Worykozol Zentiva

INSTRUKCJA dot. stosowania leku WORYKOZOL ZENTIVA (VORICONAZOLE ZENTIVA)

Skład:

substancja czynna: worykozol;

1 fiolka zawiera 200 mg worykozolu;

substancje pomocnicze: hydroksypropylobeta-dekstryna, chlorek sodu, kwas chlorowodorowy stężony (do regulacji pH).

Postać leku. Proszek do sporządzenia roztworu do infuzji.

Główne właściwości fizykochemiczne: od białego do prawie białego liofilizowany proszek.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwdrożdżakowe do stosowania systemowego. Pochodne triazolu.

Kod ATC J02A C03.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania. Worykozol jest triazolową substancją przeciwdrożdżycową. Podstawowy mechanizm działania polega na hamowaniu reakcji demetylacji 14α-lanosterolu, katalizowanej przez grzybiczy cytochrom P450, co stanowi kluczowy etap biosyntezy ergosterolu. Kumulacja 14α-metylosteroli koreluje z późniejszą utratą ergosterolu przez błony komórek grzybów i może odpowiadać za działanie przeciwdrożdżycowe worykozolu. Wykazano, że worykozol wykazuje większą selektywność wobec grzybiczych enzymów cytochromu P450 niż wobec układów enzymatycznych cytochromu P450 u różnych ssaków.

Farmakokinetyka/farmakodynamika. W trakcie badań mediana średnich i maksymalnych stężeń we krwi plazmy u każdego pacjenta wynosiła odpowiednio 2425 ng/ml (międzykwartylowy zakres 1193–4380 ng/ml) oraz 3742 ng/ml (międzykwartylowy zakres 2027–6302 ng/ml).

Wykazano, że worykozol wykazuje większą selektywność wobec grzybiczych enzymów cytochromu P450 niż wobec układów enzymatycznych cytochromu P450 u różnych ssaków.

Farmakokinetyka/farmakodynamika. W trakcie badań mediana średnich i maksymalnych stężeń we krwi plazmy u każdego pacjenta wynosiła odpowiednio 2425 ng/ml (międzykwartylowy zakres 1193–4380 ng/ml) oraz 3742 ng/ml (międzykwartylowy zakres 2027–6302 ng/ml). Pozytywna korelacja pomiędzy średnimi, maksymalnymi lub minimalnymi stężeniami worykozolu w osoczu a skutecznością nie została ustalona w trakcie badań terapeutycznych, a taka zależność nie została wykazana w badaniach profilaktycznych.

Analiza farmakokinetyczno-farmakodynamiczna danych z badań wykazała pozytywną korelację między stężeniami worykozolu w osoczu a odchyleniami wyników badań wątrobowych oraz zaburzeniami ze strony narządu wzroku. Dostosowywanie dawki nie było badane w badaniach profilaktycznych.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo. Worykozol in vitro wykazuje szeroki zakres działania przeciwdrożdżycowego wobec gatunków Candida (w tym gatunku opornego na flukenazol C. krusei oraz szczepów opornych C. glabrata i C. albicans) oraz działanie grzybobójcze wobec wszystkich badanych gatunków Aspergillus. Ponadto worykozol in vitro wykazuje działanie grzybobójcze wobec nowych patogennych grzybów, w tym takich gatunków jak Scedosporium lub Fusarium, których wrażliwość na istniejące leki przeciwdrożdżycowe jest ograniczona.

Skuteczność kliniczną (określaną jako odpowiedź częściowa lub pełna) worykozolu wykazano wobec różnych gatunków Aspergillus, w tym A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, różnych gatunków Candida, w tym C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis oraz C. tropicalis, ograniczonej liczby szczepów gatunków C. dubliniensis, C. inconspicua oraz C. guilliermondii, różnych gatunków Scedosporium, w tym S. apiospermum, S. prolificans, oraz różnych gatunków Fusarium.

Inne infekcje grzybicze, wobec których worykozol wykazuje skuteczność (często z odpowiedzią częściową lub pełną), obejmują pojedyncze infekcje wywołane przez różne gatunki Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, różne gatunki Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, różne gatunki Penicillium, w tym P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, oraz różne gatunki Trichosporon, w tym infekcje wywołane przez T. beigelii.

Aktywność in vitro wobec klinicznych szczepów obserwowano dla różnych gatunków Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora, Histoplasma capsulatum, przy czym inhibicja większości szczepów zachodziła przy stężeniach worykozolu 0,05–2 μg/ml.

Wykazano aktywność in vitro leku wobec różnych gatunków Curvularia oraz różnych gatunków Sporothrix, jednak znaczenie kliniczne tej aktywności nie zostało jeszcze ustalone.

Punkty odniesienia. Przed rozpoczęciem terapii należy pobrać próbki hodowli grzybiczej oraz przeprowadzić inne odpowiednie badania laboratoryjne (serologiczne, histopatologiczne) w celu wyizolowania i zidentyfikowania patogennych mikroorganizmów będących przyczyną infekcji. Terapię można rozpocząć przed uzyskaniem wyników badań hodowlanych i laboratoryjnych; jednak gdy tylko wyniki te staną się dostępne, należy odpowiednio dostosować terapię etiologiczną.

Gatunki najczęściej powodujące choroby zakaźne u ludzi to C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata oraz C. krusei, przy czym dla wszystkich tych gatunków minimalne stężenie hamujące (MIC) worykozolu jest mniejsze niż 1 mg/l.

Jednak aktywność in vitro worykozolu wobec różnych gatunków Candida nie jest jednakowa. W szczególności dla C. glabrata MIC worykozolu dla szczepów opornych na flukenazol jest proporcjonalnie wyższe niż dla szczepów wrażliwych na flukenazol. Dlatego należy podjąć wszelkie możliwe starania, aby zidentyfikować Candida na poziomie gatunku. Jeśli dostępne są wyniki testów wrażliwości patogenów na leki przeciwdrożdżycowe, dane dotyczące MIC mogą być interpretowane z wykorzystaniem kryteriów granic wrażliwości ustalonych przez Europejski Komitet ds. Testowania Wrażliwości na Leki Antybakteryjne (EUCAST).

Granice wrażliwości EUCAST

Tabela 1

Kliniczne doświadczenie stosowania. W ramach niniejszego rozdziału satysfakcjonujący wynik stosowania leku określono jako pełną lub częściową odpowiedź.

Infekcje wywołane przez Aspergillus – skuteczność u pacjentów z niekorzystnym rokowaniem aspergilozy. Worykozol wykazuje in vitro działanie grzybobójcze wobec różnych gatunków Aspergillus. Skuteczność worykozolu oraz jego korzyści dla przeżycia pacjentów w porównaniu ze standardowym lekiem – amfoterycyną B – jako terapią pierwszego rzutu w ostrym inwazyjnym aspergilozy zostały zademonstrowane w otwartym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu z udziałem 277 pacjentów z obniżoną odpornością, którzy otrzymywali leczenie przez 12 tygodni. Worykozol podawano dożylnie w dawce ładującej 6 mg/kg co 12 godzin przez pierwsze 24 godziny, a następnie w dawce utrzymującej 4 mg/kg co 12 godzin przez 7 dni. Droga podania mogła następnie zostać zmieniona na doustną w dawce 200 mg co 12 godzin. Mediana czasu trwania terapii worykozolem dożylnym wynosiła 10 dni (2–85 dni). Po zakończeniu terapii dożylnej mediana czasu trwania doustnego stosowania worykozolu wynosiła 76 dni (2–232 dni).

Satysfakcjonująca ogólna odpowiedź (pełne lub częściowe zniknięcie wszystkich objawów, oznak oraz zmian radiologicznych/bronchoskopowych stwierdzonych przed rozpoczęciem leczenia) zaobserwowano u 53% pacjentów stosujących worykozol w porównaniu do 31% pacjentów stosujących lek porównawczy. Przeżycie pacjentów w 84-dniowym okresie przy stosowaniu worykozolu było istotnie statystycznie wyższe niż przy stosowaniu leku porównawczego, a wykazano klinicznie i statystycznie istotne korzyści worykozolu zarówno pod względem czasu do wystąpienia skutku śmiertelnego, jak i czasu do odstawienia leku z powodu jego toksyczności. Badanie to potwierdziło wyniki wcześniejszego badania prospektywnego, w którym uzyskano pozytywne wyniki u pacjentów z czynnikami ryzyka niekorzystnego rokowania, w tym reakcji „przeszczep przeciwko gospodarzowi” oraz szczególnie infekcji mózgu (zwykle skojarzonych ze 100% śmiertelnością). W ramach tych badań lek badano w leczeniu aspergilozy zatok przynosowych, mózgu, płuc oraz rozsianej u pacjentów po przeszczepieniu szpiku kostnego i narządów miąższowych, u pacjentów z chorobami nowotworowymi układu krwiotwórczego, nowotworami złośliwymi oraz AIDS.

Kandydozemia u pacjentów bez neutropenii. Skuteczność worykozolu w porównaniu ze schematem leczenia amfoterycyną B, a następnie flukenazolem jako terapią pierwszego rzutu kandydozemii została zademonstrowana w otwartym badaniu porównawczym. W badaniu wzięło udział 370 pacjentów bez neutropenii (w wieku od 12 lat) z dokumentalnie potwierdzoną kandydozemią, z których 248 otrzymywało terapię worykozolem. U 9 pacjentów z grupy stosującej worykozol oraz u 5 pacjentów z grupy stosującej amfoterycynę B, a następnie flukenazol, stwierdzono również mikologicznie potwierdzone infekcje tkanek głębokich. Pacjentów z niewydolnością nerek nie włączano do badania. Mediana czasu trwania leczenia w obu badanych grupach wynosiła 15 dni. Zgodnie z pierwotnym analizą, korzystną odpowiedź na leczenie zgodnie z oceną Komitetu Kontroli Danych Badania Ślepego określono jako zniknięcie/zmniejszenie się wszystkich objawów i oznak klinicznych infekcji oraz eradukację Candida z krwi i zainfekowanych obszarów tkanek głębokich po 12 tygodniach od zakończenia terapii. Wynik u pacjentów, których nie oceniono po 12 tygodniach od zakończenia terapii, uznawano za niekorzystny. Zgodnie z wynikami tej analizy, korzystny wynik terapii zaobserwowano u 41% pacjentów w obu grupach terapii.

W ramach wtórnej analizy, w której wykorzystano oceny Komitetu Kontroli Danych Badania w ostatnim możliwym punkcie czasowym (zakończenie terapii lub po 2, 6 lub 12 tygodniach od zakończenia terapi游戏副本

Ciężkie, oporne infekcje wywołane przez gatunki Candida. W badaniu klinicznym wzięło udział 55 pacjentów z ciężkimi, opornymi infekcjami systemowymi wywołanymi przez gatunki Candida (w tym kandydziemię, rozsiane kandydozy i inne formy kandydozy inwazyjnej), u których poprzednia terapia przeciwdrożdżkowa, w tym z zastosowaniem flukenazolu, okazała się nieskuteczna. Korzystna odpowiedź na leczenie worykozolem zaobserwowano u 24 pacjentów (u 15 – pełna odpowiedź, u 9 – częściowa odpowiedź). U pacjentów zakażonych szczepami opornymi na flukenazol, niebędącymi Candida albicans, korzystny wynik leczenia worykozolem zaobserwowano u 3 z 3 pacjentów zakażonych C. krusei (u wszystkich – pełna odpowiedź) oraz u 6 z 8 pacjentów zakażonych C. glabrata (u 5 – pełna odpowiedź, u 1 – częściowa odpowiedź). Dane dotyczące skuteczności klinicznej potwierdzone były ograniczonymi danymi dotyczącymi oznaczenia wrażliwości patogenów na lek.

Infekcje wywołane przez różne gatunki Scedosporium i Fusarium. Wykazano skuteczność worykozolu wobec następujących rzadkich patogenów grzybiczych:

• gatunki Scedosporium: korzystna odpowiedź na terapię worykozolem zaobserwowano u 16 z 28 pacjentów zakażonych S. apiospermum (u 6 pacjentów – pełna odpowiedź, u 10 – częściowa) oraz u 2 z 7 pacjentów zakażonych S. prolificans (u obu – częściowa odpowiedź). Ponadto korzystna odpowiedź zaobserwowano u 1 z 3 pacjentów zakażonych więcej niż jednym patogennym organizmem, w tym różnymi gatunkami Scedosporium;
• gatunki Fusarium: u 7 z 17 pacjentów terapia worykozolem była skuteczna (3 pełne odpowiedzi, 4 częściowe odpowiedzi). U 3 z 7 pacjentów wystąpiła infekcja oczu, u 1 – infekcja zatok przynosowych, a u 3 pacjentów stwierdzono rozsianą infekcję. Dodatkowo 4 pacjentów z fuzaryzą było zakażonych wieloma patogenami; u 2 z tych pacjentów zaobserwowano korzystny wynik leczenia.

U większości pacjentów, którzy stosowali worykozol w leczeniu powyższych rzadkich chorób zakaźnych, stwierdzono nietolerancję lub oporność na leki przeciwdrożdżkowe stosowane wcześniej.

Profilaktyka pierwotna infekcji grzybiczych inwazyjnych – skuteczność u biorców przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych bez wcześniej potwierdzonej lub podejrzewanej infekcji grzybiczej inwazyjnej. Worykozol porównywano z itraconazolem jako środkiem profilaktyki pierwotnej w otwartym, porównawczym, wieloośrodkowym badaniu u dorosłych i młodzieży będących biorcami allogenicznego przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych bez wcześniej potwierdzonej lub podejrzewanej infekcji grzybiczej inwazyjnej. Sukces zdefiniowano jako możliwość kontynuowania profilaktyki lekiem badawczym przez 100 dni po przeszczepie hematopoetycznych komórek macierzystych (bez przerwy > 14 dni) oraz przeżycie bez wcześniej potwierdzonej lub podejrzewanej infekcji grzybiczej inwazyjnej w ciągu 180 dni po przeszczepie hematopoetycznych komórek macierzystych. Do zmodyfikowanej grupy „pacjentów objętych analizą intencji leczenia” (ITT) zakwalifikowano 465 biorców allogenicznego przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych, z których 45 % miało ostrą białaczkę mieloidalną. Warunkowanie przeszczepu otrzymało 58 % wszystkich pacjentów. Profilaktykę lekiem badawczym rozpoczynano bezpośrednio po przeszczepie hematopoetycznych komórek macierzystych: 224 pacjentów otrzymywało worykozol, a 241 pacjentów otrzymywało itraconazol. Średnia długość trwania profilaktyki lekiem badawczym w grupie ITT wynosiła 96 dni dla worykozolu i 68 dni dla itraconazolu. Współczynniki skuteczności oraz inne wtórne punkty końcowe przedstawiono w poniższej tabeli.

* Pierwotny kryterium skuteczności badania.

** Różnica w proporcjach, wartości 95 % CI oraz wartość p uzyskane po skorygowaniu na randomizację.

Wskaźniki występowania inwazyjnej infekcji grzybiczej do dnia 180 oraz pierwotny punkt końcowy badania, czyli „skuteczność do dnia 180”, dla pacjentów z ostrym białaczką mieloidalną i kondycjonowaniem przedstawiono w poniższej tabeli.

Ostry białaczka mieloidalna

* Pierwotny punkt końcowy badania.

** Wykazano nie mniejszą skuteczność z zapasem 5 %.

*** Różnica w stosunkach i 95 % przedział ufności uzyskane po skorygowaniu pod kątem randomizacji.

Reżim kondycjonujący o działaniu mieloablatywnym

* Pierwotny punkt końcowy badania.

** Wykazano nie mniejszą skuteczność z zapasem 5 %.

*** Różnica w proporcjach i 95 % przedział ufności (PU) uzyskane po skorygowaniu podziału losowego.

Profilaktyka wtórna inwazyjnej infekcji grzybiczej – skuteczność u biorców przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych z wcześniej potwierdzoną lub podejrzaną inwazyjną infekcją grzybiczą. Worykozol Zentiva badano jako środek profilaktyki wtórnej w otwartym, nierandomizowanym, wieloośrodkowym badaniu dorosłych biorców allogennego przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych z wcześniej potwierdzoną lub podejrzaną inwazyjną infekcją grzybiczą. Pierwotnym punktem końcowym była częstość występowania wcześniej potwierdzonych lub podejrzanych inwazyjnych infekcji grzybiczych w ciągu pierwszego roku po przeszczepieniu hematopoetycznych komórek macierzystych. Do grupy ITT zakwalifikowano 40 pacjentów z wcześniejszymi inwazyjnymi infekcjami grzybiczymi, w tym 31 z aspergilozą, 5 z kandydozą oraz 4 z innymi rodzajami inwazyjnych infekcji grzybiczych. Średnia długość trwania profilaktyki badanym lekiem w grupie ITT wyniosła 95,5 dnia.

Wcześniej potwierdzone lub podejrzane inwazyjne infekcje grzybicze wystąpiły u 7,5 % (3/40) pacjentów w ciągu pierwszego roku po przeszczepieniu hematopoetycznych komórek macierzystych, w tym jeden przypadek kandydemii, jeden przypadek scedosporiozy (oba były nawrotami poprzedniej inwazyjnej infekcji grzybiczej) oraz jeden przypadek zygomikozy. Wskaźnik przeżycia w 180. dniu wyniósł 80,0 % (32/40), a w ciągu 1 roku – 70,0 % (28/40).

Czas trwania leczenia. W trakcie badań klinicznych 705 pacjentów stosowało worykozol Zentiva dłużej niż 12 tygodni, a 164 pacjentów – dłużej niż 6 miesięcy.

Dzieci. 53 pacjentów w wieku dziecięcym od 2 do 18 lat otrzymywało leczenie worykozolem Zentiva w dwóch prospektywnych, otwartych, nierandomizowanych, wieloośrodkowych badaniach klinicznych. W jednym badaniu wzięło udział 31 pacjentów z możliwą, potwierdzoną lub prawdopodobną inwazyjną aspergilozą, z których u 14 potwierdzono lub stwierdzono prawdopodobną inwazyjną aspergilozę. Pacjentów tych włączono do analizy skuteczności danych w zmodyfikowanej grupie pacjentów leczonych. W drugim badaniu wzięło udział 22 pacjentów z inwazyjną kandydozą, w tym kandydemią i kandydozą przełyku, wymagającą terapii podstawowej lub rezerwowej. Spośród tych pacjentów 17 włączono do analizy skuteczności danych w zmodyfikowanej grupie pacjentów leczonych. U pacjentów z inwazyjną aspergilozą ogólna częstość odpowiedzi po 6 tygodniach wyniosła 64,3 % (9 na 14); częstość odpowiedzi u pacjentów w wieku od 2 do 12 lat wyniosła 40 % (2 na 5), a u pacjentów w wieku od 12 do 18 lat – 77,8 % (7 na 9). U pacjentów z kandydemią częstość odpowiedzi w momencie zakończenia leczenia wyniosła 85,7 % (6 na 7), a u pacjentów z kandydozą przełyku – 70 % (7 na 10). Łączna częstość odpowiedzi (u pacjentów z kandydemią i kandydozą przełyku łącznie) wyniosła 88,9 % (8 na 9) u pacjentów w wieku od 2 do 12 lat oraz 62,5 % (5 na 8) u pacjentów w wieku od 12 do 18 lat.

Badania kliniczne dotyczące oceny przedziału QTc. W celu oceny wpływu badanych środków na przedział QTc przeprowadzono randomizowane badanie krzyżowe z kontrolą placebo u zdrowych ochotników z jednokrotnym podaniem badanego leku. W trakcie badania stosowano 3 dawki worykozolu Zentiva oraz ketokonazolu doustnie. Skorygowane względem placebo średnie maksymalne wydłużenie przedziału QTc w porównaniu z poziomem wyjściowym wyniosło odpowiednio 5,1, 4,8 i 8,2 ms po podaniu 800, 1200 i 1600 mg worykozolu Zentiva oraz 7,0 ms po podaniu 800 mg ketokonazolu. U żadnego uczestnika badania wydłużenie przedziału QTc nie osiągnęło ≥ 60 ms w porównaniu z poziomem wyjściowym. Przekroczenie potencjalnie klinicznie istotnego progu 500 ms nie zaobserwowano u żadnego uczestnika badania.

Farmakokinetyka.

Ogólne cechy farmakokinetyczne. Farmakokinetykę worykozolu Zentiva badano u zdrowych ochotników, w specjalnych grupach pacjentów oraz u chorych. Po doustnym podaniu leku w dawkach 200 mg lub 300 mg dwa razy dziennie przez 14 dni u pacjentów z podwyższonym ryzykiem rozwoju aspergilozy (głównie u pacjentów z nowotworami złośliwymi tkanek limfatycznych i krwiotwórczych) badane cechy farmakokinetyczne, tj. szybkość i równomierne wchłanianie, kumulacja oraz nieliniowy charakter farmakokinetyki, były analogiczne do tych u zdrowych ochotników.

Farmakokinetyka worykozolu Zentiva ma charakter nieliniowy z powodu intensywnego metabolizmu. Wraz ze wzrostem dawki wzrost ekspozycji jest większy niż proporcjonalny. Obliczono, że po doustnym podaniu zwiększenie dawki leku z 200 mg do 300 mg dwa razy dziennie prowadzi do wzrostu ekspozycji (AUCτ) przeciętnie 2,5-krotnie. Dawkę ładującą doustną 200 mg (lub 100 mg u pacjentów z masą ciała poniżej 40 kg) osiąga ekspozycję odpowiadającą podaniu dawki 3 mg/kg dożylnej. Dawkę ładującą doustną 300 mg (lub 150 mg u pacjentów z masą ciała poniżej 40 kg) osiąga ekspozycję odpowiadającą podaniu dawki 4 mg/kg dożylnej. Po podaniu dawek ładujących worykozolu Zentiva doustnie lub dożylne stężenia w plazmie krwi zbliżone do stanu równowagi osiągane są w ciągu pierwszych 24 godzin leczenia. Jeśli nie stosuje się trybu dawek ładujących, przy wielokrotnym podawaniu worykozolu Zentiva dwa razy dziennie u większości pacjentów jego kumulacja z osiągnięciem stężenia równowagowego w plazmie krwi następuje w 6. dobie.

Wchłanianie. Worykozol Zentiva szybko i niemal całkowicie wchłania się po doustnym podaniu, osiągając Cmax po 1–2 godzinach po podaniu. Bezwzględna biodostępność worykozolu Zentiva po doustnym podaniu wynosi 96 %. Przy wielokrotnym podawaniu worykozolu Zentiva z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu stężenia Cmax i AUCτ obniżały się odpowiednio o 34 % i 24 %. Zmiana pH soku żołądkowego nie wpływa na wchłanianie worykozolu Zentiva.

Rozkład. Objętość rozkładu worykozolu Zentiva w stanie równowagi szacowana jest na poziomie 4,6 l/kg, co wskazuje na znaczny rozkład w tkankach. Wiązanie worykozolu Zentiva z białkami osocza krwi szacowane jest na poziomie 58 %. Worykozol Zentiva wykryto w ilościach możliwych do oznaczenia we wszystkich próbkach płynu mózgowo-rdzeniowego pobranych od 8 pacjentów w ramach programu badawczo-szczodrnego.

Metabolizm. Badania in vitro wykazały, że worykozol Zentiva metabolizowany jest przez izoenzymy CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4 cytochromu P450. Worykozol Zentiva charakteryzuje się dużą zmiennością farmakokinetyczną u różnych osób.

Badania in vivo wykazały, że CYP2C19 odgrywa istotną rolę w metabolizmie worykozolu Zentiva. Enzym ten charakteryzuje się polimorfizmem genetycznym. Na przykład można oczekiwać, że 15–20 % pacjentów rasy mongolskiej będzie charakteryzować się wolnym metabolizmem tego leku. Wśród przedstawicieli rasy europejskiej i negroidalnej liczba osób z wolnym metabolizmem wynosi 3–5 %. Badania przeprowadzone z udziałem zdrowych ochotników rasy europejskiej i Japończyków wykazały, że u „wolnych metabolizatorów” worykozolu Zentiva ekspozycja na lek (AUCτ) była przeciętnie 4-krotnie wyższa niż w grupie porównawczej – u homozgotycznych „szybkich metabolizatorów” worykozolu Zentiva. Heterozygotyczni „szybcy metabolizatorzy” worykozolu Zentiva mają przeciętnie 2-krotnie wyższą ekspozycję na lek niż w grupie porównawczej – u homozgotycznych „szybkich metabolizatorów”.

Głównym metabolitem worykozolu Zentiva jest N-tlenek, który stanowi 72 % całkowitej ilości znakowanych radioizotopem metabolitów krążących w osoczu krwi. Metabolit ten charakteryzuje się minimalną aktywnością przeciwdrożdżyczą i nie wpływa na ogólną skuteczność worykozolu Zentiva.

Wydalanie. Worykozol Zentiva wydalany jest z organizmu drogą metabolizmu wątrobowego, mniej niż 2 % podanej dawki wydalane jest z moczem w niezmienionej postaci.

Po zastosowaniu znakowanego radioizotopem worykozolu Zentiva w moczach stwierdzono około 80 % radioaktywności po wielokrotnym dożylnym podaniu leku oraz 83 % – po wielokrotnym doustnym podaniu. Większość (> 94 %) substancji radioaktywnych wydalana była z organizmu w ciągu pierwszych 96 godzin zarówno po dożylnej, jak i po doustnej aplikacji leku.

Czas półtrwania worykozolu Zentiva zależy od dawki i wynosi około 6 godzin po doustnym podaniu dawki 200 mg. Ze względu na nieliniową farmakokinetykę czas półtrwania nie jest stosowany do oceny kumulacji ani eliminacji worykozolu Zentiva.

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów.

Płeć. W badaniu wielokrotnego doustnego podania worykozolu Zentiva stężenia Cmax i AUCτ u zdrowych młodych kobiet były odpowiednio o 83 % i o 113 % wyższe niż u zdrowych młodych mężczyzn (18–45 lat). W tym samym badaniu nie zaobserwowano żadnych statystycznie istotnych różnic między tymi parametrami u zdrowych mężczyzn i kobiet starszych (≥ 65 lat). W programie klinicznym nie dokonywano korekty dawki w zależności od płci uczestników badań. Profile bezpieczeństwa i stężenia leku w osoczu krwi u kobiet i mężczyzn były analogiczne. W związku z tym nie ma potrzeby korekty dawki leku w zależności od płci.

Pacjenci starsi. W badaniu wielokrotnego doustnego podania leku stężenia Cmax i AUCτ u zdrowych mężczyzn starszych (≥ 65 lat) były odpowiednio o 61 % i o 86 % wyższe niż u zdrowych młodych mężczyzn (18–45 lat). Nie zaobserwowano żadnych statystycznie istotnych różnic stężeń Cmax i AUCτ u zdrowych kobiet starszych (≥ 65 lat) i zdrowych młodych kobiet (18–45 lat).

W badaniach nie dokonywano korekty dawki w zależności od wieku. Zaobserwowano związek między stężeniami w osoczu a wiekiem. Profile bezpieczeństwa worykozolu Zentiva u młodych pacjentów i pacjentów starszych były podobne, dlatego nie ma potrzeby korekty dawki dla pacjentów starszych (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Dzieci. Zalecaną dawkę leku do stosowania doustnego u dzieci ustalono na podstawie analizy farmakokinetycznej danych uzyskanych od 112 dzieci w wieku 2–12 lat z obniżoną odpornością oraz 26 dzieci w wieku 12–17 lat z obniżoną odpornością. Oceny podawania wielokrotnych dawek 3, 4, 6, 7 i 8 mg/kg dwa razy dziennie dożylnie oraz wielokrotnych dawek 4 mg/kg, 6 mg/kg i 200 mg dwa razy dziennie doustnie (proszek do sporządzenia zawiesiny doustnej) przeprowadzono w trzech badaniach farmakokinetycznych z udziałem dzieci. Oceny dawek ładujących 6 mg/kg dwa razy dziennie dożylnie w pierwszym dniu, towarzyszone następnych dawkach 4 mg/kg dwa razy dziennie dożylnie oraz 300 mg dwa razy dziennie doustnie (tabletki), przeprowadzono w jednym badaniu farmakokinetycznym z udziałem dzieci. U tej kategorii pacjentów zaobserwowano większą indywidualną zmienność w porównaniu z dorosłymi.

Porównanie parametrów farmakokinetycznych dzieci i dorosłych wykazało, że oczekiwana całkowita ekspozycja (AUCτ) u dzieci po podaniu dawki ładującej 9 mg/kg dożylnej była porównywalna z AUCτ u dorosłych po podaniu dawki ładującej 6 mg/kg dożylnej. AUCτ u dzieci po podaniu dawek utrzymujących 4 i 8 mg/kg dwa razy dziennie dożylnie była porównywalna z AUCτ u dorosłych po podaniu 3 i 4 mg/kg dwa razy dziennie dożylnie. AUCτ u dzieci po podaniu dawki utrzymującej 9 mg/kg (maksymalnie 350 mg) dwa razy dziennie doustnie była porównywalna z AUCτ u dorosłych po podaniu 200 mg dwa razy dziennie doustnie. Ekspozycja na worykozol Zentiva po podaniu dawki 8 mg/kg dożylnej będzie 2-krotnie wyższa niż po podaniu dawki 9 mg/kg doustnie.

Wyższa niż u dorosłych dawka utrzymująca dożylna dla dzieci odzwierciedla większą zdolność do eliminacji z powodu większej masy wątroby w stosunku do masy ciała. Przy doustnym podawaniu biodostępność leku może być obniżona u dzieci z zespołem wchłaniania i bardzo niską masą ciała w stosunku do wieku. W takich przypadkach zaleca się stosowanie worykozolu Zentiva dożylne.

Ekspozycja na worykozol Zentiva u większości starszych dzieci była porównywalna z ekspozycją u dorosłych przy tym samym trybie dawkowania. Jednak u niektórych starszych dzieci z niską masą ciała zaobserwowano niższą ekspozycję na worykozol Zentiva w porównaniu z dorosłymi. Wydaje się, że metabolizm worykozolu Zentiva u tych pacjentów jest podobny do metabolizmu u dzieci, a nie u dorosłych. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej dzieci w wieku 12–14 lat z masą ciała poniżej 50 kg powinny otrzymywać dawki dla dzieci (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Naruszenie funkcji nerek. U pacjentów z niewydolnością nerek od umiarkowanej do ciężkiej (poziom kreatyniny w surowicy < 2,5 mg/dl) dochodzi do akumulacji sodu

β-cykloadekstryny sulfobutylo etylu (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Naruszenie funkcji wątroby. Po jednorazowym doustnym podaniu leku (200 mg) u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym marskością wątroby (klasa A i B wg klasyfikacji Childa–Pugha) poziom AUC był o 233 % wyższy niż u pacjentów z normalną funkcją wątroby. Naruszenie funkcji wątroby nie wpływa na wiązanie worykozolu Zentiva z białkami krwi.

W trakcie badania wielokrotnego doustnego podawania leku poziom AUCτ był podobny u pacjentów z umiarkowaną marskością wątroby (klasa B wg klasyfikacji Childa–Pugha), którzy stosowali dawkę utrzymującą 100 mg dwa razy dziennie, oraz u pacjentów z normalną funkcją wątroby, którzy stosowali po 200 mg leku dwa razy dziennie. Brak danych dotyczących farmakokinetyki leku u pacjentów z ciężką marskością wątroby (klasa C wg klasyfikacji Childa–Pugha) (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Profilaktyka inwazyjnych infekcji grzybiczych u pacjentów z wysokim ryzykiem powikłań po allogenicznej transplantacji szpiku kostnego.

Worykozol Zentiva stosować u dorosłych i dzieci od 2. roku życia w celu leczenia:

• aspergilozy inwazyjnej;
• kandydemię u pacjentów bez towarzyszącej neutropenii;
• ciężkich inwazyjnych infekcji wywołanych przez Candida (w tym С. krusei), opornych na flukenazol;
• ciężkich infekcji grzybiczych wywołanych przez gatunki Scedosporium i Fusarium.

Worykozol Zentiva stosować jako terapię wstępną u pacjentów z postępującymi infekcjami oraz infekcjami potencjalnie zagrażającymi życiu.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na worykozol lub którykolwiek ze składników pomocniczych preparatu.
• Jednoczesne stosowanie z lekami będącymi substratami CYP3A4, terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, pimozydem lub chinidyną, ponieważ zwiększenie stężenia tych leków we krwi może prowadzić do wydłużenia interwału QTc oraz rzadko – do wystąpienia tachyarytmii komorowej typu „pируet” (torsades de pointes) (patrz sekcja „Wymierne z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).
• Jednoczesne stosowanie z ryfampicyną, karbamazepiną i fenobarbitalem, ponieważ te leki mogą istotnie obniżać stężenia worykozolu we krwi (patrz sekcja „Wymierne z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).
• Jednoczesne stosowanie standardowych dawek worykozolu z efawirenzem w dawce 400 mg na dobę lub wyższej, ponieważ stosowanie efawirenzu w takich dawkach istotnie obniża stężenia worykozolu we krwi u zdrowych ochotników. Worykozol znacząco zwiększa również stężenia efawirenzu we krwi (patrz sekcja „Wymierne z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”; w przypadku stosowania niższych dawek patrz sekcja „Szczególne wskazówki dotyczące stosowania”).
• Jednoczesne stosowanie z wysokimi dawkami rytonawiru (400 mg lub więcej 2 razy na dobę), ponieważ stosowanie takich dawek rytonawiru prowadzi do istotnego obniżenia stężenia worykozolu we krwi u zdrowych ochotników (w przypadku stosowania niższych dawek rytonawiru patrz sekcja „Szczególne wskazówki dotyczące stosowania”).
• Jednoczesne stosowanie z alkaloidami sporuśniaka (ergotamina, dihydroergotamina), które są substratami CYP3A4, ponieważ zwiększenie stężenia tych leków we krwi może prowadzić do ergotyzmu (patrz sekcja „Wymierne z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).
• Jednoczesne stosowanie z sirolimusem, ponieważ worykozol może istotnie zwiększać stężenia sirolimusu we krwi (patrz sekcja „Wymierne z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).
• Jednoczesne stosowanie z preparatami zioła św. Jana (patrz sekcja „Wymierne z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).
• Jednoczesne stosowanie z wenetoklaksem na początku i w trakcie fazy doboru dawki wenetoklaksu, ponieważ worykozol prawdopodobnie istotnie zwiększa stężenia wenetoklaksu we krwi i zwiększa ryzyko zespołu lizy nowotworowej (patrz sekcja „Wymierne z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Wymierne z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Worykozol hamuje aktywność oraz jest metabolizowany przez izoenzymy cytochromu P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4. Inhibitory lub induktory tych izoenzymów mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenia worykozolu we krwi, a worykozol może zwiększać stężenia substancji metabolizowanych przez te izoenzymy cytochromu P450, w szczególności substancji metabolizowanych przez CYP3A4, ponieważ worykozol jest silnym inhibitorem CYP3A4, choć wzrost AUC zależy od substratu (patrz tabela poniżej).

Badania interakcji lekowych prowadzono u zdrowych ochotników płci męskiej, którzy przyjmowali worykozol doustnie w dawce 200 mg 2 razy na dobę wielokrotnie aż do osiągnięcia stanu równowagi. Otrzymane wyniki mają również zastosowanie do innych grup pacjentów oraz innych dróg podania.

Worykozol należy stosować z ostrożnością u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują inne leki wydłużające interwał QTc. W przypadkach, gdy worykozol może również zwiększać stężenia substancji metabolizowanych przez izoenzymy CYP3A4 (niektóre leki przeciwkożdzie, chinidyna, cyzapryd, pimozyd i iwabradyna), ich jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane.

Informacje dotyczące interakcji worykozolu z innymi lekami przedstawiono w tabeli 1. Kierunek strzałek dla każdego parametru farmakokinetyki oparty jest na 90% przedziale ufności geometrycznego średniego współczynnika.

Symbole i skróty użyte w tabeli oraz ich znaczenie: ↔ – w zakresie 80–125 %; ↑ – powyżej 80–125 %; ↓ – poniżej 80–125 %; * – interakcje dwukierunkowe; AUCτ – pole pod krzywą stężenie-czas w okresie dawkowania; AUCt – pole pod krzywą stężenie-czas od czasu „0” do czasu określonego; AUC0-∞ – pole pod krzywą stężenie-czas od czasu „0” do nieskończoności; n/z – nie dotyczy.

Interakcje w tabeli przedstawiono w następującej kolejności: jednoczesne stosowanie przeciwwskazane, jednoczesne stosowanie wymaga doboru dawki i starannego obserwowania klinicznego oraz biologicznego, jednoczesne stosowanie nie wykazuje istotnych interakcji farmakokinetycznych.

Tabela 1

Szczególne środki ostrożności.

Wrażliwość. Worykozol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z nadwrażliwością na inne azole.

Czas trwania stosowania. Worykozolu nie należy stosować dożylnie dłużej niż przez 6 miesięcy.

Układ sercowo-naczyniowy. Worykozol wiąże się z wydłużeniem odstępu QTc. Podczas stosowania worykozolu rzadko obserwowano przypadki komorowej tachyarytmii typu „torsade de pointes” u pacjentów z czynnikami ryzyka, takimi jak: kardiotoksyczna chemioterapia w wywiadzie, kardiomiopatia, hipokaliemia oraz jednoczesne leczenie lekami mogącymi sprzyjać rozwojowi tego stanu. Worykozol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z potencjalnymi stanami proarytmicznymi, takimi jak:

• wrodzone lub nabyte wydłużenie odstępu QTc;
• kardiomiopatia, szczególnie w obecności niewydolności serca;
• zatokowe bradykardia;
• obecność objawowych arytmii;
• jednoczesne stosowanie leków mogących wydłużać odstęp QTc.

Należy monitorować zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia, a w razie potrzeby korygować je przed rozpoczęciem leczenia worykozolem oraz w trakcie terapii. U zdrowych ochotników przeprowadzono badanie wpływu pojedynczej dawki worykozolu, w dawkach do 4-krotnie przekraczających standardową dawkę dzienną, na odstęp QTc. U żadnego uczestnika badania odstęp ten nie przekroczył potencjalnie klinicznie istotnego progu 500 ms.

Reakcje związane z podaniem leku dożylnie.

Podczas podawania leku dożylnie obserwowano reakcje związane z jego podaniem, głównie zawroty głowy i nudności. W zależności od ciężkości objawów należy rozważyć możliwość przerwania terapii.

Hepatotoksyczność. W trakcie badań stosowanie worykozolu wiązano z rzadkimi, poważnymi reakcjami ze strony wątroby (w tym z klinicznie wyraźnym zapaleniem wątroby, cholestazą i fulminantną niewydolnością wątroby, również zakończoną śmiercią). Reakcje ze strony wątroby obserwowano głównie u pacjentów z ciężkimi chorobami współistniejącymi (szczególnie z nowotworami układu krwiotwórczego). Przejściowe reakcje ze strony wątroby, w tym zapalenie wątroby i żółtaczkę, obserwowano u pacjentów bez innych zidentyfikowanych czynników ryzyka. Zaburzenia funkcji wątroby były odwracalne i zwykle ustępowały po odstawieniu leczenia.

Monitorowanie funkcji wątroby. Pacjentów stosujących worykozol należy regularnie badać pod kątem hepatotoksyczności. Obserwacja pacjentów powinna obejmować laboratoryjną ocenę funkcji wątroby (w szczególności aspargianaminotransferazy (AST) i alaninaminotransferazy (ALT)) na początku stosowania leku oraz co najmniej raz w tygodniu w pierwszym miesiącu leczenia. Czas trwania leczenia powinien być jak najkrótszy, jednak jeśli z powodu oceny stosunku ryzyka do korzyści leczenie jest kontynuowane, częstotliwość badań może być zmniejszona do

1 razu miesięcznie, pod warunkiem braku zmian w wynikach badań wątrobowych.

Jeśli wyniki badań wątrobowych wskazują na istotne podwyższenie, stosowanie leku należy przerwać, z wyjątkiem przypadków, gdy po ocenie medycznej stosunek ryzyka do korzyści uzasadnia kontynuację terapii.

Monitorowanie funkcji wątroby należy prowadzić zarówno u dzieci, jak i u dorosłych.

Reakcje niepożądane ze strony narządu wzroku. Zgłaszano długotrwałe reakcje niepożądane ze strony narządu wzroku, w tym nieostre widzenie, zapalenie nerwu wzrokowego i obrzęk tarczy nerwu wzrokowego.

Reakcje niepożądane ze strony nerek. Zgłaszano rozwój ostrej niewydolności nerek u pacjentów z ciężkimi chorobami podczas stosowania leku. U pacjentów stosujących worykozol możliwe jest obniżenie funkcji nerek przy jednoczesnym stosowaniu leków nefrotoksycznych i/lub w obecności stanów współistniejących.

Monitorowanie funkcji nerek. Należy monitorować stan pacjentów pod kątem możliwego zaburzenia funkcji nerek. Monitorowanie powinno obejmować ocenę parametrów laboratoryjnych, szczególnie stężenia kreatyniny w surowicy.

Monitorowanie funkcji trzustki. Podczas stosowania leku należy dokładnie monitorować stan pacjentów, szczególnie dzieci, z czynnikami ryzyka ostrego zapalenia trzustki, takimi jak niedawna chemioterapia, przeszczepienie komórek macierzystych krwiotwórczych. Może być konieczne monitorowanie stężenia amylazy lub lipazy w surowicy.

Poważne reakcje niepożądane ze strony skóry.

• Fototoksyczność. Stosowanie worykozolu wiązano dodatkowo z występowaniem reakcji fototoksycznych, takich jak piegi, lentigo, keratoza aktyniczna i pseudoporfiria. Istnieje potencjalnie zwiększony ryzyko reakcji/toxyczności skóry przy jednoczesnym stosowaniu środków czynnych na światło (np. metotreksat itp.). Wszystkim pacjentom, w tym dzieciom, zaleca się unikanie bezpośredniego nasłonecznienia, noszenie ochronnego ubrania oraz stosowanie kremów z wysokim współczynnikiem ochrony przeciwsłonecznej (SPF) podczas stosowania worykozolu.
• Rak płaskokomórkowy skóry (w tym choroba Bowena). Spośród pacjentów, u których zdiagnozowano raka płaskokomórkowego skóry, byli pacjenci, którzy wcześniej mieli objawy reakcji fototoksycznych. W przypadku wystąpienia reakcji fototoksycznych należy rozważyć konsultacje interdyscyplinarne lekarzy, przerwanie stosowania worykozolu, rozważenie możliwości zastosowania innych leków przeciwgrzybiczych oraz skierowanie pacjenta do dermatologa. Jeśli leczenie worykozolem jest kontynuowane, dermatolog powinien systematycznie i regularnie badać pacjenta w celu wczesnego wykrycia i leczenia możliwych zmian przednowotworowych. W przypadku wykrycia zmian przednowotworowych skóry lub raka płaskokomórkowego należy przerwać stosowanie worykozolu (patrz sekcja „Długotrwałe leczenie” poniżej).
• Ciężkie reakcje skórne. Podczas stosowania worykozolu zgłaszano przypadki ciężkich reakcji skórnych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekrolioza (TEN) oraz reakcja lekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS), które mogą być groźne dla życia lub śmiertelne. Pacjentów z objawami wysypki należy dokładnie monitorować i przerwać stosowanie worykozolu w przypadku objawów progresji choroby.

Długotrwałe leczenie. W przypadku konieczności stosowania leku (leczenia lub profilaktyki) dłużej niż 180 dni (6 miesięcy) należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka; lekarze powinni rozważyć możliwość ograniczenia ekspozycji na lek.

Zgłoszono rozwój poniżej wymienionych ciężkich reakcji niepożądanych w związku z długotrwałym stosowaniem leku.

Zgłoszono przypadki raka płaskokomórkowego skóry związane z długotrwałym stosowaniem worykozolu.

U pacjentów po przeszczepieniu obserwowano niezakaźny zapalenie okostnej z podwyższonymi stężeniami fluoru i fosfatazy alkalicznej. Jeśli u pacjenta rozwija się ból szkieletowy, a objawy rentgenologiczne wskazują na zapalenie okostnej, należy rozważyć konsultacje interdyscyplinarne lekarzy i rozważyć konieczność przerwania stosowania worykozolu.

Zgłoszenia reakcji ze strony nadnerczy

Zgłoszono niedoczynność nadnerczy u pacjentów stosujących inne azole (np. ketokonazol), a także odwracalną niedoczynność nadnerczy u pacjentów stosujących worykozol.

Pacjenci otrzymujący długotrwałe leczenie worykozolem i kortykosteroidami (w tym kortykosteroidami inhalacyjnymi, np. budezonyd, oraz kortykosteroidami do nosa) powinni być dokładnie monitorowani pod kątem dysfunkcji kory nadnerczy zarówno podczas, jak i po zakończeniu leczenia worykozolem (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Pacjentom stosującym worykozol i kortykosteroidy (w tym kortykosteroidy inhalacyjne, takie jak budezonyd, i kortykosteroidy do nosa) przez dłuższy czas należy kontrolować stan nadnerczy zarówno podczas leczenia, jak i po odstawieniu worykozolu.

Przypadki niezakaźnego zapalenia okostnej z podwyższonym stężeniem fluoroków i fosfatazy alkalicznej obserwowano u pacjentów po przeszczepieniu. W przypadku wystąpienia bólu kości i obrazu rentgenologicznego charakterystycznego dla zapalenia okostnej, po konsultacji z odpowiednimi specjalistami należy rozważyć możliwość przerwania stosowania leku.

Dzieci. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku u dzieci poniżej 2. roku życia nie zostały ustalone. Worykozol zaleca się stosować dzieciom od 2. roku życia. Monitorowanie funkcji wątroby jest konieczne zarówno u dorosłych, jak i u dzieci. U pacjentów w wieku 2–12 lat biodostępność doustna leku może być ograniczona z powodu złego wchłaniania i bardzo niskiej masy ciała. Takim pacjentom zaleca się stosowanie leku dożylne.

• Ciężkie reakcje skórne (w tym rak płaskokomórkowy skóry). U dzieci częstość występowania reakcji fototoksycznych jest wyższa. Jeśli u pacjentów z tej grupy obserwuje się postępowanie zmian w kierunku raka płaskokomórkowego skóry, należy podjąć wzmocnione środki ochrony przed promieniowaniem słonecznym. Dzieciom z objawami fotostarzenia, takimi jak piegi lub lentigo, zaleca się regularne badania u dermatologa oraz unikanie promieniowania słonecznego nawet po odstawieniu leku.

Profilaktyka. W przypadku wystąpienia powiązanych z leczeniem reakcji niepożądanych (hepatotoksyczności, ciężkich reakcji skórnych, w tym fototoksyczności i raka płaskokomórkowego, ciężkich lub długotrwałych zaburzeń wzroku oraz zapalenia okostnej) należy rozważyć możliwość przerwania stosowania worykozolu i zastosowania alternatywnych leków przeciwgrzybiczych.

Fenytoina (substrat CYP2C9 i silny induktor CYP450). Podczas jednoczesnego stosowania fenytoiny i worykozolu zaleca się dokładne monitorowanie stężenia fenytoiny. Jednoczesnego stosowania worykozolu i fenytoiny należy unikać, chyba że korzyść przewyższa ryzyko.

Efawirenz (induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4). Podczas jednoczesnego stosowania worykozolu i efawirenzu dawkę worykozolu należy zwiększyć do 400 mg co 12 godzin, a dawkę efawirenzu zmniejszyć do 300 mg co 24 godziny.

Ryfabutyna (silny induktor CYP450). Podczas jednoczesnego stosowania worykozolu i ryfabutyny konieczne jest dokładne monitorowanie morfologii krwi oraz reakcji niepożądanych mogących być spowodowane przez ryfabutynę (np. zapalenie tunic). Jednoczesnego stosowania worykozolu i ryfabutyny należy unikać, chyba że korzyść przewyższa ryzyko.

Rytonawir (silny induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4). Należy unikać jednoczesnego stosowania worykozolu i niskich dawek rytonawiru (100 mg 2 razy dziennie), chyba że korzyść dla pacjenta ze stosowania worykozolu przewyższa ryzyko.

Everolimus (substrat CYP3A4, substrat białka P-glikoproteiny). Jednoczesne stosowanie everolimusu i worykozolu nie jest zalecane, ponieważ przewiduje się, że worykozol powoduje istotne zwiększenie stężenia everolimusu. Obecnie brakuje wystarczających danych dotyczących dawkowania.

Naloksegol (substrat CYP3A4)

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania worykozolu i naloksegolu, ponieważ oczekuje się, że worykozol istotnie zwiększy stężenie naloksegolu w osoczu. Obecnie brakuje danych pozwalających na udzielenie zaleceń dotyczących dawkowania naloksegolu w tej sytuacji (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Metydon (substrat CYP3A4). Podczas jednoczesnego stosowania metydona i worykozolu zaleca się dokładne badanie pod kątem rozwoju reakcji niepożądanych i objawów toksyczności mogących być spowodowane przez metydon (w tym wydłużenie odstępu QTc), ponieważ stężenia metydona wzrastają podczas jednoczesnego stosowania worykozolu. Może być konieczne zmniejszenie dawki metydona.

Opiaty krótkodziałające (substraty CYP3A4). Podczas jednoczesnego stosowania opioidów krótkodziałających i worykozolu należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki alfentanylu, fentanylu i innych opioidów krótkodziałających strukturalnie podobnych do alfentanylu i metabolizowanych przez CYP3A4 (np. sufentanylu). Może być konieczne monitorowanie reakcji niepożądanych związanych ze stosowaniem opioidów (w tym dłuższy czas monitorowania czynności oddechowych), ponieważ jednoczesne stosowanie opioidów krótkodziałających z worykozolem wydłuża okres półtrwania alfentanylu 4-krotnie, a według opublikowanych danych jednego badania jednoczesne stosowanie fentanylu i worykozolu prowadziło do zwiększenia średniego poziomu AUC0-∞ fentanylu.

Opiany długodziałające (substraty CYP3A4). Podczas jednoczesnego stosowania opioidów długodziałających i worykozolu należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki oksykodonu i innych opioidów długodziałających metabolizowanych przez CYP3A4 (np. hydrokodonu). Może być konieczne monitorowanie reakcji niepożądanych związanych ze stosowaniem opioidów.

Flukenazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4). Jednoczesne doustne stosowanie worykozolu i flukenazolu prowadzi do istotnego zwiększenia Cmax i AUCτ worykozolu u zdrowych ochotników. Nie wiadomo, jakie zmniejszenie dawki i/lub częstotliwości stosowania worykozolu i flukenazolu mogłoby wyeliminować ten efekt. Podczas stosowania worykozolu bezpośrednio po flukenazolu zaleca się monitorowanie reakcji niepożądanych związanych z worykozolem.

Zawartość sodu. Każda fiolka leku zawiera 88,74 mg sodu, co należy uwzględnić przy stosowaniu leku u pacjentów wymagających kontroli spożycia sodu.

Cykloadekstryny. Proszek do sporządzenia roztworu do wlewu dożylnego zawiera cykloadekstryny (3200 mg cykloadekstryn w każdej fiolce, co odpowiada 160 mg/ml po rozcieńczeniu do 20 ml), które mogą wpływać na właściwości (np. toksyczność) substancji czynnej i innych leków.

Ponieważ cykloadekstryny są wydalane z moczem, u pacjentów z umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem funkcji nerek może dochodzić do ich kumulacji.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Brakuje wystarczających danych dotyczących stosowania worykozolu u ciężarnych kobiet. Badania na zwierzętach wykazały obecność toksyczności rozrodczej.

Potencjalne ryzyko stosowania leku u ludzi jest nieznane.

Worykozolu nie należy stosować w okresie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.

Kobietom w wieku rozrodczym, które mogą zajść w ciążę, należy stosować skuteczne środki antykoncepcyjne w okresie stosowania leku.

Okres karmienia piersią. Wydzielania worykozolu do mleka matki nie badano, dlatego karmienie piersią należy przerwać na okres leczenia lekiem.

Plodność. Badania na zwierzętach nie wykazały pogorszenia płodności u samców i samic szczurów.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów lub innych maszyn.

Worykozol ma umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub innych maszyn. Stosowanie leku może powodować odwracalne zaburzenia wzroku, w tym nieostre widzenie, zmienione/powiększone postrzeganie wzrokowe i/lub światłostraszność. W przypadku wystąpienia takich objawów pacjenci powinni unikać potencjalnie niebezpiecznej działalności, takiej jak prowadzenie pojazdów i praca z innymi maszynami.

Sposób stosowania i dawki.

Przed rozpoczęciem stosowania leku oraz w trakcie jego stosowania należy monitorować zaburzenia równowagi elektrolitowej, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia, oraz w razie potrzeby korygować te zaburzenia.

Zaleca się podawanie leku z maksymalną szybkością 3 mg/kg/godz. przez 1–3 godziny.

Leczenie.

Dorośli. Aby osiągnąć w pierwszym dniu stężenia leku w osoczu zbliżone do stężenia stanu stacjonarnego, leczenie należy rozpocząć od odpowiedniego trybu dawkowania ładunkowego, stosowanego doustnie lub dożylnie. Ze względu na wysoką biodostępność leku przy podawaniu doustnym (96%), w przypadku wskazań klinicznych można zmieniać drogę podania leku z dożylnego na doustny i odwrotnie.

Szczegółowe zalecenia dotyczące dawkowania podano w tabeli 2.

Tabela 2

* W tym числе pacjenci w wieku od 15 lat.

Trwanie leczenia. Czas trwania leczenia powinien być jak najkrótszy, w zależności od odpowiedzi klinicznej i mikologicznej pacjenta. W przypadku konieczności stosowania leku dłużej niż 180 dni (6 miesięcy) należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka.

Korekta dawki dla dorosłych.

Jeśli pacjenci nie tolerują wewnątrzżylnego stosowania leku w dawce 4 mg/kg 2 razy na dobę, dawkę leku należy zmniejszyć do 3 mg/kg 2 razy na dobę.

Jeśli u pacjenta nie występuje adekwatna odpowiedź na leczenie, dawkę utrzymującą można zwiększyć do 300 mg 2 razy na dobę doustnie. U pacjentów z masą ciała mniejszą niż 40 kg dawkę leku można zwiększyć do 150 mg 2 razy na dobę doustnie.

Pacjentom z nietolerancją stosowania zwiększonych dawek leku należy stopniowo zmniejszać dawkę o 50 mg do osiągnięcia dawki utrzymującej 200 mg 2 razy na dobę doustnie (lub 100 mg 2 razy na dobę doustnie u pacjentów z masą ciała mniejszą niż 40 kg).

W przypadku wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem należy rozważyć możliwość przerwania stosowania worykozolu i rozpoczęcie terapii alternatywnymi lekami przeciwdrożdżyciowymi.

Dobór dawki przy jednoczesnym stosowaniu z innymi lekami.

Worykozol można stosować jednocześnie z ryfabutyną lub fenytoiną pod warunkiem zwiększenia dawki utrzymującej worykozolu do 5 mg/kg 2 razy na dobę w formie wewnątrzżylnej.

Worykozol można stosować jednocześnie z efawiirenzem pod warunkiem zwiększenia dawki utrzymującej worykozolu do 400 mg co 12 godzin oraz zmniejszenia dawki efawiirenzu o 50%, tj. do 300 mg 1 raz na dobę. Po odstawieniu worykozolu należy stosować początkową dawkę efawiirenzu.

Pacjenci w podeszłym wieku. Nie ma potrzeby korekty dawki u pacjentów w podeszłym wieku.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek.

U pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego stopnia niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min) dochodzi do nagromadzania się sodu β-cyklooksydekstryny sulfobutylenowego etery. Takim pacjentom należy stosować worykozol doustnie, z wyjątkiem przypadków, gdy korzyść ze stosowania worykozolu w formie wewnątrzżylnej przewyższa ryzyko. U tych pacjentów należy dokładnie monitorować poziom kreatyniny w surowicy. W przypadku wzrostu poziomu kreatyniny należy rozważyć zmianę drogi podania worykozolu na doustną.

Klirens worykozolu podczas hemodializy wynosi 121 ml/min. Ilość worykozolu wydalanego podczas sesji hemodializy trwającej 4 godziny jest niewielka, dlatego nie ma potrzeby korekty dawki leku.

Klirens sodu β-cyklooksydekstryny sulfobutylenowego etery podczas hemodializy wynosi 55 ml/min.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby.

Pacjentom z łagodnym i umiarkowanym postacią marskości wątroby (klasa A lub B wg klasyfikacji Childa-Pugha) zaleca się stosowanie standardowych dawek ładujących, natomiast dawkę utrzymującą należy zmniejszyć o połowę.

Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania worykozolu u pacjentów z ciężką przewlekłą marskością wątroby (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugha).

Informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania worykozolu u pacjentów z odchyleniami wyników badań wątrobowych (AST, ALT, fosfataza alkaliczna oraz bilirubina ogólna przekraczające więcej niż 5-krotnie górną granicę normy) są ograniczone.

Stosowanie leku wiązało się ze wzrostem poziomu wskaźników czynności wątroby oraz objawami klinicznymi uszkodzenia wątroby, takimi jak żółtaczka, dlatego lek należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby tylko wtedy, gdy korzyść przewyższa potencjalne ryzyko. U pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby należy dokładnie monitorować rozwój toksycznych efektów leku.

Sposób stosowania.

Przed podaniem w formie wewnątrzżylnej infuzji lek należy rozpuścić i rozcieńczyć. Lek nie jest przeznaczony do doładowania bolusowego.

W celu uzyskania 20 ml przejrzystego roztworu koncentratu zawierającego 10 mg/ml worykozolu, proszek należy rozpuścić w 19 ml wody do wstrzykiwań lub w 19 ml roztworu do infuzji chlorku sodu 9 mg/ml (0,9 %). Nie należy używać fiolki z lekiem, jeśli rozpuszczalnik nie zostanie wciągnięty do fiolki siłą próżni. Zaleca się stosowanie standardowego (nie automatycznego) strzykawki o pojemności 20 ml w celu zapewnienia dokładnej objętości (19 ml) wody do wstrzykiwań lub roztworu do infuzji chlorku sodu 9 mg/ml (0,9 %).

Lek przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego użytku; można stosować wyłącznie przejrzysty roztwór wolny od zanieczyszczeń mechanicznych.

W celu uzyskania roztworu nadającego się do infuzji, należy dodać niezbędną objętość otrzymanego po rozpuszczeniu koncentratu do zalecanego, zgodnego z lekiem roztworu do infuzji (szczegółowe informacje podano poniżej), aby uzyskać roztwór worykozolu o stężeniu 0,5–5 mg/ml.

Wymagane objętości koncentratu leku (10 mg/ml).

Tabela 3

Odzyskany roztwór można rozcieńczyć następującymi roztworami:

• 9 mg/ml (0,9 %) roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań;
• roztworem Ringerowskim z laktem sodu do wlewów dożylnych;
• 5 % roztworem glukozy oraz roztworem Ringerowskim z laktem do wlewów dożylnych;
• 5 % roztworem glukozy i 0,45 % roztworem chlorku sodu do wlewów dożylnych;
• 5 % roztworem glukozy do wlewów dożylnych;
• 5 % roztworem glukozy z 20 mEq chlorku potasu do wlewów dożylnych;
• 0,45 % roztworem chlorku sodu do wlewów dożylnych;
• 5 % roztworem glukozy i 0,9 % roztworem chlorku sodu do wlewów dożylnych.

Zgodność worykozolu z innymi rozpuszczalnikami jest nieznana.

Wszelkie pozostałości niewykorzystanego roztworu należy zutylizować zgodnie z lokalnymi przepisami.

Informacja dotycząca stosowania leku w celu profilaktyki jest podana poniżej.

Profilaktyka u dorosłych i dzieci

Profilaktykę należy rozpocząć w dniu przeszczepienia; jej długość może wynosić do 100 dni. Czas trwania profilaktyki powinien być jak najkrótszy, w zależności od ryzyka wystąpienia inwazyjnych infekcji grzybiczych, które są określone na podstawie objawów niedoboru neutrofili lub immunosupresji. Kontynuowanie profilaktyki do 180 dni po przeszczepieniu jest możliwe wyłącznie w przypadku trwającej immunosupresji lub reakcji „przeszczep przeciwko gospodarzowi”.

Dawkowanie.

Zalecana dawka profilaktyczna jest taka sama jak dawka lecznicza w odpowiednich grupach wiekowych. Zobacz tabele 2 i 4.

Czas trwania profilaktyki.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania worykozolu przez okres dłuższy niż 180 dni nie zostały odpowiednio zbadane w badaniach klinicznych.

Stosowanie worykozolu w celu profilaktyki przez okres dłuższy niż 180 dni (6 miesięcy) wymaga starannego ocenienia stosunku korzyści do ryzyka.

Korekta dawki (dotyczy zarówno leczenia, jak i profilaktyki).

Korekty dawki w przypadku niewystarczającej skuteczności lub wystąpienia powiązanych z leczeniem działań niepożądanych nie zaleca się w przypadku stosowania leku w celu profilaktyki.

Dzieci.

Lek należy stosować u dzieci od 2. roku życia. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania worykozolu u dzieci poniżej 2. roku życia nie zostały ustalone.

Informacja dotycząca stosowania leku w celu profilaktyki u dzieci jest podana powyżej.

Dzieci w wieku 2–12 lat oraz dzieci w wieku 12–14 lat z masą ciała < 50 kg. Zaleca się następujący schemat leczenia.

Tabela 4

Zaleca się rozpoczęcie terapii z zastosowaniem dożylnym, a możliwość stosowania leku doustnie należy rozważyć dopiero po osiągnięciu istotnego poprawy klinicznej. Należy zaznaczyć, że dawka dożylna 8 mg/kg zapewnia ekspozycję worykozolu około 2 razy większą niż ekspozycja po dawce 9 mg/kg podanej doustnie. Nie stosować w formie iniekcji bolusowej.

Dzieci w wieku 12–14 lat o masie ciała ≥ 50 kg oraz dzieci w wieku 15–17 lat niezależnie od masy ciała powinny otrzymywać takie same dawki worykozolu jak dorośli.

Dobór dawki dla dzieci w wieku 2–12 lat oraz dzieci w wieku 12–14 lat o masie ciała < 50 kg. Jeśli odpowiedź pacjenta na leczenie jest niewystarczająca, dawkę leku dożylnego można zwiększać o 1 mg/kg. Jeśli pacjent nie toleruje leczenia, dawkę leku dożylnego należy zmniejszać o 1 mg/kg.

Zastosowanie leku u dzieci w wieku 2–12 lat z niewydolnością nerek lub wątroby nie było badane.

Przedawkowanie.

Zgłoszono trzy przypadki przypadkowego przedawkowania. Wszystkie trzy przypadki dotyczyły dzieci, u których lek podano dożylnie w dawkach nawet 5-krotnie przekraczających zalecaną. Jedyną zgłoszoną reakcją niepożądane była fotofobia trwająca 10 minut. Nie zna się antydoty na worykozol.

Clearance worykozolu podczas hemodializy wynosi 121 ml/min. Clearance sodu
β-cyklookstryny sulfobutylowego etersu podczas hemodializy wynosi 55 ml/min.

W przypadku przedawkowania hemodializa może wspomagać wydalanie worykozolu oraz sodu
β-cyklookstryny sulfobutylowego etersu z organizmu.

Działania niepożądane.

Profil bezpieczeństwa worykozolu u dorosłych opiera się na informacjach z zintegrowanej bazy danych bezpieczeństwa obejmującej ponad 2000 osób (w tym 1603 dorosłych pacjentów uczestniczących w badaniach terapeutycznych) oraz dodatkowo 270 dorosłych pacjentów z badań profilaktycznych. Grupa ta była wystarczająco zróżnicowana i obejmowała pacjentów z chorobami nowotworowymi układu krwiotwórczego, zakażonymi HIV z kandydozą przełyku i opornymi grzybiczymi infekcjami, pacjentów bez neutropenii z kandydemią lub aspergilozą oraz zdrowych ochotników.

Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należą zaburzenia wzroku, gorączka, wysypka, wymioty, nudności, biegunka, ból głowy, obrzęki obwodowe, nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, zaburzenia oddychania oraz ból brzucha.

Ogólnie działania niepożądane miały charakter łagodny lub umiarkowany. Analiza danych bezpieczeństwa nie wykazała żadnych klinicznie istotnych różnic zależnie od wieku, rasy lub płci.

Działania niepożądane są wymienione według układów i klas narządów oraz częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 i < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 i < 1/100), niezwykle rzadko (≥ 1/10000 i < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000) oraz częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych informacji). W ramach każdej grupy działania niepożądane są wymienione w kolejności malejącej ciężkości.

Zakażenia i inwazje: często – zapalenie zatok; rzadko – kolit pseudobłoniasty.

Dobroczynne, złośliwe i nieokreślone nowotwory (w tym torbiel i polipy):

Często: raka płaskokomórkowego (w tym chorobę Bowena)*.

Z układy krwi: często – agranulocytoza1, pancytopenia, trombocytopenia2, leukopenia, anemia; rzadko – niewydolność szpiku kostnego, chłoniak, eozynofilia; niezwykle rzadko – zespół rozsianej wewnątrzkrwotocznej krzepnięcia.

Z układu immunologicznego: rzadko – nadwrażliwość; niezwykle rzadko – reakcje anafilaktyczne.

Z układu endokrynnego: rzadko – niewydolność nadnerczy, niedoczynność tarczycy; niezwykle rzadko – nadczynność tarczycy.

Z metabolizmu: bardzo często – obrzęk obwodowy; często – hipoglikemia, hipokaliemia, hiponatremia.

Z psychiki: często – depresja, halucynacje, stany lękowe, bezsenność, niepokój, dezorientacja.

Z układu nerwowego: bardzo często – ból głowy; często – drgawki, drżenie, parestezje, hipertonia3, senność, omdlenia, zawroty głowy; rzadko – obrzęk mózgu, encefalopatia4, objawy ekstrapiramidowe5, neuropatia obwodowa, ataksja, hipestezja, dysgezja; niezwykle rzadko – drżenie gałek ocznych, encefalopatia wątrobowa, zespół Guillaina-Barré.

Z narządów wzroku: bardzo często – pogorszenie wzroku6 (w tym nieostre widzenie, chromatopsję i fotofobię); często – krwawienia do siatkówki; rzadko – kryz oczny, zaburzenia nerwu wzrokowego7 (w tym zapalenie nerwu wzrokowego), obrzęk tarczy nerwu wzrokowego8, zapalenie spojówek, zapalenie powiek, podwójne widzenie; niezwykle rzadko – zanik nerwu wzrokowego, zamglenie rogówki.

Z narządów słuchu: rzadko – obniżenie słuchu, zawroty głowy, szumy w uszach.

Z układu sercowo-naczyniowego: często – arytmia nadkomorowa, tachykardia, bradykardia, migotanie komór, hipotensja tętnicza, zapalenie żył; rzadko – ekstrasystolia komorowa, tachykardia nadkomorowa, tachykardia komorowa, wydłużenie odcinka QT w EKG, zapalenie żył z zakrzepem, zapalenie limfatycznych naczyń; niezwykle rzadko – tachykardia komorowa typu „torsade de pointes”, całkowite blokady przedsionkowo-komorowej, blokada nogi pęczka Hisa, rytm węzłowy, zapalenie żył z zakrzepem.

Z układu oddechowego: bardzo często – zaburzenia oddychania9; często – ostry zespół ostrej niewydolności oddechowej, obrzęk płuc.

Z układu pokarmowego: bardzo często – ból brzucha, nudności, wymioty, biegunka; często – niestrawność, zaparcia, zapalenie warg, zapalenie dziąseł; rzadko – zapalenie trzustki, zapalenie dwunastnicy, zapalenie języka, obrzęk języka, zapalenie żołądka i jelit, zapalenie otrzewnej.

Z układu wątrobowo-żółciowego: bardzo często – odchylenia od normy wyników badań czynności wątroby (w tym AST, ALT, fosfatazy alkalicznej, gammaglutamylotranspeptydazy, dehydrogenazy mleczanowej, bilirubiny); często – żółtaczka, żółtaczka cholestatyczna, zapalenienie wątroby10; rzadko – niewydolność wątroby, powiększenie wątroby, zapalenie pęcherzyka żółciowego, kamica żółciowa.

Z skóry i tkanki podskórnej: bardzo często – wysypka; często – egzfoliatywny zapalenie skóry, wysypki makulopapularne, swędzenie, łysienie, zaczerwienienie, fototoksyczność; rzadko – zespół Stevensa-Johnsona, zakaźna czerwona tarczówka, obrzęk naczynioruchowy, łuszczycę, pokrzywkę, zapalenie skóry alergiczne, wysypki plamiste, wysypki grudkowe, purpura, egzema; niezwykle rzadko – toksyczny epidermalny nekrolio, reakcja lekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS), obrzęk naczynioruchowy, rogowacenie aktyniczne*, pseudoporfirię, zakaźną czerwoną tarczówkę, łuszczycę, toksydermię; częstość nieznana – toczeń rumieniowaty skórny*, piegi*, lentigo*.

Z układu mięśniowo-szkieletowego: często – ból pleców; rzadko – zapalenie stawów, zapalenie okostnej*.

Z układu moczowego: często – ostra niewydolność nerek, krwiomocz; rzadko – ostre martwice kanalików, białkomocz, albuminuria, zapalenie nerek.

Ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu podania: bardzo często – gorączka; często – ból w klatce piersiowej, obrzęk twarzy11, osłabienie, dreszcze; rzadko – objawy grypopodobne, reakcje w miejscu podania.

Badania laboratoryjne: często – podwyższenie stężenia kreatyniny we krwi; rzadko – wydłużenie odcinka QTc w EKG, podwyższenie stężenia mocznika we krwi, podwyższenie stężenia cholesterolu we krwi.

* Działania niepożądane wykryte po wprowadzeniu leku na rynek.

1 W tym gorączkę z neutropenią i neutropenię.

2 W tym immunologiczną trombocytopeniczną purpurę.

3 W tym sztywność mięśni karkowych i tężec.

4 W tym hipoksyjno-izchemiczną encefalopatię i encefalopatię metaboliczną.

5 W tym akatyzję i parkinsonizm.

6 Zob. punkt „Pogorszenie wzroku” w sekcji „Działania niepożądane”.

7 Po wprowadzeniu leku na rynek zgłaszano długotrwałe zapalenie nerwu wzrokowego (zob. sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

8 Zob. sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”.

9 W tym duszność i duszność podczas wysiłku fizycznego.

10 W tym uszkodzenie wątroby spowodowane lekiem, toksyczne zapalenie wątroby, uszkodzenie komórek wątroby i hepatotoksyczność.

11 W tym obrzęk wokół oczu, obrzęk warg i obrzęk jamy ustnej.

Opis wybranych działań niepożądanych

Z narządów wzroku. Podczas badań bardzo często obserwowano pogorszenie wzroku (w tym nieostre widzenie, fotofobię, chloropsję, chromatopsję, daltonizm, cyanopsję, zaburzenia narządów wzroku, obecność tęczowych pierścieni halo w polu widzenia, nocną ślepotę, oscilopsję, fotopsje, migotliwe ciepnie, obniżenie ostrości wzroku, jasność wzrokową, wypadanie pola widzenia, unoszące się zamglenia ciała szklistego i ksantopsję), związane z zastosowaniem worykozolu. Takie pogorszenie wzroku miało charakter tymczasowy i całkowicie odwracalny i w większości przypadków samoistnie ustępowało w ciągu 60 minut; nie obserwowano klinicznie istotnych długotrwałych reakcji ze strony wzroku. Po wielokrotnym stosowaniu worykozolu obserwowano osłabienie objawów. Przypadki pogorszenia wzroku były ogólnie łagodne, rzadko prowadziły do odstawienia leku i nie były związane z długotrwałymi trwałymi reakcjami. Pogorszenie wzroku może być związane z wysokimi stężeniami we krwi i/lub dawkami leku.

Mechanizm powstawania zaburzeń wzroku nie jest znany, choć najprawdopodobniej lek wpływa na siatkówkę. Stosowanie worykozolu powodowało obniżenie amplitudy fal w elektroretynogramie podczas badania klinicznego wpływu worykozolu na funkcję siatkówki z udziałem zdrowych ochotników. Elektroretynografia mierzy potencjały elektryczne siatkówki oka. Zmiany w elektroretynogramie nie postępowały w ciągu 29 dni leczenia i całkowicie ustępowały po odstawieniu worykozolu.

Po wprowadzeniu leku na rynek zgłaszano długotrwałe działania niepożądane ze strony narządów wzroku (zob. sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Reakcje skórne. U pacjentów stosujących worykozol w trakcie badań klinicznych bardzo często obserwowano reakcje skórne, jednak pacjenci ci stosowali jednocześnie wiele innych leków w celu leczenia podstawowego ciężkiego schorzenia. Większość przypadków wysypki była łagodna lub umiarkowana pod względem ciężkości. Podczas stosowania leku Worykozol Zentiva występowały ciężkie reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona (rzadko), toksyczny epidermalny nekrolio (niezwykle rzadko), reakcja lekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS) (niezwykle rzadko) oraz zakaźna czerwona tarczówka (niezwykle rzadko) (zob. sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

W przypadku rozwoju wysypki należy dokładnie obserwować stan pacjenta, a w przypadku postępującego zaangażowania skóry należy przerwać stosowanie leku Worykozol Zentiva.

Zgłaszano przypadki rozwoju poważnych reakcji fotowrażliwości, takich jak piegi, lentigo i rogowacenie aktyniczne, szczególnie podczas długotrwałego stosowania leku (zob. sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Zgłaszano przypadki rozwoju raka płaskokomórkowego skóry u pacjentów stosujących Worykozol Zentiva przez dłuższy czas; mechanizm tego zjawiska nie został ustalony (zob. sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Badania czynności wątroby. Przy stosowaniu worykozolu w ramach programu klinicznego ogólna częstość przypadków podwyższenia transaminaz powyżej 3-krotnej górnej granicy normy (niekoniecznie uznawana za działanie niepożądane) wyniosła 18,0 % (319/1768) u dorosłych i 25,8 % (73/283) u dzieci stosujących worykozol w celu terapii i profilaktyki. Odchylenia od normy wskaźników funkcji wątroby mogą być związane z wysokimi stężeniami w osoczu i/lub dawkami leku. Większość odchyleń od normy wskaźników funkcji wątroby ustępowała podczas dalszego stosowania leku bez korekty dawki lub po korekcie dawki, w tym po odstawieniu leku.

U pacjentów z innymi poważnymi chorobami współistniejącymi stosowanie worykozolu wiązano z przypadkami poważnych reakcji hepatotoksycznych. Takie reakcje obejmowały żółtaczkę, zapalenienie wątroby i niewydolność wątroby z końcem śmiertelnym (zob. sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Reakcje związane z podaniem leku dożylnie. Zgłaszano rozwój reakcji anafilaktycznych, w tym uczucia gorąca, pokrzywki, nadmiernej potliwości, tachykardii, uczucia ucisku za mostkiem, duszności, omdlenia, nudności, swędzenia i wysypki. Objawy pojawiały się bezpośrednio po rozpoczęciu infuzji (zob. sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Profilaktyka. W otwartym, porównawczym, wieloośrodkowym badaniu zastosowania worykozolu i itrakonazolu w celu pierwotnej profilaktyki u dorosłych i nastolatków będących biorcami allogennego przeszczepu komórek macierzystych krwiotwórczych bez wcześniejszej potwierdzonej lub podejrzanej inwazyjnej infekcji grzybiczej całkowite przerwanie stosowania worykozolu z powodu działań niepożądanych obserwowano u 39,3 % pacjentów w porównaniu z 39,6 % pacjentów w grupie stosujących itrakonazol. Powiązane z leczeniem działania niepożądane ze strony wątroby doprowadziły do całkowitego przerwania stosowania badanego leku u 50 pacjentów (21,4 %) otrzymujących worykozol i u 18 pacjentów (7,1 %) otrzymujących itrakonazol.

Dzieci. Bezpieczeństwo worykozolu badano u 288 dzieci w wieku 2–12 lat (169) i w wieku od 12 do 18 lat (119), które stosowały worykozol w celu profilaktyki (183) i terapii (105) w trakcie badań klinicznych. Bezpieczeństwo worykozolu badano również u 158 dzieci w wieku od 2 do 12 lat w ramach programów badawczo-bienialnych. Ogólnie profil bezpieczeństwa worykozolu u dzieci był podobny do profilu u dorosłych. Obserwowano jednak tendencję do częstszego występowania podwyższenia poziomu enzymów wątrobowych u dzieci w porównaniu z dorosłymi (częstość podwyższenia poziomu transaminaz u dzieci wyniosła 14,2 % w porównaniu z 5,3 % u dorosłych), zarejestrowaną w badaniach klinicznych jako działanie niepożądane. Doświadczenie po wprowadzeniu leku na rynek wskazuje, że u dzieci częstość występowania działań niepożądanych ze strony skóry (szczególnie zaczerwienienie) może być nieco wyższa niż u dorosłych. U 22 pacjentów w wieku do 2 lat stosujących worykozol w ramach programu badawczo-bienialnego zgłaszano następujące działania niepożądane, których związek przyczynowo-skutkowy z worykozolem nie może być wykluczony: reakcje fotowrażliwości (1), arytmia (1), zapalenie trzustki (1), podwyższenie stężenia bilirubiny we krwi (1), podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych (1), wysypka (1) i obrzęk tarczy nerwu wzrokowego (1). Zgłaszano również rozwój zapalenia trzustki u dzieci w okresie po wprowadzeniu leku na rynek.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Umożliwia to ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego leku. Osoby pracujące zawodowo w ochronie zdrowia powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane zgodnie z obowiązującymi przepisami.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Nie wymaga specjalnych warunków przechowywania.

Stabilność chemiczna i fizyczna odtworzonego i rozcieńczonego produktu została potwierdzona przez 72 godziny w temperaturze pokojowej i w temperaturze 2–8 °C.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia (po rozcieńczeniu i rozpuszczeniu) produkt powinien być używany natychmiast. Jeśli roztwór nie zostanie użyty od razu, okresy przechowywania nie powinny przekraczać 24 godzin w temperaturze 2 °C – 8 °C (w lodówce), chyba że odtworzenie i rozcieńczenie odbywało się w kontrolowanych i walidowanych warunkach bezpylnych.

Niezgodność.

Infuzji leku nie można przeprowadzać jednocześnie z innymi lekami do wstrzykiwania dożylnego, używając wspólnego dołka kroplówki lub kaniuli. Po zakończeniu infuzji leku dołek kroplówki może być używany do podania innych leków dożylnie.

Przeciwciała i krótkotrwałe infuzje stężonych roztworów elektrolitów: zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia, należy skorygować przed rozpoczęciem terapii worykozolem. Worykozolu nie należy stosować jednocześnie z żadnym preparatem krwi ani żadną krótkotrwałą infuzją stężonych roztworów elektrolitów, nawet jeśli infuzja obu roztworów odbywa się przez oddzielne dołki kroplówki.

Całkowite odżywianie dożylne (TPN): całkowitego odżywiania dożylnego nie należy przerywać podczas stosowania leku, ale należy go prowadzić przez oddzielne dołki kroplówki. W przypadku infuzji przez wielokanałowy kaniul TPN należy prowadzić przez oddzielny port, a nie przez port, przez który prowadzona jest infuzja leku. Leku nie można rozpuszczać w 4,2 % roztworze wodorowęglanu sodu do wstrzykiwania dożylnego. Zgodność z tym roztworem w innych stężeniach nie jest znana.

Ten lek nie może być mieszany z innymi lekami, z wyjątkiem tych, które są wymienione w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Opakowanie. 200 mg proszku w fiolce szklanej typu I o pojemności 25 ml, zamkniętej szarym korkiem gumowym, aluminiową pokrywką i plastikową czerwoną pokrywką. Po jednej fiolce szklanej w pudełku kartonowym.

Kategoria dystrybucji. Na receptę.

Producent.

Anfarm Ellas S.A.

Farmaten S.A.

Adres siedziby producentów i miejsce prowadzenia działalności.

61 km NAT.RD.AFYNI-LAMIA, Schimatari Viotias, 32009, Grecja.

6, Derwenakion, Pallini Attiki, 15351, Grecja.

W przypadku wystąpienia niepożądanych objawów, działań niepożądanych lub braku działania terapeutycznego należy poinformować: spółkę z o.o. „ZENTIVA UKRAINE”, ul. Brovarskyj prospekt 5 „I”, 02660, Kijów, tel./faks: +38 044 517-75-00, adres e-mail [email protected]