Вприв

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ВПРИВ (VPRIV)

Состав:

действующее вещество: velaglucerase alfa;

1 флакон содержит 400 ЕД велаглюцеразы альфа;

вспомогательные вещества: сахароза; цитрат натрия, дигидрат; лимонная кислота, моногидрат; полисорбат 20.

Лекарственная форма. Порошок для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: белый или беловатый порошок.

После разведения – прозрачный или слегка опалесцирующий бесцветный раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Препараты для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта и нарушений обмена веществ. Ферменты.

Код АТХ A16AB10.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Болезнь Гоше представляет собой аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное мутацией гена глюкоцереброзидазы, в результате чего развивается недостаточность лизосомального фермента бета-глюкоцереброзидазы. У пациентов с болезнью Гоше глюкоцереброзид прогрессивно накапливается в макрофагах, что приводит к клеточному перенасыщению, образованию пенистых клеток или клеток Гоше.

Заболевание относится к группе лизосомных болезней накопления, клинические проявления которого обусловлены распространением клеток Гоше по органам и тканям и включают развитие органомегалии, деформаций и аномалий костей скелета, костных кризов, а также выраженной анемии и тромбоцитопении.

Велаглюцераза альфа — форма фермента, полученная с использованием технологии активации генов на линии клеток человека. Молекулярная масса мономера составляет около 63 кДа. Велаглюцераза — гликопротеин, включающий 497 аминокислот и содержащий 5 N-связанных гликозилированных участков, 4 из которых заполнены гликозаминогликанами с высоким содержанием маннозы. Остатки маннозы обеспечивают специфическое связывание фермента с маннозными рецепторами на поверхности клеток, что приводит к клеточной интернализации фермента, нацеленного на внутриклеточные лизосомы, и последующему катаболизму накопленного глюкоцереброзида.

Применение велаглюцеразы альфа замещает бета-глюкоцереброзидазу, функция которой заключается в катаболизме глюкоцереброзида с образованием глюкозы и церамида в лизосомах, уменьшает количество накопленного глюкоцереброзида и улучшает патофизиологические проявления болезни Гоше типа I: повышается концентрация гемоглобина и общее число тромбоцитов, уменьшается объем печени и селезёнки.

Клиническая эффективность и безопасность

Исследования у пациентов, ранее не получавших препарат

Исследование 025 — открытое 9-месячное исследование с участием 12 взрослых (≥ 18 лет) пациентов, ранее не получавших ферментную заместительную терапию (т.е. не получавших её как минимум за 12 месяцев до начала исследования). Впрів изначально назначался 3 пациентам в возрастающих дозах (15, 30, 60 ЕД/кг), лечение остальных 9 пациентов начиналось с дозы 60 ЕД/кг.

С начала лечения наблюдалось клинически значимое увеличение концентрации гемоглобина и общего числа тромбоцитов уже через 3 месяца, уменьшение объёма печени и селезёнки произошло через 6 и 9 месяцев соответственно.

10 пациентов, завершивших исследование 025, приняли участие в открытом расширенном исследовании (025EXT), 8 из которых завершили его. После как минимум 12 месяцев продолжения лечения Впрівом, всем пациентам была уменьшена доза с 60 до 30 ЕД/кг после достижения по меньшей мере 2 из 4 терапевтических целей «Года 1» ферментной заместительной терапии болезни Гоше I типа.

Пациенты получали дозы в диапазоне от 30 до 60 ЕД/кг (средняя доза — 35 ЕД/кг) 1 раз в 2 недели в течение 84 месяцев (7 лет). Стойкая клиническая активность была продемонстрирована в течение всего периода лечения в виде улучшения концентрации гемоглобина, общего числа тромбоцитов и уменьшения объёма печени и селезёнки.

К 57-му месяцу у 8 из 8 пациентов наблюдалось снижение по меньшей мере на 2 балла по шкале нагрузки костного мозга поясничного отдела позвоночника, оцениваемой с помощью МРТ. Улучшение среднего Z-показателя поясничного отдела позвоночника и плотности костной ткани шейки бедра наблюдалось уже на 24-м (0,4; 95 % доверительный интервал (ДИ) 0,1, 0,7) и 33-м месяцах (0,4; 95 % ДИ 0,2, 0,6) соответственно. После 7 лет лечения среднее улучшение Z-показателей по сравнению с исходными данными составило 0,7 (95 % ДИ 0,4, 1,0) для поясничного отдела и 0,5 (95 % ДИ 0,2, 0,7) для шейки бедра. Ни у одного из пациентов не наблюдалось ухудшения по более строгой классификации ВОЗ по параметру плотности костей по сравнению с исходными данными.

Исследование 032 — 12-месячное, рандомизированное, двойное слепое исследование с параллельной группой оценки эффективности у 25 пациентов в возрасте от 2 лет, ранее не получавших ферментную заместительную терапию (т.е. не получавших её как минимум за 30 месяцев до начала исследования). Пациенты также должны были иметь анемию и тромбоцитопению или органомегалию, связанные с болезнью Гоше. Пациенты рандомизированно получали Впрів в дозе 45 ЕД/кг (N = 13) или 60 ЕД/кг (N = 12) 1 раз в 2 недели.

Введение велаглюцеразы альфа в дозе 60 ЕД/кг внутривенно 1 раз в 2 недели продемонстрировало клинически значимое увеличение средней концентрации гемоглобина (+2,4 г/дл), общего числа тромбоцитов (+50,9 × 10⁹/л) по сравнению с исходными данными, объём печени уменьшился в 1,46–1,22 раза по сравнению с нормой (в среднем на 17 %), объём селезёнки — в 14,0–5,75 раза (в среднем на 50 %). При введении дозы 45 ЕД/кг наблюдалось значимое увеличение концентрации гемоглобина (+2,4 г/дл), общего числа тромбоцитов (+40,9 × 10⁹/л) по сравнению с исходными значениями, объём печени уменьшился в 1,40–1,24 раза по сравнению с нормой (в среднем на 6 %), объём селезёнки — в 14,5–9,50 раза (в среднем на 40 %).

Исследование 039 — 9-месячное, рандомизированное, двойное слепое исследование отсутствия меньшей эффективности с использованием активного препарата сравнения — имиглюцеразы, с параллельной группой оценки эффективности, в котором приняли участие 34 пациента в возрасте от 2 лет, ранее не получавших ферментную заместительную терапию (т.е. не получавших её как минимум за 12 месяцев до начала исследования). Пациенты также должны были иметь анемию и тромбоцитопению или органомегалию, связанные с болезнью Гоше. Пациенты получали 60 ЕД/кг (N = 17) лекарственного средства Впрів или 60 ЕД/кг (N = 17) имиглюцеразы 1 раз в 2 недели.

Средний абсолютный показатель увеличения по сравнению с исходным значением концентрации гемоглобина составил 1,624 г/дл (± 0,223) в течение 9 месяцев лечения препаратом Впрів. Было показано, что это повышение концентрации гемоглобина клинически и статистически не уступает эффекту имиглюцеразы (средний показатель изменения по сравнению с исходной точкой за 9 месяцев [Впрів – имиглюцераза]: 0,135 г/дл). Статистически значимых различий между лекарственным средством Впрів и имиглюцеразой по изменению общего числа тромбоцитов, объёма печени и селезёнки в течение 9 месяцев лечения, а также по времени первой реакции гемоглобина (определяемой как увеличение на 1 г/дл от исходной точки) не выявлено.

Исследования с участием пациентов, перешедших с терапии имиглюцеразой на лечение препаратом Впрів

Исследование 034 — 12-месячное открытое исследование безопасности с участием 40 пациентов в возрасте от 2 лет, получавших имиглюцеразу в дозах от 15 до 60 ЕД/кг в течение как минимум 30 месяцев без перерывов. Доза должна была быть стабильной как минимум последние 6 месяцев до начала исследования. Впрів вводился в той же дозе и режиме, что и имиглюцераза. Изменения концентрации гемоглобина и общего числа тромбоцитов рассчитывались как изменения по сравнению с исходными данными, определяемыми в конце терапии имиглюцеразой. Пациентам, получавшим менее 15 ЕД/кг имиглюцеразы, назначали 15 ЕД/кг лекарственного средства Впрів.

У пациентов, перешедших с терапии имиглюцеразой на лечение препаратом Впрів, показатели концентрации гемоглобина и общего числа тромбоцитов сохранялись на терапевтическом уровне в течение 12 месяцев лечения.

Исследование 058 — открытое клиническое исследование безопасности с участием 211 пациентов, включая 205 пациентов, ранее получавших имиглюцеразу, и 6 пациентов, ранее не получавших лечения. Возраст 57 пациентов превышал 65 лет (56 из них ранее получали имиглюцеразу). Пациентам, ранее получавшим имиглюцеразу, назначали инфузии лекарственного средства Впрів 1 раз в 2 недели в той же дозе, что и имиглюцеразу, от 15 до 60 ЕД/кг.

Пациенты, ранее получавшие имиглюцеразу, получили в среднем 8 инфузий Впріва в среднем за 15,1 недели. Профиль безопасности у этих пациентов был схожим с тем, что наблюдался в клинических исследованиях. Только у 1 из 163 пациентов в ходе исследования наблюдалось образование антител к велаглюцеразе альфа.

Средние показатели концентрации гемоглобина и общего числа тромбоцитов у пациентов, ранее получавших имиглюцеразу, поддерживались в течение исследования и оставались в пределах исходных интервалов.

Расширенное исследование 044

Все 95 пациентов (73 взрослых и 22 ребёнка), участвовавших в исследованиях 032, 034 и 039, продолжили открытое расширенное исследование. 57 пациентов ранее не получали лечения. Все пациенты получали ферментную заместительную терапию не менее 2 лет и находились под наблюдением в среднем 4,5 года (минимум 2,3 года, максимум 5,8 года).

В этом исследовании концентрация гемоглобина, общее число тромбоцитов, объём печени и селезёнки оценивались через 24 месяца лечения. Результаты представлены в таблице 1.

Таблица 1. Результаты после 24 месяцев: изменения по сравнению с исходным уровнем. Исследование 044, популяция назначенного лечения.
Клинические параметры	Общая группа пациентов, получавших Впри́в (N = 39) - Среднее изменение по сравнению с исходным значением (95 % ДИ)	Пациенты, получавшие имиглюцеразу в течение 9 месяцев, затем Впри́в в течение 15 месяцев (N = 16) - Среднее изменение по сравнению с исходным значением (95 % ДИ)	Пациенты, перешедшие с длительного лечения имиглюцеразой на терапию препаратом Впри́в (N = 38) - Среднее изменение по сравнению с исходным значением (95 % ДИ)
Концентрация гемоглобина (г/дл)	2,75 (2,28; 3,22)	2,00 (1,25; 2,75)	0,05 (–0,34; 0,25)
Общее число тромбоцитов (× 109/л)	87,85 (72,69; 103,00)	160,94 (117,22; 204,66)	9,03 (–2,60; 20,66)
Нормальный объем печени* (% от массы тела)	–1,21 (–1,50; –0,91)	1,69 (–2,16; –1,21)	0,03 (–0,10; 0,05)
Нормальный объем селезёнки * (% от массы тела)§	2,66 (–3,50; –1,82)	3,63 (–7,25; –0,02)	0,11 (–0,19; –0,03)
§ Исключая пациентов, которым была проведена спленэктомия. N = 30, 6 и 34 для трёх указанных групп. * Объём печени и селезёнки отражён по отношению к массе тела. Нормальная селезёнка составляет 0,2 % от массы тела, печень — 2,5 % от массы тела. Примечание: метод подстановки данных использовался при наличии пропущенных данных.

В этом исследовании минеральная плотность костной ткани определялась методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии поясничного отдела позвоночника и шейки бедра. У 31 пациента, ранее не получавшего Впри́в, среднее Z-значение минеральной плотности костной ткани поясничного отдела позвоночника в начале исследования составляло –1,820 (95 % ДИ: –2,21, –1,43) и увеличилось до 0,62 (95 % ДИ: 0,39, 0,84) в течение 24 месяцев лечения. Аналогичные результаты наблюдались у пациентов, получавших имиглюцеразу в течение 9 месяцев, а затем Впри́в — в течение 15 месяцев. У пациентов, перешедших с длительного лечения имиглюцеразой на Впри́в, значения минеральной плотности костной ткани поясничного отдела позвоночника сохранялись в течение 24 месяцев. Значимых изменений показателя минеральной плотности костной ткани шейки бедра не отмечалось.

У 9 детей увеличение среднего Z-показателя наблюдалось в течение 60 месяцев лечения среди пациентов, ранее не получавших терапию, что указывает на линейное нарастание пользы от лечения. Аналогичные эффекты терапии наблюдались в течение 48 месяцев у детей, которые ранее получали имиглюцеразу в течение 9 месяцев, а затем перешли на Впри́в. У детей, перешедших с длительного лечения имиглюцеразой на Впри́в в исследовании 034, исходный Z-показатель был выше и оставался стабильным на протяжении всего периода наблюдения.

Эти эффекты терапии по показателям гемоглобина, общего числа тромбоцитов, объема органов, минеральной плотности костной ткани и роста сохранялись на определённом уровне до конца исследования.

Исследование 402

Исследование 402 представляло собой открытое неконтролируемое исследование фазы IV, в котором оценивалось влияние лекарственного средства Впри́в на костную патологию у 21 взрослого пациента с болезнью Гоше 1-го типа, ранее не получавших лечение. Первичный анализ эффективности проводился у 16 субъектов, завершивших 24-месячное лечение препаратом Впри́в. В начале исследования средний возраст пациентов составлял 46 лет, а среднее значение Z-показателя минеральной плотности костной ткани равнялось –1,93 (0,876).

В данном исследовании первичной конечной точкой эффективности являлось изменение от исходного уровня до 24 месяцев Z-показателя минеральной плотности костной ткани поясничного отдела позвоночника, определяемое методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DXA). Была выявлена положительная тенденция по первичной конечной точке эффективности [изменение среднего значения (SD) Z-показателя минеральной плотности костной ткани поясничного отдела позвоночника от исходного уровня до 24 месяцев составило 0,17 (0,394), 95 % ДИ –0,04, 0,38]; однако эффект не достиг статистической значимости (p-значение 0,1077). Через 1 год лечения достоверного влияния препарата Впри́в на Z-показатель минеральной плотности костной ткани поясничного отдела позвоночника выявлено не было.

Вторичные конечные точки [популяция ITT (все рандомизированные пациенты, получившие не менее одной дозы исследуемого препарата): ОК (наблюдаемые случаи)] соответствовали предыдущим исследованиям.

Таблица 2: Вторичные конечные точки в исследовании SHP-GCB-402 — среднее значение на исходном уровне (SD), среднее изменение от исходного уровня до 24-го месяца, 95 % ДИ

Клинические параметры	Среднее значение на исходном уровне (SD)	Среднее изменение от исходного уровня к 24-му месяцу [95 % ДИ]
Показатель нагрузки на костный мозг (BMB) (n = 13)	7,8 (2,61)	-3,0 [-4,4; -1,6]
Концентрация гемоглобина (г/дл) (n = 18)	13,1 (1,30)	0,90 [0,29; 1,51]
Общее число тромбоцитов (× 109/л) (n = 16)	135,3 (47,94)	69,16 [40,67; 97,64]
Нормальный объем печени (% от массы тела) (n = 15)	2,8 (0,59)	-0,45 [-0,67; -0,22]
Нормальный объем селезёнки (% от массы тела) (n = 15)	1,0 (0,86)	-0,56 [-0,97; -0,15]
ДИ – доверительный интервал; SD – стандартное отклонение

Профиль безопасности соответствовал данным предыдущих исследований; не было выявлено никаких новых сигналов в отношении безопасности.

Дети

Применение детям в возрасте от 4 до 17 лет подтверждалось результатом контролируемых исследований с участием взрослых и детей [20 из 94 (21 %)]. Профили безопасности и эффективности были схожими у детей и взрослых. Результаты исследования позволяют назначать препарат детям в возрасте от 2 лет. Ожидается, что профиль эффективности и безопасности будет схожим с показателями, характерными для возраста 2 лет, хотя данных о применении детям младше 4 лет нет. Влияние на рост было отмечено именно в ходе исследования 044.

Исследование фазы I/II HGT-GCB-068 было проведено для изучения эффективности и безопасности велаглюцеразы альфа для ЗПТ у детей и подростков с болезнью Гоше 3-го типа, ранее не получавших лечение. Это было многоцентровое открытое исследование, в котором велаглюцеразу альфа вводили 6 пациентам (в возрасте от 2 до 17 лет на момент регистрации) с подтвержденным диагнозом болезни Гоше 3-го типа в дозе 60 ед/кг в виде внутривенных инфузий раз в две недели в течение 12 месяцев.

В этом небольшом поисковом исследовании результаты с точки зрения неврологической эффективности и профиль безопасности внутривенной велаглюцеразы альфа у пациентов с болезнью Гоше 3-го типа соответствовали тем, что наблюдались у пациентов с болезнью Гоше 1-го типа. В этом исследовании не было зарегистрировано значительного улучшения неврологических проявлений болезни Гоше 3-го типа, за исключением одного пациента.

Безопасность и эффективность велаглюцеразы альфа у детей в возрасте до 4 лет еще не установлены. Данные отсутствуют.

Европейское агентство лекарственных средств отказалось от обязательства представлять результаты исследований лекарственного средства Вприв во всех подгруппах педиатрической популяции с болезнью Гоше типа 2 (о применении в педиатрии см. «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика.

Различий в показателях фармакокинетики у пациентов с болезнью Гоше разного пола не отмечалось. Случаев появления антител к велаглюцеразе не наблюдалось. Таким образом, невозможно оценить влияние антител на фармакологический профиль велаглюцеразы альфа.

Абсорбция

При внутривенном 60-минутном введении концентрация велаглюцеразы альфа в плазме крови возрастает в течение первых 20 минут, максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается в течение 40–60 минут. После окончания введения велаглюцеразы альфа в дозах 15, 30, 45 и 60 ЕД/кг концентрация фермента быстро снижается по монофазной или двухфазной кривой, период полувыведения t1/2 колеблется между 5 и 12 минутами.

Распределение

Параметры фармакокинетики велаглюцеразы альфа имеют линейный или близкий к линейному профиль, Cmax и площадь под кривой «концентрация—время» (AUC) увеличиваются с увеличением дозировки от 15 до 60 ЕД/кг. Равновесное состояние объема распределения составляет 10 % от массы тела. Высокий клиренс велаглюцеразы альфа (6,7–7,6 мл/мин/кг) сохраняется и сопровождается быстрым захватом фермента макрофагами с участием маннозных рецепторов.

Экскреция

Клиренс велаглюцеразы альфа у детей (N = 7, в возрасте от 4 до 17 лет) не отличается от соответствующих показателей у взрослых (N = 15, в возрасте от 19 до 62 лет).

Клинические характеристики.

Показания.

Препарат Вприв показан для длительной ферментной заместительной терапии пациентов с болезнью Гоше I типа.

Противопоказания.

Тяжелые аллергические реакции на действующее вещество или на любой вспомогательный компонент.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия лекарственного средства Вприв с другими лекарственными средствами не проводились.

Особенности применения.

Прослеживаемость

Для улучшения прослеживаемости биологических лекарственных средств следует чётко фиксировать наименование и серию введённого препарата.

Гиперчувствительность.

Реакции гиперчувствительности, включая симптомы анафилаксии, наблюдались у пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, а также в пострегистрационный период. Большинство реакций гиперчувствительности развивались в течение 12 часов после инфузии. Наиболее распространёнными симптомами гиперчувствительности являются тошнота, сыпь, одышка, боль в спине, дискомфорт в груди (включая ощущение сдавления в груди), крапивница, артралгия и головная боль.

Инфузионные реакции.

Инфузионная реакция — это любая нежелательная лекарственная реакция, возникающая в течение 24 часов после начала инфузии велаглюцеразы альфа. Инфузионные реакции (ИР) были наиболее частыми нежелательными реакциями у пациентов, участвовавших в клинических исследованиях. Часто ИР развивались как реакции гиперчувствительности. Наиболее распространёнными симптомами гиперчувствительности являются тошнота, сыпь, одышка, боль в спине, дискомфорт в груди (включая ощущение сдавления в груди), крапивница, артралгия и головная боль. Симптомы, указывающие на анафилаксию, наблюдались у пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, а также в пострегистрационный период. Помимо симптомов, связанных с реакциями гиперчувствительности, ИР могут проявляться как утомляемость, головокружение, лихорадка, повышение артериального давления, зуд, нечёткость зрения или рвота. У пациентов, ранее не получавших лечение, большинство инфузионных реакций возникали в течение первых 6 месяцев терапии.

Профилактика и лечение инфузионных реакций, включая реакции гиперчувствительности

Лечение инфузионных реакций следует назначать с учётом их тяжести, а соответствующими мерами могут быть снижение скорости инфузии, применение лекарственных средств, таких как антигистаминные препараты, жаропонижающие и/или кортикостероиды, или прекращение лечения с последующим возобновлением с увеличением продолжительности инфузии.

Из-за риска развития реакций гиперчувствительности, включая анафилаксию, при применении велаглюцеразы альфа должна быть обеспечена надлежащая медицинская помощь, включая квалифицированный персонал для проведения интенсивной терапии. В случае развития анафилактической или другой острой реакции в клинике или вне её необходимо немедленно прекратить инфузию и оказать пациенту надлежащую медицинскую помощь. При возникновении анафилактической реакции у пациента вне клиники следует рассмотреть необходимость продолжения лечения в клинических условиях.

Следует с осторожностью назначать лечение пациентам, у которых возникают симптомы реакции гиперчувствительности к велаглюцеразе альфа или другим препаратам ферментозаместительной терапии.

Медикаментозная подготовка с использованием антигистаминных препаратов и/или кортикостероидов может предотвратить последующую реакцию в случаях, требующих симптоматического лечения.

Иммуногенность.

Образование антител к велаглюцеразе альфа может быть связано с инфузионными реакциями, включая аллергические реакции гиперчувствительности. В ходе клинических исследований у одного из 94 (1 %) пациентов наблюдалось появление антител класса IgG к велаглюцеразе альфа; при анализе in vitro установлено, что они являются нейтрализующими. Антитела класса IgE к велаглюцеразе альфа выявлены не были.

Постмаркетинговая фаза

Во время дополнительного постмаркетингового исследования у одного пациента наблюдалось появление антител класса IgG к лекарственному средству Впри́в. Кроме того, в ходе постмаркетинговых исследований сообщалось о нескольких случаях появления позитивных нейтрализующих антител и отсутствия эффекта.

Если врач подозревает отсутствие/потерю эффективности, что может быть связано с образованием антител, пациент может быть обследован на наличие антител по усмотрению врача.

Натрий.

Данный лекарственный препарат содержит 12,15 мг натрия на флакон, что эквивалентно 0,6 % от рекомендованной ВОЗ максимальной суточной нормы потребления натрия для взрослого человека, составляющей 2 г. Следует соблюдать осторожность при применении у пациентов, соблюдающих диету с контролируемым содержанием натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста

У женщин репродуктивного возраста, страдающих болезнью Гоше, возможно обострение течения заболевания во время беременности и в послеродовом периоде. Для женщин с болезнью Гоше, рассматривающих возможность беременности, необходима оценка соотношения «польза/риск».

Беременность

Данные о применении велаглюцеразы альфа у беременных женщин отсутствуют или ограничены. Экспериментальные исследования на животных не выявили прямого или опосредованного неблагоприятного влияния велаглюцеразы альфа на беременность, развитие эмбриона/плода, роды или постнатальное развитие. Для подбора подходящей терапии необходим тщательный контроль течения беременности и клинических проявлений болезни Гоше. Следует соблюдать осторожность при назначении лекарственного средства беременным женщинам.

Грудное вскармливание

Неизвестно, проникает ли велаглюцераза альфа или её метаболиты в грудное молоко. Велаглюцераза — это синтетическая форма бета-глюкоцереброзидазы, которая является обычным компонентом грудного молока. В исследованиях с использованием других форм фермента был выявлен очень низкий уровень фермента в грудном молоке. Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении/воздержании от применения лекарственного средства Впри́в, учитывая пользу грудного вскармливания для ребёнка и пользу терапии для женщины.

Влияние на репродуктивную функцию

Исследования на животных не выявили нарушений репродуктивной функции.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Впри́в не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с другой техникой.

Способ применения и дозы

Каждый флакон с лекарственным средством Вприв предназначен только для одноразового использования и содержит 400 ЕД велаглюцеразы альфа. Препарат Вприв предназначен для внутривенной инфузионной терапии.

Дозы

Рекомендуемая доза составляет 60 ЕД/кг один раз в две недели.

Возможна индивидуальная коррекция дозы с учётом достижения и поддержания терапевтических целей. В клинических исследованиях изучалось применение доз в диапазоне от 15 до 60 ЕД/кг один раз в две недели. Пациенты, которые в настоящее время принимают имиглюцеразу в качестве ферментной заместительной терапии болезни Гоше I типа, могут начать применение Вприва, сохранив ту же дозу и частоту приёма. Дозы выше 60 ЕД/кг не изучались.

Пациентам, перешедшим с лечения имиглюцеразой на лечение препаратом Вприв, назначается эквивалентная доза и частота введения велаглюцеразы альфа.

Способ введения

Длительность инфузии — 60 минут. Вприв требует разведения и растворения перед введением. Препарат следует вводить только через фильтр с диаметром пор 0,22 мкм.

Процедура проводится в асептических условиях.

Способ разведения:

1. Определите количество флаконов, необходимых для разведения, в соответствии с массой тела пациента и с учётом рекомендованной дозы.
2. Необходимое количество флаконов извлекают из холодильника. В каждый флакон добавляют 4,3 мл стерильной воды для инъекций.
3. После разведения аккуратно перемешивают содержимое флакона, не взбалтывая. Объём полученного раствора из каждого флакона составит 4 мл (100 ЕД/мл).
4. Проводят визуальный контроль раствора во флаконах перед дальнейшим разведением.

Раствор должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим и бесцветным — не использовать при изменении цвета или появлении посторонних частиц.

1. Набирают рассчитанный объём препарата из соответствующего количества флаконов, разводят в общем объёме 100 мл раствора натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) для инфузий. Аккуратно перемешивают, не взбалтывая. Инфузию следует ввести в течение 24 часов после разведения.

Лечение препаратом Вприв должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт наблюдения за пациентами с болезнью Гоше. Применение лекарственного средства в домашних условиях под наблюдением медицинского работника может быть допустимым только для пациентов, которые уже получили не менее трёх инфузий и перенесли их без осложнений. Во время введения велаглюцеразы альфа должна быть обеспечена доступность соответствующей медицинской помощи, включая должным образом обучённый персонал для оказания неотложных мероприятий. При возникновении анафилактических или других острых реакций немедленно прекратите инфузию и начните соответствующее медицинское лечение (см. раздел «Особенности применения»).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет)

Пациенты пожилого возраста могут применять ту же дозу (от 15 до 60 ЕД/кг), что и другие взрослые пациенты.

Нарушения функции почек или печени

Пациенты с нарушением функции почек или печени не нуждаются в коррекции дозы.

Дети

Лекарственное средство применяется в педиатрической практике.

Двадцать из 94 пациентов (21 %), получавших велаглюцеразу альфа в ходе клинических исследований, находились в педиатрическом и подростковом возрасте (от 4 до 17 лет). Профили безопасности и эффективности у детей и подростков были схожи с таковыми у взрослых пациентов.

Безопасность и эффективность велаглюцеразы альфа у детей в возрасте до 4 лет пока не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка

Информация о случаях передозировки велаглюцеразой альфа ограничена. В большинстве случаев дополнительных нежелательных явлений при передозировке зарегистрировано не было. Однако при случайной или преднамеренной передозировке необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациента, а лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим. Специфический антидот отсутствует. В клинических исследованиях максимальная доза велаглюцеразы альфа составляла 60 ЕД/кг (см. раздел «Особенности применения***»***).

Побочные реакции.

Наиболее серьезными побочными реакциями у пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, были реакции гиперчувствительности (2,1 %).

Наиболее частыми побочными реакциями были инфузионные реакции (39,4 %). Среди наиболее распространенных симптомов инфузионных реакций были головная боль, головокружение, артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, тошнота, утомляемость/астения, лихорадка/повышение температуры тела (см. также раздел «Особенности применения»). Инфузионная реакция была единственной нежелательной реакцией, приведшей к прекращению терапии.

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с болезнью Гоше 1-го типа, приведены в таблице 3 по системам органов и частоте в соответствии с классификацией MedDRA. Реакции классифицированы по частоте следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 – <1/10) и нечасто (≥1/1 000 – <1/100). В пределах каждой группы побочные реакции представлены в порядке уменьшения их тяжести.

Таблица 3: Побочные реакции, зарегистрированные при применении препарата ВПРИВ у пациентов с болезнью Гоше 1-го типа

Система органов	Побочная реакция
	Очень часто	Часто	Нечасто
Иммунная система		реакции гиперчувствительности (в том числе аллергический дерматит и анафилактические*/анафилактоидные реакции)
Нервная система	головная боль, головокружение
Органы зрения			нечеткость зрения*
Сердце		тахикардия
Органы дыхания, грудной клетки и средостения		одышка*
Сосуды		артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, приливы
Желудочно-кишечный тракт	боль в животе / боль в верхней части живота	тошнота	рвота*
Кожа и подкожные ткани		сыпь, крапивница, зуд*
Опорно-двигательный аппарат и соединительная ткань	боль в костях, артралгия, боль в спине
Общие нарушения и реакции в месте применения	инфузионная реакция, астения/утомление, лихорадка /повышение температуры тела	дискомфорт в груди*
Результаты лабораторных и инструментальных исследований		увеличение активированного частичного тромбопластинового времени, положительный результат анализа на нейтрализующие антитела

*Побочные реакции, информация о которых была получена из пострегистрационных сообщений

Описание отдельных побочных реакций

Рвота. В некоторых случаях рвота может быть тяжелой и серьезной степени. Рвота чаще всего возникает во время инфузии и в течение 24 часов после инфузии.

Другие особые популяции

Пациенты пожилого возраста (от 65 лет)

Профиль безопасности препарата Вприв в клинических исследованиях с участием пациентов в возрасте от 65 лет был схожим с тем, что наблюдался у других взрослых пациентов.

Дети

Профиль безопасности препарата Вприв в клинических исследованиях с участием детей и подростков в возрасте от 4 до 17 лет был схожим с тем, что наблюдался у взрослых пациентов.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Несовместимость

При отсутствии исследований совместимости данный лекарственный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.

Срок годности. 3 года.

Химическая и физическая стабильность в процессе использования была продемонстрирована в исследованиях стабильности в течение 24 часов при температуре от 2 до 8 ºС в защищенном от света месте.

Условия хранения.

Хранить во флаконе в оригинальной упаковке в холодильнике (при температуре 2–8 °C) для защиты от воздействия света.

Хранить в недоступном для детей месте.

Не замораживать.

С точки зрения микробиологии разведённый препарат подлежит немедленному применению. Если препарат не был применён немедленно, сроки и условия хранения приготовленного препарата до его применения являются ответственностью пользователя и не должны превышать 24 часа при температуре от 2 до 8 ºС.

Упаковка.

Флакон объемом 20 мл (стекло типа I) с пробкой (бутадиенкаучук с фторированным покрытием), алюминиевой крышкой и съемным колпачком. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Такеда Фармацевтикалз Интернешнл АГ Ирландия Бренч.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Блок 2 Мизиен Плаза, 50-58 Беггот Стрит Лоуер, Дублин 2, D02 HW68, Ирландия.

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

ВПРИВ

(VPRIV)

Состав:

действующее вещество: velaglucerase alfa;

1 флакон содержит 400 ЕД велаглюцеразы альфа;

вспомогательные вещества: сахароза; натрия цитрат, дигидрат; лимонная кислота, моногидрат; полисорбат 20.

Лекарственная форма. Порошок для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: белый или беловатый порошок.

После разведения – прозрачный или слегка опалесцирующий бесцветный раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Препараты для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта и нарушений обмена веществ. Ферменты.

Код АТХ A16AB10.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Болезнь Гоше представляет собой аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное мутацией гена глюкоцереброзидазы, в результате чего развивается недостаточность лизосомального фермента бета-глюкоцереброзидазы. У пациентов с болезнью Гоше глюкоцереброзид прогрессивно накапливается в макрофагах, что приводит к клеточному перенасыщению, образованию пенистых клеток или клеток Гоше.

Заболевание относится к группе лизосомных болезней накопления, клинические проявления которого обусловлены отложением клеток Гоше в органах и тканях и включают развитие органомегалии, деформаций и аномалий костей скелета, костных кризов, а также выраженной анемии и тромбоцитопении.

Велаглюцераза альфа — это форма фермента, полученная с использованием технологии активации генов на линии клеток человека. Молекулярная масса мономера составляет около 63 кДа. Велаглюцераза — гликопротеин, включающий 497 аминокислот и содержащий 5 N-связанных гликозилированных участков, 4 из которых заполнены гликозаминогликанами с высоким содержанием маннозы. Остатки маннозы обеспечивают специфическое связывание фермента с маннозными рецепторами на поверхности клеток, что приводит к клеточной интернализации фермента, направленного в внутриклеточные лизосомы, и последующему катаболизму накопившегося глюкоцереброзида.

Применение велаглюцеразы альфа замещает бета-глюкоцереброзидазу, функция которой заключается в катаболизме глюкоцереброзида с образованием глюкозы и церамида в лизосомах, уменьшает количество накопившегося глюкоцереброзида и улучшает патофизиологические проявления болезни Гоше типа I: повышается концентрация гемоглобина и общее число тромбоцитов, уменьшается объем печени и селезёнки.

Клиническая эффективность и безопасность

Исследования у пациентов, ранее не получавших препарат

Исследование 025 — открытое 9-месячное исследование с участием 12 взрослых (≥ 18 лет) пациентов, ранее не получавших ферментозаместительную терапию (т.е. не получавших её по крайней мере за 12 месяцев до начала исследования). Вприв первоначально назначался 3 пациентам в возрастающей дозировке (15, 30, 60 ЕД/кг), лечение остальных 9 пациентов начиналось с дозы 60 ЕД/кг.

С начала лечения наблюдалось клинически значимое увеличение концентрации гемоглобина и общего числа тромбоцитов уже через 3 месяца, уменьшение объемов печени и селезёнки произошло через 6 и 9 месяцев соответственно.

10 пациентов, завершивших исследование 025, приняли участие в открытом расширенном исследовании (025EXT), 8 из которых его завершили. После минимум 12 месяцев продолжения лечения Впривом, всем пациентам была снижена доза с 60 до 30 ЕД/кг после достижения по крайней мере 2 из 4 терапевтических целей «Года 1» ферментозаместительной терапии болезни Гоше I типа.

Пациенты получали дозы в диапазоне от 30 до 60 ЕД/кг (средняя доза 35 ЕД/кг) 1 раз в 2 недели в течение 84 месяцев (7 лет). Устойчивая клиническая активность была продемонстрирована в ходе лечения в виде улучшения концентрации гемоглобина, общего числа тромбоцитов и уменьшения объема печени и селезёнки.

К 57-му месяцу 8 из 8 пациентов достигли снижения по шкале нагрузки костного мозга поясничного отдела позвоночника не менее чем на 2 балла, оцениваемой с помощью МРТ. Улучшение среднего Z-показателя поясничного отдела позвоночника и плотности костной ткани шейки бедра наблюдалось уже на 24-м (0,4; 95 % доверительный интервал (ДИ) 0,1; 0,7) и 33-м месяцах (0,4; 95 % ДИ 0,2; 0,6) соответственно. После 7 лет лечения среднее улучшение Z-показателей по сравнению с исходными данными составило 0,7 (95 % ДИ 0,4; 1,0) для поясничного отдела и 0,5 (95 % ДИ 0,2; 0,7) для шейки бедра. Ни один из пациентов не был классифицирован по более строгой системе ВОЗ по параметру плотности костей по сравнению с исходными данными.

Исследование 032 — 12-месячное, рандомизированное, двойное слепое исследование с параллельной группой для оценки эффективности у 25 пациентов в возрасте от 2 лет, ранее не получавших ферментозаместительную терапию (т.е. не получавших её по крайней мере за 30 месяцев до начала исследования). Пациенты также должны были иметь анемию и тромбоцитопению или органомегалию, связанные с болезнью Гоше. Пациенты рандомизированно получали Вприв в дозе 45 ЕД/кг (N = 13) или 60 ЕД/кг (N = 12) 1 раз в 2 недели.

Введение велаглюцеразы альфа в дозе 60 ЕД/кг внутривенно 1 раз в 2 недели продемонстрировало клинически значимое увеличение средней концентрации гемоглобина (+2,4 г/дл), общего количества тромбоцитов (+50,9 × 10⁹/л) по сравнению с исходными данными, объем печени уменьшился в 1,46–1,22 раза по сравнению с нормой (в среднем на 17 %), объем селезёнки уменьшился в 14,0–5,75 раза (в среднем на 50 %). При введении дозы 45 ЕД/кг наблюдалось значимое увеличение концентрации гемоглобина (+2,4 г/дл), общего числа тромбоцитов (+40,9 × 10⁹/л) по сравнению с исходными значениями, объем печени уменьшился в 1,40–1,24 раза по сравнению с нормой (в среднем на 6 %), объем селезёнки уменьшился в 14,5–9,50 раза (в среднем на 40 %).

Исследование 039 — 9-месячное, рандомизированное, двойное слепое исследование отсутствия меньшей эффективности с использованием активного препарата сравнения — имиглюцеразы с параллельной группой оценки эффективности, в котором приняли участие 34 пациента в возрасте от 2 лет, ранее не получавших ферментозаместительную терапию (т.е. не получавших её по крайней мере за 12 месяцев до начала исследования). Пациенты также должны были иметь анемию и тромбоцитопению или органомегалию, связанные с болезнью Гоше. Пациенты получали 60 ЕД/кг (N = 17) лекарственного средства Вприв или 60 ЕД/кг (N = 17) имиглюцеразы 1 раз в 2 недели.

Средний абсолютный показатель увеличения по сравнению с исходным значением концентрации гемоглобина составил 1,624 г/дл (± 0,223) в течение 9 месяцев лечения препаратом Вприв. Было показано, что это повышение концентрации гемоглобина клинически и статистически не уступает эффекту имиглюцеразы (средний показатель изменения по сравнению с исходной точкой за 9 месяцев [Вприв – имиглюцераза]: 0,135 г/дл). Статистически значимых различий между лекарственным средством Вприв и имиглюцеразой по изменению общего числа тромбоцитов, объема печени и селезёнки в течение 9 месяцев лечения, а также по времени первой реакции гемоглобина (определяемой как увеличение на 1 г/дл от исходной точки) не выявлено.

Исследования с участием пациентов, перешедших с терапии имиглюцеразой на лечение препаратом Вприв

Исследование 034 — 12-месячное открытое исследование безопасности с участием 40 пациентов в возрасте от 2 лет, получавших имиглюцеразу в дозах от 15 до 60 ЕД/кг в течение как минимум 30 месяцев без перерывов. Доза должна была быть стабильной по крайней мере последние 6 месяцев до начала исследования. Вприв вводился в той же дозе и режиме, что и имиглюцераза. Изменения концентрации гемоглобина и общего количества тромбоцитов рассчитывались как изменения по сравнению с исходными данными, определяемыми в конце лечения имиглюцеразой. Пациентам, получавшим менее 15 ЕД/кг имиглюцеразы, назначали 15 ЕД/кг лекарственного средства Вприв.

У пациентов, перешедших с терапии имиглюцеразой на лечение препаратом Вприв, показатели концентрации гемоглобина и общего числа тромбоцитов сохранялись на терапевтическом уровне в течение 12 месяцев лечения.

Исследование 058 — открытое клиническое исследование безопасности с участием 211 пациентов, включая 205 пациентов, ранее получавших имиглюцеразу, и 6 пациентов, ранее не получавших лечения. Возраст 57 пациентов превышал 65 лет (56 из них ранее получали имиглюцеразу). Пациентам, ранее получавшим имиглюцеразу, назначались инфузии лекарственного средства Вприв 1 раз в 2 недели в той же дозе, что и имиглюцеразу, от 15 до 60 ЕД/кг.

Пациенты, ранее получавшие имиглюцеразу, получили в среднем 8 инфузий Вприва в среднем в течение 15,1 недели. Профиль безопасности у этих пациентов был схожим с тем, что наблюдался в ходе клинических исследований. Только у 1 из 163 пациентов в ходе исследования наблюдалось образование антител к велаглюцеразе альфа.

Средние показатели концентрации гемоглобина и общего числа тромбоцитов у пациентов, ранее получавших имиглюцеразу, поддерживались в течение исследования и оставались в пределах исходных интервалов.

Расширенное исследование 044

Все 95 пациентов (73 взрослых и 22 ребенка), участвовавших в исследованиях 032, 034 и 039, продолжили открытое расширенное исследование. 57 пациентов ранее не получали лечения. Все пациенты получали ферментозаместительную терапию не менее 2 лет и находились под наблюдением в среднем 4,5 года (минимум 2,3 года, максимум 5,8 года).

В этом исследовании концентрация гемоглобина, общее число тромбоцитов, объем печени и селезёнки определялись после 24 месяцев лечения. Результаты представлены в таблице 1.

Таблица 1. Результаты после 24 месяцев: изменения по сравнению с исходным уровнем. Исследование 044, популяция назначенного лечения.
Клинические параметры	Общая группа пациентов, получавших Впри́в (N = 39) - Среднее изменение по сравнению с исходным значением (95 % ДИ)	Пациенты, получавшие имиглюцеразу в течение 9 месяцев, затем Впри́в в течение 15 месяцев (N = 16) - Среднее изменение по сравнению с исходным значением (95 % ДИ)	Пациенты, перешедшие с длительной терапии имиглюцеразой на лечение препаратом Впри́в (N = 38) - Среднее изменение по сравнению с исходным значением (95 % ДИ)
Концентрация гемоглобина (г/дл)	2,75 (2,28; 3,22)	2,00 (1,25; 2,75)	0,05 (–0,34; 0,25)
Общее число тромбоцитов (× 109/л)	87,85 (72,69; 103,00)	160,94 (117,22; 204,66)	9,03 (–2,60; 20,66)
Нормальный объём печени* (% от массы тела)	–1,21 (–1,50; –0,91)	1,69 (–2,16; –1,21)	0,03 (–0,10; 0,05)
Нормальный объём селезёнки * (% от массы тела)§	2,66 (–3,50; –1,82)	3,63 (–7,25; –0,02)	0,11 (–0,19; –0,03)
§ Исключая пациентов, которым была выполнена спленэктомия. N = 30, 6 и 34 для трёх указанных групп. * Объём печени и селезёнки отражены по отношению к массе тела. Нормальная селезёнка составляет 0,2 % от массы тела, печень — 2,5 % от массы тела. Примечание: при наличии прерывистых данных использовался метод подстановки данных.

В этом исследовании минеральная плотность костной ткани определялась методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии поясничного отдела позвоночника и шейки бедра. У 31 пациента, ранее не получавшего Впри́в, среднее Z-значение минеральной плотности костной ткани поясничного отдела позвоночника в начале исследования составляло –1,820 (95 % ДИ: –2,21, –1,43) и увеличилось до 0,62 (95 % ДИ: 0,39, 0,84) в течение 24 месяцев лечения. Аналогичные результаты наблюдались у пациентов, получавших в течение 9 месяцев имиглюказу, а затем Впри́в в течение 15 месяцев. У пациентов, перешедших с длительного лечения имиглюказой на Впри́в, показатели минеральной плотности костной ткани поясничного отдела позвоночника сохранялись в течение 24 месяцев. Значимых изменений показателя минеральной плотности костной ткани шейки бедра не отмечалось.

У 9 детей увеличение среднего Z-показателя наблюдалось в течение 60 месяцев лечения среди пациентов, ранее не получавших терапию, что указывает на линейное нарастание пользы от лечения. Аналогичные эффекты терапии наблюдались в течение 48 месяцев у детей, ранее получавших имиглюказу в течение 9 месяцев, а затем перешедших на Впри́в. Дети, перешедшие с длительного лечения имиглюказой на Впри́в в исследовании 034, имели более высокий начальный Z-показатель, который оставался стабильным на протяжении всего периода наблюдения.

Эти эффекты лечения по показателям гемоглобина, общего числа тромбоцитов, объёма органов, минеральной плотности костной ткани и роста сохранялись на определённом уровне до конца исследования.

Исследование 402

Исследование 402 представляло собой открытое неконтролируемое исследование фазы IV, в котором оценивалось влияние лекарственного средства Впри́в на костную патологию у 21 взрослого пациента с болезнью Гоше 1-го типа, ранее не получавших лечения. Первичный анализ эффективности проводился у 16 субъектов, завершивших 24-месячное лечение препаратом Впри́в. На начало исследования средний возраст пациентов составлял 46 лет, а среднее значение Z-показателя минеральной плотности костной ткани — –1,93 (0,876).

В данном исследовании первичной конечной точкой эффективности была динамика Z-показателя минеральной плотности костной ткани поясничного отдела позвоночника от исходного уровня до 24-го месяца, определяемая методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DXA). Была выявлена положительная тенденция по первичной конечной точке эффективности [среднее изменение (SD) Z-показателя минеральной плотности костной ткани поясничного отдела позвоночника от исходного уровня до 24-го месяца составило 0,17 (0,394), 95 % ДИ –0,04, 0,38]; однако эффект не достиг статистической значимости (p-значение 0,1077). Через 1 год лечения не было выявлено достоверного эффекта препарата Впри́в на Z-показатель минеральной плотности костной ткани поясничного отдела позвоночника.

Вторичные конечные точки [популяция ИПП (все рандомизированные пациенты, получившие не менее одной дозы исследуемого препарата): СК (наблюдаемые случаи)] соответствовали предыдущим исследованиям.

Таблица 2: Вторичные конечные точки в исследовании SHP-GCB-402 — среднее значение на исходном уровне (SD), среднее изменение от исходного уровня до 24-го месяца, 95 % ДИ

Клинические параметры	Среднее значение на исходном уровне (SD)	Среднее изменение от исходного уровня до 24-го месяца [95 % ДИ]
Показатель нагрузки на костный мозг (BMB) (n = 13)	7,8 (2,61)	-3,0 [-4,4; -1,6]
Концентрация гемоглобина (г/дл) (n = 18)	13,1 (1,30)	0,90 [0,29; 1,51]
Общее число тромбоцитов (× 109/л) (n = 16)	135,3 (47,94)	69,16 [40,67; 97,64]
Нормальный объем печени (% от массы тела) (n = 15)	2,8 (0,59)	-0,45 [-0,67; -0,22]
Нормальный объем селезёнки (% от массы тела) (n = 15)	1,0 (0,86)	-0,56 [-0,97; -0,15]
ДИ – доверительный интервал; SD – стандартное отклонение

Профиль безопасности соответствовал данным предыдущих исследований; никаких новых сигналов в отношении безопасности выявлено не было.

Дети

Применение детям в возрасте от 4 до 17 лет подтверждалось результатами контролируемых исследований с участием взрослых и детей [20 из 94 (21 %)]. Профили безопасности и эффективности были схожими у детей и взрослых. Результаты исследования позволяют назначать препарат детям в возрасте от 2 лет. Ожидается, что профиль эффективности и безопасности будет схожим с показателями, характерными для возраста 2 лет, хотя данных о применении детям младше 4 лет нет. Влияние на рост было отмечено именно в ходе исследования 044.

Исследование фазы I/II HGT-GCB-068 было проведено для изучения эффективности и безопасности велаглюцеразы альфа для ЗФТ у детей и подростков с болезнью Гоше 3-го типа, ранее не получавших лечение. Это было многоцентровое открытое исследование, в котором велаглюцеразу альфа вводили 6 пациентам (в возрасте от 2 до 17 лет на момент регистрации) с подтверждённым диагнозом болезни Гоше 3-го типа в дозе 60 ед/кг в виде внутривенных инфузий раз в две недели в течение 12 месяцев.

В этом небольшом поисковом исследовании результаты с точки зрения неврологической эффективности и профиль безопасности внутривенной велаглюцеразы альфа у пациентов с болезнью Гоше 3-го типа соответствовали тем, что наблюдались у пациентов с болезнью Гоше 1-го типа. В данном исследовании не было зарегистрировано значительного улучшения неврологических проявлений болезни Гоше 3-го типа, за исключением одного пациента.

Безопасность и эффективность велаглюцеразы альфа у детей в возрасте до 4 лет ещё не установлены. Данные отсутствуют.

Европейское агентство лекарственных средств отказалось от обязательства представлять результаты исследований лекарственного средства Вприв во всех подгруппах педиатрической популяции с болезнью Гоше типа 2 (о применении в педиатрии см. «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика.

Различий в показателях фармакокинетики у пациентов с болезнью Гоше разного пола не отмечалось. Случаев появления антител к велаглюцеразе не наблюдалось. Таким образом, невозможно оценить влияние антител на фармакологический профиль велаглюцеразы альфа.

Абсорбция

При внутривенном 60-минутном введении концентрация велаглюцеразы альфа в плазме крови возрастает в течение первых 20 минут, максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается в течение 40–60 минут. После окончания введения велаглюцеразы альфа в дозах 15, 30, 45 и 60 ЕД/кг концентрация фермента быстро снижается по монофазной или двухфазной кривой, период полувыведения t1/2 колеблется между 5 и 12 минутами.

Распределение

Параметры фармакокинетики велаглюцеразы альфа имеют линейный или близкий к линейному профиль, Cmax и площадь под кривой «концентрация—время» (AUC) увеличиваются с увеличением дозировки от 15 до 60 ЕД/кг. Равновесный объём распределения составляет 10 % от массы тела. Высокий клиренс велаглюцеразы альфа (6,7–7,6 мл/мин/кг) сохраняется и сопровождается быстрым захватом фермента макрофагами с участием маннозных рецепторов.

Экскреция

Клиренс велаглюцеразы альфа у детей (N = 7, в возрасте от 4 до 17 лет) не отличается от соответствующих показателей у взрослых (N = 15, в возрасте от 19 до 62 лет).

Клинические характеристики.

Показания.

Препарат Вприв показан для длительной ферментной заместительной терапии пациентов с болезнью Гоше I типа.

Противопоказания.

Тяжелые аллергические реакции на действующее вещество или на любое вспомогательное вещество.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия лекарственного средства Вприв с другими лекарственными средствами не проводились.

Особенности применения.

Прослеживаемость

Для улучшения прослеживаемости биологических лекарственных средств следует чётко фиксировать наименование и номер серии введённого препарата.

Гиперчувствительность.

Реакции гиперчувствительности, включая симптомы анафилаксии, наблюдались у пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, а также в пострегистрационный период. Большинство реакций гиперчувствительности развивались в течение 12 часов после инфузии. Наиболее частыми симптомами гиперчувствительности являются тошнота, сыпь, одышка, боль в спине, дискомфорт в груди (включая ощущение сдавливания в груди), крапивница, артралгия и головная боль.

Инфузионные реакции.

Инфузионная реакция — это любая нежелательная лекарственная реакция, возникающая в течение 24 часов после начала инфузии велаглюцеразы альфа. Инфузионные реакции (ИР) были наиболее частыми нежелательными реакциями у пациентов, участвовавших в клинических исследованиях. Часто ИР развивались как реакции гиперчувствительности. Наиболее частыми симптомами гиперчувствительности являются тошнота, сыпь, одышка, боль в спине, дискомфорт в груди (включая ощущение сдавливания в груди), крапивница, артралгия и головная боль. Симптомы, указывающие на анафилаксию, наблюдались у пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, а также в пострегистрационный период. Помимо симптомов, связанных с реакциями гиперчувствительности, ИР могут проявляться как усталость, головокружение, лихорадка, повышение артериального давления, зуд, нечёткость зрения или рвота. У пациентов, ранее не получавших лечение, большинство инфузионных реакций возникали в течение первых 6 месяцев терапии.

Профилактика и лечение инфузионных реакций, включая реакции гиперчувствительности

Лечение инфузионных реакций следует назначать с учётом тяжести реакции, а соответствующими мерами могут быть снижение скорости инфузии, применение лекарственных средств, таких как антигистаминные препараты, жаропонижающие и/или кортикостероиды, или прекращение лечения с последующим возобновлением с увеличением продолжительности инфузии.

Из-за риска развития реакций гиперчувствительности, включая анафилаксию, при применении велаглюцеразы альфа должна быть доступна надлежащая медицинская помощь, включая квалифицированный персонал для проведения интенсивной терапии. В случае развития анафилактической или другой острой реакции в клинике или вне её следует немедленно прекратить инфузию и оказать пациенту надлежащую медицинскую помощь. При возникновении анафилактической реакции у пациента вне клиники следует рассмотреть необходимость продолжения лечения в клинических условиях.

Следует с осторожностью назначать лечение пациентам, у которых возникают симптомы реакции гиперчувствительности к велаглюцеразе альфа или другим средствам ферментозаместительной терапии.

Медикаментозная подготовка с использованием антигистаминных препаратов и/или кортикостероидов может предотвратить последующую реакцию в случаях, когда требуется симптоматическое лечение.

Иммуногенность.

Образование антител к велаглюцеразе альфа может быть связано с инфузионными реакциями, включая аллергические реакции гиперчувствительности. В ходе клинических исследований у одного из 94 (1 %) пациентов наблюдалось появление антител класса IgG к велаглюцеразе альфа; при анализе in vitro установлено, что они являются нейтрализующими. Антитела класса IgE к велаглюцеразе альфа не были выявлены.

Постмаркетинговая фаза

Во время дополнительного постмаркетингового исследования у одного пациента наблюдалось появление антител класса IgG к лекарственному средству Впри́в. Кроме того, в ходе постмаркетинговых исследований сообщалось о нескольких случаях появления позитивных нейтрализующих антител и отсутствия эффекта.

Если врач подозревает отсутствие/потерю эффективности, что может быть связано с образованием антител, пациент может быть обследован на антитела по усмотрению врача.

Натрий.

Данный лекарственный препарат содержит 12,15 мг натрия на флакон, что эквивалентно 0,6 % от рекомендованной ВОЗ максимальной суточной нормы потребления натрия для взрослого человека, составляющей 2 г. Следует соблюдать осторожность при применении у пациентов, соблюдающих диету с контролируемым содержанием натрия.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Женщины репродуктивного возраста

У женщин репродуктивного возраста, страдающих болезнью Гоше, возможно обострение течения заболевания во время беременности и в послеродовой период. Женщинам с болезнью Гоше, рассматривающим возможность беременности, необходимо оценить соотношение «польза/риск».

Беременность

Данные о применении велаглюцеразы альфа у беременных женщин отсутствуют или ограничены. Экспериментальные исследования на животных не выявили прямого или опосредованного неблагоприятного влияния велаглюцеразы альфа на беременность, развитие эмбриона/плода, роды или постнатальное развитие. Для подбора подходящей терапии необходим тщательный контроль течения беременности и клинических проявлений болезни Гоше. Следует соблюдать осторожность при назначении лекарственного средства беременным женщинам.

Грудное вскармливание

Неизвестно, проникает ли велаглюцераза альфа или её метаболиты в грудное молоко. Велаглюцераза — это синтетическая форма бета-глюкоцереброзидазы, которая является обычным компонентом грудного молока. В исследованиях с использованием других форм фермента был выявлен очень низкий уровень фермента в грудном молоке. Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении/воздержании от применения лекарственного средства Впри́в, учитывая пользу грудного вскармливания для ребёнка и пользу терапии для женщины.

Влияние на репродуктивную функцию

Исследования на животных не выявили нарушений репродуктивной функции.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Впри́в не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с другой техникой.

Способ применения и дозы.

Каждый флакон с лекарственным средством Впрів предназначен только для одноразового применения и содержит 400 ЕД велаглюцеразы альфа. Препарат Впрів предназначен для внутривенной инфузионной терапии.

Дозы

Рекомендуемая доза составляет 60 ЕД/кг 1 раз в две недели.

Возможна индивидуальная корректировка дозы с учётом достижения и поддержания терапевтических целей. В клинических исследованиях оценивалось применение доз в диапазоне от 15 до 60 ЕД/кг раз в две недели. Пациенты, которые в настоящее время принимают имиглюцеразу в качестве ферментной заместительной терапии болезни Гоше I типа, могут начинать применение Впрів, сохраняя ту же дозу и частоту приёма. Дозы выше 60 ЕД/кг не изучались.

Пациентам, перешедшим с лечения имиглюцеразой на лечение препаратом Впрів, назначается эквивалентная доза и частота введения велаглюцеразы альфа.

Способ введения

Длительность инфузии — 60 минут. Препарат Впрів требует разведения и растворения перед введением. Вводить препарат следует только через фильтр с диаметром пор 0,22 мкм.

Процедура проводится в асептических условиях.

Способ разведения:

1. Определите количество флаконов, необходимых для разведения, в соответствии с массой тела пациента и с учётом рекомендованной дозы.
2. Необходимое количество флаконов извлекают из холодильника. В каждый флакон добавляют по 4,3 мл стерильной воды для инъекций.
3. После разведения аккуратно перемешивают содержимое флакона, не взбалтывая. Объём полученного раствора из каждого флакона составит 4 мл (100 ЕД/мл).
4. Проводят визуальный контроль раствора во флаконах перед дальнейшим разведением.

Раствор должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим и бесцветным — не использовать при изменении цвета или появлении посторонних частиц.

1. Набирают рассчитанный объём препарата из соответствующего количества флаконов, разводят в общем объёме 100 мл раствора натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) для инфузий. Аккуратно перемешивают, не взбалтывая. Инфузию следует ввести в течение 24 часов после разведения.

Лечение препаратом Впрів должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт наблюдения за пациентами с болезнью Гоше. Применение лекарственного средства в домашних условиях под наблюдением медицинского работника может быть допустимым только для пациентов, которые уже получили не менее трёх инфузий и перенесли их без осложнений. Во время введения велаглюцеразы альфа должна быть обеспечена соответствующая медицинская помощь, включая квалифицированный персонал, готовый к действиям в чрезвычайных ситуациях. При возникновении анафилактических или других острых реакций инфузию необходимо немедленно прекратить и начать соответствующее медицинское лечение (см. раздел «Особенности применения»).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет)

Пациенты пожилого возраста могут применять ту же дозу (от 15 до 60 ЕД/кг), что и другие взрослые пациенты.

Нарушение функции почек или печени

Пациенты с нарушением функции почек или печени не нуждаются в коррекции дозы.

Дети.

Препарат применяется в педиатрической практике.

Двадцать из 94 пациентов (21 %), получавших велаглюцеразу альфа в ходе клинических исследований, находились в педиатрическом и подростковом возрасте (от 4 до 17 лет). Профили безопасности и эффективности у детей и подростков были схожи с таковыми у взрослых пациентов.

Безопасность и эффективность велаглюцеразы альфа у детей в возрасте до 4 лет пока не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка.

Информация о случаях передозировки велаглюцеразой альфа ограничена. В большинстве случаев передозировки дополнительных нежелательных явлений не отмечалось. Однако при случайной или преднамеренной передозировке необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациента, а лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим. Специфический антидот отсутствует. В клинических исследованиях максимальная доза велаглюцеразы альфа составляла 60 ЕД/кг (см. раздел «Особенности применения***»*** ).

Побочные реакции.

Наиболее серьезными побочными реакциями у пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, были реакции гиперчувствительности (2,1 %).

Наиболее частыми побочными реакциями были инфузионные реакции (39,4 %). Среди наиболее распространенных симптомов инфузионных реакций были головная боль, головокружение, артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, тошнота, утомляемость/астения, лихорадка/повышение температуры тела (см. также раздел «Особенности применения»). Инфузионная реакция была единственной нежелательной реакцией, приведшей к прекращению терапии.

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с болезнью Гоше 1-го типа, приведены в таблице 3 по системам органов и частоте в соответствии с классификацией MedDRA. Реакции классифицированы по частоте следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 – <1/10) и нечасто (≥1/1 000 – <1/100). В пределах каждой группы побочные реакции представлены в порядке уменьшения их тяжести.

Таблица 3: Побочные реакции, зарегистрированные при применении препарата ВПРИВ у пациентов с болезнью Гоше 1-го типа

Система органов	Побочная реакция
	Очень часто	Часто	Нечасто
Иммунная система		реакции гиперчувствительности (включая аллергический дерматит и анафилактические*/анафилактоидные реакции)
Нервная система	головная боль, головокружение
Органы зрения			неясное зрение*
Сердце		тахикардия
Органы дыхания, грудной клетки и средостения		одышка*
Сосуды		артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, приливы
Желудочно-кишечный тракт	боль в животе / боль в верхней части живота	тошнота	рвота*
Кожа и подкожные ткани		сыпь, крапивница, зуд*
Опорно-двигательный аппарат и соединительная ткань	боль в костях, артралгия, боль в спине
Общие нарушения и реакции в месте применения	инфузионная реакция, астения/утомление, лихорадка / повышение температуры тела	дискомфорт в груди*
Результаты лабораторных и инструментальных исследований		увеличение активированного частичного тромбопластинового времени, положительный результат анализа на нейтрализующие антитела

*Побочные реакции, информация о которых была получена из пострегистрационных сообщений

Описание отдельных побочных реакций

Рвота. В некоторых случаях рвота может быть серьезной и тяжелой степени. Рвота чаще всего возникает во время инфузии и в течение 24 часов после инфузии.

Другие особые популяции

Пациенты пожилого возраста (от 65 лет)

Профиль безопасности препарата Впрів в клинических исследованиях с участием пациентов в возрасте от 65 лет был схожим с тем, который наблюдался у других взрослых пациентов.

Дети

Профиль безопасности препарата Впрів в клинических исследованиях с участием детей и подростков в возрасте от 4 до 17 лет был схожим с тем, который наблюдался у взрослых пациентов.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Несовместимость

При отсутствии исследований совместимости этот лекарственный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.

Срок годности. 3 года.

Химическая и физическая стабильность в процессе использования была продемонстрирована в исследованиях стабильности в течение 24 часов при температуре от 2 до 8 °С в защищенном от света месте.

Условия хранения.

Хранить во флаконе в оригинальной упаковке в холодильнике (при температуре 2–8 °C) для защиты от воздействия света.

Хранить в недоступном для детей месте.

Не замораживать.

С точки зрения микробиологии разведённый препарат подлежит немедленному применению. Если препарат не был применён немедленно, сроки и условия хранения приготовленного препарата до его применения лежат в ответственности пользователя и не должны превышать 24 часа при температуре от 2 до 8 °С.

Упаковка.

Флакон объёмом 20 мл (стекло типа I) с пробкой (бутадиенкаучук с фторированным покрытием), алюминиевым защитным колпачком и съёмной крышкой. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Шайєр Фармасьютікалз Ірландія Лімітед.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Блок 2/3 Мізіен Плаза, 50-58 Беггот Стріт Лоуер, Дублин 2, D02 Y754, Ирландия