VPRIV

INSTRUKCJA stosowania leku leczniczego VPRIV (VPRIV)

Skład:

substancja czynna: velaglucerase alfa;

1 fiolka zawiera 400 JW velaglucerase alfa;

substancje pomocnicze: sacharoza; cytrynian sodu, dwuwodny; kwas cytrynowy, jednowodny; polisorbat 20.

Postać leku. Proszek do sporządzenia roztworu do infuzji.

Główne właściwości fizykochemiczne: biały lub prawie biały proszek.

Po rozcieńczeniu – przezroczysty lub lekko opalescencyjny, bezbarwny roztwór.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki stosowane w chorobach przewodu pokarmowego i zaburzeniach przemiany materii. Enzymy.

Kod ATC A16AB10.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Choroba Gauchera to choroba autosomalna recesywna, wywołana mutacją genu kodującego glukocerebrydazę, co prowadzi do niedoboru lizosomalnego enzymu beta-glukocerebrydazy. U pacjentów z chorobą Gauchera glukocerebrozyd gromadzi się progresywnie w makrofagach, co prowadzi do przeładowania komórkowego, powstawania komórek piankowych lub komórek Gauchera.

Choroba należy do grupy lizosomalnych chorób gromadzkich, których objawy kliniczne wynikają z rozprzestrzenienia komórek Gauchera w narządach i tkankach i obejmują powstawanie organomegalii, deformacji i anomalii kości szkieletu, kryzów kostnych, a czasem ciężkiej anemii i trombocytopenii.

Welaglukozym alfa to enzym uzyskany przy użyciu technologii aktywacji genu w linii komórek ludzkich. Masa cząsteczkowa monomeru wynosi około 63 kDa. Welaglukozym to glikoproteina składająca się z 497 aminokwasów i zawierająca 5 N-związanych miejsc glikozylacji, z których 4 są wypełnione glikozaminoglikanami o wysokiej zawartości mannozy. Reszty mannozy umożliwiają specyficzne wiązanie enzymu z receptorami mannozowymi na powierzchni komórkowej, co prowadzi do wewnątrzkomórkowego wchłaniania enzymu skierowanego do lizosomów wewnątrzkomórkowych oraz dalszego katabolizmu gromadzącego się glukocerebrozydu.

Stosowanie welaglukozymu alfa zastępuje beta-glukocerebrydazę, której funkcją jest katabolizm glukocerebrozydu prowadzący do powstawania glukozy i ceramidu w lizosomach, zmniejsza ilość gromadzącego się glukocerebrozydu i poprawia patofizjologiczne objawy choroby Gauchera typu I: zwiększa się stężenie hemoglobiny i liczba trombocytów, zmniejsza się objętość wątroby i śledziony.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

Badania leczenia u pacjentów, którzy wcześniej nie stosowali leku

Badanie 025 – otwarte badanie trwające 9 miesięcy, w którym wzięło udział 12 dorosłych (≥ 18 lat) pacjentów, którzy wcześniej nie stosowali terapii zastępczej enzymatycznej (czyli nie byli na niej co najmniej 12 miesięcy przed rozpoczęciem badania). Lek VPRIV został początkowo podany 3 pacjentom w rosnących dawkach (15, 30, 60 j/ kg), leczenie pozostałych 9 rozpoczęto od dawki 60 j/kg.

Od początku leczenia obserwowano klinicznie istotny wzrost stężenia hemoglobiny i całkowitej liczby trombocytów już po 3 miesiącach, zmniejszenie objętości wątroby i śledziony zaobserwowano odpowiednio po 6 i 9 miesiącach.

10 pacjentów, którzy zakończyli badanie 025, wzięło udział w otwartym badaniu rozszerzonym (025EXT), z których 8 ukończyło badanie. Po co najmniej 12 miesiącach kontynuacji leczenia VPRIVem wszystkim pacjentom zmniejszono dawkę z 60 do 30 j/kg po osiągnięciu co najmniej 2 z 4 celów terapeutycznych „Roku 1” enzymatycznej terapii zastępczej choroby Gauchera typu I.

Pacjenci otrzymywali dawki wahały się od 30 do 60 j/kg (średnia dawka 35 j/kg) raz na dwa tygodnie przez 84 miesiące (7 lat). Utrzymany efekt kliniczny został zademonstrowany w trakcie leczenia w postaci poprawy stężenia hemoglobiny, całkowitej liczby trombocytów oraz zmniejszenia objętości wątroby i śledziony.

Do 57. miesiąca 8 z 8 pacjentów osiągnęło zmniejszenie co najmniej o 2 punkty w skali obciążenia szpiku kostnego odcinka lędźwiowego kręgosłupa, ocenianej za pomocą MRI. Poprawę średniego wskaźnika Z odcinka lędźwiowego kręgosłupa oraz gęstości kości szyjki kości udowej obserwowano odpowiednio już w 24. miesiącu (0,4; 95 % przedział ufności (PU) 0,1, 0,7) i 33. miesiącu (0,4; 95 % PU 0,2, 0,6). Po 7 latach leczenia średnia poprawa wskaźników Z w stosunku do wartości wyjściowych wyniosła 0,7 (95 % PU 0,4, 1,0) dla odcinka lędźwiowego i 0,5 (95 % PU 0,2, 0,7) dla szyjki kości udowej. Żaden z pacjentów nie został sklasyfikowany według bardziej rygorystycznej skali WHO pod względem gęstości kości w stosunku do danych wyjściowych.

Badanie 032 – 12-miesięczne, randomizowane, podwójnie ślepe badanie z równoległą grupą oceny skuteczności u 25 pacjentów w wieku od 2 lat, którzy wcześniej nie stosowali terapii zastępczej enzymatycznej (czyli nie otrzymywali jej co najmniej 30 miesięcy przed rozpoczęciem badania). Pacjenci musieli również mieć związane z chorobą Gauchera anemię i trombocytopenię lub organomegalię. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do otrzymywania VPRIV w dawce 45 j/kg (N = 13) lub 60 j/kg (N = 12) raz na dwa tygodnie.

Podawanie welaglukozymu alfa w dawce 60 j/kg dożylnie raz na dwa tygodnie wykazało klinicznie istotny wzrost średniego stężenia hemoglobiny (+2,4 g/dl), całkowitej liczby trombocytów (+50,9 x 10⁹/l) w porównaniu z wartościami wyjściowymi, objętość wątroby zmniejszyła się z 1,46 do 1,22 razy w stosunku do normy (średnio o 17%), objętość śledziony zmniejszyła się z 14,0 do 5,75 razy (średnio o 50%). Przy dawce 45 j/kg zaobserwowano istotny wzrost stężenia hemoglobiny (+2,4 g/dl), całkowitej liczby trombocytów (+40,9 × 10⁹/l) w porównaniu z wartościami wyjściowymi, objętość wątroby zmniejszyła się z 1,40 do 1,24 razy w stosunku do normy (średnio o 6%), objętość śledziony zmniejszyła się z 14,5 do 9,50 razy (średnio o 40%).

Badanie 039 – 9-miesięczne, randomizowane, podwójnie ślepe badanie braku mniejszej skuteczności z aktywnym lekiem porównawczym – imiglukozymą, z równoległą grupą oceny skuteczności, w którym wzięło udział 34 pacjentów w wieku od 2 lat, którzy wcześniej nie stosowali terapii zastępczej enzymatycznej (czyli nie otrzymywali jej co najmniej 12 miesięcy przed rozpoczęciem badania). Pacjenci musieli również mieć związane z chorobą Gauchera anemię i trombocytopenię lub organomegalię. Pacjenci otrzymywali 60 j/kg (N = 17) leku VPRIV lub 60 j/kg (N = 17) imiglukozymy raz na dwa tygodnie.

Średni absolutny wskaźnik wzrostu w porównaniu z wartością wyjściową dla stężenia hemoglobiny wyniósł 1,624 g/dl (± 0,223) w ciągu 9 miesięcy leczenia lekiem VPRIV. Wykazano, że wzrost ten był klinicznie i statystycznie nie gorszy niż efekt imiglukozymy (średni wskaźnik zmiany w porównaniu z punktem wyjściowym po 9 miesiącach [VPRIV – imiglukozyma]: 0,135 g/dl. Nie stwierdzono statystycznie istotnych różnic między lekiem VPRIV a imiglukozymą pod względem zmiany całkowitej liczby trombocytów, objętości wątroby i śledziony w ciągu 9 miesięcy leczenia, a także czasu pierwszej reakcji hemoglobiny (określonej jako wzrost o 1 g/dl od punktu wyjściowego).

Badania z udziałem pacjentów, którzy zmienili leczenie imiglukozymą na leczenie lekiem VPRIV

Badanie 034 – 12-miesięczne, otwarte badanie bezpieczeństwa z udziałem 40 pacjentów w wieku od 2 lat, którzy otrzymywali imiglukozymę w dawkach od 15 do 60 j/kg przez co najmniej 30 miesięcy bez przerw. Dawka musiała być stabilna co najmniej przez ostatnie 6 miesięcy przed rozpoczęciem badania. VPRIV podawano w tej samej dawce i trybie, co imiglukozymę. Zmiany stężenia hemoglobiny i całkowitej liczby trombocytów obliczano jako zmiany w porównaniu z wartościami wyjściowymi, które określono na końcu leczenia imiglukozymą. Pacjentom, którzy otrzymywali mniej niż 15 j/kg imiglukozymy, przepisano 15 j/kg leku VPRIV.

U pacjentów, którzy zmienili leczenie imiglukozymą na leczenie lekiem VPRIV, wartości stężenia hemoglobiny i całkowitej liczby trombocytów utrzymywały się na poziomie terapeutycznym przez 12 miesięcy leczenia.

Badanie 058 – otwarte badanie kliniczne bezpieczeństwa z udziałem 211 pacjentów, w tym 205 pacjentów, którzy wcześniej stosowali imiglukozymę, oraz 6 pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia. Wiek 57 pacjentów przekraczał 65 lat (56 z nich wcześniej przyjmowało imiglukozymę). Pacjentom, którzy wcześniej stosowali imiglukozymę, przepisano infuzje leku VPRIV raz na dwa tygodnie w tej samej dawce, co imiglukozyma, w zakresie od 15 do 60 j/kg.

Pacjenci, którzy wcześniej stosowali imiglukozymę, otrzymali średnio 8 infuzji VPRIV w ciągu średnio 15,1 tygodnia. Profil bezpieczeństwa u tych pacjentów był podobny do obserwowanego w badaniach klinicznych. Tylko u 1 z 163 pacjentów zaobserwowano powstawanie przeciwciał przeciwko welaglukozymowi alfa w trakcie badania.

Średnie wartości stężenia hemoglobiny i całkowitej liczby trombocytów u pacjentów, którzy wcześniej stosowali imiglukozymę, utrzymywały się w trakcie badania i pozostawały w granicach wyjściowych.

Rozszerzone badanie 044

Wszyscy 95 pacjentów (73 dorośli i 22 dzieci), którzy brali udział w badaniach 032, 034 i 039, kontynuowali otwarte badanie rozszerzone. 57 pacjentów wcześniej nie otrzymywało leczenia. Wszyscy pacjenci otrzymywali terapię zastępczą enzymatyczną przez co najmniej 2 lata i byli obserwowani średnio przez 4,5 roku (minimum 2,3 roku, maksimum 5,8 roku).

W tym badaniu stężenie hemoglobiny, całkowita liczba trombocytów, objętość wątroby i śledziony określano po 24 miesiącach leczenia. Wyniki przedstawiono w tabeli 1.

W tym badaniu gęstość mineralną kości określano metodą dwuenergetycznej rentgenowskiej absorpcjometrii (DXA) odcinka lędźwiowego kręgosłupa i szyjki kości udowej. U 31 pacjentów, którzy wcześniej nie przyjmowali VPRIV, średnia wartość Z gęstości mineralnej kości odcinka lędźwiowego kręgosłupa na początku wynosiła –1,820 (95 % CI: –2,21, –1,43) i wzrosła do 0,62 (95 % CI: 0,39, 0,84) w ciągu 24 miesięcy leczenia. Podobne wyniki zaobserwowano u pacjentów, którzy przez 9 miesięcy przyjmowali imiglucerazę, a następnie VPRIV przez 15 miesięcy. U pacjentów, którzy zmienili długotrwałe leczenie imiglucerazą na VPRIV, wartość gęstości mineralnej kości odcinka lędźwiowego kręgosłupa utrzymywała się na stabilnym poziomie przez 24 miesiące. Nie zaobserwowano istotnych zmian wskaźnika gęstości mineralnej kości szyjki kości udowej.

U 9 dzieci wzrost średniej wartości Z obserwowano w ciągu 60 miesięcy leczenia wśród pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia, co wskazuje na liniowy wzrost korzyści z leczenia. Podobne efekty leczenia zaobserwowano przez 48 miesięcy u dzieci, które wcześniej otrzymywały imiglucerazę przez 9 miesięcy, a następnie przeszły na VPRIV. Dzieci, które w badaniu 034 zmieniły długotrwałe leczenie imiglucerazą na VPRIV, miały wyższą wartość Z na początku, która pozostała stabilna przez cały czas trwania badania.

Te wpływy leczenia na poziom hemoglobiny, całkowitą liczbę płytek krwi, objętość narządów, gęstość mineralną kości oraz wzrost utrzymywały się na stabilnym poziomie do końca badania.

Badanie 402

Badanie 402 było otwartym, niekontrolowanym badaniem fazy IV, w którym oceniano wpływ leku VPRIV na patologię kości u 21 dorosłych pacjentów z chorobą Gauchera typu 1, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia. Pierwotną analizę skuteczności przeprowadzono u 16 pacjentów, którzy ukończyli 24-miesięczne leczenie lekiem VPRIV. Na początku badania średni wiek pacjentów wynosił 46 lat, a średnia wartość Z gęstości mineralnej kości wynosiła -1,93 (0,876).

W tym badaniu pierwotnym punktem końcowym skuteczności była zmiana wartości Z gęstości mineralnej kości odcinka lędźwiowego kręgosłupa od wartości wyjściowej do 24 miesiąca, którą określano metodą dwuenergetycznej rentgenowskiej absorpcjometrii (DXA). Zaobserwowano pozytywną tendencję dotyczącą pierwotnego punktu końcowego skuteczności [zmiana średniej wartości (SD) wartości Z gęstości mineralnej kości odcinka lędźwiowego kręgosłupa od wartości wyjściowej do 24 miesiąca wyniosła 0,17 (0,394), 95 % CI -0,04, 0,38; jednak efekt nie był statystycznie istotny (wartość p = 0,1077). Po roku leczenia nie zaobserwowano istotnego wpływu leku VPRIV na wartość Z gęstości mineralnej kości odcinka lędźwiowego kręgosłupa.

Punkty końcowe wtórne [populacja ITT (wszyscy pacjenci randomizowani, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę badanego leku): OC (obserwowane przypadki)] odpowiadały poprzednim badaniom.

Tabela 2: Punkty końcowe wtórne w badaniu SHP-GCB-402 – średnia wartość na poziomie wyjściowym (SD), średnia zmiana od poziomu wyjściowego do 24 miesiąca, 95 % CI

Profil bezpieczeństwa odpowiadał danym z wcześniejszych badań; nie stwierdzono żadnych nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa.

Dzieci

Zastosowanie u dzieci w wieku od 4 do 17 lat potwierdzono wynikami kontrolowanych badań z udziałem dorosłych i dzieci [20 z 94 (21 %)]. Profile bezpieczeństwa i skuteczności były podobne u dzieci i dorosłych. Wyniki badania pozwalają na stosowanie leku u dzieci od 2. roku życia. Oczekuje się, że profil skuteczności i bezpieczeństwa będzie podobny do takiego charakterystycznego dla wieku 2 lat, choć brakuje danych dotyczących stosowania u dzieci poniżej 4. roku życia. Wpływ na wzrost zauważono właśnie w trakcie badania 044.

Badanie fazy I/II HGT-GCB-068 zostało przeprowadzone w celu zbadania skuteczności i bezpieczeństwa alfa welaglucerezy w ZFT u dzieci i młodzieży z chorobą Gauchego typu 3, którzy wcześniej nie byli leczeni. Było to wieloośrodkowe badanie otwarte, w którym alfa welaglukerezę podawano 6 pacjentom (w wieku od 2 do 17 lat w momencie zapisu) z potwierdzoną chorobą Gauchego typu 3 w dawce 60 j./kg w formie dożylnej infuzji co dwa tygodnie przez 12 miesięcy.

W tym małym badaniu poszukiwczym wyniki dotyczące skuteczności neurologicznej oraz profil bezpieczeństwa dożylnej alfa welaglukerezy odpowiadały tym obserwowanym u pacjentów z chorobą Gauchego typu 1. W tym badaniu nie odnotowano istotnej poprawy objawów neurologicznych choroby Gauchego typu 3, z wyjątkiem jednego pacjenta.

Bezpieczeństwo i skuteczność alfa welaglukerezy u dzieci poniżej 4. roku życia nie zostały jeszcze ustalone. Brakuje danych.

Europejska Agencja Leków zwolniła z obowiązku przedstawiania wyników badań leku VPRIV we wszystkich podgrupach pediatrycznej populacji z chorobą Gauchego typu 2 (zobacz informacje dotyczące pediatrii w punkcie „Sposób stosowania i dawki”).

Farmakokinetyka.

Nie zaobserwowano różnic w parametrach farmakokinetyki u chorych na chorobę Gauchego różnej płci. Nie odnotowano przypadków powstawania przeciwciał przeciwko welaglukerezie. W związku z tym niemożliwe jest ocenienie wpływu przeciwciał na farmakologiczny profil alfa welaglukerezy.

Absorpcja

Po dożylnej infuzji trwającej 60 minut stężenie alfa welaglukerezy we krwi osiąga maksimum (Cmax) w ciągu 40–60 minut, przy czym wzrost stężenia we krwi obserwuje się w pierwszych 20 minutach. Po zakończeniu podania alfa welaglukerezy w dawkach 15, 30, 45 i 60 j./kg stężenie enzymu szybko spada zgodnie z krzywą jedno- lub dwufazową, a okres półwyprowadzenia t1/2 waha się między 5 a 12 minutami.

Rozkład

Parametry farmakokinetyki alfa welaglukerezy mają charakter liniowy lub zbliżony do liniowego, przy czym Cmax oraz pole pod krzywą „stężenie–czas” (AUC) rosną wraz ze zwiększaniem dawki od 15 do 60 j./kg. Objętość rozkładu w stanie stacjonarnym wynosi 10 % masy ciała. Wysoki klirens alfa welaglukerezy (6,7–7,6 ml/min/kg) utrzymuje się i towarzyszy mu szybkie wychwycenie enzymu przez makrofagi za pośrednictwem receptorów mannozowych.

Wydalanie

Klirens alfa welaglukerezy u dzieci (N = 7, w wieku od 4 do 17 lat) nie różni się od odpowiednich wartości u dorosłych (N = 15, w wieku od 19 do 62 lat).

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Lek VPRIV jest wskazany do długotrwałej enzymatycznej terapii zastępczej u pacjentów z chorobą Gauchera typu I.

Przeciwwskazania.

Ciężkie reakcje alergiczne na substancję czynną lub na którykolwiek składnik pomocniczy.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań.

Nie przeprowadzono badań interakcji leku VPRIV z innymi lekami.

Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania.

Śledzenie

W celu poprawy śledzenia leków biologicznych należy dokładnie dokumentować nazwę handlową oraz numer serii podanego leku.

Nadwrażliwość.

Reakcje nadwrażliwości, w tym objawy anafilaksji, obserwowano u pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych oraz w okresie pogwarancyjnym. Większość reakcji nadwrażliwości rozwijała się w ciągu 12 godzin po włączeniu dożylnego. Najczęstsze objawy nadwrażliwości to nudności, wysypka, duszność, ból pleców, dyskomfort w klatce piersiowej (w tym uczucie ściskania w klatce piersiowej), pokrzywka, ból stawów oraz ból głowy.

Reakcje związane z wlewem dożylnym.

Reakcja związaną z wlewem dożylnym uważa się za każdą niepożądaną reakcję lekową, która pojawia się w ciągu 24 godzin od rozpoczęcia wlewania welaglucereazy alfa. Reakcje związane z wlewem dożylnym (IR) były najczęściej występującymi niepożądanymi reakcjami u pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych. Często IR występowały jako reakcje nadwrażliwości. Najczęstsze objawy nadwrażliwości to nudności, wysypka, duszność, ból pleców, dyskomfort w klatce piersiowej (w tym uczucie ściskania w klatce piersiowej), pokrzywka, ból stawów oraz ból głowy. Objawy wskazujące na anafilaksję obserwowano u pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych oraz w okresie pogwarancyjnym. Oprócz objawów związanych z reakcjami nadwrażliwości, IR mogą objawiać się jako zmęczenie, zawroty głowy, gorączka, podwyższone ciśnienie tętnicze, swędzenie, zamazane widzenie lub wymioty. U pacjentów wcześniej nieleczonych większość reakcji związanych z wlewem dożylnym pojawiała się w pierwszych 6 miesiącach terapii.

Profilaktyka i leczenie reakcji związanych z wlewem dożylnym, w tym reakcji nadwrażliwości

Leczenie reakcji związanych z wlewem dożylnym należy dostosować do ich nasilenia i może obejmować spowolnienie tempa wlewu, podanie leków takich jak leki przeciwhistaminowe, leki przeciwgorączkowe i/lub kortykosteroidy, lub przerwanie leczenia z możliwością późniejszego wznowienia przy przedłużeniu czasu wlewu.

Ze względu na ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości, w tym anafilaksji, podczas stosowania welaglucereazy alfa należy zapewnić odpowiednie wyposażenie medyczne oraz dostępność wykwalifikowanego personelu do prowadzenia terapii intensywnej. W przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznej lub innej ostrej reakcji w klinice lub poza nią należy natychmiast przerwać wlew i udzielić pacjentowi odpowiedniej pomocy medycznej. W przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznej poza kliniką należy rozważyć konieczność kontynuacji leczenia w warunkach klinicznych.

Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu leczenia pacjentom, u których występują objawy reakcji nadwrażliwości na welaglucereazę alfa lub inne leki stosowane w terapii zastępczej enzymatycznej.

Lekowa preparacja z użyciem leków przeciwhistaminowych i/lub kortykosteroidów może zapobiegać kolejnym reakcjom w przypadkach wymagających leczenia objawowego.

Imunogenność.

Wytwarzanie przeciwciał przeciwko welaglucereazie alfa może być związane z reakcjami związanymi z wlewem dożylnym, w tym reakcjami nadwrażliwości o charakterze alergicznym. W trakcie badań klinicznych u jednego z 94 (1%) pacjentów stwierdzono pojawienie się przeciwciał klasy IgG przeciwko welaglucereazie alfa; w badaniach in vitro stwierdzono, że są one o działaniu neutralizującym. Przeciwciał klasy IgE przeciwko welaglucereazie alfa nie wykryto.

Faza pogwarancyjna

Podczas dodatkowego badania pogwarancyjnego u jednego pacjenta stwierdzono pojawienie się przeciwciał klasy IgG przeciwko lekowi VPRIV. Ponadto w trakcie badań pogwarancyjnych zgłoszono kilka przypadków pojawienia się pozytywnych przeciwciał o działaniu neutralizującym oraz braku efektu terapeutycznego.

Jeśli lekarz podejrzewa brak lub utratę skuteczności, co może być związane z wytwarzaniem przeciwciał, pacjent może zostać przetestowany pod kątem obecności przeciwciał na decyzję lekarza.

Sód.

Niniejszy lek zawiera 12,15 mg sodu na fiolkę, co odpowiada 0,6% rekomendowanej przez WHO maksymalnej dziennej dawki spożycia sodu dla dorosłego, wynoszącej 2 g. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu u pacjentów przestrzegających diety o ograniczonej zawartości sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym

U kobiet w wieku rozrodczym cierpiących na chorobę Gauchera możliwe jest nasilenie przebiegu choroby w czasie ciąży oraz w okresie poporodowym. U kobiet z chorobą Gauchera rozważających możliwość zajścia w ciążę, konieczna jest ocena stosunku korzyści do ryzyka.

Ciąża

Dane dotyczące stosowania welaglucereazy alfa u ciężarnych są nieobecne lub ograniczone. Badania doświadczalne na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego niekorzystnego wpływu welaglucereazy alfa na ciążę, rozwój embrionalny/rozwojowy płodu, poród ani rozwój poporodowy. Dla doboru odpowiedniej terapii konieczna jest staranna kontrola przebiegu ciąży oraz objawów klinicznych choroby Gauchera. Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu leku ciężarnym kobietom.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy welaglucereaza alfa lub jej metabolity przenikają do mleka matki. Welaglucereaza jest syntetyczną formą beta-glukoceferydazy, która jest naturalnym składnikiem mleka matki. W badaniach z wykorzystaniem innych form enzymu stwierdzono bardzo niski poziom enzymu w mleku matki. Należy podjąć decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią lub zaprzestaniu/kontynuacji stosowania leku VPRIV, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z terapii dla kobiety.

Wpływ na funkcję rozrodczą

Badania na zwierzętach nie wykazały zaburzeń funkcji rozrodczych.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn.

VPRIV nie wykazuje lub wykazuje nieznaczący wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie innych urządzeń.

Sposób stosowania i dawki

Każda fiolka leku VPRIV przeznaczona jest wyłącznie do jednorazowego użytku i zawiera 400 j.m. welaglucerezy alfa. Preparat VPRIV przeznaczony jest do wlewu dożylnego.

Dawki

Zalecana dawka to 60 j.m./kg co dwa tygodnie.

Możliwe jest indywidualne dostosowanie dawki w oparciu o osiągnięcie i utrzymanie celów terapeutycznych. W badaniach klinicznych oceniano stosowanie dawek w zakresie od 15 do 60 j.m./kg co dwa tygodnie. Pacjenci aktualnie przyjmujący imiglucerazę jako enzymatyczną terapię zastępczą choroby Gauchera typu I mogą rozpocząć stosowanie VPRIV zachowując dotychczasową dawkę i częstotliwość. Dawek wyższych niż 60 j.m./kg nie badano.

Pacjentom, którzy zmienili leczenie imiglucerazą na leczenie preparatem VPRIV, podaje się równoważną dawkę i częstotliwość podawania welaglucerezy alfa.

Sposób podania

Czas trwania wlewu to 60 minut. VPRIV wymaga rozcieńczenia i rozpuszczenia przed podaniem. Preparat należy podawać wyłącznie przez filtr o wielkości porów 0,22 μm.

Procedurę wykonuje się w warunkach bezpiecznych.

Sposób rozcieńczania:

1. Określić liczbę fiolki koniecznych do rozcieńczenia, zgodnie z masą ciała pacjenta i zalecaną dawką.
2. Wyjąć niezbędną liczbę fiolki z lodówki. Do każdej fiolki dodać 4,3 ml sterylnej wody do wstrzykiwań.
3. Po rozcieńczeniu ostrożnie zmieszać zawartość fiolki, nie wstrząsając. Objętość ekstrahowana z każdej fiolki będzie wynosić 4 ml (100 j.m./ml).
4. Przeprowadzić wizualną kontrolę roztworu w fiolkach w celu dalszego rozcieńczenia.

Roztwór powinien być przezroczysty lub lekko opalescencyjny i bezbarwny — nie należy stosować w przypadku zmiany barwy lub obecności zanieczyszczeń.

1. Odszczepić obliczony objętość leku z odpowiedniej liczby fiolki, rozcieńczyć do końcowego objętości 100 ml roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9 %) do wlewu. Ostrożnie wymieszać, nie wstrząsając. Wlew należy podać w ciągu 24 godzin od rozcieńczenia.

Leczenie preparatem VPRIV powinno być prowadzone pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w opiece nad pacjentami z chorobą Gauchera. Stosowanie leku w warunkach domowych pod nadzorem personelu medycznego może być dopuszczalne wyłącznie u pacjentów, którzy otrzymali co najmniej trzy wlewy i dobrze je znosili. Podczas podawania welaglucerezy alfa musi być dostępna odpowiednia pomoc medyczna, w tym odpowiednio przeszkolony personel w zakresie postępowania w nagłych sytuacjach. W przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznych lub innych ostrych reakcji należy natychmiast przerwać wlew i rozpocząć odpowiednie leczenie medyczne (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Grupy pacjentów specjalnych

Pacjenci w wieku podeszłym (≥ 65 lat)

Pacjenci w wieku podeszłym mogą stosować taką samą dawkę (od 15 do 60 j.m./kg) jak inni dorośli pacjenci.

Zaburzenia funkcji nerek lub wątroby

Pacjenci z zaburzoną funkcją nerek lub wątroby nie wymagają dostosowania dawki.

Dzieci

Lek stosuje się w praktyce pediatrycznej.

Dwudziestu z 94 pacjentów (21%), którzy otrzymywali welaglucerezę alfa w trakcie badań klinicznych, znajdowało się w grupie wiekowej dzieci i nastolatków (od 4 do 17 lat). Profile bezpieczeństwa i skuteczności u dzieci i nastolatków były podobne do obserwowanych u dorosłych pacjentów.

Bezpieczeństwo i skuteczność welaglucerezy alfa u dzieci poniżej 4. roku życia nie zostały ustalone. Brak danych.

Przedawkowanie

Informacje dotyczące przypadków przedawkowania welaglucerezą alfa są ograniczone. W większości przypadków nie odnotowano dodatkowych niepożądanych zjawisk. Jednak w przypadku przypadkowego lub celowego przedawkowania należy dokładnie monitorować stan pacjenta, a leczenie powinno mieć charakter objawowy i wspierający. Nie istnieje specyficzny antydotum. W badaniach klinicznych maksymalna dawka welaglucerezy alfa wynosiła 60 j.m./kg (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania***”***).

Niepożądane reakcje.

Najpoważniejszymi niepożądanymi reakcjami u pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych były reakcje nadwrażliwości (2,1%).

Najczęstsze niepożądane reakcje to reakcje związane z wlewem (39,4%). Do najczęstszych objawów reakcji infuzyjnych należały ból głowy, zawroty głowy, hipotensja tętnicza, nadciśnienie tętnicze, nudności, osłabienie/astenia, gorączka/podwyższenie temperatury ciała (patrz także sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). Reakcja infuzyjna była jedyną niepożądaną reakcją, która doprowadziła do przerwania terapii.

Niepożądane reakcje zaobserwowane u pacjentów z chorobą Gauchera typu 1 przedstawiono w tabeli 3 według układów narządów i częstości zgodnie z klasyfikacją MedDRA. Reakcje sklasyfikowano według częstości: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 – <1/10) oraz rzadko (≥1/1 000 – <1/100). W ramach każdej grupy niepożądane reakcje wymieniono według malejącego stopnia nasilenia.

Tabela 3: Niepożądane reakcje zaobserwowane podczas stosowania leku VPRIV u pacjentów z chorobą Gauchera typu 1

*Reakcje niepożądane, o których informacja została uzyskana z doniesień po rejestracji

Opis poszczególnych reakcji niepożądanych

Wymioty. W niektórych przypadkach wymioty mogą mieć ciężki i poważny charakter. Najczęściej występują podczas infuzji oraz w ciągu 24 godzin po jej zakończeniu.

Inne specyficzne populacje

Pacjenci w wieku powyżej 65 lat

Profil bezpieczeństwa leku VPRIV w badaniach klinicznych z udziałem pacjentów w wieku powyżej 65 lat był podobny do obserwowanego u innych dorosłych pacjentów.

Dzieci

Profil bezpieczeństwa leku VPRIV w badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 4 do 17 lat był podobny do profilu obserwowanego u dorosłych pacjentów.

Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych po rejestracji produktu leczniczego ma istotne znaczenie. Pozwala to na ciągły monitoring stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego produktu leczniczego. Osoby pracujące w zawodach medycznym i farmaceutycznym, a także pacjenci lub ich ustawieni reprezentanci powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych reakcji niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Niezgodność

W przypadku braku badań zgodności niniejszy lek nie może być mieszany z innymi produktami leczniczymi.

Okres ważności. 3 lata.

Stabilność chemiczna i fizyczna w trakcie użytkowania została potwierdzona w badaniach stabilności przez okres 24 godzin w temperaturze od 2 do 8 °C, w miejscu chronionym przed światłem.

Warunki przechowywania.

Przechowywać we wstępnej opakowaniu w lodówce (przy temperaturze 2–8 °C), aby chronić przed działaniem światła.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Nie zamrażać.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia lek rozcieńczony powinien być stosowany natychmiast. Jeżeli lek nie zostanie zastosowany natychmiast, okresy i warunki przechowywania przygotowanego leku przed jego zastosowaniem są odpowiedzialnością użytkownika i nie powinny przekraczać 24 godzin w temperaturze od 2 do 8 °C.

Opakowanie.

Fiolka o pojemności 20 ml (szkło typu I) z korkiem (butylkauczuk z fluorowanym powłoką), aluminiowym zabezpieczeniem i zdejmowanym kapturkiem. Po 1 fiolce w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch.

Lokalizacja producenta oraz adres miejsca prowadzenia jego działalności.

Block 2 Mezzanine Plaza, 50-58 Baggot Street Lower, Dublin 2, D02 HW68, Irlandia.

ULOTKA

do użytku medycznego produktu leczniczego

VPRIV

(VPRIV)

Skład:

substancja czynna: velaglucerase alfa;

1 fiolka zawiera 400 jednostek velaglucerase alfa;

substancje pomocnicze: sacharoza; cytrynian sodu dwuwodny; kwas cytrynowy jednowodny; polisorbat 20.

Postać leku. Proszek do sporządzenia roztworu do infuzji.

Główne właściwości fizykochemiczne: biały lub prawie biały proszek.

Po rozcieńczeniu – przezroczysty lub lekko opalescencyjny, bezbarwny roztwór.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki stosowane w chorobach przewodu pokarmowego i zaburzeniach przemiany materii. Enzymy.

Kod ATC A16AB10.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Choroba Gauchera to choroba recesywna sprzężona z autosomami, wywołana mutacją genu kodującego glukocerebrydazę, co prowadzi do niedoboru lizosomalnego enzymu β-glukocerebrydazy. U pacjentów z chorobą Gauchera glukocerebryd gromadzi się progresywnie w makrofagach, co prowadzi do przepełnienia komórek, wzrostu komórek piankowych lub komórek Gauchera.

Choroba należy do grupy lizosomalnych chorób odkładania, a jej objawy kliniczne wynikają z rozmieszczenia komórek Gauchera w narządach i tkankach i obejmują rozwój organomegalii, deformacji i anomalii kości szkieletu, krwotok kostnych, a czasem znaczną anemię i trombocytopenię.

Welaglucereaza alfa to forma enzymu uzyskana w linii komórek ludzkich przy użyciu technologii aktywacji genu. Masa cząsteczkowa monomeru wynosi około 63 kDa. Welaglucereaza to glikoproteina składająca się z 497 aminokwasów i zawierająca 5 miejsc N-związanych glikozylowanych, z których 4 są wypełnione glikozaminoglikanami o wysokiej zawartości mannozy. Reszty mannozy umożliwiają specyficzne wiązanie enzymu z receptorami mannozowymi na powierzchni komórkowej, co prowadzi do wewnątrzkomórkowej internalizacji enzymu skierowanego do wewnątrzkomórkowych lizosomów oraz dalszego katabolizmu nagromadzonego glukocerebrydu.

Stosowanie welaglucereazy alfa zastępuje β-glukocerebrydazę, której funkcją jest katabolizm glukocerebrydu z tworzeniem glukozy i ceramidu w lizosomach, zmniejsza ilość nagromadzonego glukocerebrydu i poprawia patofizjologiczne objawy choroby Gauchera typu I: zwiększa się stężenie hemoglobiny i całkowita liczba płytek krwi, zmniejsza się objętość wątroby i śledziony.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

Badania leczenia u pacjentów, którzy wcześniej nie stosowali leku

Badanie 025 – otwarte 9-miesięczne badanie z udziałem 12 dorosłych (≥ 18 lat) pacjentów, którzy wcześniej nie stosowali terapii zastępczej enzymatycznej (czyli nie byli na niej co najmniej przez 12 miesięcy przed rozpoczęciem badania). VPRIV został początkowo przepisany 3 pacjentom w dawkach rosnących (15, 30, 60 j/ kg), leczenie pozostałych 9 rozpoczęło się od dawki 60 j/kg.

Od początku leczenia obserwowano klinicznie istotny wzrost stężenia hemoglobiny i całkowitej liczby płytek krwi już po 3 miesiącach, zmniejszenie objętości wątroby i śledziony zaobserwowano odpowiednio po 6 i 9 miesiącach.

10 pacjentów, którzy ukończyli badanie 025, wzięło udział w otwartym badaniu rozszerzonym (025EXT), z których 8 ukończyło badanie. Po co najmniej 12 miesiącach kontynuacji leczenia VPRIVem, wszystkim pacjentom zmniejszono dawkę z 60 do 30 j/kg po osiągnięciu co najmniej 2 z 4 celów terapeutycznych „Rok 1” enzymatycznej terapii zastępczej choroby Gauchera typu I.

Pacjenci otrzymywali dawki wahały się od 30 do 60 j/kg (średnia dawka 35 j/kg) raz na dwa tygodnie przez 84 miesiące (7 lat). Stabilna aktywność kliniczna została wykazana w trakcie leczenia poprzez poprawę stężenia hemoglobiny, całkowitej liczby płytek krwi oraz zmniejszenie objętości wątroby i śledziony.

Do 57. miesiąca 8 z 8 pacjentów osiągnęło zmniejszenie o co najmniej 2 punkty w skali obciążenia szpiku kostnego odcinka lędźwiowego kręgosłupa, ocenianej za pomocą MRI. Poprawa średniego wskaźnika Z odcinka lędźwiowego kręgosłupa oraz gęstości kości szyjki kości udowej była obserwowana odpowiednio już po 24 (0,4; 95 % przedział ufności (PU) 0,1, 0,7) i 33 miesiącach (0,4; 95 % PU 0,2, 0,6). Po 7 latach leczenia średni poziom poprawy wskaźników Z w porównaniu do danych początkowych wynosił 0,7 (95 % PU 0,4, 1,0) dla odcinka lędźwiowego i 0,5 (95 % PU 0,2, 0,7) dla szyjki kości udowej. Żaden z pacjentów nie został sklasyfikowany według surowszej skali WHO pod względem gęstości kości w porównaniu do danych początkowych.

Badanie 032 – 12-miesięczne, randomizowane, podwójnie ślepe badanie z równoległą grupą oceny skuteczności u 25 pacjentów w wieku od 2 lat, którzy wcześniej nie stosowali zastępczej terapii enzymatycznej (czyli nie otrzymywali jej co najmniej przez 30 miesięcy przed rozpoczęciem badania). Pacjenci musieli również mieć związane z chorobą Gauchera anemię i trombocytopenię lub organomegalię. Pacjenci losowo otrzymywali VPRIV w dawce 45 j/kg (N = 13) lub 60 j/kg (N = 12) raz na dwa tygodnie.

Podawanie welaglucereazy alfa w dawce 60 j/kg dożylnie raz na dwa tygodnie wykazało klinicznie istotny wzrost średniego stężenia hemoglobiny (+2,4 g/dl), całkowitej liczby płytek krwi (+50,9 x 109/l) w porównaniu z danymi wyjściowymi, objętość wątroby zmniejszyła się z 1,46 do 1,22 razy w porównaniu z normą (średnio o 17 %), objętość śledziony zmniejszyła się z 14,0 do 5,75 razy (średnio o 50 %). Przy dawce 45 j/kg obserwowano istotny wzrost stężenia hemoglobiny (+2,4 g/dl), całkowitej liczby płytek krwi (+40,9 × 109/l) w porównaniu z wartościami wyjściowymi, objętość wątroby zmniejszyła się z 1,40 do 1,24 razy w porównaniu z normą (średnio o 6 %), objętość śledziony zmniejszyła się z 14,5 do 9,50 razy (średnio o 40 %).

Badanie 039 – 9-miesięczne, randomizowane, podwójnie ślepe badanie braku mniejszej skuteczności z aktywnym lekiem porównawczym – imiglucerezą, z równoległą grupą oceny skuteczności, w którym wzięło udział 34 pacjentów w wieku od 2 lat, którzy wcześniej nie stosowali zastępcowej terapii enzymatycznej (czyli nie otrzymywali jej co najmniej przez 12 miesięcy przed rozpoczęciem badania). Pacjenci musieli również mieć związane z chorobą Gauchera anemię i trombocytopenię lub organomegalię. Pacjenci otrzymywali 60 j/kg (N = 17) leku VPRIV lub 60 j/kg (N = 17) imiglucerezy raz na dwa tygodnie.

Średni absolutny wskaźnik wzrostu w porównaniu z wartością wyjściową dla stężenia hemoglobiny wynosił 1,624 g/dl (± 0,223) w ciągu 9 miesięcy leczenia lekiem VPRIV. Wykazano, że ten wzrost stężenia hemoglobiny był klinicznie i statystycznie nie gorszy niż efekt imiglucerezy (średni wskaźnik zmiany w porównaniu z punktem wyjściowym po 9 miesiącach [VPRIV – imiglucereza]: 0,135 g/dl. Brak istotnych statystycznie różnic między lekiem VPRIV a imiglucerezą dotyczących zmiany całkowitej liczby płytek krwi, objętości wątroby i śledziony w ciągu 9 miesięcy leczenia, a także czasu pierwszej reakcji hemoglobiny (określonej jako wzrost o 1 g/dl od punktu wyjściowego).

Badania z udziałem pacjentów, którzy zmienili leczenie imiglucerezą na leczenie lekiem VPRIV

Badanie 034 – 12-miesięczne, otwarte badanie bezpieczeństwa z udziałem 40 pacjentów w wieku od 2 lat, którzy otrzymywali imiglucerezę w dawkach od 15 do 60 j/kg przez co najmniej 30 miesięcy bez przerw. Dawka musiała być stabilna przez co najmniej ostatnie 6 miesięcy przed rozpoczęciem badania. VPRIV był podawany w tej samej dawce i schemacie co imiglucereza. Zmiany stężenia hemoglobiny i całkowitej liczby płytek krwi obliczano jako zmiany w porównaniu z danymi wyjściowymi, które określono na końcu leczenia imiglucerezą. Pacjentom, którzy otrzymywali mniej niż 15 j/kg imiglucerezy, przepisano 15 j/kg leku VPRIV.

U pacjentów, którzy zmienili leczenie imiglucerezą na leczenie lekiem VPRIV, wartości stężenia hemoglobiny i całkowitej liczby płytek krwi utrzymywały się na poziomie terapeutycznym przez 12 miesięcy leczenia.

Badanie 058 – otwarte badanie kliniczne bezpieczeństwa z udziałem 211 pacjentów, w tym 205 pacjentów, którzy wcześniej stosowali imiglucerezę, oraz 6 pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia. Wiek 57 pacjentów przekraczał 65 lat (56 z nich wcześniej przyjmowało imiglucerezę). Pacjentom, którzy wcześniej przyjmowali imiglucerezę, przepisano infuzje leku VPRIV raz na dwa tygodnie w tej samej dawce co imiglucereza, od 15 do 60 j/kg.

Pacjenci, którzy wcześniej przyjmowali imiglucerezę, otrzymali średnio 8 infuzji VPRIVu w ciągu średnio 15,1 tygodnia. Profil bezpieczeństwa u tych pacjentów był podobny do obserwowanego w badaniach klinicznych. Tylko u 1 z 163 pacjentów zaobserwowano powstawanie przeciwciał przeciwko welaglucerezie alfa w trakcie badania.

Średnie wartości stężenia hemoglobiny i całkowitej liczby płytek krwi u pacjentów, którzy wcześniej przyjmowali imiglucerezę, utrzymywały się w trakcie badania i pozostawały w granicach wyjściowych.

Rozszerzone badanie 044

Wszyscy 95 pacjentów (73 dorośli i 22 dzieci), którzy brali udział w badaniach 032, 034 i 039, kontynuowali otwarte badanie rozszerzone. 57 pacjentów wcześniej nie otrzymywało leczenia. Wszyscy pacjenci otrzymywali zastępczą terapię enzymatyczną przez co najmniej 2 lata i byli pod obserwacją średnio przez 4,5 roku (minimum 2,3 roku, maksimum 5,8 roku).

W tym badaniu stężenie hemoglobiny, całkowita liczba płytek krwi, objętość wątroby i śledziony określano po 24 miesiącach leczenia. Wyniki przedstawiono w tabeli 1.

W tym badaniu gęstość mineralną kości określano metodą podwójnej absorpcji rentgenowskiej (DXA) odcinka lędźwiowego kręgosłupa i szyjki kości udowej. U 31 pacjentów, którzy wcześniej nie przyjmowali VPRIV, średnia wartość Z gęstości mineralnej kości odcinka lędźwiowego na początku wynosiła –1,820 (95 % CI: –2,21, –1,43) i wzrosła do 0,62 (95 % CI: 0,39, 0,84) po 24 miesiącach leczenia. Analogiczne wyniki zaobserwowano u pacjentów, którzy przez 9 miesięcy przyjmowali imiglucyzę, a następnie VPRIV przez 15 miesięcy. U pacjentów, którzy zmienili długotrwałe leczenie imiglucyzą na VPRIV, wartość gęstości mineralnej kości odcinka lędźwiowego utrzymywała się na stałym poziomie przez 24 miesiące. Nie zaobserwowano istotnych zmian wskaźnika gęstości mineralnej kości szyjki kości udowej.

U 9 dzieci wzrost średniej wartości Z obserwowano przez 60 miesięcy leczenia u pacjentów, którzy wcześniej nie byli leczoni, co wskazuje na liniowy wzrost korzyści z leczenia. Analogiczne efekty leczenia zaobserwowano przez 48 miesięcy u dzieci, które wcześniej przez 9 miesięcy przyjmowały imiglucyzę, a następnie przeszły na VPRIV. Dzieci, które w badaniu 034 zmieniły długotrwałe leczenie imiglucyzą na VPRIV, miały wyższe wartości Z na początku, które pozostawały stabilne przez cały czas trwania badania.

Te wpływy leczenia na poziom hemoglobiny, całkowitą liczbę płytek krwi, objętość narządów, gęstość mineralną kości oraz wzrost utrzymywały się na stałym poziomie do końca badania.

Badanie 402

Badanie 402 było otwartym, niekontrolowanym badaniem fazy IV, w którym oceniano wpływ leku VPRIV na patologię kości u 21 dorosłych pacjentów z chorobą Gauchera typu 1, którzy wcześniej nie byli leczeni. Pierwotną analizę skuteczności przeprowadzono u 16 uczestników, którzy ukończyli 24-miesięczne leczenie lekiem VPRIV. Na początku badania średni wiek pacjentów wynosił 46 lat, a średnia wartość Z gęstości mineralnej kości wynosiła -1,93 (0,876).

W tym badaniu pierwotnym punktem końcowym skuteczności była zmiana od wartości wyjściowej do 24. miesiąca wartości Z gęstości mineralnej kości odcinka lędźwiowego kręgosłupa, określoną metodą podwójnej absorpcji rentgenowskiej (DXA). Zaobserwowano pozytywną tendencję w kierunku pierwotnego punktu końcowego skuteczności [zmiana średniej wartości (SD) wartości Z gęstości mineralnej kości odcinka lędźwiowego kręgosłupa od wartości wyjściowej do 24. miesiąca wyniosła 0,17 (0,394), 95 % CI -0,04, 0,38; jednak efekt nie był statystycznie istotny (wartość p = 0,1077). Po roku leczenia nie stwierdzono istotnego wpływu leku VPRIV na wartość Z gęstości mineralnej kości odcinka lędźwiowego kręgosłupa.

Punkty końcowe wtórne [populacja ITT (wszyscy randomizowani pacjenci, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę badanego leku): SK (obserwowane przypadki)] odpowiadały poprzednim badaniom.

Tabela 2: Punkty końcowe wtórne w badaniu SHP-GCB-402 – średnia wartość na poziomie wyjściowym (SD), średnia zmiana od wartości wyjściowej do 24. miesiąca, 95 % CI

Profil bezpieczeństwa odpowiadał danym z wcześniejszych badań; nie stwierdzono żadnych nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa.

Dzieci

Zastosowanie u dzieci w wieku od 4 do 17 lat potwierdzono wynikami kontrolowanych badań z udziałem dorosłych i dzieci [20 z 94 (21 %)]. Profile bezpieczeństwa i skuteczności były podobne u dzieci i dorosłych. Wyniki badania pozwalają na stosowanie leku u dzieci od 2. roku życia. Oczekuje się, że profil skuteczności i bezpieczeństwa będzie podobny do profilu charakterystycznego dla wieku 2 lat, mimo że brak danych dotyczących stosowania u dzieci poniżej 4. roku życia. Wpływ na wzrost zaobserwowano właśnie w trakcie badania 044.

Badanie fazy I/II HGT-GCB-068 zostało przeprowadzone w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa terapii VPRIV u dzieci i młodzieży z chorobą Gauchego typu 3, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia. Było to wieloośrodkowe, otwarte badanie, w którym 6 pacjentom (w wieku od 2 do 17 lat w momencie zapisu) z potwierdzoną chorobą Gauchego typu 3 podawano welaglucerezę alfa w dawce 60 j/ek/kg w formie dwutygodniowych dozowań dożylnych przez 12 miesięcy.

W tym małym badaniu poszukiwawczym wyniki dotyczące skuteczności neurologicznej oraz profil bezpieczeństwa welaglucerezy alfa u pacjentów z chorobą Gauchego typu 3 odpowiadały tym obserwowanym u pacjentów z chorobą Gauchego typu 1. W badaniu nie zaobserwowano istotnego poprawienia objawów neurologicznych choroby Gauchego typu 3, z wyjątkiem jednego pacjenta.

Bezpieczeństwo i skuteczność welaglucerezy alfa u dzieci poniżej 4. roku życia nie zostały jeszcze ustalone. Brak danych.

Europejska Agencja Leków zwolniła producenta z obowiązku przedstawiania wyników badań leku VPRIV we wszystkich podgrupach pediatrycznej populacji z chorobą Gauchego typu 2 (zobacz „Sposób stosowania i dawki” w części dotyczącej pediatrii).

Farmakokinetyka.

Nie zaobserwowano różnic w parametrach farmakokinetycznych u chorych na chorobę Gauchego różnej płci. Nie odnotowano przypadków powstawania przeciwciał przeciwko welaglucerezie. W związku z tym niemożliwe jest oszacowanie wpływu przeciwciał na farmakologiczny profil welaglucerezy alfa.

Absorpcja

Po 60-minutowym dożylnej podaniu stężenie welaglucerezy alfa we krwi osiąga maksimum (Cmax) w ciągu 40–60 minut, przy wzroście stężenia we krwi w pierwszych 20 minut. Po zakończeniu podania welaglucerezy alfa w dawkach 15, 30, 45 i 60 j/ek/kg stężenie enzymu szybko maleje zgodnie z krzywą jedno- lub dwufazową, a okres półwyprowadzenia t1/2 waha się między 5 a 12 minut.

Rozkład

Parametry farmakokinetyczne welaglucerezy alfa mają liniowy lub zbliżony do liniowego profil; Cmax oraz pole pod krzywą stężenie–czas (AUC) rosną wraz ze wzrostem dawki od 15 do 60 j/ek/kg. Objętość rozkładu w stanie stacjonarnym wynosi 10 % masy ciała. Wysoki klirens welaglucerezy alfa (6,7–7,6 ml/min/kg) utrzymuje się i towarzyszy mu szybkie wychwytowanie enzymu przez makrofagi za pośrednictwem receptorów mannozowych.

Wydalanie

Klirens welaglucerezy alfa u dzieci (N = 7, w wieku od 4 do 17 lat) nie różni się od odpowiednich wartości u dorosłych (N = 15, w wieku od 19 do 62 lat).

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Lek VPRIV jest wskazany do długoterminowej enzymatycznej terapii zastępczej u pacjentów z chorobą Gauchera typu I.

Przeciwwskazania.

Ciężkie reakcje alergiczne na substancję czynną lub na dowolny składnik pomocniczy.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań.

Nie przeprowadzono badań interakcji leku VPRIV z innymi lekami.

Szczególne środki ostrożności.

Śledzenie

W celu poprawy śledzenia leków biologicznych należy dokładnie odnotowywać nazwę handlową i numer serii podanego leku.

Nadwrażliwość.

Reakcje nadwrażliwości, w tym objawy anafilaksji, obserwowano u pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych oraz w okresie po rejestracji. Większość reakcji nadwrażliwości rozwijała się w ciągu 12 godzin po wlewie. Najczęstsze objawy nadwrażliwości to nudności, wysypka, duszność, ból pleców, dyskomfort w klatce piersiowej (w tym uczucie ucisku w klatce piersiowej), pokrzywka, artrodynia i ból głowy.

Reakcje infuzyjne.

Reakcja infuzyjna to każda niepożdana reakcja lekowa pojawiająca się w ciągu 24 godzin od rozpoczęcia wlewania welaglucerezy alfa. Reakcje infuzyjne (RI) były najczęstszymi niepożądanymi reakcjami u pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych. Często RI występowały jako reakcje nadwrażliwości. Najczęstsze objawy nadwrażliwości to nudności, wysypka, duszność, ból pleców, dyskomfort w klatce piersiowej (w tym uczucie ucisku w klatce piersiowej), pokrzywka, artrodynia i ból głowy. Objawy wskazujące na anafilaksję obserwowano u pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych oraz w okresie po rejestracji. Oprócz objawów związanych z reakcjami nadwrażliwości, RI mogą objawiać się zmęczeniem, zawrotami głowy, gorączką, podwyższeniem ciśnienia tętniczego, swędzeniem, zamazanym widzeniem lub wymiotami. U pacjentów wcześniej nieleczonych większość reakcji infuzyjnych występowała w pierwszych 6 miesiącach terapii.

Profilaktyka i leczenie reakcji infuzyjnych, w tym reakcji nadwrażliwości

Leczenie reakcji infuzyjnych należy dostosować do ich ciężkości. Odpowiednie działania mogą obejmować zmniejszenie szybkości wlewu, zastosowanie leków takich jak leki przeciwhistaminowe, leki przeciwgorączkowe i/lub kortykosteroidy, albo przerwanie leczenia z możliwością późniejszego wznowienia przy wydłużeniu czasu infuzji.

Z uwagi na ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości, w tym anafilaksji, podczas stosowania welaglucerezy alfa, należy zapewnić dostępność odpowiedniej pomocy medycznej, w tym wykwalifikowanego personelu do prowadzenia terapii intensywnej. W przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznej lub innej ostrej reakcji w klinice lub poza nią, należy natychmiast przerwać infuzję i udzielić pacjentowi odpowiedniej pomocy medycznej. W przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznej poza kliniką, należy rozważyć konieczność kontynuowania leczenia w warunkach klinicznych.

Należy ostrożnie przepisywać leczenie pacjentom, u których występują objawy reakcji nadwrażliwości na welaglucerezę alfa lub inne leki stosowane w enzymoterapii zastępczej.

Leki przygotowawcze, takie jak leki przeciwhistaminowe i/lub kortykosteroidy, mogą zapobiegać kolejnym reakcjom w przypadkach wymagających leczenia objawowego.

Imunogenność.

Powstawanie przeciwciał przeciwko welaglucerezie alfa może być związane z reakcjami infuzyjnymi, w tym z reakcjami nadwrażliwości alergicznego typu. W trakcie badań klinicznych u jednego z 94 (1%) pacjentów stwierdzono pojawienie się przeciwciał klasy IgG przeciwko welaglucerezie alfa; w analizie in vitro stwierdzono, że są one neutralizujące. Przeciwciał klasy IgE przeciwko welaglucerezie alfa nie wykryto.

Faza po rejestracji

W trakcie dodatkowego badania po rejestracji u jednego pacjenta stwierdzono pojawienie się przeciwciał klasy IgG przeciwko lekowi VPRIV. Ponadto, w trakcie badań po rejestracji zgłoszono kilka przypadków pojawienia się pozytywnych przeciwciał neutralizujących oraz braku efektu terapeutycznego.

Jeśli lekarz podejrzewa brak/utratę skuteczności, co może być związane z powstawaniem przeciwciał, pacjent może zostać poddany badaniu przeciwciał na rozstrzygnięcie lekarza.

Sód.

Niniejszy lek zawiera 12,15 mg sodu na fiolkę, co odpowiada 0,6% rekomendowanej przez WHO maksymalnej dziennej dawki spożycia sodu dla dorosłego, wynoszącej 2 g. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu u pacjentów przestrzegających diety o kontrolowanej zawartości sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym

U kobiet w wieku rozrodczym cierpiących na chorobę Gauchera możliwe jest nasilenie przebiegu choroby w czasie ciąży i w okresie poporodowym. U kobiet z chorobą Gauchera rozważających możliwość zajścia w ciążę, konieczna jest ocena stosunku korzyści do ryzyka.

Ciąża

Brak lub ograniczone dane dotyczące stosowania welaglucerezy alfa u ciężarnych kobiet. Badania doświadczalne na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego niekorzystnego wpływu welaglucerezy alfa na ciążę, rozwój embrionu/płodu, poród czy rozwój poporodowy. W celu doboru odpowiedniej terapii konieczna jest staranna kontrola przebiegu ciąży oraz objawów klinicznych choroby Gauchera. Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu leku ciężarnym kobietom.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy welaglucereza alfa lub jej metabolity przenikają do mleka matki. Welaglucereza jest syntetyczną formą β-glukozydazy glukosylowej, która jest naturalnym składnikiem mleka matki. W badaniach z zastosowaniem innych form enzymu stwierdzono bardzo niski poziom enzymu w mleku matki. Należy podjąć decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią lub zaprzestaniu/kontynuacji stosowania leku VPRIV, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z terapii dla kobiety.

Wpływ na funkcję rozrodczą

Badania na zwierzętach nie wykazały zaburzeń funkcji rozrodczych.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów.

VPRIV nie wykazuje lub wykazuje nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi innych urządzeń.

Sposób stosowania i dawki

Każda fiolka leku VPRIV przeznaczona jest wyłącznie do jednorazowego użytku i zawiera 400 J.M. welaglucerezy alfa. Preparat VPRIV przeznaczony jest do infuzji dożylnej.

Dawki

Zalecana dawka to 60 J.M./kg co dwa tygodnie.

Możliwe jest indywidualne dostosowanie dawki w oparciu o osiągnięcie i utrzymanie celów terapeutycznych. W badaniach klinicznych oceniano stosowanie dawek w zakresie od 15 do 60 J.M./kg co dwa tygodnie. Pacjenci aktualnie przyjmujący imiglukerazę jako terapię zastępczą enzymatyczną w chorobie Gauchera typu I mogą rozpocząć stosowanie VPRIV, zachowując dawkę i częstotliwość podawania. Dawek wyższych niż 60 J.M./kg nie badano.

Pacjentom, którzy zmienili leczenie imiglukerazą na leczenie preparatem VPRIV, należy podać równoważną dawkę i częstotliwość podawania welaglucerezy alfa.

Sposób podania

Czas trwania infuzji – 60 minut. VPRIV wymaga rozcieńczenia i rozpuszczenia przed podaniem. Preparat należy podawać wyłącznie przez filtr o średnicy por 0,22 μm.

Procedura powinna być wykonywana w warunkach aseptycznych.

Sposób rozcieńczania:

1. Określ liczbę fiol, które należy rozcieńczyć, w zależności od masy ciała pacjenta i zalecanej dawki.
2. Wyjmij niezbędną liczbę fiolek z lodówki. Do każdej fiolki przenieś 4,3 ml jałowej wody do wstrzykiwań.
3. Po rozcieńczeniu ostrożnie wymieszaj zawartość fiolki, nie wstrząsając. Objętość ekstrahowana z każdej fiolki będzie wynosić 4 ml (100 J.M./ml).
4. Przed dalszym rozcieńczeniem należy przeprowadzić wizualną kontrolę roztworu w fiolkach.

Roztwór powinien być klarowny lub lekko opalescencyjny i bezbarwny – nie należy stosować w przypadku zmiany barwy lub obecności zanieczyszczeń.

1. Odmierz obliczony objętość preparatu z odpowiedniej liczby fiol i rozcieńcz do końcowego objętości 100 ml roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9 %) do infuzji. Ostrożnie wymieszaj, nie wstrząsając. Infuzję należy podać w ciągu 24 godzin od momentu rozcieńczenia.

Leczenie preparatem VPRIV powinno być prowadzone pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w opiece nad pacjentami z chorobą Gauchera. Stosowanie leku w warunkach domowych pod nadzorem personelu medycznego może być dopuszczalne wyłącznie u pacjentów, którzy otrzymali co najmniej trzy infuzje i dobrze je znosili. Podczas podawania welaglucerezy alfa musi być dostępna odpowiednia pomoc medyczna, w tym odpowiednio przeszkolony personel w zakresie działań w nagłych wypadkach. W przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznych lub innych ostrych reakcji należy natychmiast przerwać infuzję i rozpocząć odpowiednie leczenie medyczne (patrz sekcja „Osobliwe grupy pacjentów”).

Osobliwe grupy pacjentów

Pacjenci w wieku podeszłym (≥ 65 lat)

Pacjenci w wieku podeszłym mogą stosować taką samą dawkę (od 15 do 60 J.M./kg), jak inni dorośli pacjenci.

Naruszenie funkcji nerek lub wątroby

Pacjenci z zaburzoną funkcją nerek lub wątroby nie wymagają dostosowania dawki.

Dzieci.

Lek może być stosowany w praktyce pediatrycznej.

Dwadzieścia spośród 94 pacjentów (21%), którzy otrzymywali welaglucerezę alfa w trakcie badań klinicznych, znajdowało się w grupie wiekowej dzieci i nastolatków (od 4 do 17 lat). Profile bezpieczeństwa i skuteczności u dzieci i nastolatków były podobne do tych obserwowanych u dorosłych pacjentów.

Bezpieczeństwo i skuteczność welaglucerezy alfa u dzieci poniżej 4. roku życia nie zostały jeszcze ustalone. Brak danych.

Przedawkowanie.

Informacje dotyczące przypadków przedawkowania welaglucerezą alfa są ograniczone. W większości przypadków nie odnotowano dodatkowych niepożądanych zdarzeń. Jednak w przypadku przypadkowego lub celowego przedawkowania należy dokładnie monitorować stan pacjenta, a leczenie powinno być objawowe i wspierające. Nie istnieje specyficzny antydotum. W badaniach klinicznych maksymalna dawka welaglucerezy alfa wynosiła 60 J.M./kg (patrz sekcja „Osobliwe grupy pacjentów”).

Niepożądane reakcje.

Najpoważniejszymi niepożądanymi reakcjami u pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych były reakcje nadwrażliwości (2,1%).

Najczęstszymi niepożądanymi reakcjami były reakcje związane z infuzją (39,4%). Do najczęstszych objawów reakcji infuzyjnych należały: ból głowy, zawroty głowy, hipotensja tętnicza, nadciśnienie tętnicze, nudności, osłabienie/astenia, gorączka/podwyższenie temperatury ciała (patrz także sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Reakcja infuzyjna była jedyną niepożądaną reakcją, która prowadziła do przerwania terapii.

Niepożądane reakcje zaobserwowane u pacjentów z chorobą Gauchera typu 1 przedstawiono w tabeli 3 według układów narządów i częstości zgodnie z klasyfikacją MedDRA. Reakcje sklasyfikowano według częstości występowania następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 – <1/10) oraz rzadko (≥1/1 000 – <1/100). W ramach każdej grupy niepożądane reakcje wymieniono w kolejności zmniejszającej się ciężkości.

Tabela 3: Niepożądane reakcje zaobserwowane podczas stosowania leku VPRIV u pacjentów z chorobą Gauchera typu 1

*Reakcje niepożądane, o których informacja została uzyskana z doniesień po rejestracji

Opis poszczególnych reakcji niepożądanych

Wymioty. W niektórych przypadkach wymioty mogą mieć ciężki i poważny charakter. Najczęściej występują podczas infuzji oraz w ciągu 24 godzin po jej zakończeniu.

Inne specjalne populacje

Pacjenci w wieku powyżej 65 lat

Profil bezpieczeństwa leku VPRIV w badaniach klinicznych z udziałem pacjentów w wieku powyżej 65 lat był podobny do profilu obserwowanego u innych dorosłych pacjentów.

Dzieci

Profil bezpieczeństwa leku VPRIV w badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 4 do 17 lat był podobny do profilu obserwowanego u dorosłych pacjentów.

Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w trakcie stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych reakcji niepożądanych oraz braku skuteczności leku za pośrednictwem Zautomatyzowanego Systemu Informacyjnego do Farmakonadzoru pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Niezgodność

W przypadku braku badań zgodności ten lek nie może być mieszany z innymi lekami.

Okres ważności. 3 lata.

Stabilność chemiczna i fizyczna w trakcie użytkowania została wykazana w badaniach stabilności przez 24 godziny w temperaturze od 2 do 8 °C w miejscu chronionym przed światłem.

Warunki przechowywania.

Przechowywać we wkładzie pierwotnym w lodówce (w temperaturze 2–8 °C) w celu ochrony przed działaniem światła.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Nie zamarzać.

Z punktu widzenia mikrobiologicznego rozcieńczony lek powinien być stosowany natychmiast. Jeżeli lek nie został zastosowany natychmiast, okresy i warunki przechowywania przygotowanego leku przed jego zastosowaniem są odpowiedzialnością użytkownika i nie powinny przekraczać 24 godzin w temperaturze od 2 do 8 °C.

Opakowanie.

Fiolka o pojemności 20 ml (szkło typu I) z korkiem (butylkauczuk z powłoką fluorowaną), aluminiową osłoną i zdejmowanym kapturkiem. Po 1 fiolce w tekturowym pudełku.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. Shire Pharmaceuticals Ireland Limited.

Miejsce pochodzenia producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

Blok 2/3 Miesian Plaza, 50-58 Baggot Street Lower, Dublin 2, D02 Y754, Irlandia