VPRIV

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE VPRIV (VPRIV)

Composizione:

Principio attivo: velaglucerase alfa;

1 flaconcino contiene 400 UI di velaglucerasi alfa;

Eccipienti: saccarosio; citrato di sodio, diidrato; acido citrico, monoidrato; polisorbato 20.

Forma farmaceutica. Polvere per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere bianca o quasi bianca.

Dopo ricostituzione – soluzione incolore, trasparente o leggermente opalescente.

Gruppo farmacoterapeutico. Preparati per il trattamento delle malattie dell'apparato digerente e dei disturbi del metabolismo. Enzimi.

Codice ATC A16AB10.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

La malattia di Gaucher è una patologia autosomica recessiva causata da mutazioni nel gene della glucocerebrosidasi, con conseguente carenza dell'enzima lisosomiale beta-glucocerebrosidasi. Nei pazienti affetti da malattia di Gaucher, la glucocerebroside si accumula progressivamente nei macrofagi, determinando il sovraccarico cellulare, la crescita di cellule schiumose o cellule di Gaucher.

Questa malattia appartiene al gruppo delle malattie lisosomiali da accumulo, i cui sintomi clinici sono determinati dalla distribuzione delle cellule di Gaucher negli organi e nei tessuti e comprendono lo sviluppo di organomegalia, deformità e anomalie dello scheletro, crisi ossee, talvolta anemia grave e trombocitopenia.

Velaglucerasi alfa è una forma dell'enzima ottenuta mediante tecnologia di attivazione genica in una linea cellulare umana. La massa molecolare del monomero è di circa 63 kDa. Velaglucerasi è una glicoproteina composta da 497 amminoacidi e contiene 5 siti N-glicosilati, 4 dei quali sono saturati con glicoproteine ad alto contenuto di mannosio. I residui di mannosio consentono al farmaco di legarsi specificamente ai recettori della mannosio sulla superficie cellulare, determinando l'internalizzazione cellulare dell'enzima, il suo indirizzamento verso i lisosomi intracellulari e il successivo catabolismo della glucocerebroside accumulata.

Velaglucerasi alfa sostituisce la beta-glucocerebrosidasi, enzima che catalizza il catabolismo della glucocerebroside in glucosio e ceramide all'interno dei lisosomi, riducendo l'accumulo di glucocerebroside e migliorando le manifestazioni patofisiologiche della malattia di Gaucher di tipo I: aumento della concentrazione di emoglobina e del numero totale di piastrine, riduzione del volume del fegato e della milza.

Efficacia clinica e sicurezza

Studio di trattamento in pazienti precedentemente non trattati

Studio 025 – studio aperto della durata di 9 mesi che ha coinvolto 12 adulti (≥ 18 anni) precedentemente non trattati con terapia enzimatica sostitutiva (ossia non trattati almeno negli ultimi 12 mesi prima dell'inizio dello studio). VPRIV è stato inizialmente somministrato a 3 pazienti con dosi crescenti (15, 30, 60 U/kg); il trattamento degli altri 9 pazienti è stato avviato con 60 U/kg.

Fin dall'inizio del trattamento si è osservato un aumento clinicamente significativo della concentrazione di emoglobina e del numero totale di piastrine già dopo 3 mesi; la riduzione del volume del fegato e della milza si è verificata rispettivamente dopo 6 e 9 mesi.

Dei 10 pazienti che hanno completato lo studio 025, 8 hanno partecipato e completato uno studio esteso aperto (025EXT). Dopo almeno 12 mesi di trattamento continuativo con VPRIV, a tutti i pazienti è stata ridotta la dose da 60 a 30 U/kg dopo aver raggiunto almeno 2 dei 4 obiettivi terapeutici del "Primo anno" della terapia sostitutiva enzimatica per la malattia di Gaucher di tipo I.

I pazienti hanno ricevuto dosi comprese tra 30 e 60 U/kg (dose media 35 U/kg) una volta ogni due settimane per 84 mesi (7 anni). È stata dimostrata un'attività clinica sostenuta durante il trattamento, con miglioramento della concentrazione di emoglobina, del numero totale di piastrine e riduzione del volume del fegato e della milza.

Entro il 57° mese, 8 su 8 pazienti hanno mostrato una riduzione di almeno 2 punti sulla scala di carico midollare della colonna lombare, valutata mediante risonanza magnetica (RM). Il miglioramento del valore medio Z della colonna lombare e della densità minerale ossea del collo del femore è stato osservato già al 24° (0,4; intervallo di confidenza [IC] 95 % 0,1, 0,7) e al 33° mese (0,4; IC 95 % 0,2, 0,6), rispettivamente. Dopo 7 anni di trattamento, il miglioramento medio dei valori Z rispetto ai valori basali è stato di 0,7 (IC 95 % 0,4, 1,0) per la colonna lombare e di 0,5 (IC 95 % 0,2, 0,7) per il collo del femore. Nessun paziente è stato classificato in una categoria peggiore secondo i criteri più severi dell'OMS per densità ossea rispetto ai dati iniziali.

Studio 032 – studio randomizzato, in doppio cieco, della durata di 12 mesi, con gruppo parallelo per valutare l'efficacia in 25 pazienti di età ≥ 2 anni, precedentemente non trattati con terapia enzimatica sostitutiva (ossia non trattati almeno negli ultimi 30 mesi prima dell'inizio dello studio). I pazienti dovevano inoltre presentare anemia e trombocitopenia o organomegalia correlate alla malattia di Gaucher. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere VPRIV a 45 U/kg (N = 13) o 60 U/kg (N = 12) una volta ogni due settimane.

La somministrazione di velaglucerasi alfa a 60 U/kg per via endovenosa una volta ogni due settimane ha dimostrato un aumento clinicamente significativo della concentrazione media di emoglobina (+2,4 g/dL), del numero totale di piastrine (+50,9 x 10⁹/L) rispetto ai valori basali, una riduzione del volume del fegato da 1,46 a 1,22 volte rispetto al normale (in media del 17%) e una riduzione del volume della milza da 14,0 a 5,75 volte (in media del 50%). Con la dose di 45 U/kg si è osservato un aumento significativo della concentrazione di emoglobina (+2,4 g/dL), del numero totale di piastrine (+40,9 × 10⁹/L) rispetto ai valori basali, una riduzione del volume del fegato da 1,40 a 1,24 volte rispetto al normale (in media del 6%) e una riduzione del volume della milza da 14,5 a 9,50 volte (in media del 40%).

Studio 039 – studio randomizzato, in doppio cieco, della durata di 9 mesi, per dimostrare la non inferiorità rispetto al farmaco attivo imiglucerasi, con gruppo parallelo per valutare l'efficacia, che ha coinvolto 34 pazienti di età ≥ 2 anni, precedentemente non trattati con terapia enzimatica sostitutiva (ossia non trattati almeno negli ultimi 12 mesi prima dell'inizio dello studio). I pazienti dovevano inoltre presentare anemia e trombocitopenia o organomegalia correlate alla malattia di Gaucher. I pazienti hanno ricevuto 60 U/kg (N = 17) di VPRIV o 60 U/kg (N = 17) di imiglucerasi una volta ogni due settimane.

L'aumento medio assoluto della concentrazione di emoglobina rispetto ai valori basali è stato di 1,624 g/dL (± 0,223) durante i 9 mesi di trattamento con VPRIV. È stato dimostrato che tale aumento della concentrazione di emoglobina non era clinicamente né statisticamente inferiore a quello ottenuto con imiglucerasi (differenza media di variazione rispetto al basale a 9 mesi [VPRIV – imiglucerasi]: 0,135 g/dL). Non sono state osservate differenze statisticamente significative tra VPRIV e imiglucerasi per quanto riguarda la variazione del numero totale di piastrine, del volume del fegato e della milza durante i 9 mesi di trattamento, né per il tempo alla prima risposta emoglobinica (definita come aumento di 1 g/dL rispetto al basale).

Studi in pazienti passati dal trattamento con imiglucerasi al trattamento con VPRIV

Studio 034 – studio aperto della durata di 12 mesi sulla sicurezza, che ha coinvolto 40 pazienti di età ≥ 2 anni, precedentemente trattati con imiglucerasi a dosi comprese tra 15 e 60 U/kg per almeno 30 mesi senza interruzioni. La dose doveva essere stabile negli ultimi 6 mesi precedenti l'inizio dello studio. VPRIV è stato somministrato alla stessa dose e con lo stesso schema di somministrazione di imiglucerasi. Le variazioni della concentrazione di emoglobina e del numero totale di piastrine sono state calcolate come variazioni rispetto ai valori basali, definiti come i valori al termine del trattamento con imiglucerasi. Ai pazienti che ricevevano meno di 15 U/kg di imiglucerasi è stata somministrata una dose di 15 U/kg di VPRIV.

Nei pazienti passati dal trattamento con imiglucerasi a VPRIV, i livelli di emoglobina e del numero totale di piastrine sono rimasti stabili a livelli terapeutici per tutta la durata dei 12 mesi di trattamento.

Studio 058 – studio clinico aperto sulla sicurezza che ha coinvolto 211 pazienti, compresi 205 pazienti precedentemente trattati con imiglucerasi e 6 pazienti mai trattati in precedenza. L'età di 57 pazienti era superiore a 65 anni (56 dei quali avevano precedentemente ricevuto imiglucerasi). Ai pazienti precedentemente trattati con imiglucerasi è stata somministrata un'infusione di VPRIV una volta ogni due settimane alla stessa dose di imiglucerasi, compresa tra 15 e 60 U/kg.

I pazienti precedentemente trattati con imiglucerasi hanno ricevuto in media 8 infusioni di VPRIV in un periodo medio di 15,1 settimane. Il profilo di sicurezza in questi pazienti è risultato simile a quello osservato negli studi clinici. Solo 1 paziente su 163 ha sviluppato anticorpi contro velaglucerasi alfa durante lo studio.

La concentrazione media di emoglobina e il numero totale di piastrine nei pazienti precedentemente trattati con imiglucerasi sono rimasti stabili durante lo studio e all'interno degli intervalli basali.

Studio esteso 044

Tutti i 95 pazienti (73 adulti e 22 bambini) che hanno partecipato agli studi 032, 034 e 039 hanno proseguito nel corso di uno studio esteso aperto. Di questi, 57 non avevano mai ricevuto trattamento in precedenza. Tutti i pazienti avevano ricevuto terapia enzimatica sostitutiva per almeno 2 anni ed erano stati monitorati per una media di 4,5 anni (minimo 2,3 anni, massimo 5,8 anni).

In questo studio, la concentrazione di emoglobina, il numero totale di piastrine, il volume del fegato e della milza sono stati valutati dopo 24 mesi di trattamento. I risultati sono riportati nella Tabella 1.

In questo studio, la densità minerale ossea è stata determinata mediante assorbimetria a raggi X a doppia energia (DXA) della colonna lombare e del collo del femore. In 31 pazienti precedentemente non trattati con VPRIV, il valore medio Z della densità minerale ossea della colonna lombare era inizialmente di –1,820 (IC 95%: –2,21, –1,43) e aumentò a 0,62 (IC 95%: 0,39, 0,84) durante i 24 mesi di trattamento. Risultati analoghi sono stati osservati nei pazienti che avevano ricevuto imiglucerasi per 9 mesi e successivamente VPRIV per 15 mesi. Nei pazienti che hanno sostituito un trattamento a lungo termine con imiglucerasi con VPRIV, i valori della densità minerale ossea della colonna lombare sono rimasti stabili per 24 mesi. Non sono state osservate variazioni significative della densità minerale ossea del collo del femore.

In 9 bambini è stato osservato un aumento del valore medio Z durante i 60 mesi di trattamento nei pazienti precedentemente non trattati, indicando un incremento lineare del beneficio terapeutico. Effetti terapeutici analoghi sono stati osservati per 48 mesi nei bambini che avevano ricevuto imiglucerasi per 9 mesi e successivamente erano passati a VPRIV. I bambini che hanno sostituito un trattamento a lungo termine con imiglucerasi con VPRIV nello studio 034 presentavano un valore Z più elevato all'inizio dello studio, che è rimasto stabile per tutta la durata dello studio.

Questi effetti del trattamento sui parametri di emoglobina, conta piastrinica totale, volume degli organi, densità minerale ossea e altezza si sono mantenuti stabili fino alla fine dello studio.

Studio 402

Lo studio 402 è stato uno studio di fase IV aperto e non controllato che ha valutato l'effetto di VPRIV sulla patologia ossea in 21 pazienti adulti con malattia di Gaucher di tipo 1 precedentemente non trattati. L'analisi primaria di efficacia è stata condotta su 16 soggetti che hanno completato 24 mesi di trattamento con VPRIV. All'inizio dello studio, l'età media dei pazienti era di 46 anni e il valore medio del punteggio Z della densità minerale ossea era -1,93 (0,876).

In questo studio, il punto finale primario di efficacia è stato il cambiamento dal basale al mese 24 del punteggio Z della densità minerale ossea della colonna lombare, determinato mediante assorbimetria a raggi X a doppia energia (DXA). È stata osservata una tendenza positiva riguardo al punto finale primario di efficacia [cambiamento medio (DS) del punteggio Z della densità minerale ossea della colonna lombare dal basale al mese 24: 0,17 (0,394), IC 95%: -0,04, 0,38]; tuttavia, l'effetto non è risultato statisticamente significativo (p = 0,1077). Dopo 1 anno di trattamento, non è stato osservato un effetto significativo di VPRIV sul punteggio Z della densità minerale ossea della colonna lombare.

I punti finali secondari [popolazione ITT (tutti i pazienti randomizzati che hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio): SC (casi osservati)] erano coerenti con gli studi precedenti.

Tabella 2: Punti finali secondari nello studio SHP-GCB-402 – valore medio al basale (DS), cambiamento medio dal basale al mese 24, IC 95%

Il profilo di sicurezza era coerente con i dati degli studi precedenti; non sono stati identificati nuovi segnali di sicurezza.

Popolazione pediatrica

L'uso nei bambini di età compresa tra 4 e 17 anni è stato supportato dai risultati di studi controllati condotti su adulti e bambini [20 su 94 (21 %)]. I profili di sicurezza ed efficacia sono risultati simili tra bambini e adulti. I risultati dello studio consentono l'uso del medicinale nei bambini a partire dai 2 anni di età. Ci si attende che il profilo di efficacia e sicurezza sia simile a quello osservato nei bambini di età pari o superiore a 2 anni, anche se non sono disponibili dati sull'uso nei bambini di età inferiore ai 4 anni. L'effetto sulla crescita è stato osservato nello studio 044.

Lo studio di Fase I/II HGT-GCB-068 è stato condotto per valutare l'efficacia e la sicurezza della velaglucerase alfa per la terapia sostitutiva enzimatica (TSE) in bambini e adolescenti con malattia di Gaucher di tipo 3, mai trattati in precedenza. Si è trattato di uno studio aperto, multicentrico, in cui la velaglucerase alfa è stata somministrata a 6 pazienti (di età compresa tra 2 e 17 anni al momento dell'arruolamento), con diagnosi confermata di malattia di Gaucher di tipo 3, alla dose di 60 U/kg come infusione endovenosa ogni due settimane per 12 mesi.

In questo piccolo studio esplorativo, i risultati relativi all'efficacia neurologica e il profilo di sicurezza della velaglucerase alfa somministrata per via endovenosa nei pazienti con malattia di Gaucher di tipo 3 sono risultati simili a quelli osservati nei pazienti con malattia di Gaucher di tipo 1. In questo studio non è stato osservato un miglioramento significativo dei sintomi neurologici della malattia di Gaucher di tipo 3, ad eccezione di un singolo paziente.

La sicurezza e l'efficacia della velaglucerase alfa nei bambini di età inferiore ai 4 anni non sono state ancora stabilite. I dati non sono disponibili.

L'Agenzia europea per i medicinali ha rinunciato all'obbligo di presentare i risultati degli studi con il medicinale VPRIV in tutte le sottopopolazioni pediatriche con malattia di Gaucher di tipo 2 (per informazioni sull'uso in pediatria, vedere «Posologia e modo di somministrazione»).

Farmacocinetica.

Non sono state osservate differenze nei parametri farmacocinetici nei pazienti affetti da malattia di Gaucher di entrambi i sessi. Non sono stati riportati casi di sviluppo di anticorpi contro la velaglucerase. Pertanto, non è possibile valutare l'effetto degli anticorpi sul profilo farmacologico della velaglucerase alfa.

Absorbimento

Dopo somministrazione endovenosa di 60 minuti, la concentrazione plasmatica di velaglucerase alfa aumenta durante i primi 20 minuti, raggiungendo la concentrazione massima in plasma (Cmax) tra i 40 e i 60 minuti. Dopo il termine dell'infusione di velaglucerase alfa alle dosi di 15, 30, 45 e 60 U/kg, la concentrazione dell'enzima diminuisce rapidamente secondo una curva mono- o bifasica, con un'emivita (t1/2) compresa tra 5 e 12 minuti.

Distribuzione

I parametri farmacocinetici della velaglucerase alfa mostrano un andamento lineare o quasi lineare; la Cmax e l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) aumentano all'aumentare della dose da 15 a 60 U/kg. Il volume di distribuzione allo stato stazionario corrisponde al 10 % della massa corporea. L'elevato clearance della velaglucerase alfa (6,7–7,6 ml/min/kg) si mantiene costante ed è associato a un rapido uptake dell'enzima da parte dei macrofagi mediato dai recettori per la mannosio.

Eliminazione

Il clearance della velaglucerase alfa nei bambini (N = 7, età compresa tra 4 e 17 anni) non differisce da quello osservato negli adulti (N = 15, età compresa tra 19 e 62 anni).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale VPRIV è indicato per la terapia sostitutiva enzimatica a lungo termine nei pazienti affetti da malattia di Gaucher di tipo I.

Controindicazioni.

Gravi reazioni allergiche verso il principio attivo o verso uno qualsiasi degli eccipienti.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Non sono stati condotti studi sulle interazioni tra il medicinale VPRIV e altri medicinali.

Caratteristiche particolari di impiego.

Tracciabilità

Per migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, è necessario registrare chiaramente il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato.

Ipersensibilità

Sono state osservate reazioni di ipersensibilità, compresi sintomi di anafilassi, in pazienti che partecipavano a studi clinici e nel periodo post-commercializzazione. La maggior parte delle reazioni di ipersensibilità si è verificata entro 12 ore dall'infusione. I sintomi più comuni di ipersensibilità sono nausea, eruzione cutanea, dispnea, dolore alla schiena, disagio toracico (inclusa sensazione di costrizione al torace), orticaria, artralgia e cefalea.

Reazioni da infusione

Una reazione da infusione è qualsiasi reazione avversa che si verifica entro 24 ore dall'inizio dell'infusione di velaglucerasi alfa. Le reazioni da infusione (RI) sono state le reazioni avverse più comuni nei pazienti che partecipavano agli studi clinici. Spesso le RI si sono manifestate come reazioni di ipersensibilità. I sintomi più comuni di ipersensibilità sono nausea, eruzione cutanea, dispnea, dolore alla schiena, disagio toracico (inclusa sensazione di costrizione al torace), orticaria, artralgia e cefalea. Sintomi indicativi di anafilassi sono stati osservati in pazienti durante studi clinici e nel periodo post-commercializzazione. Oltre ai sintomi legati alle reazioni di ipersensibilità, le RI possono manifestarsi come affaticamento, capogiri, febbre, aumento della pressione arteriosa, prurito, offuscamento della vista o vomito. Nei pazienti precedentemente non trattati, la maggior parte delle reazioni da infusione si è verificata nei primi 6 mesi di terapia.

Prevenzione e trattamento delle reazioni da infusione, comprese le reazioni di ipersensibilità

Il trattamento delle reazioni da infusione deve essere adattato alla gravità della reazione e può includere riduzione della velocità di infusione, somministrazione di farmaci come antistaminici, antipiretici e/o corticosteroidi, oppure interruzione del trattamento con successiva ripresa dopo prolungamento della durata dell'infusione.

A causa del rischio di reazioni di ipersensibilità, compresa l'anafilassi, durante l'uso di velaglucerasi alfa deve essere disponibile un'adeguata assistenza medica, compreso personale qualificato per la terapia intensiva. In caso di sviluppo di una reazione anafilattica o di altra reazione acuta in ambito clinico o al di fuori di esso, l'infusione deve essere immediatamente interrotta e deve essere fornita un'adeguata assistenza medica. Se si verifica una reazione anafilattica al di fuori dell'ambiente clinico, si deve valutare la necessità di proseguire il trattamento in condizioni cliniche controllate.

Il trattamento deve essere prescritto con cautela nei pazienti che sviluppano sintomi di reazione di ipersensibilità alla velaglucerasi alfa o ad altri farmaci per la terapia enzimatica sostitutiva.

Una preparazione farmacologica con antistaminici e/o corticosteroidi può prevenire una successiva reazione nei casi in cui sia necessario un trattamento sintomatico.

Immunogenicità

La formazione di anticorpi contro la velaglucerasi alfa può essere associata a reazioni da infusione, comprese reazioni di ipersensibilità di tipo allergico. Durante gli studi clinici, in 1 su 94 pazienti (1%) è stata osservata la comparsa di anticorpi di classe IgG contro la velaglucerasi alfa; in analisi in vitro è stato determinato che questi sono neutralizzanti. Non sono stati rilevati anticorpi di classe IgE contro la velaglucerasi alfa.

Fase post-marketing

Durante un ulteriore studio post-marketing, in un paziente è stata osservata la comparsa di anticorpi IgG contro il medicinale VPRIV. Inoltre, durante studi post-marketing sono stati segnalati diversi casi di comparsa di anticorpi neutralizzanti positivi e mancanza di effetto terapeutico.

Se il medico sospetta un'assenza/perdita di efficacia che potrebbe essere correlata alla formazione di anticorpi, il paziente può essere sottoposto a test per la ricerca di anticorpi a discrezione del medico.

Sodio

Questo medicinale contiene 12,15 mg di sodio per flaconcino, pari allo 0,6% della dose giornaliera massima raccomandata dall'OMS per l'assunzione di sodio in un adulto (2 g). Si raccomanda cautela nell'uso in pazienti sottoposti a dieta con contenuto controllato di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento

Donne in età fertile

Nelle donne in età fertile affette da malattia di Gaucher, è possibile un peggioramento della malattia durante la gravidanza e nel periodo post-partum. Per le donne con malattia di Gaucher che considerano una gravidanza, è necessaria una valutazione del rapporto rischio/beneficio.

Gravidanza

I dati sull'uso di velaglucerasi alfa in donne in gravidanza sono assenti o limitati. Studi sperimentali sugli animali non hanno evidenziato effetti sfavorevoli diretti o indiretti della velaglucerasi alfa sulla gravidanza, lo sviluppo embrionale/fetale, il parto o lo sviluppo postnatale. È necessario un attento monitoraggio del decorso della gravidanza e delle manifestazioni cliniche della malattia di Gaucher per determinare la terapia più appropriata. Si raccomanda cautela nella prescrizione del medicinale alle donne in gravidanza.

Allattamento

Non è noto se la velaglucerasi alfa o i suoi metaboliti passino nel latte materno. La velaglucerasi è una forma sintetica della beta-glucocerebrosidasi, un componente comune del latte materno. Negli studi con altre forme dell'enzima è stato rilevato un livello molto basso dell'enzima nel latte materno. È necessario prendere una decisione riguardo all'interruzione dell'allattamento al seno o all'interruzione/sospensione del trattamento con il medicinale VPRIV, considerando il beneficio dell'allattamento per il neonato e il beneficio della terapia per la madre.

Effetto sulla funzione riproduttiva

Gli studi sugli animali non hanno evidenziato alterazioni della funzione riproduttiva.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari

VPRIV non ha alcun effetto oppure ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Ogni flaconcino di medicinale VPRIV è destinato solo all'uso monouso e contiene 400 UI di velaglucerasi alfa. Il medicinale VPRIV è destinato alla somministrazione per infusione endovenosa.

Dosi

La dose raccomandata è di 60 UI/kg una volta ogni due settimane.

La dose può essere aggiustata individualmente in base al raggiungimento e al mantenimento degli obiettivi terapeutici. Negli studi clinici è stata valutata l'applicazione di dosi comprese tra 15 e 60 UI/kg ogni due settimane. I pazienti che attualmente assumono imiglucerasi come terapia sostitutiva enzimatica per la malattia di Gaucher di tipo I possono iniziare a utilizzare VPRIV mantenendo la stessa dose e frequenza. Dosi superiori a 60 UI/kg non sono state studiate.

Ai pazienti che passano dal trattamento con imiglucerasi al trattamento con VPRIV deve essere somministrata una dose equivalente e con la stessa frequenza di somministrazione di velaglucerasi alfa.

Modalità di somministrazione

La durata dell'infusione è di 60 minuti. VPRIV richiede diluizione e ricostituzione prima della somministrazione. Il medicinale deve essere somministrato esclusivamente attraverso un filtro con pori di diametro 0,22 µm.

La procedura deve essere eseguita in condizioni asettiche.

Procedura di diluizione:

1. Determinare il numero di flaconcini necessari in base al peso corporeo del paziente e alla dose raccomandata.
2. Prelevare dal frigorifero il numero necessario di flaconcini. In ciascun flaconcino aggiungere 4,3 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili.
3. Dopo la ricostituzione, mescolare delicatamente il contenuto del flaconcino senza agitare. Il volume estratto da ciascun flaconcino sarà di 4 ml (100 UI/ml).
4. Prima della successiva diluizione, effettuare un controllo visivo della soluzione nei flaconcini.

La soluzione deve essere limpida o leggermente opalescente e incolore; non utilizzare se si osserva un cambiamento di colore o la presenza di particelle estranee.

1. Prelevare il volume calcolato di medicinale dal numero appropriato di flaconcini e diluirlo in un volume totale di 100 ml di soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) per infusione. Mescolare delicatamente senza agitare. L'infusione deve essere somministrata entro 24 ore dalla ricostituzione.

Il trattamento con VPRIV deve essere effettuato sotto la supervisione di un medico esperto nella gestione dei pazienti affetti da malattia di Gaucher. L'uso del medicinale in ambiente domestico sotto la supervisione di personale sanitario può essere accettabile solo per i pazienti che hanno già ricevuto almeno tre infusioni senza complicazioni. Durante la somministrazione di velaglucerasi alfa deve essere disponibile un’adeguata assistenza medica, compreso personale adeguatamente formato per gestire le emergenze. In caso di reazioni anafilattiche o altre reazioni acute, interrompere immediatamente l'infusione e iniziare un trattamento medico appropriato (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Popolazioni speciali di pazienti

Pazienti anziani (≥ 65 anni)

I pazienti anziani possono assumere la stessa dose (da 15 a 60 UI/kg) prevista per gli altri pazienti adulti.

Alterazioni della funzionalità renale o epatica

I pazienti con compromissione della funzionalità renale o epatica non necessitano di aggiustamenti posologici.

Bambini.

Il medicinale è utilizzato nella pratica pediatrica.

Venti dei 94 pazienti (21%) che hanno ricevuto velaglucerasi alfa negli studi clinici appartenevano alla fascia d'età pediatrica e adolescenziale (da 4 a 17 anni). I profili di sicurezza ed efficacia nei bambini e negli adolescenti sono risultati simili a quelli osservati nei pazienti adulti.

La sicurezza e l'efficacia di velaglucerasi alfa nei bambini di età inferiore a 4 anni non sono state ancora stabilite. I dati sono mancanti.

Sovradosaggio.

Le informazioni riguardo a casi di sovradosaggio con velaglucerasi alfa sono limitate. Nella maggior parte dei casi, non sono stati osservati effetti indesiderati aggiuntivi. Tuttavia, in caso di sovradosaggio accidentale o intenzionale, i pazienti devono essere attentamente monitorati e il trattamento deve essere sintomatico e di supporto. Non esiste un antidoto specifico. Negli studi clinici, la dose massima di velaglucerasi alfa è stata di 60 UI/kg (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati più gravi osservati nei pazienti coinvolti negli studi clinici sono state reazioni di ipersensibilità (2,1%).

Gli effetti indesiderati più comuni sono state reazioni legate all'infusione (39,4%). Tra i sintomi più frequenti delle reazioni da infusione vi sono stati cefalea, capogiri, ipotensione arteriosa, ipertensione arteriosa, nausea, affaticamento/astenia, febbre/aumento della temperatura corporea (vedere anche il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). La reazione da infusione è stata l'unico evento avverso che ha portato all'interruzione del trattamento.

Gli effetti indesiderati osservati nei pazienti con malattia di Gaucher di tipo 1 sono riportati nella tabella 3, classificati per sistemi e organi e per frequenza secondo la classificazione MedDRA. Le reazioni sono classificate per frequenza come segue: molto frequenti (≥1/10), frequenti (≥1/100 – <1/10) e non frequenti (≥1/1.000 – <1/100). All'interno di ciascun gruppo, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 3: Effetti indesiderati osservati con l'uso di VPRIV nei pazienti con malattia di Gaucher di tipo 1

*Reazioni avverse di cui è stata riportata l'informazione tramite segnalazioni post-commercializzazione

Descrizione di reazioni avverse specifiche

Emesi. In alcuni casi l’emesis può essere di grado severo e grave. L’emesis si verifica più frequentemente durante l’infusione e nelle 24 ore successive all’infusione.

Altre popolazioni speciali

Pazienti anziani (65 anni e oltre)

Il profilo di sicurezza del medicinale VPRIV negli studi clinici condotti su pazienti di età pari o superiore a 65 anni era simile a quello osservato negli altri pazienti adulti.

Popolazione pediatrica

Il profilo di sicurezza del medicinale VPRIV negli studi clinici condotti su bambini e adolescenti di età compresa tra 4 e 17 anni era simile a quello osservato negli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

Periodo di validità. 3 anni.

La stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata negli studi di stabilità per un periodo di 24 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C, al riparo dalla luce.

Condizioni di conservazione.

Conservare nel contenitore originale, in frigorifero (a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C), per proteggere dal contatto con la luce.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Non congelare.

Dal punto di vista microbiologico, il medicinale diluito deve essere utilizzato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, le condizioni e la durata della conservazione del medicinale preparato prima dell’uso sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore e non devono superare le 24 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C.

Confezione.

Fiala da 20 ml (vetro di tipo I) con tappo (gomma butilica con rivestimento fluorurato), sigillo di alluminio e capsula rimovibile. Una fiala per confezione di cartone.

Categoria di rilascio. Con ricetta medica.

Produttore. Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Blocco 2, Miesian Plaza, 50-58 Lower Baggot Street, Dublino 2, D02 HW68, Irlanda.

ISTRUZIONI

per l’uso medico del medicinale

VPRIV

(VPRIV)

Composizione:

Principio attivo: velaglucerasa alfa;

1 flaconcino contiene 400 UI di velaglucerasa alfa;

Eccipienti: saccarosio; citrato di sodio, diidrato; acido citrico, monoidrato; polisorbato 20.

Forma farmaceutica. Polvere per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere bianca o leggermente opalescente.

Dopo ricostituzione – soluzione limpida, incolore, trasparente o leggermente opalescente.

Gruppo farmacoterapeutico. Preparati per il trattamento delle malattie dell'apparato digerente e dei disturbi del metabolismo. Enzimi.

Codice ATC A16AB10.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

La malattia di Gaucher è una patologia autosomica recessiva causata da mutazioni nel gene della glucocerebrosidasi, con conseguente carenza del enzima lisosomiale beta-glucocerebrosidasi. Nei pazienti affetti da malattia di Gaucher, la glucocerebroside si accumula progressivamente nei macrofagi, portando a un sovraccarico cellulare, alla crescita di cellule schiumose o cellule di Gaucher.

La malattia appartiene al gruppo delle malattie lisosomiali da accumulo, i cui sintomi clinici sono determinati dalla distribuzione delle cellule di Gaucher negli organi e nei tessuti e comprendono lo sviluppo di organomegalia, deformità e anomalie scheletriche, crisi ossee, talvolta anemia grave e trombocitopenia.

Velaglucerasi alfa è una forma dell'enzima prodotta mediante tecnologia di attivazione genica in una linea cellulare umana. La massa molecolare del monomero è di circa 63 kDa. Velaglucerasi è una glicoproteina composta da 497 amminoacidi e contiene 5 siti N-glicosidici, 4 dei quali sono occupati da glicani ad alto contenuto di mannosio. I residui di mannosio permettono all'enzima di legarsi specificamente ai recettori della mannosio sulla superficie cellulare, determinando l'internalizzazione cellulare dell'enzima, indirizzato ai lisosomi intracellulari, e il successivo catabolismo della glucocerebroside accumulata.

Velaglucerasi alfa sostituisce la beta-glucocerebrosidasi, enzima che catalizza il catabolismo della glucocerebroside in glucosio e ceramide all'interno dei lisosomi, riducendo l'accumulo di glucocerebroside e migliorando la fisiopatologia della malattia di Gaucher di tipo I: aumenta la concentrazione di emoglobina e il numero totale di piastrine, e riduce il volume del fegato e della milza.

Efficacia clinica e sicurezza

Studi di trattamento in pazienti precedentemente non trattati

Studio 025 – studio aperto della durata di 9 mesi, condotto su 12 adulti (≥ 18 anni) precedentemente non trattati con terapia enzimatica sostitutiva (cioè non sottoposti a tale trattamento per almeno 12 mesi prima dell'inizio dello studio). VPRIV fu inizialmente somministrato a 3 pazienti con dosi crescenti (15, 30, 60 UI/kg); il trattamento degli altri 9 pazienti fu avviato direttamente con 60 UI/kg.

Già dopo 3 mesi di trattamento si osservarono aumenti clinicamente significativi della concentrazione di emoglobina e del numero totale di piastrine; la riduzione del volume del fegato e della milza si verificò rispettivamente dopo 6 e 9 mesi.

Dei 10 pazienti che completarono lo studio 025, 8 parteciparono e completarono uno studio aperto esteso (025EXT). Dopo almeno 12 mesi di trattamento continuativo con VPRIV, a tutti i pazienti fu ridotta la dose da 60 a 30 UI/kg, dopo aver raggiunto almeno 2 dei 4 obiettivi terapeutici del "Primo anno" della terapia enzimatica sostitutiva per la malattia di Gaucher di tipo I.

I pazienti ricevettero dosi variabili da 30 a 60 UI/kg (dose media 35 UI/kg) una volta ogni due settimane per 84 mesi (7 anni). Durante il trattamento fu dimostrata un'attività clinica sostenuta, con miglioramenti della concentrazione di emoglobina, del numero totale di piastrine e della riduzione del volume del fegato e della milza.

Entro il 57° mese, 8 su 8 pazienti raggiunsero una riduzione di almeno 2 punti nella scala di carico midollare della colonna lombare, valutata mediante risonanza magnetica (RM). Miglioramenti nel valore medio Z della colonna lombare e nella densità minerale ossea del collo del femore furono osservati rispettivamente già al 24° mese (0,4; intervallo di confidenza (IC) 95 % 0,1, 0,7) e al 33° mese (0,4; IC 95 % 0,2, 0,6). Dopo 7 anni di trattamento, il miglioramento medio dei valori Z rispetto ai valori basali fu di 0,7 (IC 95 % 0,4, 1,0) per la colonna lombare e di 0,5 (IC 95 % 0,2, 0,7) per il collo del femore. Nessun paziente fu classificato in una categoria peggiore secondo i criteri OMS per densità ossea rispetto ai dati iniziali.

Studio 032 – studio randomizzato, in doppio cieco, della durata di 12 mesi, con gruppo parallelo per valutare l'efficacia in 25 pazienti di età ≥ 2 anni, precedentemente non trattati con terapia enzimatica sostitutiva (cioè non trattati per almeno 30 mesi prima dell'inizio dello studio). I pazienti dovevano inoltre presentare anemia e trombocitopenia o organomegalia correlate alla malattia di Gaucher. I pazienti furono randomizzati a ricevere VPRIV a 45 UI/kg (N = 13) o 60 UI/kg (N = 12) una volta ogni due settimane.

La somministrazione di velaglucerasi alfa a 60 UI/kg per via endovenosa una volta ogni due settimane ha dimostrato un aumento clinicamente significativo della concentrazione media di emoglobina (+2,4 g/dL) e del numero totale di piastrine (+50,9 x 109/L) rispetto ai valori basali, con riduzione del volume del fegato da 1,46 a 1,22 volte il normale (in media del 17 %) e del volume della milza da 14,0 a 5,75 volte (in media del 50 %). Con la dose di 45 UI/kg si osservarono aumenti significativi della concentrazione di emoglobina (+2,4 g/dL) e del numero totale di piastrine (+40,9 × 109/L) rispetto ai valori iniziali, con riduzione del volume del fegato da 1,40 a 1,24 volte il normale (in media del 6 %) e del volume della milza da 14,5 a 9,50 volte (in media del 40 %).

Studio 039 – studio randomizzato, in doppio cieco, della durata di 9 mesi, di non-inferiorità, con confronto attivo verso imiglucerasi, con gruppo parallelo per valutare l'efficacia, condotto su 34 pazienti di età ≥ 2 anni, precedentemente non trattati con terapia enzimatica sostitutiva (cioè non trattati per almeno 12 mesi prima dell'inizio dello studio). I pazienti dovevano inoltre presentare anemia e trombocitopenia o organomegalia correlate alla malattia di Gaucher. I pazienti ricevettero 60 UI/kg (N = 17) di VPRIV o 60 UI/kg (N = 17) di imiglucerasi una volta ogni due settimane.

L'aumento medio assoluto della concentrazione di emoglobina rispetto al basale fu di 1,624 g/dL (± 0,223) durante i 9 mesi di trattamento con VPRIV. È stato dimostrato che tale aumento della concentrazione di emoglobina non era clinicamente né statisticamente inferiore a quello ottenuto con imiglucerasi (differenza media tra gruppi [VPRIV – imiglucerasi] dopo 9 mesi: 0,135 g/dL). Non sono state riscontrate differenze statisticamente significative tra VPRIV e imiglucerasi riguardo al cambiamento del numero totale di piastrine, del volume del fegato e della milza durante i 9 mesi di trattamento, né riguardo al tempo per il primo incremento dell'emoglobina (definito come aumento di 1 g/dL rispetto al basale).

Studi in pazienti che hanno cambiato trattamento da imiglucerasi a VPRIV

Studio 034 – studio aperto della durata di 12 mesi sulla sicurezza, condotto su 40 pazienti di età ≥ 2 anni, precedentemente trattati con imiglucerasi a dosi da 15 a 60 UI/kg per almeno 30 mesi senza interruzioni. La dose doveva essere stabile negli ultimi 6 mesi precedenti l'inizio dello studio. VPRIV fu somministrato alla stessa dose e con lo stesso regime di imiglucerasi. Le variazioni della concentrazione di emoglobina e del numero totale di piastrine furono calcolate rispetto ai valori basali, definiti come i valori al termine del trattamento con imiglucerasi. Ai pazienti che ricevevano meno di 15 UI/kg di imiglucerasi fu assegnata una dose di 15 UI/kg di VPRIV.

Nei pazienti che hanno cambiato trattamento da imiglucerasi a VPRIV, i livelli di emoglobina e del numero totale di piastrine sono rimasti stabili a livelli terapeutici per tutta la durata dei 12 mesi di trattamento.

Studio 058 – studio clinico aperto sulla sicurezza, condotto su 211 pazienti, di cui 205 precedentemente trattati con imiglucerasi e 6 mai trattati prima. L'età di 57 pazienti era superiore a 65 anni (56 dei quali avevano precedentemente ricevuto imiglucerasi). Ai pazienti precedentemente trattati con imiglucerasi fu somministrato VPRIV per infusione una volta ogni due settimane alla stessa dose di imiglucerasi, compresa tra 15 e 60 UI/kg.

I pazienti precedentemente trattati con imiglucerasi ricevettero in media 8 infusioni di VPRIV in un periodo medio di 15,1 settimane. Il profilo di sicurezza in questi pazienti è risultato simile a quello osservato negli studi clinici. Solo 1 su 163 pazienti ha sviluppato anticorpi contro velaglucerasi alfa durante lo studio.

La concentrazione media di emoglobina e il numero totale di piastrine nei pazienti precedentemente trattati con imiglucerasi sono rimasti stabili durante lo studio e all'interno degli intervalli basali.

Studio esteso 044

Tutti i 95 pazienti (73 adulti e 22 bambini) che avevano partecipato agli studi 032, 034 e 039 hanno proseguito nello studio esteso aperto. Di questi, 57 non avevano mai ricevuto trattamento in precedenza. Tutti i pazienti avevano ricevuto terapia enzimatica sostitutiva per almeno 2 anni ed erano sotto osservazione per un periodo medio di 4,5 anni (minimo 2,3 anni, massimo 5,8 anni).

In questo studio, la concentrazione di emoglobina, il numero totale di piastrine, il volume del fegato e della milza sono stati valutati dopo 24 mesi di trattamento. I risultati sono riportati nella Tabella 1.

In questo studio, la densità minerale ossea è stata determinata mediante assorbimetria a raggi X a doppia energia (DXA) della colonna lombare e del collo del femore. In 31 pazienti che in precedenza non avevano ricevuto VPRIV, il valore medio Z della densità minerale ossea della colonna lombare era inizialmente -1,820 (IC 95%: -2,21, -1,43) e aumentò a 0,62 (IC 95%: 0,39, 0,84) durante i 24 mesi di trattamento. Risultati simili sono stati osservati nei pazienti che avevano ricevuto imiglucerasi per 9 mesi e successivamente VPRIV per 15 mesi. Nei pazienti che hanno sostituito un trattamento a lungo termine con imiglucerasi con VPRIV, il valore della densità minerale ossea della colonna lombare è rimasto stabile per 24 mesi. Non sono state osservate variazioni significative della densità minerale ossea del collo del femore.

In 9 bambini è stato osservato un aumento del valore medio Z durante i 60 mesi di trattamento nei pazienti precedentemente non trattati, indicando un incremento lineare del beneficio terapeutico. Effetti terapeutici simili sono stati osservati per 48 mesi nei bambini che avevano ricevuto imiglucerasi per 9 mesi e successivamente erano passati a VPRIV. I bambini che hanno sostituito un trattamento a lungo termine con imiglucerasi con VPRIV nello studio 034 avevano un valore Z più elevato all'inizio dello studio, che è rimasto stabile per tutta la durata dello studio.

Questi effetti del trattamento sui parametri di emoglobina, conta piastrinica totale, volume degli organi, densità minerale ossea e altezza sono rimasti stabili fino alla fine dello studio.

Studio 402

Lo studio 402 è stato uno studio di fase IV aperto e non controllato che ha valutato l'effetto di VPRIV sulla patologia ossea in 21 pazienti adulti con malattia di Gaucher di tipo 1 che non avevano ricevuto trattamento in precedenza. L'analisi primaria di efficacia è stata condotta su 16 soggetti che hanno completato 24 mesi di trattamento con VPRIV. All'inizio dello studio, l'età media dei pazienti era di 46 anni e il valore medio del punteggio Z della densità minerale ossea era -1,93 (0,876).

In questo studio, il punto finale primario di efficacia era il cambiamento dal basale al mese 24 del punteggio Z della densità minerale ossea della colonna lombare, misurato mediante assorbimetria a raggi X a doppia energia (DXA). È stata osservata una tendenza positiva riguardo al punto finale primario di efficacia [cambiamento medio (DS) del punteggio Z della densità minerale ossea della colonna lombare dal basale al mese 24 pari a 0,17 (0,394), IC 95% -0,04, 0,38]; tuttavia, l'effetto non è risultato statisticamente significativo (p = 0,1077). Dopo 1 anno di trattamento, non è stato osservato un effetto significativo di VPRIV sul punteggio Z della densità minerale ossea della colonna lombare.

I punti finali secondari [popolazione ITT (tutti i pazienti randomizzati che hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio): SC (casi osservati)] corrispondevano agli studi precedenti.

Tabella 2: Punti finali secondari nello studio SHP-GCB-402 – valore medio al basale (DS), cambiamento medio dal basale al mese 24, IC 95%

Il profilo di sicurezza era coerente con i dati degli studi precedenti; non sono stati osservati nuovi segnali di sicurezza.

Bambini

L'uso nei bambini di età compresa tra 4 e 17 anni è stato supportato dai risultati di studi controllati condotti su adulti e bambini [20 su 94 (21 %)]. I profili di sicurezza ed efficacia sono risultati simili tra bambini e adulti. I risultati dello studio consentono di utilizzare il medicinale nei bambini a partire dai 2 anni di età. Ci si attende che il profilo di efficacia e sicurezza sia simile a quello osservato nei bambini di età pari o superiore a 2 anni, anche se non sono disponibili dati sull'uso nei bambini di età inferiore a 4 anni. Un effetto sulla crescita è stato osservato nello studio 044.

Lo studio di Fase I/II HGT-GCB-068 è stato condotto per valutare l'efficacia e la sicurezza della velaglucerasi alfa per la terapia enzimatica sostitutiva (ERT) in bambini e adolescenti con malattia di Gaucher di tipo 3 mai trattati in precedenza. Si è trattato di uno studio aperto, multicentrico, in cui la velaglucerasi alfa è stata somministrata a 6 pazienti (età compresa tra 2 e 17 anni al momento dell'arruolamento) con diagnosi confermata di malattia di Gaucher di tipo 3, alla dose di 60 U/kg come infusione endovenosa ogni due settimane per 12 mesi.

In questo piccolo studio esplorativo, i risultati relativi all'efficacia neurologica e il profilo di sicurezza della velaglucerasi alfa somministrata per via endovenosa nei pazienti con malattia di Gaucher di tipo 3 sono risultati coerenti con quelli osservati nei pazienti con malattia di Gaucher di tipo 1. In questo studio non è stato osservato alcun miglioramento significativo dei sintomi neurologici della malattia di Gaucher di tipo 3, ad eccezione di un singolo paziente.

La sicurezza e l'efficacia della velaglucerasi alfa nei bambini di età inferiore ai 4 anni non sono state ancora stabilite. I dati sono mancanti.

L’Agenzia europea per i medicinali ha rinunciato all’obbligo di presentare i risultati degli studi con il medicinale VPRIV in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica affetta da malattia di Gaucher di tipo 2 (per informazioni sull’uso in pediatria, vedere «Modalità di somministrazione e dosi»).

Farmacocinetica.

Non sono state osservate differenze nei parametri farmacocinetici nei pazienti affetti da malattia di Gaucher in base al sesso. Non sono stati riportati casi di sviluppo di anticorpi contro la velaglucerasi. Pertanto, non è possibile valutare l’impatto degli anticorpi sul profilo farmacologico della velaglucerasi alfa.

Assorbimento

Dopo somministrazione endovenosa di 60 minuti, la concentrazione plasmatica della velaglucerasi alfa aumenta nei primi 20 minuti, raggiungendo la concentrazione massima in plasma (Cmax) entro 40-60 minuti. Dopo il termine dell’infusione di velaglucerasi alfa alle dosi di 15, 30, 45 e 60 U/kg, la concentrazione dell’enzima diminuisce rapidamente secondo una curva mono- o bifasica, con un emivita (t1/2) compresa tra 5 e 12 minuti.

Distribuzione

I parametri farmacocinetici della velaglucerasi alfa mostrano un andamento lineare o quasi lineare; Cmax e l’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) aumentano all’aumentare della dose da 15 a 60 U/kg. Il volume di distribuzione allo stato stazionario corrisponde al 10 % del peso corporeo. L’elevato clearance della velaglucerasi alfa (6,7–7,6 ml/min/kg) è mantenuto ed è associato a un rapido uptake dell’enzima da parte dei macrofagi mediato dai recettori per la mannosio.

Eliminazione

Il clearance della velaglucerasi alfa nei bambini (N = 7, età compresa tra 4 e 17 anni) non differisce da quello osservato negli adulti (N = 15, età compresa tra 19 e 62 anni).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale VPRIV è indicato per la terapia sostitutiva enzimatica a lungo termine nei pazienti affetti da malattia di Gaucher di tipo I.

Controindicazioni.

Reazioni allergiche gravi alla sostanza attiva o a qualsiasi eccipiente.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Non sono stati effettuati studi sull'interazione del medicinale VPRIV con altri medicinali.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Tracciabilità

Per migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, è necessario registrare chiaramente il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato.

Ipersensibilità

Sono state osservate reazioni di ipersensibilità, compresi sintomi di anafilassi, in pazienti che hanno partecipato a studi clinici e nel periodo post-registrazione. La maggior parte delle reazioni di ipersensibilità si è manifestata entro 12 ore dall'infusione. I sintomi più comuni di ipersensibilità includono nausea, eruzione cutanea, dispnea, dolore alla schiena, malessere toracico (inclusa sensazione di costrizione toracica), orticaria, artralgia e cefalea.

Reazioni correlate all'infusione

Una reazione correlata all'infusione è qualsiasi reazione avversa che si verifica entro 24 ore dall'inizio dell'infusione di velaglucerasi alfa. Le reazioni correlate all'infusione (RCI) sono state le reazioni avverse più comuni nei pazienti che hanno partecipato agli studi clinici. Spesso le RCI si sono manifestate come reazioni di ipersensibilità. I sintomi più comuni di ipersensibilità includono nausea, eruzione cutanea, dispnea, dolore alla schiena, malessere toracico (inclusa sensazione di costrizione toracica), orticaria, artralgia e cefalea. Sintomi indicativi di anafilassi sono stati osservati in pazienti che hanno partecipato a studi clinici e nel periodo post-registrazione. Oltre ai sintomi legati alle reazioni di ipersensibilità, le RCI possono manifestarsi come affaticamento, capogiri, febbre, aumento della pressione arteriosa, prurito, visione offuscata o vomito. Nei pazienti precedentemente non trattati, la maggior parte delle reazioni correlate all'infusione si è verificata nei primi 6 mesi di terapia.

Prevenzione e trattamento delle reazioni correlate all'infusione, inclusa l'ipersensibilità

Il trattamento delle reazioni correlate all'infusione deve essere adattato alla gravità della reazione e può includere la riduzione della velocità di infusione, l'uso di farmaci come antistaminici, antipiretici e/o corticosteroidi, oppure l'interruzione del trattamento con successiva ripresa prolungando la durata dell'infusione.

A causa del rischio di reazioni di ipersensibilità, compresa l'anafilassi, durante l'uso di velaglucerasi alfa deve essere disponibile un'adeguata assistenza medica, compreso personale qualificato per l'assistenza intensiva. In caso di reazione anafilattica o altra reazione acuta che si verifichi in ambiente clinico o al di fuori di esso, l'infusione deve essere immediatamente interrotta e deve essere fornita un'adeguata assistenza medica. Se si verifica una reazione anafilattica al di fuori dell'ambiente clinico, si deve valutare la necessità di proseguire il trattamento in condizioni cliniche controllate.

Il trattamento deve essere prescritto con cautela nei pazienti che sviluppano sintomi di reazione di ipersensibilità alla velaglucerasi alfa o ad altri farmaci per la terapia enzimatica sostitutiva.

La premedicazione farmacologica con antistaminici e/o corticosteroidi può prevenire ulteriori reazioni in caso di necessità di trattamento sintomatico.

Immunogenicità

La formazione di anticorpi contro la velaglucerasi alfa può essere associata a reazioni correlate all'infusione, comprese reazioni di ipersensibilità di tipo allergico. Negli studi clinici, in 1 su 94 pazienti (1%) sono stati osservati anticorpi di classe IgG contro la velaglucerasi alfa; in analisi in vitro si è determinato che questi sono neutralizzanti. Non sono stati rilevati anticorpi di classe IgE contro la velaglucerasi alfa.

Fase post-marketing

Durante un ulteriore studio post-marketing, è stato osservato un caso di comparsa di anticorpi IgG contro il medicinale VPRIV. Inoltre, durante la sorveglianza post-marketing sono stati riportati diversi casi di comparsa di anticorpi neutralizzanti positivi e di mancata risposta al trattamento.

Se il medico sospetta una mancata risposta o una perdita di efficacia, potenzialmente legata alla formazione di anticorpi, il paziente può essere sottoposto a test per la ricerca di anticorpi a discrezione del medico.

Sodio

Questo medicinale contiene 12,15 mg di sodio per flaconcino, pari allo 0,6% della dose giornaliera massima raccomandata dall'OMS per l'assunzione di sodio in un adulto (2 g). Si raccomanda cautela nell'uso in pazienti che seguono una dieta con contenuto controllato di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento

Donne in età fertile

Nelle donne in età fertile affette da malattia di Gaucher, è possibile un peggioramento della malattia durante la gravidanza e nel periodo post-partum. Per le donne con malattia di Gaucher che prendono in considerazione una gravidanza, è necessaria una valutazione del rapporto rischio/beneficio.

Gravidanza

I dati sull'uso di velaglucerasi alfa in donne in gravidanza sono assenti o limitati. Studi sperimentali sugli animali non hanno evidenziato effetti sfavorevoli diretti o indiretti della velaglucerasi alfa sulla gravidanza, lo sviluppo embrionale/fetale, il parto o lo sviluppo postnatale. Per la scelta della terapia più appropriata è necessario un attento monitoraggio del decorso della gravidanza e delle manifestazioni cliniche della malattia di Gaucher. Si raccomanda cautela nell'uso di questo medicinale in donne in gravidanza.

Allattamento

Non è noto se la velaglucerasi alfa o i suoi metaboliti passino nel latte materno. La velaglucerasi è una forma sintetica della beta-glucocerebrosidasi, che è un componente normale del latte materno. Negli studi con altre forme dell'enzima è stato rilevato un livello molto basso dell'enzima nel latte materno. È necessario prendere una decisione sull'interruzione dell'allattamento o sull'interruzione/differimento del trattamento con il medicinale VPRIV, valutando il beneficio dell'allattamento per il neonato e il beneficio della terapia per la madre.

Effetto sulla funzione riproduttiva

Gli studi sugli animali non hanno evidenziato alterazioni della funzione riproduttiva.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di veicoli a motore o nell'uso di macchinari

VPRIV non ha alcun effetto oppure ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Ogni flaconcino del medicinale VPRIV è destinato solo per uso monouso e contiene 400 UI di velaglucerasi alfa. Il medicinale VPRIV è destinato alla somministrazione per infusione endovenosa.

Dosi

La dose raccomandata è di 60 UI/kg una volta ogni due settimane.

È possibile un’adeguata personalizzazione della dose in base al raggiungimento e al mantenimento degli obiettivi terapeutici. Negli studi clinici è stata valutata l’applicazione di dosi comprese tra 15 e 60 UI/kg ogni due settimane. I pazienti attualmente in trattamento con imiglucerasi come terapia sostitutiva enzimatica per la malattia di Gaucher di tipo I possono iniziare il trattamento con VPRIV mantenendo la stessa dose e frequenza. Dosi superiori a 60 UI/kg non sono state studiate.

Ai pazienti che passano dal trattamento con imiglucerasi al trattamento con VPRIV deve essere somministrata una dose equivalente e con la stessa frequenza di somministrazione di velaglucerasi alfa.

Modalità di somministrazione

La durata dell’infusione è di 60 minuti. VPRIV richiede diluizione e ricostituzione prima della somministrazione. Il medicinale deve essere somministrato esclusivamente attraverso un filtro con pori di diametro 0,22 µm.

La procedura deve essere eseguita in condizioni asettiche.

Procedura di diluizione:

1. Determinare il numero di flaconcini necessari in base al peso corporeo del paziente e alla dose raccomandata.
2. Prelevare dal frigorifero il numero necessario di flaconcini. In ciascun flaconcino aggiungere 4,3 ml di acqua per preparazioni iniettabili sterile.
3. Dopo la ricostituzione, agitare delicatamente il contenuto del flaconcino senza scuoterlo. Il volume estratto da ogni flaconcino sarà di 4 ml (100 UI/ml).
4. Effettuare un controllo visivo della soluzione nei flaconcini prima di ulteriore diluizione.

La soluzione deve essere limpida o leggermente opalescente e incolore; non utilizzare se si osserva un cambiamento di colore o la presenza di particelle estranee.

1. Prelevare il volume calcolato di prodotto dal numero appropriato di flaconcini e diluirlo in un volume totale di 100 ml di soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) per infusione. Mescolare delicatamente senza agitare. L’infusione deve essere somministrata entro 24 ore dalla diluizione.

Il trattamento con VPRIV deve essere effettuato sotto la supervisione di un medico esperto nella gestione dei pazienti affetti da malattia di Gaucher. L’uso del medicinale in ambiente domestico sotto la supervisione di personale sanitario può essere accettabile solo per pazienti che hanno già ricevuto almeno tre infusioni senza complicazioni. Durante la somministrazione di velaglucerasi alfa deve essere disponibile un’adeguata assistenza medica, compreso personale adeguatamente addestrato nelle procedure di emergenza. In caso di reazioni anafilattiche o altre reazioni acute, interrompere immediatamente l’infusione e iniziare un trattamento medico appropriato (vedere la sezione «Avvertenze particolari e opportune precauzioni d’impiego»).

Popolazioni particolari

Pazienti anziani (≥ 65 anni)

I pazienti anziani possono ricevere la stessa dose (da 15 a 60 UI/kg) degli altri pazienti adulti.

Compromissione renale o epatica

I pazienti con compromissione renale o epatica non necessitano di aggiustamento della dose.

Bambini.

Il medicinale è utilizzato nella pratica pediatrica.

Ventuno dei 94 pazienti (21%) trattati con velaglucerasi alfa negli studi clinici erano nell’età pediatrica o adolescenziale (da 4 a 17 anni). I profili di sicurezza ed efficacia nei bambini e negli adolescenti sono risultati simili a quelli osservati nei pazienti adulti.

La sicurezza e l’efficacia di velaglucerasi alfa nei bambini di età inferiore a 4 anni non sono state ancora stabilite. I dati non sono disponibili.

Sovradosaggio.

Le informazioni riguardo a casi di sovradosaggio con velaglucerasi alfa sono limitate. Nella maggior parte dei casi, non sono stati osservati effetti indesiderati aggiuntivi. Tuttavia, in caso di sovradosaggio accidentale o intenzionale, si raccomanda un attento monitoraggio del paziente e il trattamento deve essere sintomatico e di supporto. Non esiste un antidoto specifico. Negli studi clinici, la dose massima di velaglucerasi alfa è stata di 60 UI/kg (vedere la sezione «Avvertenze particolari e opportune precauzioni d’impiego»).

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati più gravi osservati nei pazienti che hanno partecipato agli studi clinici sono state reazioni di ipersensibilità (2,1%).

Gli effetti indesiderati più comuni sono state reazioni da infusione (39,4%). I sintomi più frequenti associati a tali reazioni comprendevano cefalea, capogiri, ipotensione arteriosa, ipertensione arteriosa, nausea, affaticamento/astenia e febbre/aumento della temperatura corporea (vedere anche il paragrafo «Avvertenze e precauzioni particolari di impiego»). La reazione da infusione è stata l'unico evento avverso che ha portato all'interruzione del trattamento.

Gli effetti indesiderati osservati nei pazienti affetti da malattia di Gaucher di tipo 1 sono riportati nella tabella 3, classificati per sistemi e organi e per frequenza secondo la classificazione MedDRA. Le reazioni sono classificate per frequenza come molto frequenti (≥1/10), frequenti (≥1/100 – <1/10) e non frequenti (≥1/1.000 – <1/100). All'interno di ciascun gruppo, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 3: Effetti indesiderati osservati con l'uso di VPRIV nei pazienti con malattia di Gaucher di tipo 1

*Reazioni avverse di cui è stata ricevuta informazione da segnalazioni post-commercializzazione

Descrizione di reazioni avverse specifiche

Emesi. In alcuni casi, l’emesis può essere di grado severo e grave. L’emesis si verifica più frequentemente durante l’infusione e entro 24 ore dall’infusione.

Altre popolazioni speciali

Pazienti anziani (65 anni e oltre)

Il profilo di sicurezza del medicinale VPRIV negli studi clinici condotti su pazienti di età pari o superiore a 65 anni era simile a quello osservato negli altri pazienti adulti.

Popolazione pediatrica

Il profilo di sicurezza del medicinale VPRIV negli studi clinici condotti su bambini e adolescenti di età compresa tra 4 e 17 anni era simile a quello osservato negli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza, in quanto consente di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti del settore sanitario, i pazienti o i loro rappresentanti legali devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa o mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere mescolato con altri medicinali.

Durata della conservazione. 3 anni.

La stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata negli studi di stabilità per un periodo di 24 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C, al riparo dalla luce.

Condizioni di conservazione.

Conservare nel contenitore originale, in frigorifero (a 2–8 °C), al riparo dalla luce.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Non congelare.

Dal punto di vista microbiologico, il medicinale diluito deve essere utilizzato immediatamente. Se il medicinale non viene utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore e non devono superare le 24 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C.

Confezione.

Flacone da 20 ml (vetro di tipo I) con tappo (gomma butilica con rivestimento fluorurato), sigillo in alluminio e capsula di chiusura rimovibile. Ogni confezione contiene 1 flacone in un imballaggio di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Shire Pharmaceuticals Ireland Limited.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Blocco 2/3 Miesian Plaza, 50-58 Lower Baggot Street, Dublino 2, D02 Y754, Irlanda