determina un aumento dell’AUC dell’etinilestradiolo di circa il 20%. L’acido ascorbico e il paracetamolo possono aumentare la concentrazione plasmatica di etinilestradiolo, probabilmente per inibizione della coniugazione. In uno studio clinico sull’interazione farmacologica condotto su 20 donne premenopausali, la somministrazione giornaliera di compresse contenenti 3 mg di drospirenone e 0,02 mg di etinilestradiolo insieme al potente inibitore del CYP3A4 chetocconazolo (200 mg due volte al giorno per 10 giorni) ha determinato un aumento dell’AUC (0-24) di drospirenone ed etinilestradiolo rispettivamente di 2,68 volte (IC 90%: 2,44, 2,95) e 1,4 volte (IC 90%: 1,31, 1,49). Il Cmax è aumentato rispettivamente di 1,97 volte (IC 90%: 1,79, 2,17) e 1,39 volte (IC 90%: 1,28, 1,52). Nonostante non siano stati osservati effetti clinicamente significativi sulla sicurezza o sui parametri di laboratorio, inclusi i livelli plasmatici di potassio, si deve considerare che lo studio ha coinvolto i soggetti solo per 10 giorni. Le conseguenze cliniche dell’assunzione di COC contenenti drospirenone insieme a inibitori del CYP3A4/5 somministrati in modo continuativo non sono note (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

Inibitori della proteasi dell’HIV/virus dell’epatite C (HCV) e inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa. In alcuni casi, la somministrazione concomitante di COC con inibitori della proteasi dell’HIV/HCV o inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa ha determinato variazioni significative (aumento o diminuzione) della concentrazione plasmatica di estrogeni e progestinici.

Antibiotici. Sono stati riportati casi di gravidanza durante l’uso concomitante di contraccettivi ormonali e antibiotici, tuttavia studi clinici sulla farmacocinetica non hanno evidenziato un effetto costante degli antibiotici sulla concentrazione plasmatica di steroidi sintetici.

Effetto dei COC su altri farmaci

I COC contenenti etinilestradiolo possono inibire il metabolismo di altri farmaci. Si è osservato che i COC riducono significativamente la concentrazione plasmatica di lamotrigina, probabilmente per induzione della glucuronidazione della lamotrigina. Ciò può comportare una riduzione del controllo delle crisi epilettiche, rendendo necessaria una possibile correzione della dose di lamotrigina. Per informazioni più dettagliate sulle interazioni con i COC o possibili variazioni enzimatiche, si raccomanda di consultare il foglio illustrativo di tutti i farmaci somministrati contemporaneamente.

In vitro, l’etinilestradiolo è un inibitore reversibile degli isoenzimi CYP2C19, CYP1A1 e CYP1A2 e un inibitore irreversibile degli isoenzimi CYP3A4/5, CYP2C8 e CYP2J2. Il metabolismo del drospirenone e il suo potenziale effetto sugli enzimi epatici CYP sono stati studiati in vitro e in vivo. In due studi in vitro, il drospirenone non ha influenzato il metabolismo dei substrati modello per CYP1A2 e CYP2D6, ma ha inibito il metabolismo dei substrati modello per CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2A4, con CYP2C19 risultato l’enzima più sensibile. L’effetto potenziale del drospirenone sull’attività dell’isoenzima CYP2C19 è stato studiato in uno studio di farmacocinetica clinica utilizzando omeprazolo come substrato marcatore. In uno studio su 24 donne postmenopausali (12 con genotipo CYP2C19 omozigote di tipo selvaggio e 12 con genotipo eterozigote), la somministrazione orale giornaliera di drospirenone 3 mg per 14 giorni non ha influenzato il clearance di omeprazolo (40 mg, dose orale singola) né di 5-idrossiomeprazolo, metabolizzato da CYP2C19. Inoltre, non è stato osservato alcun effetto significativo del drospirenone sul clearance sistemico dell’omeprazolo solfone, metabolizzato da CYP3A4. Questi risultati indicano che il drospirenone non inibisce CYP2C19 e CYP3A4 in vivo.

Sono stati condotti due ulteriori studi clinici sull’interazione farmacologica, utilizzando simvastatina e midazolam come substrati marcatore per CYP3A4, ciascuno con 24 donne sane postmenopausali. I risultati hanno dimostrato che il drospirenone, alla concentrazione di equilibrio raggiunta dopo somministrazione di 3 mg/die, non influenza le proprietà farmacocinetiche dei substrati CYP3A4.

Le donne in trattamento con terapia sostitutiva ormonale tiroidea potrebbero necessitare di dosi più elevate di ormone tiroideo, poiché l’uso di COC aumenta la concentrazione plasmatica della globulina legante gli ormoni tiroidei.

Interazioni con farmaci che possono aumentare il livello plasmatico di potassio. Le donne che assumono Yarina® Plus contemporaneamente ad altri farmaci che possono aumentare il livello di potassio nel plasma hanno un rischio aumentato di iperkaliemia (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

È stato condotto uno studio sull’interazione farmacologica che ha confrontato drospirenone 3 mg/estradiolo 1 mg e placebo in 24 donne postmenopausali con ipertensione arteriosa moderata in trattamento con maleato di enalapril 10 mg due volte al giorno. Il livello di potassio è stato monitorato ogni due giorni per due settimane. La concentrazione plasmatica media di potassio nel gruppo trattato con drospirenone/estradiolo era di 0,22 mEq/l superiore rispetto al gruppo placebo. Inoltre, il livello di potassio nel plasma è stato misurato in punti temporali specifici entro 24 ore all’inizio dello studio e al 14° giorno. Al 14° giorno, il rapporto tra Cmax e AUC del potassio plasmatico tra il gruppo drospirenone/estradiolo e il gruppo placebo era rispettivamente 0,955 (IC 90%: 0,914, 0,999) e 1,010 (IC 90%: 0,944, 1,08). Nessuna paziente nei due gruppi ha sviluppato iperkaliemia (livello di potassio plasmatico > 5,5 mEq/l).

Effetto dei folati su altri farmaci. I folati, come l’acido folico e il calcio levomefolato, possono alterare le proprietà farmacocinetiche o farmacodinamiche di alcuni antifolati (ad esempio farmaci antiepilettici, metotrexato).

Effetto di altri farmaci sui folati. È stato riportato che alcuni farmaci (metotrexato, sulfasalazina, colestiramina, farmaci antiepilettici) determinano una riduzione dei livelli di folati.

Dati preclinici di sicurezza

In uno studio di carcinogenicità su animali della durata di 24 mesi, con somministrazione orale di drospirenone 10 mg/kg/giorno o di drospirenone ed etinilestradiolo alle dosi di 1+0,01, 3+0,03 e 10+0,1 mg/kg/giorno (corrispondenti a 0,1-2 volte l’esposizione, AUC di drospirenone, osservata nelle donne in trattamento con contraccettivi), è stato osservato un aumento dell’insorgenza di carcinoma delle ghiandole di Bartolino nel gruppo trattato con alte dosi di drospirenone in monoterapia. In uno studio simile su un’altra specie animale, con somministrazione orale di drospirenone 10 mg/kg/giorno o di drospirenone ed etinilestradiolo alle dosi di 0,3+0,003, 3+0,03 e 10+0,1 mg/kg/giorno (corrispondenti a 0,8-10 volte l’esposizione nelle donne in trattamento con contraccettivi), è stato osservato un aumento di feocromocitomi benigni e del totale di feocromocitomi (benigni e maligni) delle ghiandole surrenali nel gruppo trattato con alte dosi di drospirenone in monoterapia. Gli studi di mutagenicità del drospirenone condotti in vivo ed in vitro non hanno evidenziato attività mutagenica.

Non sono stati condotti studi a lungo termine sugli animali per valutare il potenziale carcinogenico del levomefolato. Gli studi di mutagenicità del levomefolato condotti in vivo ed in vitro non hanno evidenziato attività mutagenica.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Contraccezione orale.

Il medicinale Yarina® Plus è indicato nelle donne per prevenire la gravidanza.

• Supporto dello stato di folato.

Il medicinale Yarina® Plus è indicato nelle donne che hanno scelto un contraccettivo orale come metodo per prevenire la gravidanza, al fine di aumentare i livelli di folati e ridurre il rischio di insorgenza di difetti del tubo neurale.

Controindicazioni.

Il medicinale Yarina® Plus non deve essere somministrato alle donne in caso di presenza di una delle seguenti condizioni o malattie.

• Alterazione della funzione renale.
• Insufficienza del surrene.
• Elevato rischio di trombosi arteriosa o venosa. Questa categoria comprende, in particolare, le donne che:
  • fumano e hanno un’età superiore ai 35 anni (vedi sezione «Informazioni importanti di sicurezza»);
  • hanno trombosi venosa profonda o embolia polmonare (EP), anche in anamnesi (vedi sezione «Informazioni importanti di sicurezza»);
  • hanno malattia cerebrovascolare (vedi sezione «Informazioni importanti di sicurezza»);
  • soffrono di cardiopatia ischemica (vedi sezione «Informazioni importanti di sicurezza»);
  • hanno malformazioni cardiache trombogene o alterazioni trombogene del ritmo cardiaco (ad esempio endocardite batterica subacuta con interessamento delle valvole o fibrillazione atriale) (vedi sezione «Informazioni importanti di sicurezza»);
  • soffrono di ipercoagulopatie ereditarie o acquisite (vedi sezione «Informazioni importanti di sicurezza»);
  • hanno ipertensione arteriosa non controllata (vedi sezione «Informazioni importanti di sicurezza»);
  • soffrono di diabete mellito con complicanze vascolari (vedi sezione «Informazioni importanti di sicurezza»);
  • soffrono di cefalea con sintomi neurologici focali o emicrania con aura o senza aura e hanno un’età superiore ai 35 anni (vedi sezione «Informazioni importanti di sicurezza»).
• Emorragia uterina anomala di etiologia sconosciuta (vedi sezione «Informazioni importanti di sicurezza»).
• Cancro al seno o altri tipi di cancro sensibili agli estrogeni o ai progestinici, anche in anamnesi (vedi sezione «Informazioni importanti di sicurezza»).
• Tumori epatici, benigni o maligni, o malattie epatiche (vedi sezione «Informazioni importanti di sicurezza», «Modalità di somministrazione e posologia»).
• Gravidanza (a causa dell’assenza di necessità di utilizzare un COC durante la gravidanza) (vedi sezione «Informazioni importanti di sicurezza», «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»).
• Trattamento con associazioni di medicinali per l’epatite C contenenti ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, con o senza dasabuvir, a causa del potenziale aumento dei livelli di ALT (vedi sezioni «Informazioni importanti di sicurezza» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Per informazioni più dettagliate sull’interazione con contraccettivi ormonali o su possibili modifiche enzimatiche, consultare il foglio illustrativo di tutti i medicinali prescritti contemporaneamente a questo prodotto.

Effetto di altri medicinali sui COC

• Sostanze che riducono l’efficacia dei COC*

I medicinali e i prodotti vegetali che inducono determinati enzimi, inclusi il citocromo P450 3A4 (CYP3A4), possono ridurre l’efficacia dei COC o aumentare il rischio di sanguinamenti da rottura. I medicinali che possono ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali includono: fenitoina, barbiturici, carbamazepina, bosentan, felbamato, griseofulvina, osscarbazepina, rifampicina, topiramato e medicinali contenenti estratto di erba di San Giovanni. L’interazione tra contraccettivi orali e altri medicinali può causare sanguinamenti da rottura e/o perdita di efficacia contraccettiva. Durante la terapia con medicinali induttori enzimatici, in associazione con un COC, si raccomanda l’uso di un metodo contraccettivo alternativo o aggiuntivo per tutta la durata del trattamento con il medicinale induttore e per ulteriori 28 giorni dopo la sua interruzione, al fine di garantire un’adeguata protezione contraccettiva.

• Sostanze che aumentano la concentrazione plasmatica dei COC*

L’uso concomitante di atorvastatina e di alcuni COC contenenti etinilestradiolo determina un aumento dell’AUC di etinilestradiolo di circa il 20%. L’acido ascorbico e il paracetamolo possono aumentare la concentrazione plasmatica di etinilestradiolo, probabilmente attraverso l’inibizione della coniugazione.

L’uso concomitante di inibitori moderati o forti del CYP3A4, tra cui gli antifungini azolici (ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, fluconazolo), verapamil, macrolidi (ad esempio claritromicina, eritromicina), diltiazem e succo di pompelmo, può determinare un aumento della concentrazione plasmatica di estrogeno o progestinico o di entrambe le sostanze. In uno studio clinico sull’interazione tra farmaci condotto su donne in età premenopausale, l’assunzione giornaliera di un medicinale contenente 3 mg di drospirenone/0,02 mg di etinilestradiolo in associazione con il potente inibitore del CYP3A4 ketoconazolo (200 mg due volte al giorno per 10 giorni) ha determinato un aumento moderato dell’esposizione sistemica al drospirenone. L’esposizione all’etinilestradiolo è aumentata in modo trascurabile (vedi sezione «Informazioni importanti di sicurezza» e «Proprietà farmacologiche»).

• Inibitori della proteasi del virus dell’immunodeficienza umana (HIV)/virus dell’epatite C (HCV) e inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa*

In alcuni casi, l’uso concomitante di COC con inibitori della proteasi di HIV/HCV o inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa ha determinato variazioni significative (aumento o diminuzione) della concentrazione plasmatica di estrogeno e progestinico.

• Agenti antibatterici*

Sono stati riportati casi di gravidanza durante l’uso concomitante di contraccettivi ormonali e antibiotici, tuttavia studi clinici sulla farmacocinetica non hanno evidenziato un effetto costante degli antibiotici sulla concentrazione plasmatica di steroidi sintetici.

Effetto dei COC su altri medicinali

I COC contenenti etinilestradiolo possono inibire il metabolismo di altri medicinali. È stato dimostrato che i COC riducono significativamente la concentrazione plasmatica di lamotrigina, probabilmente attraverso l’induzione della glucuronidazione della lamotrigina. Di conseguenza, è possibile una riduzione del controllo dell’attività epilettica, pertanto potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di lamotrigina. Per informazioni più dettagliate sull’interazione con i COC o su possibili modifiche enzimatiche, consultare il foglio illustrativo di tutti i medicinali prescritti contemporaneamente a questo prodotto.

• COC che aumentano la concentrazione degli enzimi del citocromo CYP450 nel plasma*

Negli studi clinici, con l’uso di contraccettivi ormonali contenenti etinilestradiolo, l’aumento della concentrazione plasmatica dei substrati del CYP3A4 (ad esempio midazolam) è stato assente o trascurabile, mentre la concentrazione plasmatica dei substrati del CYP2C19 (ad esempio omeprazolo e voriconazolo) e dei substrati del CYP1A2 (ad esempio teofillina e tizanidina) può aumentare da un livello trascurabile a moderato.

Gli studi clinici non indicano un potenziale inibitorio del drospirenone nei confronti degli enzimi CYP umani quando utilizzato a concentrazioni clinicamente rilevanti (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Le donne in trattamento con terapia sostitutiva ormonale tiroidea potrebbero necessitare di dosi più elevate di ormone tiroideo, poiché con l’uso di COC aumenta la concentrazione plasmatica della globulina legante gli ormoni tiroidei.

• Interazione con medicinali che possono aumentare il livello sierico di potassio*

Nelle donne che assumono il medicinale Yarina® Plus contemporaneamente ad altri medicinali che possono aumentare il livello di potassio nel siero, esiste la possibilità di un aumento della concentrazione sierica di potassio (vedi sezioni «Informazioni importanti di sicurezza», «Proprietà farmacologiche»).

Effetto dei folati su altri medicinali

I folati possono modificare le proprietà farmacocinetiche o farmacodinamiche di alcuni farmaci anti-folati, in particolare antiepilettici (ad esempio fenitoina), metotrexato o pirimetamina, il che potrebbe portare a una riduzione dell’effetto farmacologico dei farmaci anti-folati.

Effetto di altri medicinali sui folati

È stato riportato che alcuni medicinali riducono il livello di folati inibendo l’enzima diidrofolato reduttasi (ad esempio metotrexato e sulfasalazina), riducendo l’assorbimento dei folati (ad esempio colestiramina) o attraverso meccanismi sconosciuti (ad esempio antiepilettici come carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, primidone e acido valproico).

Effetto sui risultati degli esami di laboratorio

L’uso di steroidi contraccettivi può influenzare i risultati di determinati esami di laboratorio, in particolare quelli relativi ai fattori della coagulazione, ai livelli lipidici, alla tolleranza al glucosio e alle proteine leganti. Il drospirenone aumenta l’attività renina e aldosterone nel plasma, indotto dalla sua attività antiminerale corticoide moderata. I folati possono mascherare una carenza di vitamina B12 (vedi sezione «Informazioni importanti di sicurezza» e sottosezione «Effetto dei COC su altri medicinali» della sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Caratteristiche d'uso.

Fumo e gravi complicanze cardiovascolari

Il fumo aumenta il rischio di sviluppare gravi complicanze cardiovascolari durante l'uso di COC. Tale rischio aumenta con l'età e con il numero di sigarette fumate al giorno. Pertanto, i COC non devono essere utilizzati da donne di età superiore a 35 anni che fumano (vedi sezione «Controindicazioni»).

Tromboembolia e altre malattie vascolari

L'uso del medicinale Yarina® Plus deve essere interrotto in caso di insorgenza di complicanze tromboemboliche arteriose o venose.

Sulla base delle informazioni disponibili riguardo ai COC contenenti drospirenone ed etinilestradiolo 0,03 mg (medicinale «Yarina®»), i COC contenenti drospirenone sono associati a un rischio maggiore di tromboembolia venosa (TEV) rispetto ai COC contenenti levonorgestrel o altri progestinici. Secondo dati epidemiologici sul confronto dei rischi di TEV, è possibile che non vi sia alcun aumento del rischio oppure che questo sia triplicato. Prima di iniziare l'uso di Yarina® Plus in una donna che in precedenza non ha utilizzato COC o che passa da un altro contraccettivo non contenente drospirenone, è necessario valutare tutti i rischi e i benefici dell'uso di COC contenenti drospirenone, considerata la probabilità di sviluppare TEV. Oltre ad altri fattori per i quali l'uso di COC è controindicato, i noti fattori di rischio di TEV includono il fumo, l'obesità e la tromboembolia venosa in anamnesi familiare (vedi sezione «Controindicazioni»).

In alcuni studi è stato confrontato il rischio di TEV in donne che assumevano il medicinale Yarina® (contenente 0,03 mg di etinilestradiolo e 3 mg di drospirenone) con quello di donne che assumevano altri COC, inclusi quelli a base di levonorgestrel. I risultati degli studi condotti su richiesta o con il supporto delle autorità regolatorie sono riassunti nella tabella 2.

Tabella 2

Dati stimati (rischio relativo) di sviluppo di tromboembolia venosa in donne che assumono il medicinale Yarina®, rispetto a donne che assumono contraccettivi orali contenenti altri progestinici

a) comprese le donne che non hanno utilizzato contraccettivi ormonali combinati per almeno i precedenti 6 mesi

b) compresi i COC a basso dosaggio contenenti i seguenti progestinici: norgestimato, noretindrone, levonorgestrel, desogestrel, norgestrel, medrossiprogesterone o etinodiolo diacetato

c) compresi i COC a basso dosaggio contenenti i seguenti progestinici: levonorgestrel, desogestrel, dienogest, acetato di clormadinone, gestodene, acetato di ciproterone, norgestimato o noretindrone

d) compresi i COC a basso dosaggio contenenti i seguenti progestinici: norgestimato, noretindrone o levonorgestrel

Oltre agli «studi regolatori» sopra menzionati, sono stati condotti anche altri studi con diversi obiettivi. Nel complesso, sono stati effettuati due studi di coorte prospettici (vedi tabella 2): lo studio post-marketing sulla sicurezza (Stati Uniti) Ingenix (Seeger 2007) e lo studio europeo post-marketing sulla sicurezza EURAS (European Active Surveillance Study) (Dinger 2007). Nell'estensione dello studio EURAS, lo studio di monitoraggio attivo a lungo termine (LASS), non sono state reclutate ulteriori persone, ma è stata effettuata una valutazione ulteriore del rischio di TVP. Sono stati inoltre condotti tre studi di coorte retrospettivi: uno negli Stati Uniti finanziato dalla FDA (vedi tabella 2), e due in Danimarca (Lidegaard 2009, Lidegaard 2011). Inoltre, sono stati condotti due studi caso-controllo: uno in Danimarca – lo studio analitico MEGA (van Hylckama Vlieg 2009) e uno in Germania (Dinger 2010). A integrazione di questi, sono stati condotti due studi di tipo coorte «caso-controllo» volti a valutare il rischio di TVP non letale: lo studio PharMetrics (Jick 2011) e lo studio GPRD (Parkin 2011). I risultati di tutti questi studi sono riportati nella Fig. 1.

Figura 1. Rischio di TVP con l'assunzione di Yarina® e con l'assunzione di COC contenenti levonorgestrel (rischio aggiustato#)

I rapporti di rischio sono riportati su scala logaritmica; un rapporto di rischio <1 indica un rischio inferiore di TVP con l'uso di drospirenone, mentre un valore >1 indica un rischio maggiore di TVP con drospirenone.

*Il COC di confronto «altri COC», compresi quelli contenenti levonorgestrel.

†LASS – estensione dello studio EURAS.

#Alcuni parametri aggiuntivi sono indicati con lettere apicali: a) fumo intenso; b) ipertensione arteriosa; c) obesità; d) storia familiare; e) età; f) BMI; g) durata d'uso; h) storia di TVP; i) periodo di inclusione; j) anno civile; k) livello di istruzione; l) durata d'uso; m) fertilità; n) malattia cronica; o) farmaci concomitanti; p) fumo; q) durata di esposizione; r) luogo

(Riferimenti: Ingenix (Seeger 2007), EURAS (European Active Surveillance Study) (Dinger 2007), LASS (Long-term Active Surveillance Study) (Dinger, documento non pubblicato), studio finanziato dalla FDA (Sidney 2011), studio danese (Lidegaard 2009), ripetuta analisi danese (Lidegaard 2011), studio MEGA (van Hylckama Vlieg 2009), studio tedesco caso-controllo (Dinger 2010), PharMetrics (Jick 2011), studio GPRD (Parkin 2011)10).

Nonostante l'aumento dei valori assoluti di rischio di TVP nelle donne che assumono contraccettivi ormonali rispetto a quelle che non li assumono, l'incidenza di TVP durante la gravidanza è ancora maggiore, specialmente nel periodo post-partum (vedi Fig. 2). Si stima che il rischio di TVP nelle donne che assumono COC sia compreso tra 3 e 9 casi per 10.000 donne-anno. Il rischio più elevato di TVP si verifica durante il primo anno di assunzione di COC. I dati di un ampio studio di coorte prospettico sulla sicurezza di diversi COC suggeriscono che tale aumento di rischio, rispetto a chi non assume COC, sia massimo nei primi 6 mesi di assunzione. I risultati di questo studio indicano che il rischio maggiore di sviluppare TVP si verifica all'inizio dell'uso di COC o dopo la ripresa dell'assunzione (dopo un'interruzione di almeno 4 settimane) di COC (lo stesso o un altro).

Dopo l'interruzione dell'assunzione di COC, il rischio di complicanze tromboemboliche indotte dai contraccettivi orali diminuisce progressivamente.

Nella Fig. 2 è riportato il rischio di TVP nelle donne non gravide e non utilizzatrici di contraccettivi orali; nelle donne che assumono contraccettivi orali; nelle donne gravide e nel periodo post-partum. Il rischio di TVP nel corso di un anno appare nel seguente modo: se si osserva lo stato di salute di 10.000 donne non gravide e non utilizzatrici di contraccettivi orali per un anno, si verificheranno TVP in 1-5 di queste donne.

Fig. 2. Probabilità di sviluppare TVP

*I dati relativi alle donne gravide sono calcolati in base alla durata effettiva della gravidanza secondo i risultati degli studi di controllo. Sulla base del dato che la gravidanza dura nove mesi solari, l'incidenza è di 7-27 casi per 10.000 donne-anno.

Ove possibile, è necessario interrompere l'assunzione di Yarina® Plus almeno 4 settimane prima di interventi chirurgici maggiori o altre procedure chirurgiche che aumentano il rischio di tromboembolia, e non riprendere il farmaco prima di 2 settimane dopo tali interventi.

Le donne che non allattano al seno possono iniziare l'assunzione di Yarina® Plus non prima di 4 settimane dopo il parto. Il rischio di tromboembolia post-parto diminuisce dopo 3 settimane dal parto, mentre in questo periodo il rischio di ovulazione aumenta.

L'uso di COC aumenta anche il rischio di trombosi arteriosa, in particolare ictus e infarto miocardico, specialmente nelle donne con altri fattori di rischio per queste condizioni.

È stato dimostrato che i COC aumentano sia il rischio relativo che il rischio di popolazione di eventi cerebrovascolari (ictus ischemico ed emorragico), anche se in generale il rischio è maggiore nelle donne di età superiore (˃35 anni), con ipertensione arteriosa o fumatrici. L'uso di COC aumenta anche il rischio di ictus nelle donne con altri fattori di rischio significativi.

L'uso di contraccettivi orali in donne con fattori di rischio per malattie cerebrovascolari richiede cautela.

L'assunzione di Yarina® Plus deve essere interrotta in caso di perdita visiva di eziologia sconosciuta, proptosi, diplopia, edema del disco ottico o lesioni vascolari della retina. È necessario effettuare immediatamente un esame per escludere una possibile trombosi venosa retinica (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Iperkaliemia

Yarina® Plus contiene 3 mg del progestinico drospirenone, che possiede proprietà antimineracorticoidi, inclusa la possibilità di indurre iperkaliemia in pazienti a rischio aumentato. Questa proprietà del drospirenone è paragonabile all'effetto dello spironolattone alla dose di 25 mg. Yarina® Plus è controindicato nelle pazienti con malattie che favoriscono lo sviluppo di iperkaliemia (ad es. alterazioni della funzionalità renale, alterazioni della funzionalità epatica e insufficienza surrenalica). Nelle donne che ricevono terapia cronica quotidiana per condizioni o malattie con farmaci in grado di aumentare i livelli sierici di potassio, è necessario monitorare la concentrazione sierica di potassio durante il trattamento. I farmaci che possono aumentare i livelli sierici di potassio includono inibitori dell'ACE, antagonisti dei recettori dell'angiotensina II, diuretici risparmiatori di potassio, supplementi di potassio, eparina, antagonisti dell'aldosterone e FANS. Si deve considerare la possibilità di monitorare i livelli sierici di potassio nelle pazienti a rischio aumentato che ricevono terapia concomitante a lungo termine con un potente inibitore del citocromo CYP3A4. I potenti inibitori del CYP3A4 includono farmaci antifungini azolici (ad es. chetoconazolo, itraconazolo, voriconazolo), inibitori della proteasi dell'HIV/HCV (ad es. indinavir, boceprevir) e claritromicina (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Cancro al seno e agli organi riproduttivi

Le donne affette o precedentemente affette da cancro al seno non devono assumere Yarina® Plus, poiché il cancro al seno è un tumore dipendente dagli ormoni.

Esistono prove convincenti che i COC non aumentino l'incidenza del cancro al seno. Nonostante alcuni studi abbiano ipotizzato un aumento dell'incidenza di cancro al seno con l'uso di COC, i dati degli studi più recenti non confermano tale ipotesi.

I risultati di alcuni studi indicano che l'uso di COC è associato a un aumento del rischio di cancro alla cervice uterina o neoplasia intraepiteliale. Tuttavia, non vi è consenso su quanto questi risultati possano essere attribuiti a differenze nel comportamento sessuale e ad altri fattori.

Il fattore di rischio più importante per il cancro alla cervice uterina è l'infezione da papillomavirus umano.

Malattie epatiche

In caso di comparsa di ittero, l'assunzione di Yarina® Plus deve essere interrotta. Nelle pazienti con alterata funzionalità epatica può verificarsi un alterato metabolismo degli ormoni steroidei. In caso di alterazioni epatiche acute o croniche, può rendersi necessario interrompere l'assunzione di COC fino al ritorno alla normalità dei parametri epatici e all'esclusione di un legame causale con l'assunzione di COC.

L'insorgenza di adenoma epatico è associata all'uso di COC. Si stima che questo rischio sia di 3,3 casi ogni 100.000 donne che assumono COC. La rottura dell'adenoma epatico può avere conseguenze letali a causa di emorragia intraddominale.

Gli studi hanno mostrato un aumento del rischio di sviluppare carcinoma epatocellulare in persone che assumono COC per un periodo prolungato (˃8 anni). Tuttavia, il rischio di cancro al fegato nelle donne che assumono COC è inferiore a 1 caso su un milione.

In singoli casi, in donne che assumono COC, sono state osservate tumefazioni epatiche benigne e, più raramente, maligne, che in alcuni casi hanno portato a emorragia intraddominale potenzialmente letale. In caso di lamentele di dolore intenso nell'area epigastrica, aumento delle dimensioni del fegato o segni di emorragia intraddominale, nella diagnosi differenziale si deve considerare la possibilità di una neoplasia epatica associata all'uso di COC.

Nelle donne con anamnesi di colestasi legata alla gravidanza, è possibile lo sviluppo di colestasi associata all'uso di contraccettivi orali. Nelle donne con colestasi indotta da COC, in anamnesi possono verificarsi recidive con l'uso ripetuto di COC.

Rischio di aumento degli enzimi epatici con l'uso concomitante di farmaci per l'epatite virale C

Nei trial clinici condotti su pazienti sottoposti a terapia per l'epatite virale C con farmaci contenenti ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza dasabuvir, l'aumento dei livelli di ALT oltre 5 volte il limite superiore della norma (LSN), inclusi alcuni casi oltre 20 volte il LSN, si è verificato con maggiore frequenza nelle donne che assumevano farmaci contenenti etinilestradiolo, come i COC. È necessario interrompere l'assunzione di Yarina® Plus prima di iniziare la terapia con la combinazione ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con/senza dasabuvir (vedi sezione «Controindicazioni»). L'assunzione di Yarina® Plus può essere ripresa circa 2 settimane dopo la fine del trattamento con farmaci per l'epatite virale C.

Aumento della pressione arteriosa

Nelle donne con ipertensione arteriosa ben controllata, è necessario monitorare i valori pressori e interrompere l'assunzione di Yarina® Plus in caso di significativo aumento. Le donne con ipertensione arteriosa non controllata o ipertensione con altre malattie vascolari concomitanti non devono assumere COC.

Nelle donne che assumono COC è stato osservato un aumento della pressione arteriosa, che si verifica più frequentemente nelle donne più anziane e con un uso prolungato del farmaco. L'incidenza di ipertensione arteriosa aumenta con l'aumentare della concentrazione di progestinico.

Malattie della colecisti

I risultati degli studi indicano un lieve aumento del rischio relativo di malattie della colecisti nelle donne che assumono COC.

Effetto sul metabolismo dei carboidrati e dei lipidi

Le donne con predisposizione al diabete mellito e le pazienti affette da diabete devono essere attentamente monitorate durante l'assunzione di Yarina® Plus. I COC possono causare una riduzione dose-dipendente della tolleranza al glucosio.

Per le donne con dislipidemia non controllata, si deve considerare l'uso di metodi contraccettivi alternativi. In una piccola percentuale di donne, l'uso di COC provoca cambiamenti sfavorevoli nel metabolismo lipidico.

Nelle donne con ipertrigliceridemia o con anamnesi familiare di tale disturbo, l'uso di COC aumenta il rischio di pancreatite.

Cefalea

Se una donna che assume Yarina® Plus sviluppa cefalee ricorrenti, persistenti o intense, è necessario effettuare una valutazione accurata e, se necessario, interrompere l'assunzione di Yarina® Plus.

L'aumento della frequenza o della gravità delle emicranie durante l'uso di COC (che può essere un presagio di disturbo cerebrovascolare) può essere motivo di interruzione immediata dei COC.

Sanguinamenti irregolari

Durante l'uso di COC, le pazienti possono occasionalmente sviluppare sanguinamenti irregolari (spotting o sanguinamenti interciclici) e perdite ematiche, specialmente nei primi tre mesi di assunzione. In caso di sanguinamenti persistenti o di comparsa di sanguinamenti dopo un ciclo regolare precedente, la paziente deve essere sottoposta a esame per escludere gravidanza e tumori maligni. Se patologia e gravidanza sono escluse, i sanguinamenti irregolari possono risolversi nel tempo o dopo il passaggio a un altro COC.

I dati di dieci studi clinici sull'efficacia contraccettiva di Yarina® (N = 2467) hanno mostrato che il numero di donne che assumevano Yarina® e presentavano sanguinamenti non pianificati è diminuito dal 12% nel ciclo 2 al 6% (ciclo 13). 25 pazienti su 3009 durante gli studi con Yarina® e Yarina® Plus (<1%) hanno interrotto lo studio a causa di sanguinamenti. Le segnalazioni sono state descritte come metrorragia, emorragia vaginale, menorragia, sanguinamenti di sospensione anomali e menometrorragia.

Il numero medio di giorni di sanguinamento nella maggior parte delle pazienti (86-88%) era di 4-7 giorni. Nelle pazienti che assumono Yarina® Plus, può verificarsi l'assenza di sanguinamento di sospensione, anche in assenza di gravidanza. Secondo i diari delle pazienti analizzati negli studi sull'efficacia contraccettiva di Yarina®, dal 6 al 10% hanno avuto cicli senza sanguinamenti di sospensione durante i cicli 2-13. In alcune donne può verificarsi amenorrea o oligomenorrea indotta dall'assunzione di contraccettivi orali, specialmente se tali disturbi erano già presenti in precedenza.

In caso di assenza di sanguinamento di sospensione, si deve considerare la possibilità di gravidanza. Se la paziente non ha seguito il regime prescritto (ha saltato una o più compresse ormonali o le ha iniziate un giorno dopo rispetto al previsto), alla prima assenza di sanguinamento di sospensione si deve considerare la possibilità di gravidanza e si devono adottare le necessarie misure diagnostiche. Se la paziente ha seguito il regime prescritto e non ha avuto due sanguinamenti di sospensione consecutivi, è necessario escludere la gravidanza.

Uso di COC prima della gravidanza o nelle prime fasi della gravidanza

Ampi studi epidemiologici non hanno mostrato un aumento del rischio di malformazioni congenite nel feto in donne che hanno assunto contraccettivi orali prima della gravidanza. Gli studi non hanno rilevato segni di effetto teratogeno, inclusi anomalie cardiache e difetti degli arti, con l'uso non intenzionale del farmaco nelle prime fasi della gravidanza. Alla conferma della gravidanza, è necessario interrompere l'assunzione di Yarina® Plus e iniziare supplementi vitaminici per donne in gravidanza contenenti folati.

I contraccettivi orali non devono essere usati per indurre il sanguinamento di sospensione come test di gravidanza (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Depressione

Le donne con anamnesi di depressione devono essere attentamente monitorate; in caso di recidiva di depressione grave, Yarina® Plus deve essere interrotto.

Effetto sui risultati degli esami di laboratorio

L'uso di steroidi contraccettivi può influenzare i risultati di alcuni esami di laboratorio, in particolare i fattori della coagulazione, i livelli lipidici, la tolleranza al glucosio e le proteine leganti. Le donne in terapia sostitutiva con ormoni tiroidei possono richiedere dosi più elevate di ormone tiroideo, poiché con l'uso di COC aumenta la concentrazione sierica della globulina legante gli ormoni tiroidei. Il drospirenone aumenta l'attività del renina e dell'aldosterone nel plasma, indotta dalla sua moderata attività antimineracorticoida. I folati possono mascherare una carenza di vitamina B12.

Monitoraggio

Le donne che assumono COC devono visitare annualmente il proprio medico per il controllo della pressione arteriosa e per altri esami necessari.

Altre condizioni

In donne con angioedema ereditario, gli estrogeni esogeni possono indurre o aggravare i sintomi di angioedema.

In singoli casi può svilupparsi cloasma, specialmente in donne che in precedenza hanno avuto cloasma gravidico. Le donne con predisposizione al cloasma devono evitare l'esposizione al sole o alle radiazioni ultraviolette durante l'assunzione di COC.

Sono stati segnalati casi di malattia di Crohn e colite ulcerosa durante l'uso di COC.

Ogni compressa arancione del farmaco contiene 45 mg di lattosio, ogni compressa arancione chiaro contiene 48 mg di lattosio. In caso di rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o malassorbimento glucosio-galattosio, o in caso di dieta priva di lattosio, si deve considerare questa quantità di lattosio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. In donne che hanno assunto COC accidentalmente nelle prime fasi della gravidanza, il rischio di difetti congeniti nei neonati è lievemente aumentato o non aumentato affatto. Studi epidemiologici e risultati di meta-analisi non hanno rilevato un aumento del rischio di malformazioni congenite negli organi sessuali e in altri organi (inclusi difetti cardiaci e difetti degli arti) dopo l'assunzione di COC a basso dosaggio prima del concepimento o nelle prime fasi della gravidanza.

L'uso di COC per stimolare il sanguinamento di sospensione non deve essere usato come test di gravidanza. Non si devono assumere COC durante la gravidanza per il trattamento della minaccia di aborto o aborti ripetuti.

Le donne che non allattano al seno possono iniziare l'assunzione di COC non prima di 4 settimane dopo il parto.

Donne che allattano al seno. Alle donne che allattano al seno si raccomanda, se possibile, di utilizzare altri metodi contraccettivi fino alla cessazione dell'allattamento. I COC contenenti estrogeni possono ridurre la produzione di latte nelle donne che allattano. Dopo l'instaurazione dell'allattamento, tale inibizione è improbabile, ma in singole donne può verificarsi in qualsiasi momento. Gli ormoni steroidei contenuti nei contraccettivi orali o i loro metaboliti in quantità minime passano nel latte materno.

Dopo somministrazione orale di compresse contenenti 3 mg di drospirenone e 0,03 mg di etinilestradiolo (Yarina®), circa lo 0,02% della dose di drospirenone è stato rilevato nel latte materno delle donne post-parto nelle 24 ore successive. Pertanto, la dose giornaliera massima ricevuta dal neonato è di circa 0,003 mg di drospirenone.

I risultati degli studi disponibili indicano l'assenza di effetti sfavorevoli dei folati sui neonati allattati al seno.

Capacità di guidare veicoli a motore e di usare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari. Non sono stati riportati effetti sulla capacità di guidare veicoli a motore o lavorare con macchinari in donne che assumono contraccettivi orali combinati.

Modalità e dosi di somministrazione.

Come assumere il medicinale Yarina® Plus

Assumere 1 compressa al giorno per via orale, sempre alla stessa ora. In caso di omissione o di uso scorretto delle compresse, l'efficacia contraccettiva può diminuire.

Per ottenere il massimo effetto contraccettivo, il medicinale Yarina® Plus deve essere assunto esattamente come prescritto e seguendo le istruzioni riportate sulla confezione blister. In caso di dimenticanza di 1 compressa, questa deve essere assunta appena possibile.

Come iniziare l’assunzione del medicinale Yarina® Plus

L’assunzione del medicinale Yarina® Plus deve iniziare il primo giorno del ciclo mestruale (inizio al giorno 1 del ciclo) oppure nella prima settimana successiva all’inizio del ciclo mestruale (inizio alla domenica).

• Inizio al giorno 1 del ciclo

Durante il primo ciclo di trattamento con Yarina® Plus, la donna deve assumere 1 compressa arancione ogni giorno, a partire dal primo giorno del ciclo mestruale (il primo giorno delle mestruazioni è il giorno 1 del ciclo). La paziente deve assumere 1 compressa arancione al giorno di Yarina® Plus per 21 giorni consecutivi, quindi dal giorno 22 al giorno 28 del ciclo deve assumere 1 compressa di colore chiaro arancione al giorno. Il medicinale Yarina® Plus deve essere assunto seguendo le istruzioni riportate sulla confezione, alla stessa ora ogni giorno, preferibilmente dopo cena o prima di andare a dormire, con una piccola quantità di liquido, se necessario. L’assunzione di Yarina® Plus non dipende dall’assunzione di cibo. Se la prima compressa di Yarina® Plus non viene assunta il primo giorno del ciclo mestruale, ma in un momento successivo, l’efficacia contraccettiva si instaura solo dopo i primi 7 giorni di assunzione continua. In questo caso è necessario l’uso aggiuntivo di metodi contraccettivi non ormonali durante i primi 7 giorni di assunzione di Yarina® Plus. Si deve considerare la possibilità che si verifichi ovulazione e fecondazione prima dell’inizio del trattamento.

• Inizio alla domenica

Durante il primo ciclo di trattamento con Yarina® Plus, la donna deve assumere 1 compressa arancione ogni giorno per 21 giorni consecutivi, quindi dal giorno 22 al giorno 28 del ciclo deve assumere 1 compressa di colore chiaro arancione al giorno. Il medicinale Yarina® Plus deve essere assunto seguendo le istruzioni riportate sulla confezione, alla stessa ora ogni giorno, preferibilmente dopo cena o prima di andare a dormire, con una piccola quantità di liquido, se necessario. L’assunzione di Yarina® Plus non dipende dall’assunzione di cibo. L’efficacia contraccettiva di Yarina® Plus si instaura non prima di 7 giorni di assunzione continua. È necessario l’uso aggiuntivo di metodi contraccettivi non ormonali durante i primi 7 giorni di assunzione di Yarina® Plus. Si deve considerare la possibilità che si verifichi ovulazione e fecondazione prima dell’inizio del trattamento.

La paziente deve iniziare il secondo e tutti i cicli successivi di 28 giorni con Yarina® Plus nello stesso giorno della settimana del primo ciclo, seguendo lo stesso schema di assunzione. L’assunzione delle compresse arancioni deve iniziare il giorno successivo all’assunzione dell’ultima compressa chiaro arancione contenente folato, indipendentemente dal fatto che le mestruazioni siano già iniziate o meno. Ogni volta che il nuovo ciclo di Yarina® Plus non inizia il giorno successivo all’assunzione dell’ultima compressa chiaro arancione, ma in un momento successivo, la paziente deve utilizzare un altro metodo contraccettivo finché non siano state assunte compresse arancioni per 7 giorni consecutivi.

Passaggio da altri contraccettivi orali

Quando si passa da altri contraccettivi orali, l’assunzione di Yarina® Plus deve iniziare nel giorno in cui sarebbe dovuta iniziare la nuova confezione del precedente contraccettivo orale.

Passaggio da altri metodi contraccettivi, diversi dai contraccettivi orali

Quando si passa da un cerotto transdermico o da un anello vaginale, l’assunzione di Yarina® Plus deve iniziare nel giorno in cui sarebbe dovuto avvenire il successivo utilizzo di tali metodi contraccettivi. Quando si passa da contraccettivi iniettabili, l’assunzione di Yarina® Plus deve iniziare nel giorno in cui sarebbe dovuta essere somministrata la successiva iniezione. Quando si passa da un dispositivo intrauterino o da un impianto, l’assunzione di Yarina® Plus deve iniziare nel giorno della loro rimozione.

La sanguinamento da sospensione si verifica generalmente entro 3 giorni dopo l’assunzione dell’ultima compressa arancione. In caso di spotting o sanguinamento intermestruale durante l’assunzione di Yarina® Plus, si deve continuare il trattamento secondo lo schema indicato sopra. Tali sanguinamenti sono generalmente temporanei e non hanno rilevanza clinica, tuttavia in caso di sanguinamento persistente o prolungato la paziente deve essere visitata da un medico.

Nonostante la frequenza di gravidanza durante l’assunzione di Yarina® Plus secondo le istruzioni sia bassa, in caso di assenza del sanguinamento da sospensione si deve considerare la possibilità di una gravidanza. In caso di mancato rispetto dello schema prescritto (dimenticanza di 1 o più compresse attive o inizio dell’assunzione in un giorno non corretto, ma successivo), in caso di assenza del primo sanguinamento da sospensione si deve considerare la possibilità di una gravidanza e si devono adottare le opportune misure diagnostiche. Se la paziente ha rispettato lo schema prescritto e non ha avuto due sanguinamenti da sospensione consecutivi, si deve escludere la presenza di una gravidanza. In caso di conferma di gravidanza, l’assunzione di Yarina® Plus deve essere interrotta.

Il rischio di gravidanza aumenta con ogni compressa attiva arancione dimenticata.

Cosa fare in caso di dimenticanza dell’assunzione di una compressa

Dimenticata 1 compressa arancione nella confezione.

Assumere la compressa non appena ci si ricorda. Assumere la compressa successiva all’ora abituale. Ciò significa che in questo caso è possibile assumere 2 compresse in un solo giorno.

In caso di rapporti sessuali, non è necessario alcun metodo contraccettivo aggiuntivo.

Dimenticate 2 compresse arancioni consecutive durante la «Settimana 1» o la «Settimana 2» della confezione blister.

Assumere 2 compresse nel giorno in cui ci si ricorda e altre 2 compresse il giorno successivo.

Successivamente assumere 1 compressa al giorno fino al termine della confezione.

Se nei 7 giorni successivi al ripristino dell’assunzione delle compresse avviene un rapporto sessuale, si deve considerare la possibilità di gravidanza. Si deve utilizzare un metodo contraccettivo aggiuntivo (ad esempio, preservativo e spermicidi) durante questi 7 giorni.

Dimenticate 2 compresse arancioni consecutive durante la «Settimana 3» della confezione blister.

Se l’assunzione di Yarina® Plus è iniziata al giorno 1 del ciclo, interrompere l’assunzione del medicinale da questa confezione e iniziare l’assunzione da una nuova confezione nello stesso giorno.

Se l’assunzione di Yarina® Plus è iniziata alla domenica, continuare ad assumere 1 compressa al giorno fino alla domenica. Alla domenica interrompere l’assunzione del medicinale da questa confezione e iniziare l’assunzione da una nuova confezione nello stesso giorno.

Se nei 7 giorni successivi al ripristino dell’assunzione delle compresse avviene un rapporto sessuale, si deve considerare la possibilità di gravidanza. Si deve utilizzare un metodo contraccettivo aggiuntivo (ad esempio, preservativo e spermicidi) durante questi 7 giorni.

Si prevede che in questo ciclo non si verifichi il sanguinamento da sospensione. Tuttavia, in caso di assenza di due sanguinamenti da sospensione consecutivi in due cicli, si deve escludere la presenza di una gravidanza.

Dimenticate 3 o più compresse arancioni consecutive in qualsiasi settimana

Se l’assunzione di Yarina® Plus è iniziata al giorno 1 del ciclo, interrompere l’assunzione del medicinale da questa confezione e iniziare l’assunzione da una nuova confezione nello stesso giorno.

Se l’assunzione di Yarina® Plus è iniziata alla domenica, continuare ad assumere 1 compressa al giorno fino alla domenica. Alla domenica interrompere l’assunzione del medicinale da questa confezione e iniziare l’assunzione da una nuova confezione nello stesso giorno.

Se nei 7 giorni successivi al ripristino dell’assunzione delle compresse avviene un rapporto sessuale, si deve considerare la possibilità di gravidanza. Si deve utilizzare un metodo contraccettivo aggiuntivo (ad esempio, preservativo e spermicidi) durante questi 7 giorni.

Si prevede che in questo ciclo non si verifichi il sanguinamento da sospensione. Tuttavia, in caso di assenza di due sanguinamenti da sospensione consecutivi in due cicli, si deve escludere la presenza di una gravidanza.

Dimenticata una qualsiasi delle 7 compresse chiaro arancione durante la «Settimana 4»

Rimuovere la compressa dimenticata dalla confezione blister.

Continuare ad assumere 1 compressa al giorno fino al termine delle compresse nella confezione blister.

Non è necessario alcun metodo contraccettivo aggiuntivo.

Se, nonostante le raccomandazioni sopra riportate, la paziente non è sicura di come comportarsi in caso di dimenticanza dell’assunzione di compresse

Utilizzare un metodo contraccettivo aggiuntivo (ad esempio, preservativo e spermicidi) durante il rapporto sessuale.

Consultare un medico e continuare ad assumere 1 compressa attiva arancione al giorno, a meno che non si ricevano diverse indicazioni.

Se si verifica un sanguinamento intermestruale dopo la dimenticanza di compresse, ciò è generalmente un fenomeno temporaneo e non ha conseguenze. In caso di dimenticanza di una o più compresse chiaro arancione, la protezione contraccettiva rimane garantita purché la paziente inizi un nuovo ciclo di compresse arancioni nel giorno corretto.

A causa del rischio aumentato di tromboembolia, le donne nel periodo post-partum che non allattano e le donne dopo un aborto nel secondo trimestre di gravidanza devono iniziare l’assunzione di Yarina® Plus non prima di 4 settimane dopo il parto. Se una donna inizia l’assunzione di Yarina® Plus dopo il parto e non ha ancora avuto un sanguinamento mestruale, si deve verificare l’assenza di gravidanza e informarla della necessità di utilizzare un metodo contraccettivo aggiuntivo finché non siano state assunte compresse di Yarina® Plus per 7 giorni consecutivi.

Raccomandazioni in caso di disturbi gastrointestinali.

In caso di vomito grave o diarrea, l’assorbimento del medicinale può essere incompleto. In tale situazione si deve ricorrere a metodi contraccettivi aggiuntivi.

Se il vomito si verifica entro 3-4 ore dall’assunzione della compressa di Yarina® Plus, la situazione è simile a un’omissione dell’assunzione, pertanto si devono seguire le raccomandazioni previste per la dimenticanza di una compressa.

Folati.

Il gruppo di lavoro statunitense per le misure preventive raccomanda che le donne in età fertile assumano giornalmente almeno 0,4 mg (400 mcg) di acido folico. Prima di prescrivere Yarina® Plus, è necessario verificare se la donna assume folati e tenerne conto. Se l’assunzione di Yarina® Plus viene interrotta a causa di una gravidanza, si deve garantire la prosecuzione dell’assunzione di folati da parte della donna.

Uso negli anziani.

L’uso di Yarina® Plus in donne in età post-menopausale non è stato studiato; il medicinale non deve essere somministrato a pazienti di questa fascia d’età.

Pazienti con compromissione renale.

Yarina® Plus è controindicato in pazienti con compromissione della funzione renale.

L’effetto della compromissione renale sulle proprietà farmacocinetiche di drospirenone (3 mg al giorno per 14 giorni) e l’effetto del drospirenone sulla concentrazione sierica di potassio sono stati studiati in tre gruppi distinti di donne (n = 28, età 30-65 anni). Tutti i soggetti seguivano una dieta a basso contenuto di potassio. Durante lo studio, 7 soggetti hanno continuato ad assumere farmaci risparmiatori di potassio per il trattamento della loro patologia di base. Al giorno 14 della terapia con drospirenone (stato di equilibrio), le concentrazioni sieriche di drospirenone nel gruppo con clearance della creatinina di 50-79 ml/min erano simili a quelle del gruppo con clearance della creatinina ≥ 80 ml/min. Nei soggetti con clearance della creatinina di 30-49 ml/min, le concentrazioni sieriche di drospirenone erano mediamente del 37% più elevate rispetto ai soggetti del gruppo di controllo. Il trattamento con drospirenone non ha determinato alcun effetto clinicamente significativo sul livello di potassio nel siero. Nonostante nel corso dello studio non sia stata osservata iperkaliemia, in 5 dei 7 soggetti che hanno continuato ad assumere farmaci risparmiatori di potassio durante lo studio, la concentrazione media sierica di potassio è aumentata di 0,33 mEq/l (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Pazienti con compromissione epatica.

Yarina® Plus è controindicato in pazienti con malattie epatiche.

L’esposizione media al drospirenone in donne con compromissione epatica di grado moderato è quasi tripla rispetto a quella in donne con funzione epatica normale. Yarina® Plus non è stato studiato in donne con gravi compromissioni della funzione epatica (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Differenze razziali.

Non sono state osservate differenze clinicamente significative nelle proprietà farmacocinetiche di drospirenone o etinilestradiolo tra donne giapponesi e donne di razza caucasica (età 25-35 anni) con assunzione giornaliera di un medicinale contenente 3 mg di drospirenone e 0,02 mg di etinilestradiolo per 21 giorni. Non sono stati condotti studi specifici su altre popolazioni etniche.

Bambini.

Sicurezza ed efficacia di Yarina® Plus sono state stabilite nelle donne in età fertile. Si prevede che il medicinale abbia un’efficacia analoga negli adolescenti post-puberi di età inferiore ai 18 anni e nelle pazienti di età superiore ai 18 anni. Questo medicinale non deve essere somministrato prima dell’inizio delle mestruazioni.

Sovradosaggio.

Non sono stati riportati eventi avversi gravi in seguito a sovradosaggio, nemmeno in caso di ingestione da parte di bambini. Il sovradosaggio può causare sanguinamento da sospensione e nausea nelle donne.

Il drospirenone è un analogo dello spironolattone con proprietà anti-mineralcorticoidi. In caso di sovradosaggio, si deve monitorare la concentrazione di potassio e sodio nel siero e osservare segni di acidosi metabolica.

Il calcio levomefolato in dose di 17 mg al giorno (37 volte superiore alla dose di levomefolato calcico in Yarina® Plus) è stato ben tollerato durante un trattamento prolungato fino a 12 settimane.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati gravi osservati con l'uso di COC sono descritti in altre sezioni di questo foglio illustrativo:

• gravi disturbi cardiovascolari e ictus (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»);
• eventi vascolari (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»);
• malattie epatiche (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»).

Effetti indesiderati comunemente osservati nelle donne che assumono COC:

• emorragie uterine irregolari;
• nausea;
• dolore alle ghiandole mammarie;
• cefalea.

Dati provenienti dagli studi clinici

Poiché le condizioni di conduzione degli studi clinici variano ampiamente, la frequenza degli effetti indesiderati osservati in uno studio non può essere direttamente confrontata con quella registrata in altri studi clinici e potrebbe non rispecchiare la frequenza reale riscontrata nella pratica clinica.

Studi clinici sulla valutazione dell'effetto contraccettivo e sullo stato folico

I dati riportati si riferiscono all'esperienza d'uso del medicinale «Yarina®» (3 mg di drospirenone/0,03 mg di etinilestradiolo) in uno studio controllato adeguato sull'effetto contraccettivo (N = 2837) e sullo stato folico (N = 172).

Per quanto riguarda l'effetto contraccettivo (N = 326), negli Stati Uniti è stato condotto uno studio aperto multicentrico su donne sane di età compresa tra 18 e 35 anni, che hanno assunto il medicinale «Yarina®» per un massimo di 13 cicli. Un secondo studio clinico registrativo (N = 442) è uno studio europeo multicentrico, randomizzato, aperto e comparativo sull'uso del medicinale «Yarina®» rispetto a 0,150 mg di desogestrel/0,03 mg di etinilestradiolo in donne sane di età compresa tra 17 e 40 anni, che hanno ricevuto i farmaci per un massimo di 26 cicli. Per valutare l'efficacia primaria del medicinale Yarina® Plus nel mantenimento dello stato folico, è stato condotto uno studio europeo randomizzato, monocentrico, su 172 donne sane di età compresa tra 18 e 40 anni, per confrontare gli effetti farmacodinamici del medicinale «Yarina®» + 0,451 mg di calcio levomefolato con l'assunzione concomitante del medicinale «Yarina®» e acido folico per 24 settimane di trattamento, seguite da uno studio aperto di 20 settimane con il medicinale «Yarina®».

Gli effetti indesiderati osservati durante l'uso per le due indicazioni sono sovrapponibili e vengono riportati indicando la frequenza in base ai dati combinati. Gli effetti indesiderati più comuni (≥ 2 %) sono stati: sindrome premestruale (12,4 %), cefalea/migrazione (10,3 %), dolore/sensibilità/disagio alle ghiandole mammarie (8,1 %), nausea/vomito (4,4 %), alterazioni dell'umore (depressione, stato depressivo, irritabilità, alterazioni dell'umore, alterazioni dell'umore e labilità affettiva (2,3 %)), dolore addominale/disagio/dolore (2,2 %).

Effetti indesiderati (≥1%) che hanno richiesto l'interruzione della partecipazione allo studio

Studi clinici sulla valutazione dell'effetto contraccettivo. Su 2837 donne, il 6,7 % ha interrotto la partecipazione allo studio a causa di effetti indesiderati, i più comuni dei quali sono stati cefalea/migrazione (1,5 %).

Studi clinici sulla valutazione dell'efficacia dell'aggiunta di folati. Non sono stati osservati effetti che hanno portato all'interruzione della partecipazione allo studio.

Effetti indesiderati gravi

Studi clinici sulla valutazione dell'effetto contraccettivo: depressione, embolia polmonare, eruzione cutanea tossica, leiomioma uterino.

Studio clinico sulla valutazione dell'efficacia dell'aggiunta di folati: non sono stati osservati effetti indesiderati gravi.

Esperienza post-marketing

Gli effetti indesiderati riportati di seguito sono stati identificati durante l'uso post-marketing del medicinale «Yarina®». Poiché le segnalazioni di questi effetti sono state effettuate su base volontaria e riguardano popolazioni di dimensioni indefinite, non sempre è possibile stimare con certezza la loro frequenza né stabilire un rapporto causale con l'uso del medicinale.

Disturbi vascolari: fenomeni tromboembolici venosi e arteriosi (inclusi embolia polmonare, trombosi venosa profonda, trombosi intracardiaca, trombosi del seno venoso intracranico, trombosi del seno sagittale, trombosi delle vene retiniche, infarto del miocardio e ictus), ipertensione arteriosa.

Disturbi epatobiliari: malattie della cistifellea.

Sistema immunitario: ipersensibilità.

Disturbi nutrizionali e del metabolismo: iperkaliemia.

Pelle e tessuto sottocutaneo: cloasma.

Periodo di validità.

36 mesi.

Condizioni di conservazione.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini, a una temperatura non superiore a 25° C.

Confezionamento.

28 compresse rivestite con film in blister con scala calendario, 1 o 3 blister in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Bayer AG.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di attività.

Müllerstrasse 178, 13353, Berlino, Germania / Mullerstrasse 178, 13353, Berlin, Germany.