VPRIV
UcraniaContenido
- INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO VPRIV (VPRIV)
- Composición:
- Propiedades farmacológicas.
- Características clínicas.
- Características de aplicación.
- Vía de administración y dosis
- Reacciones adversas.
- Composición:
- Propiedades farmacológicas.
- Características clínicas.
- Características de uso.
- Vía de administración y dosis.
- Reacciones adversas
INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO VPRIV (VPRIV)
Composición:
Principio activo: velaglucerasa alfa;
1 frasco contiene 400 UI de velaglucerasa alfa;
Excipientes: sacarosa; citrato de sodio, dihidrato; ácido cítrico, monohidrato; polisorbato 20.
Forma farmacéutica. Polvo para solución para perfusión.
Principales características físico-químicas: polvo blanco o blancuzco.
Después de la reconstitución – solución incolora transparente o ligeramente opalescente.
Grupo farmacoterapéutico. Preparados para el tratamiento de enfermedades del aparato digestivo y trastornos del metabolismo. Enzimas.
Código ATC A16AB10.
Propiedades farmacológicas.
Farmacodinámica.
La enfermedad de Gaucher es un trastorno autosómico recesivo causado por una mutación en el gen de la glucocerebrosidasa, lo que conduce a la deficiencia del enzima lisosomal beta-glucocerebrosidasa. En pacientes con enfermedad de Gaucher, el glucocerebrósido se acumula progresivamente en los macrófagos, provocando una sobrecarga celular, el crecimiento de células espumosas o células de Gaucher.
La enfermedad pertenece al grupo de enfermedades lisosomales de almacenamiento, cuyas manifestaciones clínicas están determinadas por la distribución de las células de Gaucher en órganos y tejidos e incluyen el desarrollo de organomegalia, deformidades y anomalías óseas, crisis óseas, así como anemia marcada y trombocitopenia.
Velaglucerasa alfa es una forma del enzima producida mediante tecnología de activación génica en una línea celular humana. La masa molecular del monómero es de aproximadamente 63 kDa. Velaglucerasa es una glicoproteína que consta de 497 aminoácidos y contiene 5 sitios N-vinculados glicosilados, 4 de los cuales están rellenos con glicanos ricos en manosa. Los residuos de manosa permiten que el enzima se una específicamente a los receptores de manosa en la superficie celular, lo que conduce a la internalización celular del enzima, dirigido hacia los lisosomas intracelulares, y posteriormente al catabolismo del glucocerebrósido acumulado.
La administración de velaglucerasa alfa sustituye a la beta-glucocerebrosidasa, cuya función es catalizar el catabolismo del glucocerebrósido en glucosa y ceramida dentro de los lisosomas, reduciendo así la acumulación de glucocerebrósido y mejorando las manifestaciones fisiopatológicas de la enfermedad de Gaucher tipo I: aumenta la concentración de hemoglobina y el recuento total de plaquetas, y disminuye el volumen del hígado y del bazo.
Eficacia clínica y seguridad
Estudios en pacientes que no habían recibido previamente tratamiento
Estudio 025 – Estudio abierto de 9 meses con participación de 12 adultos (≥ 18 años) que no habían recibido previamente terapia enzimática sustitutiva (es decir, que no habían recibido tratamiento al menos durante los 12 meses anteriores al inicio del estudio). Inicialmente, el tratamiento con Vpriv se administró a 3 pacientes en dosis crecientes (15, 30, 60 U/kg), mientras que el tratamiento en los otros 9 comenzó con 60 U/kg.
Desde el inicio del tratamiento, se observó un aumento clínicamente significativo en la concentración de hemoglobina y en el recuento total de plaquetas ya a los 3 meses, y una reducción del volumen del hígado y del bazo a los 6 y 9 meses, respectivamente.
Diez pacientes que completaron el estudio 025 participaron en un estudio ampliado abierto (025EXT), de los cuales 8 lo finalizaron. Tras al menos 12 meses de tratamiento continuo con Vpriv, la dosis se redujo de 60 a 30 U/kg en todos los pacientes tras alcanzar al menos 2 de los 4 objetivos terapéuticos del "Año 1" de la terapia sustitutiva enzimática para la enfermedad de Gaucher tipo I.
Los pacientes recibieron dosis que variaron entre 30 y 60 U/kg (dosis media de 35 U/kg) una vez cada dos semanas durante 84 meses (7 años). Se demostró una actividad clínica sostenida durante el tratamiento, con mejoras en la concentración de hemoglobina, el recuento de plaquetas y la reducción del volumen del hígado y del bazo.
Hasta el mes 57, 8 de 8 pacientes alcanzaron una reducción de al menos 2 puntos en la escala de carga de médula ósea de la columna lumbar, evaluada mediante resonancia magnética (RM). La mejora en el índice Z medio de la columna lumbar y en la densidad mineral ósea del cuello del fémur se observó ya a los 24 meses (0,4; IC del 95 %: 0,1, 0,7) y a los 33 meses (0,4; IC del 95 %: 0,2, 0,6), respectivamente. Tras 7 años de tratamiento, la mejora media del índice Z respecto a los valores iniciales fue de 0,7 (IC del 95 %: 0,4, 1,0) para la columna lumbar y de 0,5 (IC del 95 %: 0,2, 0,7) para el cuello del fémur. Ninguno de los pacientes fue clasificado en una categoría más severa según los criterios de la OMS respecto a la densidad ósea en comparación con los datos iniciales.
Estudio 032 – Estudio aleatorizado, doble ciego, de 12 meses con grupo paralelo para evaluar la eficacia en 25 pacientes de 2 años o más que no habían recibido previamente terapia enzimática sustitutiva (es decir, que no la habían recibido al menos durante los 30 meses anteriores al inicio del estudio). Los pacientes también debían presentar anemia y trombocitopenia asociadas a la enfermedad de Gaucher o bien organomegalia. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir Vpriv a dosis de 45 U/kg (N = 13) o 60 U/kg (N = 12) una vez cada dos semanas.
La administración intravenosa de velaglucerasa alfa a dosis de 60 U/kg cada dos semanas demostró un aumento clínicamente significativo en la concentración media de hemoglobina (+2,4 g/dL) y en el recuento total de plaquetas (+50,9 x 10⁹/L) respecto a los valores iniciales, con una reducción del volumen hepático de 1,46–1,22 veces respecto al normal (un promedio del 17 %) y una reducción del volumen del bazo de 14,0–5,75 veces (un promedio del 50 %). Con la dosis de 45 U/kg, se observó un aumento significativo en la concentración de hemoglobina (+2,4 g/dL) y en el recuento de plaquetas (+40,9 × 10⁹/L) respecto a los valores iniciales, con una reducción del volumen hepático de 1,40–1,24 veces respecto al normal (un promedio del 6 %) y una reducción del volumen del bazo de 14,5–9,50 veces (un promedio del 40 %).
Estudio 039 – Estudio aleatorizado, doble ciego, de 9 meses, de no inferioridad con comparador activo (imiglucerasa), con grupo paralelo para evaluar la eficacia, en el que participaron 34 pacientes de 2 años o más que no habían recibido previamente terapia enzimática sustitutiva (es decir, que no la habían recibido al menos durante los 12 meses anteriores al inicio del estudio). Los pacientes también debían presentar anemia y trombocitopenia asociadas a la enfermedad de Gaucher o bien organomegalia. Los pacientes recibieron 60 U/kg (N = 17) del medicamento Vpriv o 60 U/kg (N = 17) de imiglucerasa una vez cada dos semanas.
El incremento medio absoluto respecto al valor inicial en la concentración de hemoglobina fue de 1,624 g/dL (± 0,223) durante los 9 meses de tratamiento con Vpriv. Se demostró que este aumento en la concentración de hemoglobina no fue peor clínica ni estadísticamente que el efecto de la imiglucerasa (diferencia media en el cambio respecto al valor inicial a los 9 meses [Vpriv – imiglucerasa]: 0,135 g/dL). No hubo diferencias estadísticamente significativas entre el medicamento Vpriv y la imiglucerasa respecto al cambio en el recuento total de plaquetas, volumen del hígado y del bazo durante los 9 meses de tratamiento, ni respecto al tiempo hasta la primera respuesta de hemoglobina (definida como un aumento de 1 g/dL respecto al valor inicial).
Estudios en pacientes que cambiaron de tratamiento con imiglucerasa a tratamiento con Vpriv
Estudio 034 – Estudio abierto de 12 meses sobre seguridad con participación de 40 pacientes de 2 años o más que habían recibido imiglucerasa en dosis de 15 a 60 U/kg durante al menos 30 meses sin interrupciones. La dosis debía haber sido estable durante al menos los últimos 6 meses antes del inicio del estudio. Vpriv se administró en la misma dosis y régimen que la imiglucerasa. Los cambios en la concentración de hemoglobina y en el recuento total de plaquetas se calcularon como cambios respecto a los valores iniciales, definidos al final del tratamiento con imiglucerasa. A los pacientes que recibían menos de 15 U/kg de imiglucerasa se les asignó una dosis de 15 U/kg del medicamento Vpriv.
En los pacientes que cambiaron de tratamiento con imiglucerasa a tratamiento con Vpriv, los niveles de concentración de hemoglobina y recuento total de plaquetas se mantuvieron en niveles terapéuticos durante los 12 meses de tratamiento.
Estudio 058 – Estudio clínico abierto sobre seguridad con participación de 211 pacientes, incluyendo 205 pacientes que previamente habían recibido imiglucerasa y 6 pacientes que no habían recibido tratamiento previo. La edad de 57 pacientes era superior a 65 años (56 de ellos habían recibido previamente imiglucerasa). A los pacientes que previamente habían recibido imiglucerasa se les administraron infusiones del medicamento Vpriv una vez cada dos semanas en la misma dosis que la imiglucerasa, entre 15 y 60 U/kg.
Los pacientes que previamente habían recibido imiglucerasa recibieron una media de 8 infusiones de Vpriv durante un período medio de 15,1 semanas. El perfil de seguridad en estos pacientes fue similar al observado en los estudios clínicos. Solo se observó formación de anticuerpos contra velaglucerasa alfa en 1 de 163 pacientes durante el estudio.
El nivel medio de concentración de hemoglobina y recuento total de plaquetas en pacientes que previamente habían recibido imiglucerasa se mantuvo durante el estudio y permaneció dentro de los intervalos iniciales.
Estudio ampliado 044
Los 95 pacientes (73 adultos y 22 niños) que participaron en los estudios 032, 034 y 039 continuaron en un estudio ampliado abierto. De ellos, 57 no habían recibido tratamiento previo. Todos los pacientes recibieron terapia enzimática sustitutiva durante al menos 2 años y fueron seguidos durante un promedio de 4,5 años (mínimo 2,3 años, máximo 5,8 años).
En este estudio, la concentración de hemoglobina, el recuento total de plaquetas, el volumen del hígado y del bazo se evaluaron tras 24 meses de tratamiento. Los resultados se presentan en la tabla 1.
| Tabla 1. Resultados tras 24 meses: cambios respecto al valor inicial. Población del estudio 044 con tratamiento asignado. |
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| Parámetros clínicos |
Grupo total de pacientes que recibieron Vpriv (N = 39) - Cambio medio respecto al valor inicial (IC del 95 %) |
Pacientes que recibieron imiglucerasa durante 9 meses y luego Vpriv durante 15 meses (N = 16) - Cambio medio respecto al valor inicial |
Pacientes que cambiaron de tratamiento prolongado con imiglucerasa a tratamiento con el medicamento Vpriv (N = 38) - Cambio medio respecto al valor inicial (IC del 95 %) |
| Concentración de hemoglobina (g/dl) |
2,75 (2,28; 3,22) |
2,00 (1,25; 2,75) |
(–0,34; 0,25) |
| Recuento total de plaquetas (× 109/l) |
87,85 (72,69; 103,00) |
160,94 (117,22; 204,66) |
9,03 (–2,60; 20,66) |
| Volúmen hepático normalizado* (% respecto al peso corporal) |
–1,21 (–1,50; –0,91) |
(–2,16; –1,21) |
(–0,10; 0,05) |
| Volúmen esplénico normalizado * (% respecto al peso corporal)§ |
(–3,50; –1,82) |
(–7,25; –0,02) |
(–0,19; –0,03) |
| § Excluyendo pacientes con esplenectomía. N = 30, 6 y 34 para los tres grupos indicados. * El volumen del hígado y del bazo se expresó en relación con el peso corporal. El bazo normal representa el 0,2 % del peso corporal y el hígado el 2,5 % del peso corporal. Nota: se utilizó el método de imputación de datos en caso de datos intermitentes. |
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En este estudio, la densidad mineral ósea se determinó mediante absorciometría de rayos X de energía dual en la columna lumbar y en el cuello del fémur. En 31 pacientes que previamente no habían recibido VPRIV, el valor medio Z de la densidad mineral ósea en la columna lumbar fue inicialmente de –1,820 (IC del 95 %: –2,21, –1,43) y aumentó a 0,62 (IC del 95 %: 0,39, 0,84) durante 24 meses de tratamiento. Resultados similares se observaron en pacientes que recibieron imiglucerasa durante 9 meses y posteriormente VPRIV durante 15 meses. En pacientes que cambiaron de un tratamiento prolongado con imiglucerasa a VPRIV, el valor de densidad mineral ósea en la columna lumbar se mantuvo estable durante 24 meses. No se observaron cambios significativos en el indicador de densidad mineral ósea del cuello del fém游戏副本
| Parámetros clínicos |
Valor medio basal (SD) |
Cambio medio desde el nivel basal hasta el mes 24 [IC del 95 %] |
| Índice de sobrecarga medular (BMB) (n = 13) |
7,8 (2,61) |
-3,0 |
| Concentración de hemoglobina (g/dl) (n = 18) |
13,1 (1,30) |
0,90 |
| Recuento total de plaquetas (× 10⁹/l) (n = 16) |
135,3 (47,94) |
69,16 |
| Volumen hepático normalizado (% respecto al peso corporal) (n = 15) |
2,8 (0,59) |
-0,45 |
| Volumen esplénico normalizado (% respecto al peso corporal) (n = 15) |
1,0 (0,86) |
-0,56 |
| IC – intervalo de confianza; SD – desviación estándar |
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El perfil de seguridad era coherente con los datos de estudios previos; no se detectaron nuevas señales de seguridad.
Niños
La administración en niños de 4 a 17 años fue respaldada por los resultados de estudios controlados con participación de adultos y niños [20 de 94 (21 %)]. Los perfiles de seguridad y eficacia fueron similares en niños y adultos. Los resultados del estudio permiten la administración del medicamento a niños a partir de los 2 años de edad. Se espera que el perfil de eficacia y seguridad sea comparable al observado en niños de 2 años, aunque no existen datos sobre su uso en niños menores de 4 años. El impacto sobre el crecimiento fue observado específicamente durante el estudio 044.
El estudio de Fase I/II HGT-GCB-068 se realizó para evaluar la eficacia y seguridad de la velaglucerasa alfa en el tratamiento sustitutivo enzimático (TSE) en niños y adolescentes con enfermedad de Gaucher tipo 3 que no habían recibido tratamiento previo. Este estudio fue un ensayo abierto, multicéntrico, en el que se administró velaglucerasa alfa a 6 pacientes (de 2 a 17 años de edad en el momento del registro) con diagnóstico confirmado de enfermedad de Gaucher tipo 3, en una dosis de 60 U/kg mediante infusiones intravenosas cada dos semanas durante 12 meses.
En este pequeño estudio exploratorio, los resultados en cuanto a eficacia neurológica y el perfil de seguridad de la velaglucerasa alfa administrada por vía intravenosa en pacientes con enfermedad de Gaucher tipo 3 fueron coherentes con los observados en pacientes con enfermedad de Gaucher tipo 1. En este estudio no se observó una mejoría significativa en las manifestaciones neurológicas de la enfermedad de Gaucher tipo 3, excepto en un paciente.
La seguridad y eficacia de la velaglucerasa alfa en niños menores de 4 años aún no han sido establecidas. No existen datos disponibles.
La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido del requisito de presentar los resultados de los estudios con el medicamento Vpriv\® en todos los subgrupos de la población pediátrica con enfermedad de Gaucher tipo 2 (para uso pediátrico, véase «Modo de administración y dosis»).
Farmacocinética.
No se han observado diferencias en los parámetros farmacocinéticos de velaglucerasa alfa entre pacientes con enfermedad de Gaucher de ambos sexos. No se han descrito casos de aparición de anticuerpos frente a velaglucerasa. Por lo tanto, no es posible evaluar el impacto de los anticuerpos sobre el perfil farmacológico de la velaglucerasa alfa.
Absorción
Tras la administración intravenosa durante 60 minutos, la concentración plasmática de velaglucerasa alfa aumenta durante los primeros 20 minutos, alcanzándose la concentración máxima en plasma (Cmax) entre los 40 y 60 minutos. Tras finalizar la infusión de velaglucerasa alfa en dosis de 15, 30, 45 y 60 U/kg, la concentración del enzima disminuye rápidamente siguiendo una curva monofásica o bifásica, con un periodo de semivida (t1/2) comprendido entre 5 y 12 minutos.
Distribución
Los parámetros farmacocinéticos de la velaglucerasa alfa presentan un perfil lineal o cercano a la linealidad; la Cmax y el área bajo la curva concentración-tiempo (AUC) aumentan con el incremento de la dosis desde 15 hasta 60 U/kg. El volumen de distribución en estado estacionario representa aproximadamente el 10 % del peso corporal. El alto aclaramiento de la velaglucerasa alfa (6,7–7,6 ml/min/kg) se mantiene y va acompañado de una rápida captación del enzima por los macrófagos mediada por receptores de manosa.
Excreción
El aclaramiento de la velaglucerasa alfa en niños (N = 7, de 4 a 17 años) no difiere significativamente de los valores observados en adultos (N = 15, de 19 a 62 años).
Características clínicas.
Indicaciones.
El medicamento Vpriv está indicado para el tratamiento enzimático sustitutivo a largo plazo en pacientes con enfermedad de Gaucher tipo I.
Contraindicaciones.
Reacciones alérgicas graves frente al principio activo o a cualquiera de los excipientes.
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.
No se han realizado estudios sobre la interacción del medicamento Vpriv con otros medicamentos.
Características de aplicación.
Rastreabilidad
Para mejorar el rastreo de medicamentos biológicos, se debe registrar claramente el nombre y el número de lote del medicamento administrado.
Hipersensibilidad
Se han observado reacciones de hipersensibilidad, incluyendo síntomas de anafilaxia, en pacientes que participaron en estudios clínicos y durante el período poscomercialización. La mayoría de las reacciones de hipersensibilidad se desarrollaron dentro de las 12 horas posteriores a la infusión. Los síntomas más frecuentes de hipersensibilidad son náuseas, erupción cutánea, dificultad respiratoria, dolor de espalda, molestias en el pecho (incluyendo opresión torácica), urticaria, artralgia y cefalea.
Reacciones relacionadas con la infusión
Una reacción relacionada con la infusión es cualquier reacción adversa que surge dentro de las 24 horas posteriores al inicio de la infusión de velaglucerasa alfa. Las reacciones relacionadas con la infusión (RRI) fueron las reacciones adversas más frecuentes en pacientes que participaron en estudios clínicos. Con frecuencia, las RRI se desarrollaron como reacciones de hipersensibilidad. Los síntomas más comunes de hipersensibilidad son náuseas, erupción cutánea, dificultad respiratoria, dolor de espalda, molestias en el pecho (incluyendo opresión torácica), urticaria, artralgia y cefalea. Se han observado síntomas indicativos de anafilaxia en pacientes que participaron en estudios clínicos y durante el período poscomercialización. Además de los síntomas asociados con reacciones de hipersensibilidad, las RRI pueden manifestarse como fatiga, mareo, fiebre, aumento de la presión arterial, prurito, visión borrosa o vómitos. En pacientes que no habían recibido tratamiento previamente, la mayoría de las reacciones relacionadas con la infusión ocurrieron durante los primeros 6 meses de tratamiento.
Prevención y tratamiento de las reacciones relacionadas con la infusión, incluyendo reacciones de hipersensibilidad
El tratamiento de las reacciones relacionadas con la infusión debe establecerse según la gravedad de la reacción, y las medidas adecuadas pueden incluir reducción de la velocidad de infusión, administración de medicamentos como antihistamínicos, antipiréticos y/o corticosteroides, o la interrupción del tratamiento seguida de reinicio con un aumento en la duración de la infusión.
Debido al riesgo de reacciones de hipersensibilidad, incluyendo anafilaxia, durante la administración de velaglucerasa alfa, debe estar disponible la asistencia médica adecuada, incluyendo personal capacitado para realizar terapia intensiva. En caso de que ocurra una reacción anafiláctica u otra reacción aguda en el entorno clínico o fuera de él, se debe interrumpir inmediatamente la infusión y proporcionar al paciente la asistencia médica adecuada. Si se produce una reacción anafiláctica fuera del entorno clínico, se debe considerar la necesidad de continuar el tratamiento en condiciones clínicas.
Se debe tener precaución al administrar el tratamiento a pacientes que presenten síntomas de reacción de hipersensibilidad a la velaglucerasa alfa o a otros medicamentos utilizados en terapia de reemplazo enzimático.
La preparación medicamentosa previa con antihistamínicos y/o corticosteroides puede prevenir una reacción subsiguiente en casos que requieran tratamiento sintomático.
Inmunogenicidad
La formación de anticuerpos contra la velaglucerasa alfa puede estar relacionada con reacciones relacionadas con la infusión, incluyendo reacciones de hipersensibilidad de tipo alérgico. Durante los estudios clínicos, en uno de 94 pacientes (1 %) se observó la aparición de anticuerpos IgG contra la velaglucerasa alfa; en análisis in vitro, se determinó que eran neutralizantes. No se detectaron anticuerpos IgE contra la velaglucerasa alfa.
Fase poscomercialización
Durante un estudio adicional poscomercialización, se observó la aparición de anticuerpos IgG contra el medicamento Vpriv en un paciente. Además, durante el seguimiento poscomercialización, se han notificado varios casos de aparición de anticuerpos neutralizantes positivos y falta de respuesta al tratamiento.
Si el médico sospecha ausencia o pérdida de eficacia que pueda estar relacionada con la formación de anticuerpos, el paciente puede ser evaluado para la detección de anticuerpos según criterio del médico.
Sodio
Este medicamento contiene 12,15 mg de sodio por frasco, lo que equivale al 0,6 % de la ingesta diaria máxima recomendada por la OMS de sodio para adultos, que es de 2 g. Se debe tener precaución al administrar este medicamento a pacientes que sigan una dieta con control del contenido de sodio.
Uso durante el embarazo o la lactancia
Mujeres en edad fértil
En mujeres en edad fértil que padecen enfermedad de Gaucher, es posible una exacerbación de la enfermedad durante el embarazo y el período posparto. Para mujeres con enfermedad de Gaucher que consideren un embarazo, es necesaria una evaluación del balance beneficio-riesgo.
Embarazo
Los datos sobre el uso de velaglucerasa alfa en mujeres embarazadas son inexistentes o limitados. Los estudios experimentales en animales no han mostrado efectos adversos directos ni indirectos de velaglucerasa alfa sobre el embarazo, el desarrollo embrionario/fetal, el parto o el desarrollo posnatal. Para seleccionar la terapia adecuada, se requiere un seguimiento cuidadoso del embarazo y de las manifestaciones clínicas de la enfermedad de Gaucher. Se debe tener precaución al prescribir este medicamento a mujeres embarazadas.
Lactancia
No se sabe si la velaglucerasa alfa o sus metabolitos pasan a la leche materna. La velaglucerasa es una forma sintética de beta-glucocerebrosidasa, que es un componente habitual de la leche materna. En estudios con otras formas del enzima se detectó un nivel muy bajo del enzima en la leche materna. Se debe tomar una decisión sobre si interrumpir la lactancia o interrumpir/abstenerse del uso del medicamento Vpriv, considerando el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la mujer.
Efecto sobre la función reproductiva
Los estudios en animales no han mostrado alteración de la función reproductiva.
Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar otras máquinas.
Vpriv no tiene efecto o tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar otras máquinas.
Vía de administración y dosis
Cada vial del medicamento Vpriv está destinado únicamente para uso único y contiene 400 U de velaglucerasa alfa. Vpriv está indicado para la administración intravenosa mediante infusión.
Dosis
La dosis recomendada es de 60 U/kg administrada una vez cada dos semanas.
Se puede considerar un ajuste individualizado de la dosis en función de la consecución y mantenimiento de los objetivos terapéuticos. En estudios clínicos se evaluó el uso de dosis en un rango de 15 a 60 U/kg cada dos semanas. Los pacientes que actualmente reciben imiglucerasa como terapia de reemplazo enzimático para la enfermedad de Gaucher tipo I pueden iniciar el tratamiento con Vpriv manteniendo la misma dosis y frecuencia. No se han estudiado dosis superiores a 60 U/kg.
A los pacientes que cambian del tratamiento con imiglucerasa al tratamiento con Vpriv se les administrará una dosis equivalente y con la misma frecuencia de administración de velaglucerasa alfa.
Vía de administración
La duración de la infusión es de 60 minutos. Vpriv requiere reconstitución y dilución antes de su administración. El medicamento debe administrarse únicamente a través de un filtro con un tamaño de poro de 0,22 µm.
El procedimiento debe realizarse en condiciones asépticas.
Procedimiento de reconstitución:
- Determinar el número de viales necesarios según el peso corporal del paciente y la dosis recomendada.
- Sacar del refrigerador el número necesario de viales. A cada vial se le añaden 4,3 ml de agua estéril para inyección.
- Tras la reconstitución, agitar suavemente el contenido del vial sin agitar enérgicamente. El volumen extraído de cada vial será de 4 ml (100 U/ml).
- Realizar un control visual de la solución en los viales para su posterior dilución.
La solución debe ser transparente o ligeramente opalescente e incolora. No utilizar si se observa cambio de color o presencia de partículas extrañas.
- Aspirar el volumen calculado del medicamento del número correspondiente de viales y diluir en un volumen total de 100 ml de solución de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) para infusión. Agitar suavemente sin agitar enérgicamente. La infusión debe administrarse dentro de las 24 horas posteriores a la reconstitución.
El tratamiento con Vpriv debe realizarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el manejo de pacientes con enfermedad de Gaucher. La administración del medicamento en el hogar bajo supervisión de personal médico puede considerarse aceptable únicamente para pacientes que hayan recibido al menos tres infusiones sin complicaciones. Durante la administración de velaglucerasa alfa debe estar disponible la atención médica adecuada, incluyendo personal debidamente capacitado en procedimientos de emergencia. Si ocurren reacciones anafilácticas u otras reacciones agudas, interrumpir inmediatamente la infusión e iniciar el tratamiento médico adecuado (ver sección «Precauciones de uso»).
Grupos de pacientes especiales
Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años)
Los pacientes de edad avanzada pueden recibir la misma dosis (de 15 a 60 U/kg) que otros pacientes adultos.
Alteraciones de la función renal o hepática
Los pacientes con alteración de la función renal o hepática no requieren ajuste de la dosis.
Niños
El medicamento se utiliza en la práctica pediátrica.
Veinte de los 94 pacientes (21 %) que recibieron velaglucerasa alfa durante los estudios clínicos se encontraban en el rango de edad pediátrica y adolescente (de 4 a 17 años). Los perfiles de seguridad y eficacia en niños y adolescentes fueron similares a los observados en adultos.
La seguridad y eficacia de la velaglucerasa alfa en niños menores de 4 años aún no han sido establecidas. No hay datos disponibles.
Sobredosificación
La información sobre casos de sobredosificación con velaglucerasa alfa es limitada. En la mayoría de los casos, no se registraron efectos adversos adicionales. Sin embargo, en caso de sobredosificación accidental o intencional, se debe observar cuidadosamente al paciente, y el tratamiento debe ser sintomático y de soporte. No existe antídoto específico. En los estudios clínicos, la dosis máxima de velaglucerasa alfa fue de 60 U/kg (ver sección «Precauciones de uso***»***).
Reacciones adversas.
Las reacciones adversas más graves observadas en pacientes que participaron en estudios clínicos fueron reacciones de hipersensibilidad (2,1 %).
Las reacciones adversas más frecuentes fueron reacciones relacionadas con la infusión (39,4 %). Entre los síntomas más comunes de estas reacciones se incluyeron cefalea, mareo, hipotensión arterial, hipertensión arterial, náuseas, fatiga/astenia y fiebre/aumento de la temperatura corporal (véase también la sección «Instrucciones de uso»). La reacción relacionada con la infusión fue la única reacción adversa que condujo a la interrupción del tratamiento.
Las reacciones adversas registradas en pacientes con enfermedad de Gaucher tipo 1 se presentan en la tabla 3 clasificadas por órganos y sistemas y por frecuencia según la clasificación MedDRA. Las reacciones se clasifican por frecuencia del siguiente modo: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 – <1/10) e infrecuentes (≥1/1.000 – <1/100). Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad.
Tabla 3: Reacciones adversas registradas durante el uso de VPRIV en pacientes con enfermedad de Gaucher tipo 1
| Sistema de órganos |
Reacción adversa |
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| Muy frecuente |
Frecuente |
Infrecuente |
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| Sistema inmune |
reacciones de hipersensibilidad (incluyendo dermatitis alérgica y reacciones anafilácticas*/anafilactoides) |
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| Sistema nervioso |
dolor de cabeza, mareo |
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| Órganos de la visión |
visión borrosa* |
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| Corazón |
taquicardia |
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| Órganos respiratorios, tórax y mediastino |
disnea* |
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| Vasos sanguíneos |
hipertensión arterial, hipotensión arterial, sofocos |
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| Tracto gastrointestinal |
dolor abdominal / dolor en la parte superior del abdomen |
náuseas |
vómitos* |
| Piel y tejidos subcutáneos |
erupción cutánea, urticaria, prurito* |
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| Aparato locomotor y tejido conjuntivo |
dolor óseo, artralgia, dolor de espalda |
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| Alteraciones generales y reacciones en el sitio de administración |
reacción de infusión, astenia/fatiga, fiebre/aumento de la temperatura corporal |
malestar en el pecho* |
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| Resultados de exámenes de laboratorio e instrumentales |
aumento del tiempo de tromboplastina parcial activada, resultado positivo en el análisis de anticuerpos neutralizantes |
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*Reacciones adversas, sobre las que se obtuvo información a partir de notificaciones poscomercialización
Descripción de reacciones adversas individuales
Vómitos. En algunos casos, los vómitos pueden ser de grado grave y severo. Los vómitos ocurren principalmente durante la infusión y en las 24 horas posteriores a la infusión.
Otras poblaciones especiales
Pacientes de edad avanzada (65 años o más)
El perfil de seguridad del medicamento VPRIV en estudios clínicos con pacientes de 65 años o más fue similar al observado en otros pacientes adultos.
Niños
El perfil de seguridad del medicamento VPRIV en estudios clínicos con niños y adolescentes de 4 a 17 años de edad fue similar al observado en pacientes adultos.
Notificación de reacciones adversas sospechosas
La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar el seguimiento de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia, disponible en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.
Incompatibilidad
En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos.
Período de validez. 3 años.
La estabilidad química y física durante el uso se ha demostrado en estudios de estabilidad durante 24 horas a una temperatura de entre 2 y 8 ºC, protegido de la luz.
Condiciones de conservación.
Conservar en el envase original en nevera (a una temperatura de 2–8 °C) para protegerlo de la luz.
Conservar fuera del alcance de los niños.
No congelar.
Desde el punto de vista microbiológico, el medicamento diluido debe usarse inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, los plazos y condiciones de conservación del medicamento preparado antes de su uso son responsabilidad del usuario y no deben superar las 24 horas a una temperatura de entre 2 y 8 ºC.
Envase.
Vial de 20 ml (vidrio tipo I) con tapón (caucho butílico con revestimiento fluorado), precinto de aluminio y tapa extraíble. Un vial por caja de cartón.
Categoría de dispensación. Bajo receta médica.
Fabricante. Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch.
Dirección del fabricante y lugar de actividad.
Bloque 2, Miesian Plaza, 50-58 Lower Baggot Street, Dublín 2, D02 HW68, Irlanda.
INSTRUCCIÓN
para uso médico del medicamento
VPRIV
(VPRIV)
Composición:
Principio activo: velaglucerasa alfa;
1 vial contiene 400 UI de velaglucerasa alfa;
Sustancias auxiliares: sacarosa; citrato de sodio, dihidrato; ácido cítrico, monohidrato; polisorbato 20.
Forma farmacéutica. Polvo para solución para perfusión.
Propiedades físico-químicas principales: polvo blanco o ligeramente blanquecino.
Después de la reconstitución: solución incolora, transparente o ligeramente opalescente.
Grupo farmacoterapéutico. Preparados para el tratamiento de enfermedades del tubo digestivo y trastornos del metabolismo. Enzimas.
Código ATC A16AB10.
Propiedades farmacológicas.
Farmacodinámica.
La enfermedad de Gaucher es un trastorno autosómico recesivo causado por una mutación en el gen de la glucocerebrosidasa, lo que resulta en una deficiencia del enzima lisosomal beta-glucocerebrosidasa. En pacientes con enfermedad de Gaucher, la glucocerebrosida se acumula progresivamente en los macrófagos, provocando la sobrecarga celular, el crecimiento de células espumosas o células de Gaucher.
La enfermedad pertenece al grupo de enfermedades lisosomales de almacenamiento, cuyas manifestaciones clínicas están determinadas por la distribución de las células de Gaucher en órganos y tejidos, e incluyen el desarrollo de organomegalia, deformidades y anomalías óseas esqueléticas, crisis óseas, y en ocasiones anemia grave y trombocitopenia.
Velaglucerasa alfa es una forma del enzima producida en una línea celular humana mediante tecnología de activación génica. La masa molecular del monómero es de aproximadamente 63 kDa. Velaglucerasa es una glicoproteína que consta de 497 aminoácidos y contiene 5 regiones N-glicosiladas, 4 de las cuales están ocupadas por glicanos con alto contenido de manosa. Los residuos de manosa permiten que el enzima se una específicamente a los receptores de manosa en la superficie celular, lo que conduce a la internalización celular del enzima, dirigido hacia los lisosomas intracelulares, y posterior catálisis de la glucocerebrosida acumulada.
La administración de velaglucerasa alfa sustituye a la beta-glucocerebrosidasa, cuya función es catalizar la glucocerebrosida en glucosa y ceramida dentro de los lisosomas, reduciendo así la acumulación de glucocerebrosida y mejorando las manifestaciones fisiopatológicas de la enfermedad de Gaucher tipo I: aumenta la concentración de hemoglobina y el recuento total de plaquetas, y disminuye el volumen del hígado y del bazo.
Eficacia clínica y seguridad
Estudios de tratamiento en pacientes que previamente no habían recibido el fármaco
Estudio 025 – estudio abierto de 9 meses con participación de 12 adultos (≥ 18 años) que previamente no habían recibido terapia enzimática sustitutiva (es decir, no habían recibido tratamiento al menos durante los 12 meses previos al inicio del estudio). Velaglucerasa alfa fue inicialmente administrada a 3 pacientes en dosis crecientes (15, 30, 60 U/kg), mientras que el tratamiento de los otros 9 comenzó con 60 U/kg.
Desde el inicio del tratamiento, se observó un aumento clínicamente significativo en la concentración de hemoglobina y en el recuento total de plaquetas ya a los 3 meses, y una reducción del volumen del hígado y del bazo a los 6 y 9 meses, respectivamente.
Diez pacientes que finalizaron el estudio 025 participaron en un estudio ampliado abierto (025EXT), de los cuales 8 lo completaron. Tras al menos 12 meses de tratamiento continuado con Velaglucerasa alfa, todos los pacientes tuvieron su dosis reducida de 60 a 30 U/kg tras alcanzar al menos 2 de los 4 objetivos terapéuticos del "Año 1" del tratamiento sustitutivo enzimático para la enfermedad de Gaucher tipo I.
Los pacientes recibieron dosis que variaron entre 30 y 60 U/kg (dosis media de 35 U/kg) una vez cada dos semanas durante 84 meses (7 años). Se demostró una actividad clínica sostenida durante todo el tratamiento, con mejoras en la concentración de hemoglobina, el recuento total de plaquetas y la reducción del volumen del hígado y del bazo.
Hasta el mes 57, los 8 pacientes evaluados alcanzaron una reducción de al menos 2 puntos en la escala de carga medular lumbar, evaluada mediante resonancia magnética (RM). Mejoras en el índice Z medio lumbar y en la densidad mineral ósea del cuello del fémur se observaron ya a los 24 meses (0,4; intervalo de confianza del 95 % [IC] 0,1, 0,7) y a los 33 meses (0,4; IC 95 % 0,2, 0,6), respectivamente. Tras 7 años de tratamiento, el nivel medio de mejora en los índices Z respecto a los valores iniciales fue de 0,7 (IC 95 % 0,4, 1,0) para la región lumbar y de 0,5 (IC 95 % 0,2, 0,7) para el cuello del fémur. Ninguno de los pacientes fue clasificado en una categoría más severa según los criterios de la OMS respecto a la densidad ósea en comparación con los datos iniciales.
Estudio 032 – estudio aleatorizado, doble ciego, de 12 meses con grupo paralelo para evaluar la eficacia en 25 pacientes de 2 años de edad o más que previamente no habían recibido terapia enzimática sustitutiva (es decir, no la habían recibido al menos durante 30 meses antes del inicio del estudio). Los pacientes también debían presentar anemia y trombocitopenia asociadas a la enfermedad de Gaucher o bien organomegalia. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir Velaglucerasa alfa a dosis de 45 U/kg (N = 13) o 60 U/kg (N = 12) una vez cada dos semanas.
La administración intravenosa de velaglucerasa alfa a dosis de 60 U/kg cada dos semanas demostró un aumento clínicamente significativo en la concentración media de hemoglobina (+2,4 g/dL) y en el recuento total de plaquetas (+50,9 x 10⁹/L) respecto a los valores basales, con una reducción del volumen hepático entre 1,46 y 1,22 veces el valor normal (una reducción media del 17 %) y una reducción del volumen del bazo entre 14,0 y 5,75 veces (una reducción media del 50 %). Con la dosis de 45 U/kg se observó un aumento significativo en la concentración de hemoglobina (+2,4 g/dL) y en el recuento total de plaquetas (+40,9 × 10⁹/L) respecto a los valores iniciales, con una reducción del volumen hepático entre 1,40 y 1,24 veces el valor normal (una reducción media del 6 %) y una reducción del volumen del bazo entre 14,5 y 9,50 veces (una reducción media del 40 %).
Estudio 039 – estudio aleatorizado, doble ciego, de 9 meses, con diseño de no inferioridad y comparador activo (imiglucerasa), con grupo paralelo para evaluar la eficacia, en el que participaron 34 pacientes de 2 años o más que previamente no habían recibido terapia enzimática sustitutiva (es decir, no la habían recibido al menos durante 12 meses antes del inicio del estudio). Los pacientes también debían presentar anemia y trombocitopenia asociadas a la enfermedad de Gaucher o bien organomegalia. Los pacientes recibieron 60 U/kg (N = 17) de Velaglucerasa alfa o 60 U/kg (N = 17) de imiglucerasa, una vez cada dos semanas.
El incremento medio absoluto respecto al valor basal en la concentración de hemoglobina fue de 1,624 g/dL (± 0,223) durante los 9 meses de tratamiento con Velaglucerasa alfa. Se demostró que este aumento en la concentración de hemoglobina no fue peor clínica ni estadísticamente que el efecto de la imiglucerasa (diferencia media en el cambio respecto al valor basal a los 9 meses [Velaglucerasa alfa – imiglucerasa]: 0,135 g/dL). No hubo diferencias estadísticamente significativas entre Velaglucerasa alfa e imiglucerasa respecto al cambio en el recuento total de plaquetas, volumen hepático y esplénico durante los 9 meses de tratamiento, ni tampoco en el tiempo hasta la primera respuesta de hemoglobina (definida como un aumento de 1 g/dL respecto al valor basal).
Estudios en pacientes que cambiaron de tratamiento con imiglucerasa a tratamiento con Velaglucerasa alfa
Estudio 034 – estudio abierto de 12 meses sobre seguridad, con participación de 40 pacientes de 2 años o más que habían recibido imiglucerasa en dosis de 15 a 60 U/kg durante al menos 30 meses sin interrupciones. La dosis debía haber sido estable durante al menos los últimos 6 meses previos al inicio del estudio. Velaglucerasa alfa se administró en la misma dosis y régimen que la imiglucerasa. Los cambios en la concentración de hemoglobina y en el recuento total de plaquetas se calcularon como variaciones respecto a los valores basales, definidos al final del tratamiento con imiglucerasa. A los pacientes que recibían menos de 15 U/kg de imiglucerasa se les asignó una dosis de 15 U/kg de Velaglucerasa alfa.
En los pacientes que cambiaron de imiglucerasa a Velaglucerasa alfa, los niveles de concentración de hemoglobina y recuento total de plaquetas se mantuvieron en niveles terapéuticos durante los 12 meses de tratamiento.
Estudio 058 – estudio clínico abierto sobre seguridad con participación de 211 pacientes, incluyendo 205 pacientes que previamente habían recibido imiglucerasa y 6 pacientes que no habían recibido tratamiento previo. La edad de 57 pacientes era superior a 65 años (56 de ellos habían recibido previamente imiglucerasa). A los pacientes que previamente habían recibido imiglucerasa se les administraron infusiones de Velaglucerasa alfa una vez cada dos semanas, en la misma dosis que la imiglucerasa, entre 15 y 60 U/kg.
Los pacientes que previamente habían recibido imiglucerasa recibieron una media de 8 infusiones de Velaglucerasa alfa durante un período medio de 15,1 semanas. El perfil de seguridad en estos pacientes fue similar al observado en los estudios clínicos. Solo un paciente de 163 desarrolló anticuerpos contra velaglucerasa alfa durante el estudio.
El nivel medio de concentración de hemoglobina y recuento total de plaquetas en pacientes que previamente habían recibido imiglucerasa se mantuvo durante el estudio y permaneció dentro de los rangos iniciales.
Estudio ampliado 044
Los 95 pacientes (73 adultos y 22 niños) que participaron en los estudios 032, 034 y 039 continuaron en el estudio ampliado abierto. De ellos, 57 no habían recibido tratamiento previo. Todos los pacientes habían recibido terapia enzimática sustitutiva durante al menos 2 años y fueron seguidos durante un período medio de 4,5 años (mínimo 2,3 años, máximo 5,8 años).
En este estudio, la concentración de hemoglobina, el recuento total de plaquetas, el volumen del hígado y del bazo se evaluaron tras 24 meses de tratamiento. Los resultados se presentan en la Tabla 1.
| Tabla 1. Resultados tras 24 meses: cambios respecto al valor inicial. Población de tratamiento asignado del estudio 044. |
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| Parámetros clínicos |
Grupo total de pacientes que recibieron Vpriv (N = 39) - Cambio medio respecto al valor inicial (IC del 95 %) |
Pacientes que recibieron imiglucerasa durante 9 meses y luego Vpriv durante 15 meses (N = 16) - Cambio medio respecto al valor inicial |
Pacientes que cambiaron de tratamiento prolongado con imiglucerasa a tratamiento con el medicamento Vpriv (N = 38) - Cambio medio respecto al valor inicial (IC del 95 %) |
| Concentración de hemoglobina (g/dL) |
2,75 (2,28; 3,22) |
2,00 (1,25; 2,75) |
(–0,34; 0,25) |
| Recuento total de plaquetas (× 10⁹/L) |
87,85 (72,69; 103,00) |
160,94 (117,22; 204,66) |
9,03 (–2,60; 20,66) |
| Volumen hepático normalizado* (% respecto al peso corporal) |
–1,21 (–1,50; –0,91) |
(–2,16; –1,21) |
(–0,10; 0,05) |
| Volumen esplénico normalizado * (% respecto al peso corporal)§ |
(–3,50; –1,82) |
(–7,25; –0,02) |
(–0,19; –0,03) |
| § Excluyendo pacientes con esplenectomía. N = 30, 6 y 34 para los tres grupos indicados. * El volumen del hígado y del bazo se expresó en relación con el peso corporal. El bazo normal representa el 0,2 % del peso corporal y el hígado el 2,5 % del peso corporal. Nota: se utilizó el método de imputación de datos para datos perdidos o intermitentes. |
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En este estudio, la densidad mineral ósea se determinó mediante absorciometría de rayos X de doble energía en la columna lumbar y en el cuello del fémur. En 31 pacientes que previamente no habían recibido VPRIV, el valor medio Z de densidad mineral ósea lumbar inicial fue de –1,820 (IC del 95 %: –2,21; –1,43) y aumentó a 0,62 (IC del 95 %: 0,39; 0,84) durante 24 meses de tratamiento. Resultados similares se observaron en pacientes que recibieron imiglucerasa durante 9 meses y posteriormente VPRIV durante 15 meses. En pacientes que cambiaron de un tratamiento prolongado con imiglucerasa a VPRIV, el valor de densidad mineral ósea lumbar se mantuvo estable durante 24 meses. No se observaron cambios significativos en el parámetro de densidad mineral ósea del cuello del fémur.
En 9 niños, se observó un aumento del valor medio Z durante 60 meses de tratamiento entre los pacientes que previamente no habían recibido tratamiento, lo que indica un incremento lineal del beneficio terapéutico. Efectos terapéuticos similares se observaron durante 48 meses en niños que previamente habían recibido imiglucerasa durante 9 meses y posteriormente cambiaron a VPRIV. Los niños que cambiaron de un tratamiento prolongado con imiglucerasa a VPRIV en el estudio 034 presentaron un valor Z inicial más alto, que se mantuvo estable durante todo el período.
Estos efectos del tratamiento sobre los parámetros de hemoglobina, recuento total de plaquetas, volumen de órganos, densidad mineral ósea y altura se mantuvieron estables hasta el final del estudio.
Estudio 402
El estudio 402 fue un ensayo abierto no controlado de Fase IV que evaluó el efecto del medicamento VPRIV sobre la patología ósea en 21 pacientes adultos con enfermedad de Gaucher tipo 1 que previamente no habían recibido tratamiento. El análisis primario de eficacia se realizó en 16 sujetos que completaron 24 meses de tratamiento con el medicamento VPRIV. Al inicio del estudio, la edad media de los pacientes fue de 46 años y el valor medio del índice Z de densidad mineral ósea fue de –1,93 (0,876).
En este estudio, el criterio principal de eficacia fue el cambio desde el valor basal hasta los 24 meses del índice Z de densidad mineral ósea lumbar, determinado mediante absorciometría de rayos X de doble energía (DXA). Se observó una tendencia positiva respecto al criterio principal de eficacia [el cambio medio (DE) del índice Z de densidad mineral ósea lumbar desde el valor basal hasta los 24 meses fue de 0,17 (0,394), IC del 95 %: –0,04; 0,38]; sin embargo, el efecto no fue estadísticamente significativo (valor p = 0,1077). Tras un año de tratamiento, no se observó un efecto significativo del medicamento VPRIV sobre el índice Z de densidad mineral ósea lumbar.
Los criterios secundarios de eficacia [población ITT (todos los pacientes aleatorizados que recibieron al menos una dosis del fármaco en estudio): CC (casos observados)] coincidieron con estudios previos.
Tabla 2: Criterios secundarios de eficacia en el estudio SHP-GCB-402 – valor medio basal (DE), cambio medio desde el valor basal hasta el mes 24, IC del 95 %
| Parámetros clínicos |
Valor medio en la línea base (SD) |
Cambio medio desde la línea base hasta el mes 24 [IC del 95 %] |
| Índice de carga en la médula ósea (BMB) (n = 13) |
7,8 (2,61) |
-3,0 |
| Concentración de hemoglobina (g/dl) (n = 18) |
13,1 (1,30) |
0,90 |
| Número total de plaquetas (× 10⁹/l) (n = 16) |
135,3 (47,94) |
69,16 |
| Volumen hepático normal (% de la masa corporal) (n = 15) |
2,8 (0,59) |
-0,45 |
| Volumen esplénico normal (% de la masa corporal) (n = 15) |
1,0 (0,86) |
-0,56 |
| IC – intervalo de confianza; SD – desviación estándar |
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El perfil de seguridad era coherente con los datos de estudios previos; no se identificaron nuevas señales de seguridad.
Niños
La utilización en niños de 4 a 17 años fue apoyada por los resultados de estudios controlados con participación de adultos y niños [20 de 94 (21 %)]. Los perfiles de seguridad y eficacia fueron similares en niños y adultos. Los resultados del estudio permiten la administración del medicamento a niños a partir de 2 años de edad. Se espera que el perfil de eficacia y seguridad sea comparable al observado en niños a partir de los 2 años, aunque no existen datos sobre su uso en niños menores de 4 años. El efecto sobre el crecimiento fue observado específicamente en el transcurso del estudio 044.
El estudio de Fase I/II HGT-GCB-068 se realizó para evaluar la eficacia y seguridad de la velaglucerasa alfa en la TER en niños y adolescentes con enfermedad de Gaucher tipo 3 que no habían recibido tratamiento previo. Este fue un estudio abierto, multicéntrico, en el que se administró velaglucerasa alfa a 6 pacientes (de 2 a 17 años de edad al momento del reclutamiento) con diagnóstico confirmado de enfermedad de Gaucher tipo 3, en una dosis de 60 U/kg mediante infusiones intravenosas cada dos semanas durante 12 meses.
En este pequeño estudio exploratorio, los resultados en cuanto a eficacia neurológica y el perfil de seguridad de la velaglucerasa alfa administrada por vía intravenosa en pacientes con enfermedad de Gaucher tipo 3 fueron consistentes con los observados en pacientes con enfermedad de Gaucher tipo 1. En este estudio no se registró una mejoría significativa en las manifestaciones neurológicas de la enfermedad de Gaucher tipo 3, excepto en un paciente.
La seguridad y eficacia de la velaglucerasa alfa en niños menores de 4 años aún no han sido establecidas. No existen datos disponibles.
La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido del requisito de presentar los resultados de los estudios con el medicamento Vpriv en todos los subgrupos de la población pediátrica con enfermedad de Gaucher tipo 2 (para más información sobre su uso en pediatría, véase «Forma de administración y dosis»).
Farmacocinética.
No se observaron diferencias en los parámetros farmacocinéticos entre pacientes con enfermedad de Gaucher de ambos sexos. No se han notificado casos de aparición de anticuerpos frente a la velaglucerasa. Por lo tanto, no es posible evaluar el impacto de los anticuerpos sobre el perfil farmacológico de la velaglucerasa alfa.
Absorción
Tras la administración intravenosa durante 60 minutos, la concentración plasmática de velaglucerasa alfa aumenta durante los primeros 20 minutos, alcanzándose la concentración máxima en plasma (Cmáx) entre los 40 y 60 minutos. Tras finalizar la infusión de velaglucerasa alfa en dosis de 15, 30, 45 y 60 U/kg, la concentración del enzima disminuye rápidamente siguiendo una curva monoexponencial o bimodal, con un período de semivida (t1/2) que oscila entre 5 y 12 minutos.
Distribución
Los parámetros farmacocinéticos de la velaglucerasa alfa presentan un perfil lineal o cercano a la linealidad, con incrementos en la Cmáx y en el área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) al aumentar la dosis de 15 a 60 U/kg. El volumen de distribución en estado de equilibrio representa el 10 % de la masa corporal. El alto aclaramiento de la velaglucerasa alfa (6,7–7,6 ml/min/kg) se mantiene y va acompañado de una rápida captación del enzima por los macrófagos mediada por receptores de manosa.
Excreción
El aclaramiento de la velaglucerasa alfa en niños (N = 7, de 4 a 17 años) no difiere de los valores correspondientes en adultos (N = 15, de 19 a 62 años).
Características clínicas.
Indicaciones.
El medicamento Vpriv está indicado para el tratamiento con enzima de reemplazo a largo plazo en pacientes con la enfermedad de Gaucher tipo I.
Contraindicaciones.
Reacciones alérgicas graves al principio activo o a cualquiera de los excipientes.
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.
No se han realizado estudios sobre la interacción del medicamento Vpriv con otros medicamentos.
Características de uso.
Rastreabilidad
Para mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, se debe registrar claramente el nombre y el número de lote del medicamento administrado.
Hipersensibilidad.
Se han observado reacciones de hipersensibilidad, incluyendo síntomas de anafilaxia, en pacientes que participaron en estudios clínicos y durante el período poscomercialización. La mayoría de las reacciones de hipersensibilidad se desarrollaron dentro de las 12 horas posteriores a la infusión. Los síntomas más comunes de hipersensibilidad son náuseas, erupción cutánea, dificultad respiratoria, dolor de espalda, molestias en el pecho (incluyendo opresión en el pecho), urticaria, artralgia y cefalea.
Reacciones relacionadas con la infusión.
Una reacción relacionada con la infusión es cualquier reacción adversa que ocurre dentro de las 24 horas posteriores al inicio de la infusión de velaglucerasa alfa. Las reacciones relacionadas con la infusión (RRI) fueron las reacciones adversas más frecuentes en pacientes que participaron en estudios clínicos. Con frecuencia, las RRI se presentaron como reacciones de hipersensibilidad. Los síntomas más comunes de hipersensibilidad son náuseas, erupción cutánea, dificultad respiratoria, dolor de espalda, molestias en el pecho (incluyendo opresión en el pecho), urticaria, artralgia y cefalea. Se han observado síntomas indicativos de anafilaxia en pacientes que participaron en estudios clínicos y durante el período poscomercialización. Además de los síntomas relacionados con reacciones de hipersensibilidad, las RRI pueden manifestarse como fatiga, mareo, fiebre, aumento de la presión arterial, picazón, visión borrosa o vómitos. En pacientes que no habían recibido tratamiento previamente, la mayoría de las reacciones relacionadas con la infusión ocurrieron durante los primeros 6 meses de tratamiento.
Prevención y tratamiento de las reacciones relacionadas con la infusión, incluyendo reacciones de hipersensibilidad
El tratamiento de las reacciones relacionadas con la infusión debe determinarse según la gravedad de la reacción, y las medidas adecuadas pueden incluir la reducción de la velocidad de infusión, la administración de medicamentos como antihistamínicos, antipiréticos y/o corticosteroides, o la interrupción del tratamiento seguida de la reanudación con un aumento de la duración de la infusión.
Debido al riesgo de reacciones de hipersensibilidad, incluyendo anafilaxia, al usar velaglucerasa alfa, debe estar disponible la asistencia médica adecuada, incluyendo personal capacitado para realizar terapia intensiva. Si se desarrolla una reacción anafiláctica u otra reacción aguda en el hospital o fuera de él, se debe interrumpir inmediatamente la infusión y proporcionar al paciente la asistencia médica adecuada. Si un paciente desarrolla una reacción anafiláctica fuera del entorno clínico, se debe considerar la necesidad de continuar el tratamiento en condiciones clínicas.
Se debe tener precaución al administrar el tratamiento a pacientes que presenten síntomas de reacción de hipersensibilidad a la velaglucerasa alfa o a otros medicamentos de terapia de reemplazo enzimático.
La preparación medicamentosa previa con antihistamínicos y/o corticosteroides puede prevenir una reacción subsiguiente en casos que requieran tratamiento sintomático.
Inmunogenicidad.
La formación de anticuerpos contra la velaglucerasa alfa puede estar relacionada con reacciones relacionadas con la infusión, incluyendo reacciones de hipersensibilidad de tipo alérgico. Durante los estudios clínicos, en uno de 94 pacientes (1 %) se observó la aparición de anticuerpos IgG contra la velaglucerasa alfa; en análisis in vitro se determinó que eran neutralizantes. No se detectaron anticuerpos IgE contra la velaglucerasa alfa.
Fase poscomercialización
Durante un estudio adicional poscomercialización, se observó la aparición de anticuerpos IgG contra el medicamento Vpriv en un paciente. Además, durante el estudio poscomercialización, se informaron varios casos de aparición de anticuerpos neutralizantes positivos y falta de efecto.
Si el médico sospecha ausencia/pérdida de eficacia que podría estar relacionada con la formación de anticuerpos, el paciente puede ser evaluado para la detección de anticuerpos según criterio del médico.
Sodio.
Este medicamento contiene 12,15 mg de sodio por vial, lo que equivale al 0,6 % de la ingesta diaria máxima recomendada por la OMS para adultos, que es de 2 g. Se debe tener precaución al administrarlo a pacientes que sigan una dieta con contenido controlado de sodio.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Mujeres en edad fértil
En mujeres en edad fértil que padecen enfermedad de Gaucher, es posible una exacerbación de la enfermedad durante el embarazo y el período posparto. Para mujeres con enfermedad de Gaucher que consideren un embarazo, es necesaria una evaluación del balance beneficio-riesgo.
Embarazo
No existen o son limitados los datos sobre el uso de velaglucerasa alfa en mujeres embarazadas. Los estudios experimentales en animales no mostraron efectos adversos directos ni indirectos de velaglucerasa alfa sobre el embarazo, el desarrollo embrionario/fetal, el parto o el desarrollo posnatal. Para seleccionar la terapia adecuada, se requiere un control cuidadoso del embarazo y de las manifestaciones clínicas de la enfermedad de Gaucher. Se debe tener precaución al prescribir este medicamento a mujeres embarazadas.
Lactancia
No se sabe si la velaglucerasa alfa o sus metabolitos pasan a la leche materna. La velaglucerasa es una forma sintética de la beta-glucocerebrosidasa, que es un componente habitual de la leche materna. En estudios con otras formas del enzima se detectó un nivel muy bajo del enzima en la leche materna. Se debe tomar una decisión sobre si suspender la lactancia o suspender/abstenerse del uso del medicamento Vpriv, considerando el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la mujer.
Efecto sobre la función reproductiva
Los estudios en animales no mostraron alteración de la función reproductiva.
Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.
Vpriv no tiene efecto o tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar otros equipos.
Vía de administración y dosis.
Cada vial del medicamento Vpriv está indicado solo para uso único y contiene 400 U de velaglucerasa alfa. El medicamento Vpriv está indicado para la administración mediante infusión intravenosa.
Dosis
La dosis recomendada es de 60 U/kg cada dos semanas.
Se puede considerar un ajuste individual de la dosis en función del logro y mantenimiento de los objetivos terapéuticos. En estudios clínicos se evaluó el uso de dosis en el rango de 15 a 60 U/kg cada dos semanas. Los pacientes que actualmente reciben imiglucerasa como terapia de reemplazo enzimático para la enfermedad de Gaucher tipo I pueden comenzar el tratamiento con Vpriv manteniendo la misma dosis y frecuencia. No se han estudiado dosis superiores a 60 U/kg.
A los pacientes que cambian del tratamiento con imiglucerasa al tratamiento con Vpriv se les debe administrar una dosis equivalente y la misma frecuencia de administración de velaglucerasa alfa.
Vía de administración
La duración de la infusión es de 60 minutos. Vpriv requiere dilución y reconstitución antes de la administración. El medicamento debe administrarse únicamente a través de un filtro con un tamaño de poro de 0,22 μm.
El procedimiento debe realizarse en condiciones asépticas.
Procedimiento de dilución:
- Determine el número de viales necesarios según el peso corporal del paciente y la dosis recomendada.
- Saque del refrigerador el número necesario de viales. A cada vial añada 4,3 ml de agua estéril para inyección.
- Tras la reconstitución, agite suavemente el contenido del vial sin agitar enérgicamente. El volumen extraído de cada vial será de 4 ml (100 U/ml).
- Realice un control visual de la solución en los viales para su posterior dilución.
La solución debe ser transparente o ligeramente opalescente e incolora. No utilice si se observa cambio de color o presencia de partículas extrañas.
- Extraiga el volumen calculado del medicamento de la cantidad correspondiente de viales y diluya el volumen total en 100 ml de solución de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) para infusión. Agite suavemente sin agitar enérgicamente. La infusión debe administrarse dentro de las 24 horas posteriores a la dilución.
El tratamiento con Vpriv debe realizarse bajo supervisión médica de un profesional con experiencia en el manejo de pacientes con enfermedad de Gaucher. La administración del medicamento en el hogar bajo supervisión de personal médico puede ser aceptable solo para pacientes que hayan recibido al menos tres infusiones sin complicaciones. Durante la administración de velaglucerasa alfa debe estar disponible la atención médica adecuada, incluyendo personal debidamente capacitado en medidas de emergencia. Si ocurren reacciones anafilácticas u otras reacciones agudas, interrumpa inmediatamente la infusión y comience el tratamiento médico apropiado (ver sección «Precauciones de uso»).
Grupos de pacientes especiales
Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años)
Los pacientes de edad avanzada pueden recibir la misma dosis (de 15 a 60 U/kg) que otros pacientes adultos.
Alteraciones de la función renal o hepática
Los pacientes con alteraciones de la función renal o hepática no requieren ajuste de la dosis.
Niños.
El medicamento se utiliza en la práctica pediátrica.
Veinte de los 94 pacientes (21 %) que recibieron velaglucerasa alfa durante los estudios clínicos se encontraban en el rango de edad pediátrica y adolescente (de 4 a 17 años). Los perfiles de seguridad y eficacia en niños y adolescentes fueron similares a los observados en adultos.
La seguridad y eficacia de la velaglucerasa alfa en niños menores de 4 años aún no han sido establecidas. No hay datos disponibles.
Sobredosificación.
La información sobre casos de sobredosificación con velaglucerasa alfa es limitada. En la mayoría de los casos, no se registraron efectos adversos adicionales. Sin embargo, en caso de sobredosificación accidental o intencional, se debe observar cuidadosamente al paciente y el tratamiento debe ser sintomático y de soporte. No existe antídoto específico. En los estudios clínicos, la dosis máxima de velaglucerasa alfa fue de 60 U/kg (ver sección «Precauciones de uso***»***).
Reacciones adversas
Las reacciones adversas más graves en pacientes que participaron en estudios clínicos fueron reacciones de hipersensibilidad (2,1 %).
Las reacciones adversas más frecuentes fueron reacciones relacionadas con la infusión (39,4 %). Entre los síntomas más comunes de las reacciones por infusión se incluyeron cefalea, mareo, hipotensión arterial, hipertensión arterial, náuseas, fatiga/astenia y fiebre/aumento de la temperatura corporal (véase también la sección «Instrucciones de uso»). La reacción por infusión fue la única reacción adversa que condujo a la interrupción del tratamiento.
Las reacciones adversas notificadas en pacientes con enfermedad de Gaucher tipo 1 se presentan en la tabla 3, clasificadas por órganos y sistemas y por frecuencia según la clasificación MedDRA. Las reacciones se clasifican por frecuencia de la siguiente manera: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10) y poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100). Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad.
Tabla 3: Reacciones adversas notificadas durante el tratamiento con VPRIV en pacientes con enfermedad de Gaucher tipo 1
| Sistema de órganos |
Reacción adversa |
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| Muy frecuente |
Frecuente |
No frecuente |
|
| Sistema inmune |
reacciones de hipersensibilidad (incluyendo dermatitis alérgica y reacciones anafilácticas*/anafilactoides) |
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| Sistema nervioso |
dolor de cabeza, mareo |
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| Órganos de la visión |
visión borrosa* |
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| Corazón |
taquicardia |
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| Aparato respiratorio, tórax y mediastino |
disnea* |
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| Vasos sanguíneos |
hipertensión arterial, hipotensión arterial, sofocos |
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| Tracto gastrointestinal |
dolor abdominal / dolor en la parte superior del abdomen |
náuseas |
vómitos* |
| Piel y tejidos subcutáneos |
erupción cutánea, urticaria, prurito* |
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| Aparato locomotor y tejido conjuntivo |
dolor óseo, artralgia, dolor de espalda |
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| Alteraciones generales y reacciones en el sitio de administración |
reacción por infusión, astenia/fatiga, fiebre/aumento de la temperatura corporal |
malestar en el pecho* |
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| Resultados de exámenes de laboratorio e instrumentales |
aumento del tiempo de tromboplastina parcial activada, resultado positivo en la prueba de anticuerpos neutralizantes |
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*Reacciones adversas, sobre las que se ha obtenido información a partir de notificaciones poscomercialización
Descripción de reacciones adversas individuales
Vómitos. En algunos casos, los vómitos pueden ser de grado severo y grave. Los vómitos ocurren principalmente durante la infusión y en las 24 horas posteriores a la misma.
Otras poblaciones especiales
Pacientes de edad avanzada (a partir de 65 años)
El perfil de seguridad del medicamento Vprive en estudios clínicos con pacientes de 65 años o más fue similar al observado en otros pacientes adultos.
niños
El perfil de seguridad del medicamento Vprive en estudios clínicos con niños y adolescentes de 4 a 17 años de edad fue similar al observado en pacientes adultos.
Notificación de reacciones adversas sospechosas
La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar monitorizando la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar cualquier caso sospechoso de reacción adversa o falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.
Incompatibilidad
En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos.
Período de validez. 3 años.
La estabilidad química y física durante su uso se ha demostrado en estudios de estabilidad durante 24 horas a una temperatura de 2 a 8 ºC en un lugar protegido de la luz.
Condiciones de conservación.
Conservar en el envase original en nevera (a una temperatura de 2-8 °C) para protegerlo de la luz.
Conservar fuera del alcance de los niños.
No congelar.
Desde el punto de vista microbiológico, el medicamento diluido debe usarse inmediatamente. Si el medicamento no se utiliza inmediatamente, los plazos y condiciones de conservación del preparado antes de su uso son responsabilidad del usuario y no deben superar las 24 horas a una temperatura de 2 a 8 ºC.
Envase.
Frasco de 20 ml (vidrio tipo I) con tapón (caucho butílico con revestimiento fluorado), precinto de aluminio y tapa extraíble. Un frasco por caja de cartón.
Categoría de dispensación. Bajo receta médica.
Fabricante. Shire Pharmaceuticals Ireland Limited.
Dirección del fabricante y lugar de actividad.
Bloque 2/3 Miesian Plaza, 50-58 Lower Baggot Street, Dublín 2, D02 Y754, Irlanda