Вориконазол зентива

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ВОРИКОНАЗОЛ ЗЕНТИВА (VORICONAZOLE ZENTIVA)

Состав:

действующее вещество: вориконазол;

1 флакон содержит вориконазола 200 мг;

вспомогательные вещества: гидроксипропил-бета-циклодекстрин, натрия хлорид, кислота соляная концентрированная (для регулирования рН).

Лекарственная форма. Порошок для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: лиофилизированный порошок от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола.

Код АТХ J02A C03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Вориконазол является триазольным противогрибковым веществом. Основной механизм действия заключается в ингибировании реакции деметилирования 14α-ланостерола, опосредованной грибковым цитохромом P450, что является ключевым этапом биосинтеза эргостерола. Накопление 14α-метил-стерола коррелирует с последующей потерей эргостерола клеточными мембранами грибов и может быть ответственным за противогрибковую активность вориконазола. Было показано, что вориконазол обладает большей селективностью к ферментам грибкового цитохрома Р450, чем к ферментным системам цитохрома Р450 у различных млекопитающих.

Фармакокинетика/фармакодинамика. В ходе исследований медиана средних и максимальных концентраций в плазме крови у каждого отдельного пациента составляла 2425 нг/мл (интерквартильный диапазон 1193–4380 нг/мл) и 3742 нг/мл (интерквартильный диапазон 2027–6302 нг/мл) соответственно.

Позитивная связь между средними, максимальными или минимальными плазменными концентрациями вориконазола и эффективностью не была установлена в ходе терапевтических исследований, и такая связь не была продемонстрирована в исследованиях профилактики.

Фармакокинетический/фармакодинамический анализ данных исследований выявил положительную связь между плазменными концентрациями вориконазола и отклонениями в результатах печеночных проб, а также нарушениями со стороны органов зрения. Коррекция дозы не изучалась в исследованиях профилактики.

Клиническая эффективность и безопасность. Вориконазол in vitro демонстрирует широкий спектр противогрибковой активности в отношении видов Candida (включая устойчивые к флуконазолу штаммы С. krusei, а также устойчивые штаммы С. glabrata и С. albicans) и фунгицидную активность в отношении всех исследованных видов Aspergillus. Кроме того, вориконазол in vitro проявляет фунгицидную активность в отношении новых патогенных грибов, включая такие виды, как Scedosporium или Fusarium, чувствительность которых к существующим противогрибковым средствам ограничена.

Клиническая эффективность (определяемая как частичный или полный ответ) вориконазола была продемонстрирована в отношении различных видов Aspergillus, включая A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans; различных видов Candida, включая С. albicans, С. glabrata, С. krusei, С. parapsilosis и С. tropicalis; ограниченного количества штаммов видов С. dubliniensis, С. inconspicua и С. guilliermondii; различных видов Scedosporium, включая S. apiospermum, S. prolificans; а также различных видов Fusarium.

Другие грибковые инфекции, в отношении которых вориконазол эффективен (часто с частичным или полным ответом), включают отдельные инфекции, вызванные различными видами Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, различными видами Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, различными видами Penicillium, включая P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, а также различными видами Trichosporon, включая инфекции, вызванные T. beigelii.

In vitro активность в отношении клинических штаммов наблюдалась для различных видов Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora, Histoplasma capsulatum, при этом ингибирование большинства штаммов происходило при концентрациях вориконазола 0,05–2 мкг/мл.

In vitro активность препарата продемонстрирована в отношении различных видов Curvularia и различных видов Sporothrix, однако клиническая значимость этой активности пока не установлена.

Контрольные точки. Перед началом терапии необходимо получить образцы грибковой культуры и провести другие соответствующие лабораторные исследования (серологические, гистопатологические) для выделения и идентификации патогенных микроорганизмов, вызывающих инфекцию. Лечение можно начать до получения результатов культуральных и лабораторных исследований; однако, как только эти результаты станут доступны, следует соответствующим образом скорректировать этиотропную терапию.

Виды, наиболее часто вызывающие инфекционные заболевания у человека, включают С. albicans, С. parapsilosis, С. tropicalis, С. glabrata и С. krusei, причем для всех этих видов минимальная подавляющая концентрация (МПК) вориконазола составляет менее 1 мг/л.

Однако in vitro активность вориконазола в отношении различных видов Candida не является одинаковой. В частности, для С. glabrata МПК вориконазола у штаммов, устойчивых к флуконазолу, пропорционально выше, чем у штаммов, чувствительных к флуконазолу. Таким образом, следует приложить все возможные усилия для идентификации Candida до уровня вида. Если доступны результаты тестирования чувствительности возбудителей к противогрибковым препаратам, данные о МПК могут быть интерпретированы с использованием критериев границ чувствительности, установленных Европейским комитетом по вопросам тестирования чувствительности возбудителей к антимикробным средствам (EUCAST).

Границы чувствительности EUCAST

Таблица 1

Виды Candida и Aspergillus	Граничные значения минимальной ингибирующей концентрации (МИК) (мг/л)
	≤ S (чувствительный)	> R (резистентный)
Candida albicans1	0,06	0,25
Candida dubliniensis1	0,06	0,25
Candida glabrata	Данные недостаточны (ДН)	ДН
Candida krusei	ДН	ДН
Candida parapsilosis1	0,125	0,25
Candida tropicalis1	0,125	0,25
Candida guilliermondii2	ДН	ДН
Граничные значения для Candida, не связанные с видом3	ДН	ДН
Aspergillus fumigatus4	1	1
Aspergillus nidulans4	1	1
Aspergillus flavus	ДН5	ДН5
Aspergillus niger	ДН5	ДН5
Aspergillus terreus	ДН5	ДН5
Граничные значения, не связанные с видом6	ДН	ДН
1 Штаммы с величинами МИК, превышающими граничные значения «чувствительный/промежуточный» (Susceptible/Intermediate — S/I), являются редкими или о них ещё не сообщалось. Идентификацию любого из таких штаммов и тестирование их чувствительности к противогрибковым средствам необходимо повторить, и в случае подтверждения полученного результата штамм следует направить в референс-лабораторию. Штамм следует считать резистентным до получения доказательств клинического ответа подтверждённых изолятов с МИК, превышающими текущее граничное значение резистентности. При инфекциях, вызванных указанными ниже видами, удавалось достичь клинического ответа в 76 % случаев, если МИК были ниже или равны эпидемиологическим граничным значениям. Следовательно, популяции C. albicans, C. dubliniensis, C. parapsilosis и C. tropicalis дикого типа считаются чувствительными. 2 Эпидемиологические граничные значения (epidemiological cut-off values — ECOFF) для этих видов, как правило, выше, чем для C. albicans. 3 Граничные значения, не связанные с видом, были установлены главным образом на основе ФК/ФД данных и не зависят от распределения МИК конкретного вида Candida. Их используют только для организмов, для которых не существуют собственные граничные значения. 4 Зона технической неопределённости (ЗТН) составляет 2. Регистрировать как «R» с примечанием: «В некоторых клинических ситуациях (неинвазивные формы инфекции) вориконазол можно применять при условии обеспечения достаточной экспозиции». 5 ECOFF для этих видов, как правило, выше, чем для A. fumigatus, на одно двукратное разведение. 6 Граничные значения, не связанные с видом, не установлены.

Клинический опыт применения. В рамках данного раздела удовлетворительный результат применения препарата определён как полный или частичный ответ.

Инфекции, вызванные Aspergillus, – эффективность у пациентов с аспергиллёзом с неблагоприятным прогнозом. Вориконазол проявляет in vitro фунгицидную активность против различных видов Aspergillus. Эффективность вориконазола и его преимущества в отношении выживаемости пациентов по сравнению со стандартным препаратом амфотерицином В в качестве терапии первой линии при остром инвазивном аспергиллёзе были продемонстрированы в открытом рандомизированном многоцентровом исследовании с участием 277 пациентов со сниженным иммунитет在玩家中, получавших лечение в течение 12 недель. Вориконазол вводили внутривенно с нагрузочной дозой 6 мг/кг каждые 12 часов в течение первых 24 часов, после чего применяли поддерживающую дозу 4 мг/кг каждые 12 часов в течение 7 дней. Способ введения мог быть затем изменён на пероральный приём в дозе 200 мг каждые 12 часов. Медиана продолжительности терапии вориконазолом внутривенно составила 10 дней (2–85 дней). После внутривенной терапии медиана продолжительности перорального применения вориконазола составила 76 дней (2–232 дня).

Удовлетворительный общий ответ (полное или частичное исчезновение всех ассоциированных симптомов, признаков и рентгенологических/бронхоскопических изменений, присутствовавших до начала лечения) наблюдался у 53 % пациентов, получавших вориконазол, по сравнению с 31 % пациентов, получавших препарат сравнения. Выживаемость пациентов в 84-дневный период на фоне применения вориконазола была статистически значимо выше, чем при применении препарата сравнения, и были продемонстрированы клинически и статистически значимые преимущества вориконазола как по продолжительности периода до наступления летального исхода, так и по продолжительности периода до отмены препарата из-за его токсичности. Это исследование подтвердило результаты предыдущего проспективного исследования, в котором был получен положительный результат применения препарата у пациентов с факторами риска неблагоприятного прогноза, включая реакцию «трансплантат против хозяина» и особенно – церебральные инфекции (обычно ассоциированные со 100 % летальностью). В этих исследованиях препарат изучали при лечении аспергиллёза придаточных пазух носа, церебрального, лёгочного и диссеминированного аспергиллёза у пациентов после трансплантации костного мозга и паренхиматозных органов, у пациентов с онкогематологическими заболеваниями, злокачественными опухолями и СПИДом.

Кандидемия у пациентов без нейтропении. Эффективность вориконазола по сравнению со схемой лечения амфотерицином В с последующим применением флуконазола в качестве терапии первой линии при кандидемии была продемонстрирована в ходе открытого сравнительного исследования. В исследовании приняли участие 370 пациентов без нейтропении (возрастом от 12 лет) с документально подтверждённой кандидемией, из которых 248 получали терапию вориконазолом. У 9 пациентов группы применения вориконазола и у 5 пациентов группы применения амфотерицина В с последующим назначением флуконазола также имелись микологически подтверждённые инфекции глубоких тканей. Пациентов с почечной недостаточностью в исследование не включали. Медиана продолжительности лечения в обеих исследуемых группах составила 15 дней. По результатам первичного анализа благоприятный ответ на лечение по оценке Комитета по контролю данных слепого исследования определяли как исчезновение/уменьшение всех клинических признаков и симптомов инфекции вместе с эрадикацией Candida из крови и инфицированных участков глубоких тканей через 12 недель после завершения терапии. Результат для пациентов, не оценённых через 12 недель после завершения терапии, рассматривался как неблагоприятный. По результатам этого анализа благоприятный результат лечения наблюдался у 41 % пациентов в обеих группах терапии.

В рамках вторичного анализа, в котором использовались оценки Комитета по контролю данных исследования на момент последней оцениваемой точки времени (завершение терапии или через 2, 6 или 12 недель после завершения терапии), частота благоприятного ответа на терапию вориконазолом и амфотерицином В с последующим применением флуконазола составила 65 % и 71 % соответственно. Частота благоприятного результата лечения по оценке исследователей в каждой из этих оцениваемых точек времени приведена в таблице 2.

Таблица 2

Время	Вориконазол (N=248)	Амфотерицин B → флуконазол (N=122)
Окончание терапии	178 (72 %)	88 (72 %)
2 недели после окончания терапии	125 (50 %)	62 (51 %)
6 недель после окончания терапии	104 (42 %)	55 (45 %)
12 недель после окончания терапии	104 (42 %)	51 (42 %)

Тяжелые рефрактерные инфекции, вызванные видами Candida. В клиническом исследовании приняли участие 55 пациентов с тяжелыми рефрактерными системными инфекциями, вызванными видами Candida (включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивного кандидоза), у которых предыдущая противогрибковая терапия, включая флуконазол, оказалась неэффективной. Благоприятный ответ на лечение вориконазолом наблюдался у 24 пациентов (у 15 — полный ответ, у 9 — частичный ответ). У пациентов, инфицированных устойчивыми к флуконазолу штаммами, не относящимися к виду Candida albicans, благоприятный результат лечения вориконазолом отмечался у 3 из 3 пациентов, инфицированных С. krusei (у всех — полный ответ), и у 6 из 8 пациентов, инфицированных С. glabrata (у 5 — полный ответ, у 1 — частичный ответ). Данные о клинической эффективности подтверждались ограниченными данными по определению чувствительности возбудителей к препарату.

Инфекции, вызванные различными видами Scedosporium и Fusarium. Была продемонстрирована эффективность вориконазола против следующих редких патогенных грибов:

• виды Scedosporium: благоприятный ответ на терапию вориконазолом наблюдался у 16 из 28 пациентов, инфицированных S. apiospermum (у 6 пациентов — полный ответ, у 10 — частичный), и у 2 из 7 пациентов, инфицированных S. prolificans (у обоих — частичный ответ). Кроме того, благоприятный ответ наблюдался у 1 из 3 пациентов, инфицированных более чем одним патогенным организмом, включая различные виды Scedosporium;
• виды Fusarium: у 7 из 17 пациентов терапия вориконазолом была успешной (3 полных, 4 частичных ответа). У 3 из 7 пациентов наблюдалось инфекционное заболевание глаз, у 1 — инфекционное заболевание придаточных пазух носа, и у 3 пациентов имелось диссеминированное инфекционное заболевание. Еще 4 пациента с фузариозом были инфицированы несколькими возбудителями; у 2 из этих пациентов наблюдался благоприятный результат лечения.

У большинства пациентов, получавших вориконазол для лечения указанных выше редких инфекционных заболеваний, отмечалась непереносимость или резистентность к противогрибковым средствам, применявшихся ранее.

Первичная профилактика инвазивных грибковых инфекций — эффективность у реципиентов трансплантации стволовых гемопоэтических клеток без предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции. Вориконазол сравнивали с итраконазолом в качестве средства первичной профилактики в открытом сравнительном многоцентровом исследовании у взрослых и подростков — реципиентов аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток без предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции. Успех определяли как возможность проводить профилактику исследуемым препаратом в течение 100 дней после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток (непрерывно более 14 дней) и выживание без подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции в течение 180 дней после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток. В модифицированную группу «выборка пациентов, которым было назначено лечение» (группа ITT) вошли 465 реципиентов аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, из которых 45 % пациентов имели острый миелоидный лейкоз. Кондиционирование было назначено 58 % всех пациентов. Профилактику с использованием исследуемого препарата начинали сразу после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток: 224 пациента получали вориконазол и 241 пациент получал итраконазол. Средняя продолжительность профилактики исследуемым препаратом в группе ITT составляла 96 дней для вориконазола и 68 дней для итраконазола. Показатели эффективности и другие вторичные конечные точки представлены в таблице ниже.

Конечные точки исследования	Вориконазол N=224	Итраконазол N=241	Разница в соотношениях и 95 % доверительный интервал (ДИ)	P-значение
Эффективность на день 180*	109 (48,7 %)	80 (33,2 %)	16,4 % (7,7 %, 25,1 %)**	0,0002**
Эффективность на день 100	121 (54,0 %)	96 (39,8 %)	15,4 % (6,6 %, 24,2 %)**	0,0006**
Длительность профилактики исследуемым препаратом не менее 100 дней	120 (53,6 %)	94 (39,0 %)	14,6 % (5,6 %, 23,5 %)	0,0015
Коэффициент выживания до дня 180	184 (82,1 %)	197 (81,7 %)	0,4 % (–6,6 %, 7,4 %)	0,9107
Развитие предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции до дня 180	3 (1,3 %)	5 (2,1 %)	0,7 % (–3,1 %, 1,6 %)	0,5390
Развитие предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции до дня 100	2 (0,9 %)	4 (1,7 %)	0,8 % (–2,8 %, 1,3 %)	0,4589
Развитие предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции в период применения исследуемого препарата	0	3 (1,2 %)	1,2 % (–2,6 %, 0,2 %)	0,0813

* Первичный критерий эффективности исследования.

** Разница в соотношениях, значения 95 % ДИ и P-значения, полученные после коррекции на рандомизацию.

Показатели возникновения инвазивной грибковой инфекции до 180-го дня и первичная конечная точка исследования, то есть «эффективность на 180-й день», у пациентов с острым миелоидным лейкозом и кондиционированием представлены в таблице ниже.

Острый миелоидный лейкоз

Конечная точка исследования	Вориконазол (N=98)	Итраконазол (N=109)	Разница в соотношениях и 95 % доверительный интервал (ДИ)
Возникновение инвазивной грибковой инфекции – день 180	1 (1,0 %)	2 (1,8 %)	0,8 % (–4,0 %, 2,4 %) **
Эффективность на день 180*	55 (56,1 %)	45 (41,3 %)	14,7 % (1,7 %, 27,7 %)***

* Первичная конечная точка исследования.

** Демонстрируется не меньшая эффективность с запасом 5 %.

*** Разница в соотношениях и 95 % ДИ получены после коррекции на рандомизацию.

Миелоаблативный режим кондиционирования

Конечная точка исследования	Вориконазол (N=125)	Итраконазол (N=143)	Разница в соотношениях и 95 % доверительный интервал (ДИ)
Возникновение инвазивной грибковой инфекции – день 180	2 (1,6 %)	3 (2,1 %)	0,5 % (–3,7 %, 2,7 %) **
Эффективность на день 180*	70 (56,0 %)	53 (37,1 %)	20,1 % (8,5 %, 31,7 %)***

* Первичная конечная точка исследования.

** Демонстрируется не меньшая эффективность с запасом 5 %.

*** Разница в соотношениях и 95 % ДИ получены после коррекции на рандомизацию.

Вторичная профилактика инвазивной грибковой инфекции – эффективность у реципиентов трансплантации стволовых гемопоэтических клеток с ранее подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекцией. Вориконазол исследовали как средство вторичной профилактики в открытом некомпараторном многоцентровом исследовании взрослых реципиентов аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток с ранее подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекцией. Первичной конечной точкой была частота развития ранее подтвержденных или подозреваемых инвазивных грибковых инфекций в течение первого года после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток. В ИТТ-группу входило 40 пациентов с предшествующими инвазивными грибковыми инфекциями, включая 31 случай аспергиллеза, 5 — кандидоза и 4 — других видов инвазивной грибковой инфекции. Средняя продолжительность профилактики исследуемым препаратом в ИТТ-группе составила 95,5 дня.

Ранее подтвержденные или подозреваемые инвазивные грибковые инфекции возникли у 7,5 % (3/40) пациентов в течение первого года после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, включая один случай кандидемии, один случай сцедоспориоза (оба были рецидивами предыдущей инвазивной грибковой инфекции) и один случай зигомикоза. Коэффициент выживаемости на день 180 составил 80,0 % (32/40), а в течение 1 года — 70,0 % (28/40).

Продолжительность терапии. В ходе клинических исследований 705 пациентов применяли вориконазол более 12 недель, а 164 пациента — более 6 месяцев.

Дети. 53 пациента детского возраста от 2 до 18 лет получали лечение вориконазолом в двух проспективных открытых некомпараторных многоцентровых клинических исследованиях. В одном исследовании приняли участие 31 пациент с возможным, подтвержденным или вероятным инвазивным аспергиллезом, из которых у 14 пациентов был подтвержденный или вероятный инвазивный аспергиллез. Этих пациентов включили в анализ эффективности по модифицированной группе пациентов, получавших лечение. Во втором исследовании приняли участие 22 пациента с инвазивным кандидозом, включая кандидемию и кандидоз пищевода, которым требовалось проведение основной или резервной терапии. Из этих пациентов 17 были включены в анализ эффективности по модифицированной группе пациентов, получавших лечение. У пациентов с инвазивным аспергиллезом совокупная частота общей ответной реакции через 6 недель составила 64,3 % (9 из 14); частота общей ответной реакции у пациентов в возрасте от 2 до 12 лет составила 40 % (2 из 5), а у пациентов в возрасте от 12 до 18 лет — 77,8 % (7 из 9). У пациентов с кандидемией частота общей ответной реакции на момент завершения лечения составила 85,7 % (6 из 7), а у пациентов с кандидозом пищевода — 70 % (7 из 10). Совокупная частота ответной реакции (у пациентов с кандидемией и кандидозом пищевода вместе) составила 88,9 % (8 из 9) у пациентов в возрасте от 2 до 12 лет и 62,5 % (5 из 8) у пациентов в возрасте от 12 до 18 лет.

Клинические исследования по оценке интервала QTc. Для оценки влияния исследуемых средств на интервал QTc у здоровых добровольцев было проведено плацебо-контролируемое рандомизированное перекрестное исследование с однократным применением исследуемого препарата. В ходе исследования применяли 3 дозы вориконазола и кетоконазола перорально. Скорректированное относительно плацебо среднее максимальное удлинение интервала QTc по сравнению с исходным уровнем составило 5,1, 4,8 и 8,2 мс после применения 800, 1200 и 1600 мг вориконазола соответственно и 7,0 мс после применения 800 мг кетоконазола. Ни у одного участника исследования удлинение интервала QTc не достигало ≥ 60 мс по сравнению с исходным уровнем. Превышение потенциально клинически значимого порога 500 мс ни у одного участника исследования не наблюдалось.

Фармакокинетика.

Общие фармакокинетические характеристики. Фармакокинетику вориконазола исследовали у здоровых добровольцев, в особых группах пациентов и у больных. При пероральном применении препарата в дозах 200 мг или 300 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней у пациентов с повышенным риском развития аспергиллеза (в основном у пациентов с злокачественными новообразованиями лимфатической и кроветворной тканей) фармакокинетические характеристики, такие как скорость и равномерность абсорбции, кумуляция и нелинейный характер фармакокинетики, были аналогичны таковым у здоровых добровольцев.

Фармакокинетика вориконазола является нелинейной вследствие его интенсивного метаболизма. При увеличении дозы увеличение экспозиции выше пропорционального. Рассчитано, что при пероральном применении увеличение дозы препарата с 200 мг до 300 мг 2 раза в сутки приводит к повышению его экспозиции (AUCτ) в среднем в 2,5 раза. Пероральная нагрузочная доза 200 мг (или 100 мг для пациентов с массой тела ниже 40 кг) достигает экспозиции, соответствующей применению дозы 3 мг/кг внутривенно. Пероральная нагрузочная доза 300 мг (или 150 мг для пациентов с массой тела ниже 40 кг) достигает экспозиции, соответствующей применению дозы 4 мг/кг внутривенно. При применении нагрузочных доз вориконазола перорально или внутривенно его концентрации в плазме крови, близкие к равновесным, достигаются в течение первых 24 часов терапии. Если режим нагрузочных доз не используется, при многократном применении вориконазола 2 раза в сутки у большинства пациентов его кумуляция с достижением равновесной концентрации в плазме крови происходит к шестому дню.

Абсорбция. Вориконазол быстро и почти полностью абсорбируется после перорального применения с Cmax через 1–2 часа после приема. Абсолютная биодоступность вориконазола после его перорального применения составляет 96 %. При многократном применении вориконазола с пищей с высоким содержанием жиров уровни Cmax и AUCτ снижались на 34 % и 24 % соответственно. Изменение pH желудочного сока не влияет на абсорбцию вориконазола.

Распределение. Объем распределения вориконазола в равновесном состоянии оценивается на уровне 4,6 л/кг, что свидетельствует о его значительном распределении в ткани. Связывание вориконазола с белками плазмы крови оценивается на уровне 58 %. Вориконазол был идентифицирован в количествах, которые можно обнаружить, во всех образцах спинномозговой жидкости, взятых у 8 пациентов в рамках благотворительной исследовательской программы.

Метаболизм. Исследования in vitro продемонстрировали, что вориконазол метаболизируется изоферментами CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4 цитохрома P450. Вориконазол характеризуется высокой вариабельностью фармакокинетики у разных лиц.

Исследования in vivo продемонстрировали, что CYP2C19 играет значительную роль в метаболизме вориконазола. Этот фермент характеризуется генетическим полиморфизмом. Например, можно ожидать, что у 15–20 % пациентов монголоидной расы будет наблюдаться медленный метаболизм этого препарата. Среди представителей европеоидной и негроидной рас количество лиц с медленным метаболизмом составляет 3–5 %. Исследования, проведенные с участием здоровых добровольцев европеоидной расы и японцев, продемонстрировали, что у «медленных метаболизаторов» вориконазола экспозиция препарата (AUCτ) в среднем в 4 раза выше, чем в группе сравнения — у гомозиготных «быстрых метаболизаторов» вориконазола. Гетерозиготные «быстрые метаболизаторы» вориконазола имеют в среднем в 2 раза более высокую экспозицию препарата, чем в группе сравнения — у гомозиготных «быстрых метаболизаторов».

Основным метаболитом вориконазола является N-оксид, который составляет 72 % всей количества меченых радиоактивным изотопом метаболитов, циркулирующих в плазме крови. Этот метаболит характеризуется минимальной противогрибковой активностью и не влияет на общую эффективность вориконазола.

Экскреция. Вориконазол выводится из организма путем печеночного метаболизма, менее 2 % принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

При использовании меченого радиоактивным изотопом вориконазола в моче определялось приблизительно 80 % радиоактивности после многократного внутривенного применения препарата и 83 % — после многократного перорального применения. Большая часть (> 94 %) радиоактивных веществ выводилась из организма в течение первых 96 часов как после внутривенного, так и после перорального применения препарата.

Продолжительность периода полувыведения вориконазола зависит от дозы и составляет приблизительно 6 часов после перорального применения дозы 200 мг. Благодаря нелинейной фармакокинетике период полувыведения не используется для оценки кумуляции или элиминации вориконазола.

Фармакокинетика в особых группах пациентов.

Пол. В исследовании многократного перорального применения вориконазола уровни Cmax и AUCτ у здоровых молодых женщин были соответственно на 83 % и на 113 % выше, чем у здоровых молодых мужчин (18–45 лет). В этом же исследовании не наблюдалось никаких статистически значимых различий между этими показателями у здоровых мужчин и женщин пожилого возраста (≥ 65 лет). В клинической программе не проводилась коррекция дозы в зависимости от пола участников исследований. Профили безопасности и концентрации препарата в плазме крови у женщин и мужчин были аналогичными. Таким образом, необходимость коррекции дозы препарата в зависимости от пола отсутствует.

Пациенты пожилого возраста. В исследовании многократного перорального применения препарата уровни Cmax и AUCτ у здоровых мужчин пожилого возраста (≥ 65 лет) были соответственно на 61 % и на 86 % выше, чем у здоровых молодых мужчин (18–45 лет). Не наблюдалось никаких статистически значимых различий уровней Cmax и AUCτ у здоровых женщин пожилого возраста (≥ 65 лет) и здоровых молодых женщин (18–45 лет).

В исследованиях не проводилась коррекция дозы в зависимости от возраста. Наблюдалась взаимосвязь между плазменными концентрациями и возрастом. Профили безопасности вориконазола у молодых пациентов и пациентов пожилого возраста были подобными, поэтому необходимость в коррекции дозы для пациентов пожилого возраста отсутствует (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дети. Рекомендуемая доза препарата для перорального применения детям основана на фармакокинетическом анализе данных, полученных от 112 детей в возрасте 2–12 лет с иммунодефицитом и 26 детей в возрасте 12–17 лет с иммунодефицитом. Применение многократных доз 3, 4, 6, 7 и 8 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно и многократных доз 4 мг/кг, 6 мг/кг и 200 мг 2 раза в сутки перорально (порошок для приготовления суспензии для перорального применения) оценивали в ходе трех фармакокинетических исследований с участием детей. Нагрузочные дозы 6 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно в первый день, с последующими дозами 4 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно и 300 мг 2 раза в сутки перорально (таблетки), оценивали в ходе одного фармакокинетического исследования с участием детей. У данной категории пациентов наблюдалась более выраженная индивидуальная вариабельность по сравнению с взрослыми.

Сравнение фармакокинетических параметров детей и взрослых показало, что ожидаемая общая экспозиция (AUCτ) у детей после введения нагрузочной дозы 9 мг/кг внутривенно была сопоставима с AUCτ у взрослых после применения нагрузочной дозы 6 мг/кг внутривенно. AUCτ у детей после применения поддерживающих доз 4 и 8 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно была сопоставима с AUCτ у взрослых после применения 3 и 4 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно. AUCτ у детей после применения поддерживающей дозы 9 мг/кг (максимум 350 мг) 2 раза в сутки перорально была сопоставима с AUCτ у взрослых после применения 200 мг 2 раза в сутки перорально. Экспозиция вориконазола после применения дозы 8 мг/кг внутривенно будет в 2 раза выше, чем при применении дозы 9 мг/кг перорально.

Более высокая, чем у взрослых, поддерживающая доза для внутривенного применения детям отражает большую способность к элиминации вследствие большей массы печени относительно массы тела. При пероральном применении биодоступность препарата может быть снижена у детей с мальабсорбцией и очень низкой массой тела относительно возраста. В таких случаях рекомендуется применять вориконазол внутривенно.

Экспозиция вориконазола у большинства детей старшего возраста была сопоставима с таковой у взрослых при одинаковом режиме дозирования. Однако у некоторых детей старшего возраста с низкой массой тела наблюдалась более низкая экспозиция вориконазола по сравнению с таковой у взрослых. По-видимому, у таких пациентов метаболизм вориконазола подобен таковому у детей, а не у взрослых. С учетом популяционного фармакокинетического анализа дети в возрасте 12–14 лет с массой тела менее 50 кг должны получать дозы для детей (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью от умеренной до тяжелой степени (уровень креатинина в сыворотке крови < 2,5 мг/дл) происходит накопление натрия

β-циклодекстрина сульфобутилового эфира (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Нарушение функции печени. После однократного перорального применения препарата (200 мг) у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью (класс А и В по классификации Child–Pugh) уровень AUC был на 233 % выше по сравнению с таковым у пациентов с нормальной функцией печени. Нарушение функции печени не влияет на связывание вориконазола с белками крови.

В ходе исследования многократного перорального применения препарата уровень AUCτ был сопоставим у пациентов с умеренным циррозом печени (класс В по классификации Child–Pugh), получавших поддерживающую дозу 100 мг 2 раза в сутки, и у пациентов с нормальной функцией печени, получавших по 200 мг препарата 2 раза в сутки. Данные по фармакокинетике препарата у пациентов с тяжелым циррозом печени (класс С по классификации Child–Pugh) отсутствуют (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Клинические характеристики.

Показания.

Профилактика инвазивных грибковых инфекций при аллогенной трансплантации костного мозга у пациентов с высоким риском такого осложнения.

Вориконазол применять взрослым и детям в возрасте от 2 лет для лечения:

• инвазивного аспергиллеза;
• кандидемии, не сопровождающейся нейтропенией;
• тяжелых инвазивных инфекций, вызванных Candida (включая С. krusei), резистентных к флуконазолу;
• тяжелых грибковых инфекций, вызванных видами Scedosporium и Fusarium.

Пациентам с прогрессирующими инфекциями и инфекциями, потенциально угрожающими жизни, вориконазол применять как начальную терапию.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к вориконазолу или к любому вспомогательному веществу препарата.
• Одновременное применение вместе с субстратами CYP3A4, терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом или хинидином, поскольку повышение плазменных концентраций этих лекарственных средств может привести к удлинению интервала QTc и редко — к развитию желудочковой тахикардии типа «пируэт» (torsades de pointes) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Одновременное применение с рифампицином, карбамазепином и фенобарбиталом, поскольку эти лекарственные средства способны существенно снижать концентрации вориконазола в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Одновременное применение стандартных доз вориконазола с эфавирензом в дозе 400 мг в сутки или выше, поскольку применение эфавиренза в таких дозах существенно снижает концентрации вориконазола в плазме крови у здоровых добровольцев. Вориконазол также значительно повышает концентрации эфавиренза в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»; при применении более низких доз см. раздел «Особенности применения»).
• Одновременное применение с высокими дозами ритонавира (400 мг или выше 2 раза в сутки), поскольку применение таких доз ритонавира приводит к существенному снижению концентрации вориконазола в плазме крови у здоровых добровольцев (при применении более низких доз ритонавира см. раздел «Особенности применения»).
• Одновременное применение с алкалоидами спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин), которые являются субстратами CYP3A4, поскольку повышение плазменных концентраций этих лекарственных средств может привести к эрготизму (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Одновременное применение с сиролимусом, поскольку вориконазол может существенно повышать концентрации сиролимуса в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Одновременное применение с препаратами зверобоя (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Одновременное применение с венетоклаксом в начале и во время фазы титрования дозы венетоклакса, поскольку вориконазол, вероятно, существенно повышает плазменные концентрации венетоклакса и увеличивает риск синдрома лизиса опухоли (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Вориконазол ингибирует активность и метаболизируется изоферментами цитохрома P450: CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов могут соответственно повышать или снижать плазменные концентрации вориконазола, а вориконазол способен повышать плазменные концентрации веществ, которые метаболизируются этими изоферментами цитохрома P450, в частности веществ, метаболизирующихся CYP3A4, поскольку вориконазол является сильным ингибитором CYP3A4, хотя увеличение AUC зависит от субстрата (см. таблицу ниже).

Исследования лекарственного взаимодействия проводились с участием здоровых добровольцев мужского пола, которые принимали вориконазол перорально по 200 мг 2 раза в сутки многократно до достижения равновесного состояния. Полученные результаты применимы также к другим группам пациентов и способам применения.

Вориконазол следует применять с осторожностью пациентам, которые одновременно принимают другие лекарственные средства, удлиняющие интервал QTc. В случаях, когда вориконазол также может повышать плазменные концентрации веществ, метаболизирующихся изоферментами CYP3A4 (некоторые антигистаминные средства, хинидин, цизаприд, пимозид и ивабрадин), их одновременное применение противопоказано.

Информация о взаимодействии вориконазола с другими лекарственными средствами приведена в таблице 1. Направление стрелок для каждого параметра фармакокинетики основано на 90 % доверительном интервале геометрического среднего коэффициента.

Символы и сокращения, использованные в таблице, и их значения: ↔ — находится в пределах 80–125 %; ↑ — выше 80–125 %; ↓ — ниже 80–125 %; * — двусторонние взаимодействия; AUCτ — площадь под кривой над дозовым интервалом; AUCt — площадь под кривой от времени «0» до времени с определяемым показателем; AUC0-∞ — площадь под кривой от времени «0» до бесконечности; н/з — не применимо.

Взаимодействия в таблице приведены в следующем порядке: одновременное применение противопоказано, одновременное применение требует подбора дозы и тщательного клинического и биологического наблюдения, одновременное применение не имеет значимых фармакокинетических взаимодействий.

Таблица 1

Лекарственное средство (механизм взаимодействия)	Взаимодействие Среднее геометрическое изменений, %	Рекомендации по одновременному применению
Астемизол, цизаприд, пимозид, хинидин, терфенадин и ивабрадин (субстраты CYP3A4)	Хотя соответствующие исследования не проводились, повышение концентраций этих веществ в плазме крови может приводить к удлинению интервала QTc и редко — к развитию желудочковой тахикардии типа «пируэт»	Противопоказано (см. раздел «Противопоказания»)
Карбамазепин и барбитураты длительного действия, например фенобарбитал, мефобарбитал (сильные индукторы CYP450)	Несмотря на отсутствие соответствующих исследований, ожидается, что карбамазепин и барбитураты длительного действия могут значительно снижать плазменные концентрации вориконазола	Противопоказано (см. раздел «Противопоказания»)
Эфавиренз (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы) (индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4) 400 мг 1 раз в сутки вместе с вориконазолом в дозе 200 мг 2 раза в сутки* 300 мг 1 раз в сутки одновременно с 400 мг вориконазола 2 раза в сутки*	Cmax эфавиренза ↑ 38 % AUCτ эфавиренза ↑ 44 % Cmax вориконазола ↓ 61 % AUCτ вориконазола ↓ 77 % По сравнению с 600 мг эфавиренза 1 раз в сутки: Cmax эфавиренза ↔ AUCτ эфавиренза ↑ 17 % По сравнению с 200 мг вориконазола 2 раза в сутки: Cmax вориконазола ↑ 23 % AUCτ вориконазола ↓ 7 %	Одновременное применение стандартных доз вориконазола с эфавирензом в дозе 400 мг 1 раз в сутки или выше противопоказано (см. раздел «Противопоказания») При одновременном применении вориконазола и эфавиренза поддерживающую дозу вориконазола следует увеличить до 400 мг 2 раза в сутки, а дозу эфавиренза следует снизить до 300 мг 1 раз в сутки. После отмены вориконазола следует вернуться к исходной дозе эфавиренза (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»)
Алкалоиды спорыньи, например эрготамин и дигидроэрготамин (субстраты CYP3A4)	Хотя соответствующие исследования не проводились, известно, что вориконазол может повышать плазменные концентрации алкалоидов спорыньи и приводить к развитию эрготизма	Противопоказано (см. раздел «Противопоказания»)
Рифабутин (сильный индуктор CYP450) 300 мг 1 раз в сутки 300 мг 1 раз в сутки (одновременно с вориконазолом 350 мг 2 раза в сутки*) 300 мг 1 раз в сутки (одновременно с вориконазолом 400 мг 2 раза в сутки*)	Cmax вориконазола ↓ 69 % AUCτ вориконазола ↓ 78 % По сравнению с 200 мг вориконазола 2 раза в сутки: Cmax вориконазола ↓ 4 % AUCτ вориконазола ↓ 32 % Cmax рифабутина ↑ 195 % AUCτ рифабутина ↑ 331 % По сравнению с 200 мг вориконазола 2 раза в сутки: Cmax вориконазола ↑ 104 % AUCτ вориконазола ↑ 87 %	Следует избегать одновременного применения вориконазола и рифабутина, если только польза не превышает риска. Поддерживающая доза вориконазола может быть повышена до 5 мг/кг внутривенно 2 раза в сутки или с 200 мг до 350 мг перорально 2 раза в сутки (с 100 мг до 200 мг перорально 2 раза в сутки для пациентов с массой тела ниже 40 кг) (см. раздел «Способ применения и дозы»). При одновременном применении рифабутина и вориконазола рекомендуется тщательный мониторинг показателей общего анализа крови и побочных реакций, связанных с рифабутином (например, увеит)
Рифампицин (600 мг 1 раз в сутки) (сильный индуктор CYP450)	Cmax вориконазола ↓ 93 % AUCτ вориконазола ↓ 96 %	Противопоказано (см. раздел «Противопоказания»)
Ритонавир (ингибитор протеазы) (сильный индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4) Высокие дозы (400 мг 2 раза в сутки) Низкие дозы (100 мг 2 раза в сутки)*	Cmax и AUCτ ритонавира ↔ Cmax вориконазола ↓ 66 % AUCτ вориконазола ↓ 82 % Cmax ритонавира ↓ 25 % AUCτ ритонавира ↓ 13 % Cmax вориконазола ↓ 24 % AUCτ вориконазола ↓ 39 %	Одновременное применение вориконазола и высоких доз ритонавира (400 мг и выше 2 раза в сутки) противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Одновременного применения вориконазола и низких доз ритонавира (100 мг 2 раза в сутки) следует избегать, если только польза не превышает риска
Препараты зверобоя (индуктор CYP450; индуктор P-гликопротеина) 300 мг трижды в сутки (одновременное применение с 400 мг вориконазола однократно)	В независимом опубликованном исследовании AUC0-∞ вориконазола ↓ 59 %	Противопоказано (см. раздел «Противопоказания»)
Венетоклакс (субстрат CYP3A)	Хотя соответствующие исследования не проводились, известно, что вориконазол может вызвать значительное повышение плазменной концентрации венетоклакса	Одновременное применение вориконазола противопоказано в начале и во время фазы титрования дозы венетоклакса (см. раздел «Противопоказания»). Необходимо снизить дозу венетоклакса, как указано в инструкции по медицинскому применению для венетоклакса во время стабильного ежедневного дозирования. Рекомендуется тщательный мониторинг признаков токсичности.
Эверолимус (субстрат CYP3A4, субстрат P-гликопротеина)	Хотя соответствующие исследования не проводились, известно, что вориконазол может вызвать значительное повышение плазменной концентрации эверолимуса	Одновременное применение эверолимуса и вориконазола не рекомендуется, поскольку вориконазол может вызывать значительное повышение концентрации эверолимуса (см. раздел «Особенности применения»)
Налоксегол (субстрат CYP3A4)	Применение вориконазола не изучали, но вероятно, что он значительно увеличивает плазменные концентрации налоксегола	Одновременное применение вориконазола и налоксегола не рекомендуется, поскольку в настоящее время недостаточно данных для предоставления четких указаний по дозировке налоксегола в такой ситуации (см. раздел «Особенности применения»)
Флуконазол (ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4), 200 мг 1 раз в сутки	Cmax вориконазола ↑ 57 % AUCτ вориконазола ↑ 79 % Cmax флуконазола – н/д AUCτ флуконазола – н/д	Не установлено, какое снижение дозы и/или частоты применения вориконазола и флуконазола необходимо для предотвращения этого эффекта. При применении вориконазола непосредственно после флуконазола рекомендуется проводить мониторинг побочных реакций, связанных с вориконазолом
Фенитоин (субстрат CYP2C9 и сильный индуктор CYP450) 300 мг 1 раз в сутки 300 мг 1 раз в сутки (одновременно с 400 мг вориконазола 2 раза в сутки)*	Cmax вориконазола ↓ 49 % AUCτ вориконазола ↓ 69 % Cmax фенитоина ↑ 67 % AUCτ фенитоина ↑ 81 % По сравнению с 200 мг вориконазола 2 раза в сутки: Cmax вориконазола ↑ 34 % AUCτ вориконазола ↑ 39 %	Следует избегать одновременного применения вориконазола и фенитоина, если только польза не превышает риска. При одновременном применении фенитоина и вориконазола рекомендуется тщательный контроль уровня фенитоина в плазме крови Фенитоин можно применять одновременно с вориконазолом при условии повышения поддерживающей дозы вориконазола до 5 мг/кг внутривенно 2 раза в сутки или с 200 мг до 400 мг перорально 2 раза в сутки (с 100 мг до 200 мг перорально 2 раза в сутки — пациентам с массой тела ниже 40 кг) (см. раздел «Способ применения и дозы»)
Летермовир (индуктор CYP2C9 и CYP2C19)	Вориконазол Cmax ↓ 39 % вориконазол AUC0-12 ↓ 44 % вориконазол C12 ↓ 51 %	Если невозможно избежать одновременного применения вориконазола и летермовира, необходим мониторинг возможной потери эффективности вориконазола
Антикоагулянты Варфарин (субстрат CYP2C9) (однократная доза 30 мг варфарина одновременно с 300 мг вориконазола 2 раза в сутки) Другие пероральные кумарины, такие как фенпрокумон, аценокумарол (субстраты CYP2C9 и CYP3A4)	Максимальное протромбиновое время увеличивалось примерно вдвое Хотя соответствующие исследования не проводились, известно, что вориконазол может повышать плазменные концентрации кумаринов и, таким образом, вызывать удлинение протромбинового времени	Рекомендуется тщательно контролировать протромбиновое время и другие соответствующие показатели свертывания крови и проводить соответствующую коррекцию доз антикоагулянтов
Ивакафтор (субстрат CYP3A4)	Взаимодействие вориконазола с ивакафтором не изучали, но нельзя исключать вероятность увеличения концентрации в плазме крови ивакафтора, что может повысить риск возникновения побочных реакций	Рекомендуется снижение дозы ивакафтора
Бензодиазепины, например мидазолам, триазолам, алпразолам (субстраты CYP3A4)	Хотя соответствующие клинические исследования не проводились, ожидается, что вориконазол может повышать плазменные концентрации бензодиазепинов, метаболизирующихся CYP3A4, и приводить к удлинению седативного эффекта	Следует рассмотреть возможность снижения дозы бензодиазепинов
Толваптан (субстрат CYP3A)	Применение вориконазола не изучали, но вероятно, что он значительно увеличивает плазменные концентрации толваптана	Если необходимо одновременное применение вориконазола с толваптаном, дозу последнего следует снизить
Иммунносупрессанты (субстраты CYP3A4) Сиролимус (однократная доза 2 мг) Циклоспорин (при применении реципиентам, находящимся в стабильном состоянии после трансплантации почки и постоянно применяющим циклоспорин) Такролимус (однократная доза 0,1 мг/кг)	В независимом опубликованном исследовании: Cmax сиролимуса ↑ в 6,6 раза, AUC0-∞ сиролимуса ↑ в 11 раз Cmax циклоспорина ↑ 13 % AUCτ циклоспорина ↑ 70 % Cmax такролимуса ↑ 117 % AUCt такролимуса ↑ 221 %	Одновременное применение противопоказано (см. раздел «Противопоказания») На начале терапии вориконазолом пациентам, которые уже применяют циклоспорин, рекомендуется снижение дозы циклоспорина в 2 раза и тщательное наблюдение за его уровнем. Повышенный уровень циклоспорина ассоциируется с нефротоксическими эффектами. После отмены вориконазола следует тщательно контролировать уровень циклоспорина и при необходимости — повысить его дозу На начале терапии вориконазолом пациентам, которые уже применяют такролимус, рекомендуется снижение дозы такролимуса до трети от исходной дозы и тщательный мониторинг уровня такролимуса. Повышенный уровень такролимуса ассоциировался с нефротоксическими эффектами. После отмены вориконазола следует тщательно контролировать уровень такролимуса и при необходимости — повысить его дозу
Опиаты длительного действия (субстраты CYP3A4) Оксикодон (10 мг однократно)	В независимом опубликованном исследовании: Cmax оксикодона ↑ в 1,7 раза AUC0-∞ оксикодона ↑ в 3,6 раза	Следует рассмотреть возможность снижения дозы оксикодона и других опиатов длительного действия, метаболизирующихся CYP3A4 (например, гидрокодона). Рекомендуется тщательный мониторинг побочных реакций, ассоциированных с опиатами
Метадон (субстрат CYP3A4) (32-100 мг 1 раз в сутки)	Cmax R-метадона (активного) ↑ 31 % AUCτ R-метадона (активного) ↑ 47 % Cmax S-метадона ↑ 65 % AUCτ S-метадона ↑ 103 %	Рекомендуется постоянный надзор за развитием побочных реакций и токсических эффектов, ассоциированных с повышенными плазменными концентрациями метадона, включая удлинение интервала QT. Может потребоваться снижение дозы метадона
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) (субстраты CYP2C9) Ибупрофен (400 мг однократно) Диклофенак (50 мг однократно)	Cmax S-ибупрофена ↑ 20 % AUC0-∞ S-ибупрофена ↑ 100 % Cmax диклофенака ↑ 114 % AUC0-∞ диклофенака ↑ 78 %	Рекомендуется мониторинг развития побочных реакций и проявлений токсичности, связанных с НПВП. Может потребоваться коррекция дозы НПВП
Омепразол (ингибитор CYP2C19; субстрат CYP2C19 и CYP3A4) 40 мг 1 раз в сутки*	Cmax омепразола ↑ 116 % AUCτ омепразола ↑ 280 % Cmax вориконазола ↑ 15 % AUCτ вориконазола ↑ 41 % Метаболизм других ингибиторов протонной помпы, являющихся субстратами CYP2C19, также может угнетаться вориконазолом, что может привести к повышению их плазменных концентраций	Коррекция дозы вориконазола не рекомендуется. На начале терапии вориконазолом пациентам, которые уже применяют омепразол (40 мг или выше), рекомендуется снижение дозы омепразола вдвое
Пероральные контрацептивы (субстраты CYP3A4, ингибиторы CYP2C19) Норэтистерон/этинилэстрадиол (1 мг/0,035 мг 1 раз в сутки)	Cmax этинилэстрадиола ↑ 36 % AUCτ этинилэстрадиола ↑ 61 % Cmax норэтистерона ↑ 15 % AUCτ норэтистерона ↑ 53 % Cmax вориконазола ↑ 14 % AUCτ вориконазола ↑ 46 %	Рекомендуется мониторинг развития побочных реакций, связанных с применением пероральных контрацептивов и вориконазола
Опиаты короткого действия (субстраты CYP3A4) Альфентанил (20 мкг/кг однократно, одновременно с налоксоном) Фентанил (5 мкг/кг однократно)	В независимом опубликованном исследовании: AUC0-∞ альфентанила ↑ в 6 раз В независимом опубликованном исследовании: AUC0-∞ фентанила ↑ в 1,34 раза	Следует рассмотреть возможность снижения дозы альфентанила, фентанила и других структурно подобных к альфентанилу опиатов короткого действия, метаболизирующихся CYP3A4 (например, суфентанила). Рекомендуется мониторинг состояния пациента по признакам угнетения дыхания и побочных реакций, ассоциированных с применением опиатов
Статины, например ловастатин (субстраты CYP3A4)	Хотя соответствующие клинические исследования не проводились, известно, что вориконазол, вероятно, способен повышать плазменные уровни статинов, метаболизирующихся CYP3A4, что может приводить к рабдомиолизу	Рекомендуется рассмотреть возможность снижения дозы статинов
Производные сульфонилмочевины, например толбутамид, глипизид, глибурид (субстраты CYP2C9)	Хотя соответствующие исследования не проводились, известно, что вориконазол может повышать уровень производных сульфонилмочевины в плазме крови и, таким образом, вызывать гипогликемию	Необходим тщательный мониторинг уровня глюкозы крови. Рекомендуется рассмотреть целесообразность снижения дозы производных сульфонилмочевины
Алкалоиды барвинка, например винкристин и винбластин (субстраты CYP3A4)	Хотя соответствующие клинические исследования не проводились, известно, что вориконазол может повышать уровень алкалоидов барвинка в плазме крови и приводить к развитию нейротоксических эффектов	Рекомендуется рассмотреть целесообразность снижения дозы алкалоидов барвинка
Другие ингибиторы ВИЧ-протеазы, например саквинавир, ампренавир и нелфинавир* (ингибиторы CYP3A4)	Клинические исследования не проводились. Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что вориконазол может ингибировать метаболизм ингибиторов ВИЧ-протеазы, а метаболизм вориконазола может ингибироваться ингибиторами ВИЧ-протеазы	Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов по признакам токсичности этих препаратов и/или отсутствия их эффективности. Может быть целесообразной коррекция дозы
Другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ), например делавирдин, невирапин (субстраты и ингибиторы CYP3A4 или индукторы CYP450)	Клинические исследования не проводились. Исследования in vitro свидетельствуют о том, что метаболизм вориконазола может ингибироваться ННИОТ и вориконазол может ингибировать метаболизм ННИОТ. По результатам исследований влияния эфавиренза на вориконазол можно предположить, что метаболизм вориконазола может индуцироваться ННИОТ	Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов по признакам токсичности этих препаратов и/или отсутствия их эффективности. Может быть целесообразной коррекция дозы
Циметидин (неспецифический ингибитор CYP450, повышает рН желудочного сока) (400 мг 2 раза в сутки)	Cmax вориконазола ↑ 18 % AUCτ вориконазола ↑ 23 %	Не требует коррекции дозы
Дигоксин (субстрат P-гликопротеина) (0,25 мг 1 раз в сутки)	Cmax дигоксина ↔ AUCτ дигоксина ↔	Не требует коррекции дозы
Индинавир (ингибитор и субстрат CYP3A4) (800 мг 3 раза в сутки)	Cmax вориконазола ↔ AUCτ вориконазола ↔ Cmax индинавира ↔ AUCτ индинавира ↔	Не требует коррекции дозы
Антибиотики группы макролидов Эритромицин (ингибитор CYP3A4) (1 г 2 раза в сутки) Азитромицин (500 мг 1 раз в сутки)	Cmax и AUCτ вориконазола ↔ Cmax и AUCτ вориконазола ↔ Действие вориконазола на эритромицин или азитромицин неизвестно	Не требует коррекции дозы
Микофеноловая кислота (субстрат УДФ-глюкуронилтрансферазы) (1 г однократно)	Cmax и AUCt микофеноловой кислоты ↔	Не требует коррекции дозы
Кортикостероиды Преднизолон (субстрат CYP3A4) (60 мг однократно)	Cmax преднизолона ↑ 11 % AUC0-∞ преднизолона ↑ 34 %	Не требует коррекции дозы Пациенты, получающие длительное лечение вориконазолом и кортикостероидами (включая ингаляционные кортикостероиды, например будесонид, и интраназальные кортикостероиды), должны находиться под тщательным наблюдением по поводу дисфункции коры надпочечников как во время лечения, так и после прекращения применения вориконазола (см. раздел «Особенности применения»).
Ранитидин (повышает рН желудочного сока) (150 мг 2 раза в сутки)	Cmax и AUC τ вориконазола ↔	Не требует коррекции дозы
Флуклоксациллин [Индуктор CYP450]	Сообщалось о значительном снижении концентрации вориконазола в плазме крови.	Если одновременное применение вориконазола с флуклоксациллином невозможно исключить, следует проводить мониторинг на предмет возможной потери эффективности вориконазола (например, с помощью терапевтического мониторинга); может потребоваться увеличение дозы вориконазола.

Особенности применения.

Повышенная чувствительность. Вориконазол следует применять с осторожностью у пациентов с повышенной чувствительностью к другим азолам.

Продолжительность применения. Вориконазол не следует применять внутривенно более 6 месяцев.

Сердечно-сосудистая система. Вориконазол ассоциируется с удлинением интервала QTc. При применении вориконазола редко наблюдались случаи желудочковой тахикардии типа «пируэт» у пациентов со следующими факторами риска: кардиотоксическая химиотерапия в анамнезе, кардиомиопатия, гипокалиемия и одновременное применение лекарственных средств, способных способствовать развитию указанного состояния. Вориконазол следует применять с осторожностью у пациентов с потенциально праритмическими состояниями, такими как:

• врождённое или приобретённое удлинение интервала QTc;
• кардиомиопатия, особенно при наличии сердечной недостаточности;
• синусовая брадикардия;
• наличие симптоматических аритмий;
• одновременное применение лекарственных средств, которые могут удлинять интервал QTc.

Следует проводить мониторинг таких электролитных нарушений, как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, и при необходимости корректировать их до начала применения вориконазола и в ходе лечения. У здоровых добровольцев было проведено исследование влияния однократного применения вориконазола в дозах, превышающих обычную суточную дозу в 4 раза, на интервал QTc. Ни у одного участника исследования этот интервал не превысил потенциально клинически значимый порог в 500 мс.

Реакции, связанные с введением препарата путём инфузии.

При введении препарата путём инфузии наблюдались реакции, связанные с введением, в основном приливы и тошнота. В зависимости от тяжести симптомов следует рассмотреть возможность прекращения терапии.

Гепатотоксичность. В ходе исследований при применении вориконазола редко наблюдались серьёзные реакции со стороны печени (включая клинически выраженный гепатит, холестаз и фульминантную печеночную недостаточность, в том числе со смертельным исходом). Реакции со стороны печени наблюдались в первую очередь у пациентов с тяжёлыми сопутствующими заболеваниями (особенно при злокачественных заболеваниях крови). Транзиторные реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху, наблюдались у пациентов при отсутствии других идентифицированных факторов риска. Нарушения функции печени были обратимыми и обычно исчезали после отмены терапии.

Мониторинг функции печени. Пациентов, получающих вориконазол, следует регулярно обследовать на предмет гепатотоксичности. Наблюдение за пациентами должно включать лабораторную оценку функции печени (в частности, аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ)) в начале применения препарата и не менее 1 раза в неделю в течение первого месяца лечения. Продолжительность лечения должна быть настолько короткой, насколько это возможно, однако, если с учётом оценки соотношения риска и пользы лечение продолжается, частота обследования может быть сокращена до

1 раза в месяц при отсутствии изменений в результатах печеночных проб.

Если результаты печеночных проб демонстрируют значительное повышение, применение препарата следует прекратить, за исключением случаев, когда после медицинской оценки соотношения риска и пользы целесообразно продолжить применение препарата.

Мониторинг функционального состояния печени следует проводить как у детей, так и у взрослых.

Побочные реакции со стороны органов зрения. Сообщалось о продолжительных побочных реакциях со стороны органов зрения, включая нечёткость зрения, неврит зрительного нерва и отёк диска зрительного нерва.

Побочные реакции со стороны почек. Сообщалось о развитии острой почечной недостаточности при применении препарата пациентам с тяжёлыми заболеваниями. У пациентов, получающих вориконазол, возможно снижение функции почек при одновременном применении нефротоксических лекарственных средств и/или при наличии сопутствующих состояний.

Мониторинг функции почек. Следует проводить мониторинг состояния пациентов на предмет возможного нарушения функции почек. Мониторинг должен включать оценку лабораторных показателей, особенно уровня креатинина в сыворотке крови.

Мониторинг функции поджелудочной железы. При применении препарата следует проводить тщательный мониторинг состояния пациентов, особенно детей, с такими факторами риска развития острого панкреатита, как недавно проведённая химиотерапия, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Может потребоваться наблюдение за уровнем амилазы или липазы в сыворотке крови.

Серьёзные побочные реакции со стороны кожи.

• Фототоксичность. Применение вориконазола дополнительно ассоциировалось с появлением таких реакций фототоксичности, как веснушки, лентиго, актинический кератоз и псевдопорфирия. Существует потенциально повышенный риск реакций/токсичности кожи при одновременном применении фоточувствительных средств (например, метотрексат и т.д.). Всем пациентам, включая детей, во время применения вориконазола рекомендуется избегать воздействия прямых солнечных лучей, носить защитную одежду и использовать солнцезащитное средство с высоким фактором защиты (SPF).
• Плоскоклеточный рак кожи (включая болезнь Боуэна). Среди пациентов, у которых был зафиксирован плоскоклеточный рак кожи, были пациенты, ранее имевшие проявления реакций фототоксичности. В случае появления реакций фототоксичности необходимо провести междисциплинарные консультации врачей, прекратить применение вориконазола, а также рассмотреть возможность применения других противогрибковых средств и направить пациента к дерматологу. Если лечение вориконазолом продолжается, врач-дерматолог должен систематически и регулярно осматривать пациента с целью раннего выявления и лечения возможных предраковых поражений. В случае выявления предраковых поражений кожи или плоскоклеточного рака применение вориконазола необходимо прекратить (см. раздел «Длительное лечение» ниже).
• Тяжёлые кожные побочные реакции. При применении вориконазола сообщалось о случаях тяжёлых побочных реакций со стороны кожи, таких как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), которые могут быть опасными для жизни или приводить к летальному исходу. За состоянием пациентов с проявлениями сыпи необходимо тщательно наблюдать и прекратить применение вориконазола в случае наличия признаков прогрессирования заболевания.

Длительное лечение. В случае необходимости применения препарата (лечение или профилактика) более 180 дней (6 месяцев) следует провести тщательную оценку соотношения пользы и риска; врачам следует рассмотреть возможность ограничения экспозиции препарата.

О развитии нижеперечисленных тяжёлых побочных реакций сообщалось в связи с длительным применением препарата.

Были сообщения о случаях плоскоклеточного рака кожи, связанных с длительным применением вориконазола.

У пациентов, перенесших операции по трансплантации, наблюдался неинфекционный периостит с повышенными уровнями фтора и щелочной фосфатазы. Если у пациента развивается скелетная боль, а рентгенологические признаки указывают на наличие периостита, следует провести междисциплинарные консультации врачей и рассмотреть необходимость прекращения применения вориконазола.

Сообщения о реакциях со стороны надпочечников

Были сообщения о недостаточности надпочечников у пациентов, получавших другие азолы (например, кетоконазол), а также о обратимой недостаточности надпочечников у пациентов, получавших вориконазол.

Пациенты, получающие длительное лечение вориконазолом и кортикостероидами (включая ингаляционные кортикостероиды, например, будесонид, и интраназальные кортикостероиды), должны находиться под тщательным наблюдением на предмет дисфункции коры надпочечников как во время лечения, так и после прекращения применения вориконазола (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациентам, принимающим вориконазол и кортикостероиды (включая ингаляционные кортикостероиды, такие как будесонид, и интраназальные кортикостероиды) длительное время, необходимо контролировать состояние надпочечников как во время лечения, так и после отмены вориконазола.

Случаи неинфекционного периостита с повышением уровней фторидов и щелочной фосфатазы наблюдались у пациентов после трансплантации. В случае появления боли в костях и рентгенографической картины, характерной для периостита, после консультации с соответствующими специалистами следует рассмотреть возможность прекращения применения препарата.

Дети. Безопасность и эффективность применения препарата детям в возрасте до 2 лет не установлены. Вориконазол рекомендуется применять детям в возрасте от 2 лет. Как взрослым, так и детям необходим мониторинг функции печени. У пациентов в возрасте 2–12 лет пероральная биодоступность препарата может быть ограничена из-за мальабсорбции и очень низкой массы тела. Таким пациентам рекомендуется применять препарат внутривенно.

• Серьёзные побочные реакции со стороны кожи (включая плоскоклеточный рак кожи). У детей частота возникновения реакций фототоксичности выше. Если у пациентов этой группы наблюдается прогрессирование поражений в сторону плоскоклеточного рака кожи, необходимо принять усиленные меры для защиты от солнечных лучей. Детям, имеющим признаки фотостарения, например, веснушки или лентиго, рекомендуется наблюдение врача-дерматолога и избегание воздействия солнечных лучей даже после прекращения применения препарата.

Профилактика. В случае возникновения связанных с лечением побочных реакций (гепатотоксичности, тяжёлых кожных реакций, включая фототоксичность и плоскоклеточный рак, тяжёлых или продолжительных расстройств зрения и периостита) следует рассмотреть возможность прекращения использования вориконазола и применения альтернативных противогрибковых препаратов.

Фенитоин (субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450). При одновременном применении фенитоина и вориконазола рекомендуется тщательный контроль уровня фенитоина. Одновременное применение вориконазола и фенитоина следует избегать, если только польза не превышает риск.

Эфавиренз (индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4). При одновременном применении вориконазола и эфавиренза дозу вориконазола следует повысить до 400 мг каждые 12 часов, а дозу эфавиренза — снизить до 300 мг каждые 24 часа.

Рифабутин (мощный индуктор CYP450). При одновременном применении вориконазола и рифабутина необходим тщательный мониторинг показателей общего анализа крови и побочных реакций, которые может вызвать рифабутин (таких как увеит). Одновременного применения вориконазола и рифабутина следует избегать, если только польза не превышает риск.

Ритонавир (мощный индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4). Следует избегать одновременного применения вориконазола и низких доз ритонавира (100 мг 2 раза в сутки), если только польза для пациента от применения вориконазола не превышает риск.

Эверолимус (субстрат CYP3A4, субстрат Р-гликопротеина). Одновременное применение эверолимуса и вориконазола не рекомендуется, поскольку ожидается, что вориконазол вызовет значительное повышение концентрации эверолимуса. На данный момент информации о режиме дозирования недостаточно.

Налоксегол (субстрат CYP3A4)

Не рекомендуется одновременное применение вориконазола и налоксегола, поскольку ожидается, что вориконазол значительно увеличит концентрацию налоксегола в плазме. В настоящее время данных недостаточно, чтобы дать рекомендации по дозировке налоксегола в этой ситуации (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Метадон (субстрат CYP3A4). При одновременном применении метадона и вориконазола рекомендуется тщательное обследование на предмет развития побочных реакций и проявлений токсичности, которые может вызвать метадон (включая удлинение интервала QTc), поскольку уровни метадона повышаются при одновременном применении вориконазола. Может возникнуть необходимость в снижении дозы метадона.

Опиаты короткого действия (субстраты CYP3A4). При одновременном применении опиатов короткого действия и вориконазола следует рассмотреть возможность снижения дозы алфентанила, фентанила и других опиатов короткого действия, схожих по структуре с алфентанилом и метаболизирующихся CYP3A4 (таких как суфентанил). Может потребоваться мониторинг побочных реакций, ассоциированных с применением опиатов (включая более длительный мониторинг дыхательных функций), поскольку при одновременном применении опиатов короткого действия с вориконазолом период полувыведения алфентанила удлиняется в 4 раза, а согласно опубликованным данным одного исследования, одновременное применение фентанила и вориконазола привело к повышению среднего уровня AUC0-∞ фентанила.

Опиаты длительного действия (субстраты CYP3A4). При одновременном применении опиатов длительного действия и вориконазола следует рассмотреть возможность снижения дозы оксикодона и других опиатов длительного действия, метаболизирующихся CYP3A4 (например, гидрокодона). Может потребоваться мониторинг побочных реакций, ассоциированных с применением опиатов.

Флуконазол (ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4). Одновременное пероральное применение вориконазола и флуконазола приводит к значительному повышению Cmax и AUCτ вориконазола у здоровых добровольцев. Неизвестно, какое снижение дозы и/или частоты применения вориконазола и флуконазола могло бы устранить такой эффект. При применении вориконазола непосредственно после флуконазола рекомендуется мониторинг побочных реакций, ассоциированных с вориконазолом.

Содержание натрия. Каждый флакон препарата содержит 88,74 мг натрия, что следует учитывать при применении препарата пациентам, которым необходимо контролировать потребление натрия.

Циклодекстрины. Порошок для раствора для инфузий содержит циклодекстрины (3200 мг циклодекстринов в каждом флаконе, что эквивалентно 160 мг/мл при восстановлении в 20 мл), которые могут влиять на свойства (например, токсичность) активного вещества и других лекарственных средств.

Поскольку циклодекстрины выводятся почками, у пациентов с нарушением функции почек средней и тяжёлой степени может возникнуть накопление циклодекстрина.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Недостаточно данных о применении вориконазола у беременных женщин. Исследования на животных продемонстрировали наличие репродуктивной токсичности.

Потенциальный риск при применении препарата для человека неизвестен.

Вориконазол не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Женщинам репродуктивного возраста, которые могут забеременеть, в период применения препарата следует использовать эффективные противозачаточные средства.

Период кормления грудью. Экскрецию вориконазола в грудное молоко не изучали, поэтому кормление грудью следует прекратить на период терапии препаратом.

Фертильность. Исследования на животных не продемонстрировали ухудшения фертильности у самцов и самок крыс.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Вориконазол оказывает умеренное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Применение препарата может вызывать обратимые нарушения зрения, включая нечёткость зрения, изменённое/усиленное зрительное восприятие и/или фотофобию. При возникновении таких симптомов пациентам следует избегать потенциально опасной деятельности, например, управления транспортными средствами и работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Перед началом применения препарата и в течение его применения необходимо проводить мониторинг нарушений электролитного баланса, таких как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, и при необходимости провести их коррекцию.

Рекомендуется вводить препарат с максимальной скоростью 3 мг/кг/ч в течение 1–3 часов.

Лечение.

Взрослые. Для достижения в первый день плазменных концентраций, близких к равновесным, терапию препаратом следует начинать с соответствующего режима нагрузочных доз, которые применяют перорально или внутривенно. В связи с высокой биодоступностью препарата при его пероральном применении (96 %) при наличии клинических показаний можно изменять путь введения препарата с внутривенного на пероральный и наоборот.

Подробные рекомендации по дозированию приведены в таблице 2.

Таблица 2

Схема применения	Внутривенно	Перорально
		Пациенты с массой тела 40 кг или более*	Пациенты с массой тела менее 40 кг*
Нагрузочные дозы (в течение первых 24 часов лечения)	6 мг/кг каждые 12 часов	400 мг каждые 12 часов	200 мг каждые 12 часов
Поддерживающие дозы (через 24 часа от начала лечения)	4 мг/кг 2 раза в сутки	200 мг 2 раза в сутки	100 мг 2 раза в сутки

* В том числе пациенты в возрасте от 15 лет.

Продолжительность лечения. Продолжительность лечения должна быть как можно более короткой, в зависимости от клинической и микологической реакции пациента. В случае необходимости применения препарата более 180 дней (6 месяцев) следует тщательно оценить соотношение пользы и риска.

Коррекция дозы для взрослых.

Если пациенты не способны переносить внутривенное применение препарата в дозе 4 мг/кг 2 раза в сутки, дозу препарата следует уменьшить до 3 мг/кг 2 раза в сутки.

Если у пациента отсутствует адекватная реакция на лечение, поддерживающую дозу можно увеличить до 300 мг 2 раза в сутки перорально. Пациентам с массой тела менее 40 кг дозу препарата можно увеличить до 150 мг 2 раза в сутки перорально.

Пациентам с непереносимостью применения повышенных доз препарата следует постепенно уменьшать дозу на 50 мг до достижения поддерживающей дозы 200 мг 2 раза в сутки перорально (или 100 мг 2 раза в сутки перорально пациентам с массой тела менее 40 кг).

В случае появления побочных реакций, связанных с лечением, следует рассмотреть возможность прекращения применения вориконазола и начала применения альтернативных противогрибковых средств.

Подбор дозы при одновременном применении с другими средствами.

Вориконазол можно применять одновременно с рифабутином или фенитоином при условии повышения поддерживающей дозы вориконазола до 5 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно.

Вориконазол можно применять одновременно с эфавирензом при условии повышения поддерживающей дозы вориконазола до 400 мг каждые 12 часов и снижения дозы эфавиренза на 50 %, т.е. до 300 мг 1 раз в сутки. После отмены вориконазола следует применять исходную дозу эфавиренза.

Пациенты пожилого возраста. Коррекция дозы пациентам пожилого возраста не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек.

У пациентов с почечной недостаточностью умеренной и тяжелой степени (клиренс креатинина < 50 мл/мин) происходит накопление натрия β-циклодекстрина сульфобутилового эфира. Таким пациентам следует применять вориконазол перорально, за исключением случаев, когда польза от внутривенного применения вориконазола превышает риски. У таких пациентов необходимо проводить тщательный мониторинг уровня креатинина в сыворотке крови. При его повышении следует рассмотреть целесообразность изменения пути применения вориконазола на пероральный.

Клиренс вориконазола при гемодиализе составляет 121 мл/мин. Количество вориконазола, выводимое за сеанс гемодиализа продолжительностью 4 часа, незначительно, поэтому коррекция дозы препарата не требуется.

Клиренс натрия β-циклодекстрина сульфобутилового эфира при гемодиализе составляет 55 мл/мин.

Пациенты с нарушением функции печени.

Пациентам с циррозом печени легкой и умеренной степени тяжести (класс А или В по классификации Child–Pugh) рекомендуется применять обычные режимы нагрузочных доз, при этом поддерживающую дозу необходимо уменьшить вдвое.

Исследования применения вориконазола пациентам с тяжелым хроническим циррозом печени (класс С по классификации Child–Pugh) не проводились.

Информация о безопасности вориконазола при применении пациентам с отклонениями в результатах печеночных проб (АСТ, АЛТ, щелочная фосфатаза и общий билирубин более чем в 5 раз превышают верхнюю границу нормы) ограничена.

Применение препарата ассоциировалось с повышением уровня показателей функции печени и клиническими признаками поражения печени, такими как желтуха, поэтому применять препарат пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени следует только в том случае, когда польза превышает потенциальный риск. Необходимо осуществлять тщательное наблюдение за пациентами с нарушением функции печени на предмет развития токсических эффектов препарата.

Способ применения.

Перед применением в виде внутривенной инфузии препарат следует восстановить и развести. Препарат не предназначен для болюсного введения.

Для получения 20 мл прозрачного концентрата, содержащего 10 мг/мл вориконазола, порошок следует растворить в 19 мл воды для инъекций или в 19 мл раствора натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) для инфузий. Не следует использовать флакон с препаратом, если растворитель не всасывается во флакон под действием вакуума. Рекомендуется использовать стандартный (не автоматический) шприц объемом 20 мл для обеспечения введения точного объема (19 мл) воды для инъекций или раствора натрия хлорида для инфузий 9 мг/мл (0,9 %).

Препарат предназначен только для одноразового применения; использовать можно только прозрачный раствор, свободный от механических примесей.

Для получения раствора, пригодного для инфузии, необходимый объем полученного после растворения концентрата следует добавить к совместимому с препаратом рекомендованному раствору для инфузий (подробная информация приведена ниже) для получения раствора вориконазола с концентрацией 0,5–5 мг/мл.

Необходимые объемы концентрата препарата (10 мг/мл).

Таблица 3

Масса тела (кг)	Объем концентрата препарата (10 мг/мл), необходимый для получения:
	дозы 3 мг/кг (количество флаконов)	дозы 4 мг/кг (количество флаконов)	дозы 6 мг/кг (количество флаконов)	дозы 8 мг/кг (количество флаконов)	дозы 9 мг/кг (количество флаконов)
10		4 мл (1)		8 мл (1)	9 мл (1)
15		6 мл (1)		12 мл (1)	13,5 мл (1)
20		8 мл (1)		16 мл (1)	18 мл (1)
25		10 мл (1)		20 мл (1)	22,5 мл (1)
30	9 мл (1)	12 мл (1)	18 мл (1)	24 мл (2)	27 мл (2)
35	10,5 мл (1)	14 мл (1)	21 мл (2)	28 мл (2)	31,5 мл (2)
40	12 мл (1)	16 мл (1)	24 мл (2)	32 мл (2)	36 мл (2)
45	13,5 мл (1)	18 мл (1)	27 мл (2)	36 мл (2)	40,5 мл (2)
50	15 мл (1)	20 мл (1)	30 мл (2)	40 мл (2)	45 мл (2)
55	16,5 мл (1)	22 мл (2)	33 мл (2)	44 мл (3)	49,5 мл (3)
60	18 мл (1)	24 мл (2)	36 мл (2)	48 мл (3)	54 мл (3)
65	19,5 мл (1)	26 мл (2)	39 мл (2)	52 мл (3)	58,5 мл (3)
70	21 мл (2)	28 мл (2)	42 мл (3)
75	22,5 мл (2)	30 мл (2)	45 мл (3)
80	24 мл (2)	32 мл (2)	48 мл (3)
85	25,5 мл (2)	34 мл (2)	51 мл (3)
90	27 мл (2)	36 мл (2)	54 мл (3)
95	28,5 мл (2)	38 мл (2)	57 мл (3)
100	30 мл (2)	40 мл (2)	60 мл (3)

Восстановленный раствор можно разводить следующими растворами:

• 9 мг/мл (0,9 %) раствором натрия хлорида для инъекций;
• комбинированным раствором натрия лактата для внутривенных инфузий;
• 5 % раствором глюкозы и лактатным раствором Рингера для внутривенных инфузий;
• 5 % раствором глюкозы и 0,45 % раствором натрия хлорида для внутривенных инфузий;
• 5 % раствором глюкозы для внутривенных инфузий;
• 5 % раствором глюкозы с 20 мэкв хлорида калия для внутривенных инфузий;
• 0,45 % раствором натрия хлорида для внутривенных инфузий;
• 5 % раствором глюкозы и 0,9 % раствором натрия хлорида для внутривенных инфузий.

Совместимость вориконазола с другими растворителями неизвестна.

Любые остатки неиспользованного раствора следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Информация о применении препарата для профилактики приведена ниже.

Профилактика у взрослых и детей

Профилактику следует начинать в день трансплантации; её продолжительность может составлять до 100 дней. Профилактика должна быть максимально короткой в зависимости от риска развития инвазивных грибковых инфекций, определяемого по признакам нейтропении или иммуносупрессии. Продолжение профилактики до 180 дней после трансплантации возможно только при продолжающейся иммуносупрессии или реакции «трансплантат против хозяина».

Дозировка.

Рекомендуемый режим дозирования с целью профилактики такой же, как при лечении в соответствующих возрастных группах. См. таблицы 2 и 4.

Продолжительность профилактики.

Безопасность и эффективность применения вориконазола в течение более чем 180 дней не были должным образом изучены в клинических исследованиях.

Применение вориконазола в качестве профилактики в течение более 180 дней (6 месяцев) требует тщательной оценки соотношения пользы и риска.

Коррекция дозы (относится как к лечению, так и к профилактике).

Коррекция дозы при недостаточной эффективности или развитии связанных с лечением побочных реакций не рекомендуется при использовании препарата в целях профилактики.

Дети.

Препарат применяется у детей в возрасте от 2 лет. Безопасность и эффективность применения вориконазола у детей в возрасте до 2 лет не установлены.

Информация о применении препарата для профилактики у детей приведена выше.

Дети в возрасте 2–12 лет и дети в возрасте 12–14 лет с массой тела < 50 кг. Рекомендуется следующая схема лечения.

Таблица 4

Схема применения	Внутривенно	Перорально
Нагрузочная доза (в течение первых 24 часов)	9 мг/кг каждые 12 часов	Не рекомендуется
Поддерживающая доза (после первых 24 часов)	8 мг/кг 2 раза в сутки	9 мг/кг 2 раза в сутки (максимальная доза составляет 350 мг 2 раза в сутки)

Рекомендуется начинать терапию с внутривенного применения, а возможность применения препарата перорально следует рассмотреть только после достижения значимого клинического улучшения состояния. Следует отметить, что внутривенная доза 8 мг/кг обеспечит экспозицию вориконазола примерно в 2 раза большую, чем экспозиция при применении дозы 9 мг/кг перорально. Не для болюсной инъекции.

Детям в возрасте 12–14 лет с массой тела ≥ 50 кг и в возрасте 15–17 лет независимо от массы тела следует применять такие же дозы вориконазола, как и для взрослых.

Подбор дозы для детей в возрасте 2–12 лет и детям в возрасте 12–14 лет с массой тела < 50 кг. Если ответ пациента на лечение недостаточен, дозу препарата внутривенно можно увеличивать по 1 мг/кг. Если пациент не переносит лечение, дозу препарата внутривенно необходимо снижать по 1 мг/кг.

Применение препарата пациентам в возрасте 2–12 лет с почечной или печеночной недостаточностью не изучалось.

Передозировка.

Сообщалось о трёх случаях непреднамеренной передозировки. Все три случая наблюдались у детей при внутривенном применении препарата в дозах, превышавших рекомендованную до 5 раз. Единственной побочной реакцией, о которой сообщалось, была фотофобия продолжительностью 10 минут. Антидот к вориконазолу неизвестен.

Клиренс вориконазола при гемодиализе составляет 121 мл/мин. Клиренс
натрия β-циклодекстрина сульфобутилового эфира при гемодиализе составляет 55 мл/мин.

При передозировке гемодиализ может способствовать выведению вориконазола и натрия
β-циклодекстрина сульфобутилового эфира из организма.

Побочные реакции.

Профиль безопасности вориконазола у взрослых основан на информации из интегрированной базы данных по безопасности, охватывающей более 2000 человек (включая 1603 взрослых пациентов, участвовавших в терапевтических исследованиях), а также еще 270 взрослых пациентов из исследований профилактики. Эта группа пациентов была достаточно разнообразной и включала пациентов с онкогематологическими заболеваниями, ВИЧ-инфицированных с кандидозом пищевода и рефрактерными грибковыми инфекциями, пациентов без нейтропении с кандидемией или аспергиллезом, а также здоровых добровольцев.

К наиболее часто сообщаемым побочным реакциям относятся нарушения зрения, пирексия, сыпь, рвота, тошнота, диарея, головная боль, периферические отеки, аномальные результаты печеночных проб, нарушения дыхания и боль в животе.

В целом побочные реакции были легкой или умеренной степени тяжести. Анализ данных по безопасности не выявил клинически значимых различий в зависимости от возраста, расы или пола.

Побочные реакции приведены по системам органов и классам, а также по частоте: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000) и частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющейся информации). В пределах каждой группы побочные реакции перечислены в порядке убывания тяжести.

Инфекции и инвазии: часто — синусит; нечасто — псевдомембранозный колит.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы):

Часто: плоскоклеточный рак (включая болезнь Боуэна)*.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто — агранулоцитоз¹, панцитопения, тромбоцитопения², лейкопения, анемия; нечасто — недостаточность костного мозга, лимфаденопатия, эозинофилия; редко — синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови.

Со стороны иммунной системы: нечасто — гиперчувствительность; редко — анафилактоидные реакции.

Со стороны эндокринной системы: нечасто — недостаточность надпочечников, гипотиреоз; редко — гипертиреоз.

Со стороны обмена веществ: очень часто — периферический отек; часто — гипогликемия, гипокалиемия, гипонатриемия.

Со стороны психики: часто — депрессия, галлюцинации, тревожные состояния, бессонница, возбуждение, спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — судороги, тремор, парестезия, гипертонус³, сонливость, синкопе, головокружение; нечасто — отек головного мозга, энцефалопатия⁴, экстрапирамидные симптомы⁵, периферическая нейропатия, атаксия, гипестезия, дисгевзия; редко — нистагм, печеночная энцефалопатия, синдром Гийена–Барре.

Со стороны органов зрения: очень часто — ухудшение зрения⁶ (включая нечеткость зрения, хроматопсию и фотофобию); часто — кровоизлияния в сетчатку; нечасто — окулогирный криз, нарушения со стороны зрительного нерва⁷ (включая неврит зрительного нерва), отек диска зрительного нерва⁸, склерит, блефарит, диплопия; редко — атрофия зрительного нерва, помутнение роговицы.

Со стороны органов слуха: нечасто — снижение слуха, вертиго, шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — наджелудочковая аритмия, тахикардия, брадикардия, фибрилляция желудочков, артериальная гипотензия, флебит; нечасто — желудочковая экстрасистолия, наджелудочковая тахикардия, желудочковая тахикардия, удлинение интервала QT на электрокардиограмме, тромбофлебит, лимфангит; редко — желудочковая тахикардия типа «пируэт», полная атриовентрикулярная блокада, блокада ножки пучка Гиса, узловой ритм, тромбофлебит.

Со стороны дыхательной системы: очень часто — нарушение дыхания⁹; часто — острый респираторный дистресс-синдром, отек легких.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — боль в животе, тошнота, рвота, диарея; часто — диспепсия, запор, хейлит, гингивит; нечасто — панкреатит, дуоденит, глоссит, отек языка, гастроэнтерит, перитонит.

Со стороны печеночной и билиарной системы: очень часто — отклонение от нормы результатов печеночных проб (включая АСТ, АЛТ, щелочную фосфатазу, гамма-глутамилтранспептидазу, лактатдегидрогеназу, билирубин); часто — желтуха, холестатическая желтуха, гепатит¹⁰; нечасто — печеночная недостаточность, гепатомегалия, холецистит, желчнокаменная болезнь.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — сыпь; часто — экссудативный дерматит, макулопапулезные высыпания, зуд, алопеция, эритема, фототоксичность; нечасто — синдром Стивенса–Джонсона, многоформная эритема, ангионевротический отек, псориаз, крапивница, аллергический дерматит, макулярные высыпания, папулезные высыпания, пурпура, экзема; редко — токсический эпидермальный некролиз, лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), ангионевротический отек, актинический кератоз*, псевдопорфирия, многоформная эритема, псориаз, токсидермия; частота неизвестна — кожная красная волчанка*, веснушки*, лентиго*.

Со стороны костно-мышечной системы: часто — боль в спине; нечасто — артрит, периостит*.

Со стороны мочевыделительной системы: часто — острая почечная недостаточность, гематурия; нечасто — острый некроз канальцев, протеинурия, альбуминурия, нефрит.

Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто — пирексия; часто — боль в груди, отек лица¹¹, астения, озноб; нечасто — гриппоподобные заболевания, реакции в месте введения.

Лабораторные показатели: часто — повышение уровня креатинина в крови; нечасто — удлинение интервала QTc на электрокардиограмме, повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня холестерина в крови.

* Побочные реакции, выявленные после выхода препарата на рынок.

¹ Включая фебрильную нейтропению и нейтропению.

² Включая иммунную тромбоцитопеническую пурпуру.

³ Включая ригидность затылочных мышц и тетанию.

⁴ Включая гипоксически-ишемическую энцефалопатию и метаболическую энцефалопатию.

⁵ Включая акатизию и паркинсонизм.

⁶ См. раздел «Ухудшение зрения» в подразделе «Побочные реакции».

⁷ После выхода препарата на рынок сообщалось о длительном неврите зрительного нерва (см. раздел «Особенности применения»).

⁸ См. раздел «Особенности применения».

⁹ Включая одышку и одышку при физической нагрузке.

¹⁰ Включая медикаментозное поражение печени, токсический гепатит, поражение клеток печени и гепатотоксичность.

¹¹ Включая отек вокруг глаз, отек губ и отек полости рта.

Описание отдельных побочных реакций

Со стороны органов зрения. В ходе исследований очень часто наблюдалось ухудшение зрения (в частности, нечеткость зрения, фотофобия, хлоропсия, хроматопсия, дальтонизм, цианопсия, нарушения со стороны органов зрения, наличие в поле зрения радужных колец гало, ночная слепота, осциллопсия, фотопсия, мерцающая скотома, снижение остроты зрения, зрительная яркость, выпадение поля зрения, плавающие помутнения стекловидного тела и ксантопсия), связанное с применением вориконазола. Такое ухудшение зрения носило временный и полностью обратимый характер и в большинстве случаев спонтанно исчезало в течение 60 минут; клинически значимых длительных реакций со стороны зрения не наблюдалось. При повторном применении вориконазола сообщалось об ослаблении симптомов. Случаи ухудшения зрения в целом были легкими, редко приводили к отмене препарата и не ассоциировались с длительными последствиями. Ухудшение зрения может быть связано с высокими концентрациями в плазме крови и/или дозами препарата.

Механизм возникновения нарушений зрения неизвестен, хотя, вероятнее всего, препарат влияет на сетчатку. Применение вориконазола приводило к снижению амплитуды волн на электроретинограмме в ходе клинического исследования влияния вориконазола на функцию сетчатки с участием здоровых добровольцев. Электроретинография измеряет электрические потенциалы сетчатки глаза. Изменения на электроретинограмме не прогрессировали в течение 29 дней терапии и полностью исчезали после отмены вориконазола.

После выхода препарата на рынок сообщалось о длительных побочных реакциях со стороны органов зрения (см. раздел «Особенности применения»).

Реакции со стороны кожи. У пациентов, принимавших вориконазол в ходе клинических исследований, очень часто наблюдались реакции со стороны кожи, однако эти пациенты одновременно принимали множество других лекарственных средств для лечения основного тяжелого заболевания. Большинство случаев высыпаний были легкими или умеренными по степени тяжести. При применении препарата Вориконазол Зентива возникали тяжелые кожные реакции, включая синдром Стивенса–Джонсона (нечасто), токсический эпидермальный некролиз (редко), лекарственную реакцию с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS) (редко) и многоформную эритему (редко) (см. раздел «Особенности применения»).

При развитии высыпаний необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациента, а в случае прогрессирования поражений применение препарата Вориконазол Зентива следует прекратить.

Сообщалось о случаях развития серьезных реакций фоточувствительности, таких как веснушки, лентиго и актинический кератоз, особенно при длительном применении препарата (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщалось о случаях развития плоскоклеточного рака кожи у пациентов, длительно принимавших Вориконазол Зентива; механизм этого явления не установлен (см. раздел «Особенности применения»).

Функциональные пробы печени. При применении вориконазола в ходе клинической программы общая частота случаев повышения трансаминаз более чем в 3 раза от верхней границы нормы (не обязательно считалась побочной реакцией) составила 18,0 % (319/1768) у взрослых и 25,8 % (73/283) у детей, принимавших вориконазол для терапии и профилактики. Отклонения от нормы показателей функции печени могут быть связаны с высокими плазменными концентрациями и/или дозами препарата. Большинство отклонений от нормы показателей функции печени исчезали при дальнейшем применении препарата без коррекции дозы или после коррекции дозы, включая отмену препарата.

У пациентов с другими тяжелыми сопутствующими заболеваниями применение вориконазола было связано со случаями серьезных гепатотоксических реакций. Такие реакции включали желтуху, гепатит и печеночную недостаточность со смертельным исходом (см. раздел «Особенности применения»).

Реакции, связанные с введением препарата путем инфузии. Сообщалось о развитии анафилактоидных реакций, включая приливы, крапивницу, повышенное потоотделение, тахикардию, ощущение сжатия за грудиной, одышку, потерю сознания, тошноту, зуд и сыпь. Симптомы возникали сразу после начала инфузии (см. раздел «Особенности применения»).

Профилактика. В открытом сравнительном многоцентровом исследовании применения вориконазола и итраконазола с целью первичной профилактики у взрослых и подростков — реципиентов аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, без подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции, полное прекращение применения вориконазола в связи с побочными реакциями наблюдалось у 39,3 % пациентов по сравнению с 39,6 % пациентов в группе итраконазола. Побочные реакции со стороны печени, связанные с лечением, привели к полному прекращению применения исследуемого препарата у 50 пациентов (21,4 %), получавших вориконазол, и у 18 пациентов (7,1 %), получавших итраконазол.

Дети. Безопасность вориконазола изучалась у 288 детей в возрасте 2–12 лет (169) и от 12 до 18 лет (119), принимавших вориконазол для профилактики (183) и терапии (105) в ходе клинических исследований. Безопасность вориконазола также изучалась у 158 детей в возрасте от 2 до 12 лет в рамках благотворительных исследовательских программ. В целом профиль безопасности вориконазола у детей был аналогичен таковому у взрослых. Однако наблюдалась тенденция к более частому выявлению повышения уровня печеночных ферментов у детей по сравнению со взрослыми (частота повышения уровней трансаминаз у детей составила 14,2 % по сравнению с 5,3 % у взрослых), отмеченная в клинических исследованиях как побочная реакция. Постмаркетинговый опыт указывает на то, что у детей частота развития побочных реакций со стороны кожи (особенно эритемы) может быть несколько выше по сравнению со взрослыми. У 22 пациентов в возрасте до 2 лет при применении вориконазола в рамках благотворительной исследовательской программы сообщалось о следующих побочных реакциях, причинно-следственная связь которых с вориконазолом не может быть исключена: реакции фоточувствительности (1), аритмия (1), панкреатит (1), повышение уровня билирубина в крови (1), повышение уровня печеночных ферментов (1), сыпь (1) и отек диска зрительного нерва (1). Также сообщалось о развитии панкреатита у детей при применении препарата в постмаркетинговый период.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях. Сообщение о предполагаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить непрерывный мониторинг соотношения пользы и рисков, связанных с применением данного лекарственного средства. Медицинским работникам следует сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях в соответствии с требованиями законодательства.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Не требует специальных условий хранения.

Химическая и физическая стабильность восстановленного и растворенного продукта была продемонстрирована в течение 72 часов при комнатной температуре и при температуре 2–8 °С.

С микробиологической точки зрения (после разведения и растворения) препарат следует использовать немедленно. Если раствор не используется сразу, срок хранения, как правило, не должен превышать 24 часа при 2 °C–8 °C (в холодильнике), если восстановление и разведение не проводились в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Несовместимость.

Инфузию препарата нельзя проводить одновременно с другими средствами для внутривенного введения, используя общую капельницу или канюлю. После окончания инфузии препарата капельницу можно использовать для внутривенного введения других лекарственных средств.

Препараты крови и кратковременные инфузии концентрированных растворов электролитов: электролитные нарушения, такие как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, следует корригировать до начала терапии вориконазолом. Вориконазол не следует применять одновременно с любым препаратом крови или любой кратковременной инфузией концентрированных растворов электролитов, даже если инфузия обоих растворов осуществляется через отдельные капельницы.

Полное парентеральное питание (ППП): полное парентеральное питание не следует прекращать при применении препарата, но следует осуществлять через отдельные капельницы. При инфузии через многоканальный катетер ППП следует осуществлять через отдельный порт, а не через порт, через который осуществляется инфузия препарата. Препарат нельзя разводить 4,2 % раствором натрия бикарбоната для инфузий. Совместимость с этим раствором при других концентрациях неизвестна.

Данный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, кроме тех, которые указаны в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка. По 200 мг порошка в стеклянном флаконе типа I объемом 25 мл, закупоренном серой резиновой пробкой и алюминиевой крышкой с пластмассовым колпачком красного цвета. По 1 стеклянному флакону в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производители.

Анфарм Элас С.А.

ФАРМАТЕН С.А.

Местонахождение производителей и адрес места осуществления их деятельности.

61 км НАТ.РД.АФИНИ-ЛАМИЯ, Схиматари Виотии, 32009, Греция.

6, Дервенакион, Паллини Аттики, 15351, Греция.

При возникновении нежелательных проявлений, побочных реакций или в случае отсутствия терапевтического эффекта необходимо сообщить по адресу ООО «ЗЕНТИВА УКРАИНА», 02660, г. Киев, Броварской проспект, 5 «И», тел./факс: +38 044 517-75-00, электронная почта [email protected]