Voriconazol Zentiva

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO VORICONAZOL ZENTIVA (VORICONAZOLE ZENTIVA)

Composición:

Principio activo: voriconazol;

1 frasco contiene voriconazol 200 mg;

Sustancias auxiliares: betadextrina hidroxipropílica, cloruro de sodio, ácido clorhídrico concentrado (para ajuste del pH).

Forma farmacéutica. Polvo para solución para perfusión.

Características físicas y químicas principales: polvo liofilizado de color blanco a casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico.

Agentes antifúngicos de uso sistémico. Derivados del triazol.

Código ATC J02A C03.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción. Voriconazol es una sustancia antifúngica triazólica. Su mecanismo de acción primario consiste en la inhibición de la reacción de desmetilación del 14α-lanosterol, mediada por el citocromo P450 fúngico, que es el paso clave en la biosíntesis del ergosterol. La acumulación del 14α-metil-esterol se correlaciona con la posterior pérdida de ergosterol en las membranas de las células fúngicas y podría ser responsable de la actividad antifúngica de voriconazol. Se ha demostrado que voriconazol es más selectivo hacia las enzimas fúngicas del citocromo P450 que hacia los sistemas enzimáticos del citocromo P450 en diferentes mamíferos.

Farmacocinética/farmacodinámica. En estudios realizados, la mediana de las concentraciones plasmáticas media y máxima en cada paciente individual fue de 2425 ng/ml (rango intercuartílico 1193–4380 ng/ml) y 3742 ng/ml (rango intercuartílico 2027–6302 ng/ml), respectivamente.

Se ha demostrado que voriconazol es más selectivo hacia las enzimas fúngicas del citocromo P450 que hacia los sistemas enzimáticos del citocromo P450 en diferentes mamíferos.

Farmacocinética/farmacodinámica. En estudios realizados, la mediana de las concentraciones plasmáticas media y máxima en cada paciente individual fue de 2425 ng/ml (rango intercuartílico 1193–4380 ng/ml) y 3742 ng/ml (rango intercuartílico 2027–6302 ng/ml), respectivamente. No se ha establecido una relación positiva entre las concentraciones plasmáticas media, máxima o mínima de voriconazol y la eficacia en los estudios terapéuticos, ni se ha demostrado tal relación en los estudios de profilaxis.

El análisis farmacocinético/farmacodinámico de los datos de los estudios identificó una relación positiva entre las concentraciones plasmáticas de voriconazol y las alteraciones en las pruebas de función hepática y trastornos visuales. El ajuste de la dosis no se ha estudiado en los estudios de profilaxis.

Eficacia clínica y seguridad. Voriconazol demuestra in vitro un amplio espectro de actividad antifúngica frente a especies de Candida (incluyendo la especie resistente a fluconazol C. krusei y cepas resistentes de C. glabrata y C. albicans) y actividad fungicida frente a todas las especies estudiadas de Aspergillus. Además, voriconazol demuestra in vitro actividad fungicida frente a nuevos hongos patógenos, incluyendo especies como Scedosporium o Fusarium, cuya sensibilidad a los antifúngicos existentes es limitada.

La eficacia clínica (definida como respuesta parcial o completa) de voriconazol se ha demostrado frente a diversas especies de Aspergillus, incluyendo A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, diversas especies de Candida, incluyendo C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis y C. tropicalis, un número limitado de cepas de C. dubliniensis, C. inconspicua y C. guilliermondii, diversas especies de Scedosporium, incluyendo S. apiospermum, S. prolificans, y diversas especies de Fusarium.

Otras infecciones fúngicas frente a las cuales voriconazol es eficaz (a menudo con respuesta parcial o completa) incluyen infecciones aisladas causadas por diversas especies de Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, diversas especies de Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, diversas especies de Penicillium, incluyendo P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, y diversas especies de Trichosporon, incluyendo infecciones causadas por T. beigelii.

La actividad in vitro frente a cepas clínicas se ha observado para diversas especies de Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora, Histoplasma capsulatum, siendo la inhibición de la mayoría de las cepas lograda a concentraciones de voriconazol entre 0,05 y 2 µg/ml.

Se ha demostrado actividad in vitro del fármaco frente a diversas especies de Curvularia y diversas especies de Sporothrix, aunque la relevancia clínica de esta actividad aún no ha sido determinada.

Puntos de control. Antes de iniciar la terapia, se deben obtener muestras para cultivo fúngico y realizar otros estudios de laboratorio pertinentes (serológicos, histopatológicos) para aislar e identificar los microorganismos patógenos responsables de la infección. La terapia puede iniciarse antes de que estén disponibles los resultados de los cultivos y estudios de laboratorio; sin embargo, tan pronto como estos resultados estén disponibles, se debe ajustar adecuadamente la terapia etiológica.

Las especies que con mayor frecuencia causan enfermedades infecciosas en humanos incluyen C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata y C. krusei, y para todas estas especies la concentración inhibitoria mínima (CIM) de voriconazol es inferior a 1 mg/l.

Sin embargo, la actividad in vitro de voriconazol frente a diferentes especies de Candida no es uniforme. En particular, para C. glabrata, la CIM de voriconazol es proporcionalmente más alta en cepas resistentes a fluconazol que en cepas sensibles a fluconazol. Por lo tanto, se debe hacer todo lo posible por identificar Candida hasta el nivel de especie. Si están disponibles los resultados de pruebas de sensibilidad de los agentes infecciosos a antifúngicos, los datos sobre la CIM pueden interpretarse utilizando los criterios de puntos de corte de sensibilidad establecidos por el Comité Europeo para la Prueba de Sensibilidad a Antimicrobianos (EUCAST).

Puntos de corte de sensibilidad EUCAST

Tabla 1

Tipos de Candida y Aspergillus	Valores umbral de la concentración inhibitoria mínima (CIM) (mg/l)
	≤ S (sensible)	> R (resistente)
Candida albicans1	0,06	0,25
Candida dubliniensis1	0,06	0,25
Candida glabrata	Datos de eficacia insuficientes (DEI)	DEI
Candida krusei	DEI	DEI
Candida parapsilosis1	0,125	0,25
Candida tropicalis1	0,125	0,25
Candida guilliermondii2	DEI	DEI
Valores umbral para Candida no específicos de especie3	DEI	DEI
Aspergillus fumigatus4	1	1
Aspergillus nidulans4	1	1
Aspergillus flavus	DEI5	DEI5
Aspergillus niger	DEI5	DEI5
Aspergillus terreus	DEI5	DEI5
Valores umbral no específicos de especie6	DEI	DEI
1 Los aislamientos con valores de CIM superiores al umbral «sensible/intermedio» (Susceptible/Intermediate — S/I) son raros o no han sido aún comunicados. La identificación de cualquier aislamiento de este tipo y la prueba de sensibilidad a los agentes antifúngicos deben repetirse, y si el resultado se confirma, el aislamiento debe enviarse a un laboratorio de referencia. El aislamiento debe considerarse resistente hasta que se disponga de evidencia clínica de respuesta a aislamientos confirmados con CIM superiores al valor umbral actual de resistencia. En infecciones causadas por las especies indicadas a continuación, se logró una respuesta clínica del 76 % cuando las CIM eran menores o iguales al valor umbral epidemiológico. Por lo tanto, las poblaciones de tipo salvaje de C. albicans, C. dubliniensis, C. parapsilosis y C. tropicalis se consideran sensibles. 2Los valores umbral epidemiológicos (epidemiological cut-off values — ECOFF) para estas especies son generalmente más altos que para C. albicans. 3Los valores umbral no específicos de especie se han establecido principalmente basándose en datos farmacocinéticos/farmacodinámicos (FC/FD) y no dependen de la distribución de CIM de una especie específica de Candida. Se utilizan únicamente para organismos para los que no existen valores umbral específicos. 4La zona de incertidumbre técnica (ZIT) es 2. Registrar como «R» con la siguiente nota: «En ciertas situaciones clínicas (formas no invasivas de infección), el voriconazol puede utilizarse siempre que se garantice una exposición suficiente». 5Los ECOFF para estas especies son generalmente más altos que para A. fumigatus, en un factor de dilución doble. 6No se han establecido valores umbral no específicos de especie.

Experiencia clínica de uso. En el marco de esta sección, se definió como resultado satisfactorio el logro de una respuesta completa o parcial.

Infecciones causadas por Aspergillus: eficacia en pacientes con aspergilosis de pronóstico desfavorable. El voriconazol muestra actividad fúngicida in vitro frente a diversas especies de Aspergillus. La eficacia del voriconazol y sus ventajas respecto a la supervivencia de los pacientes en comparación con el fármaco de referencia anfotericina B, como tratamiento de primera línea de la aspergilosis invasiva aguda, se demostraron en un estudio abierto, aleatorizado, multicéntrico, con participación de 277 pacientes inmunodeprimidos, que recibieron tratamiento durante 12 semanas. El voriconazol se administró por vía intravenosa con una dosis de carga de 6 mg/kg cada 12 horas durante las primeras 24 horas, seguido de una dosis de mantenimiento de 4 mg/kg cada 12 horas durante 7 días. La vía de administración podía cambiarse posteriormente a vía oral a una dosis de 200 mg cada 12 horas. La mediana de duración del tratamiento intravenoso con voriconazol fue de 10 días (2-85 días). Tras la terapia intravenosa, la mediana de duración de la administración oral de voriconazol fue de 76 días (2-232 días).

Se observó una respuesta global satisfactoria (desaparición completa o parcial de todos los síntomas, signos y hallazgos radiológicos/broncoscópicos asociados presentes antes del inicio del tratamiento) en el 53 % de los pacientes tratados con voriconazol, en comparación con el 31 % de los pacientes tratados con el fármaco de comparación. La supervivencia de los pacientes durante el período de 84 días fue estadísticamente significativa mayor con voriconazol que con el fármaco de comparación, demostrándose ventajas clínicas y estadísticamente significativas del voriconazol tanto respecto a la duración del tiempo hasta el fallecimiento como respecto al tiempo hasta la interrupción del fármaco debido a su toxicidad. Este estudio confirmó los resultados de un estudio prospectivo previo, en el que se obtuvo un resultado positivo con el fármaco en pacientes con factores de riesgo de pronóstico desfavorable, incluyendo la reacción de injerto contra huésped y especialmente las infecciones cerebrales (generalmente asociadas con una mortalidad del 100 %). En estos estudios, el fármaco se evaluó en el tratamiento de la aspergilosis de los senos paranasales, aspergilosis cerebral, pulmonar y diseminada en pacientes trasplantados de médula ósea y órganos parenquimatosos, así como en pacientes con enfermedades hematológicas malignas, tumores malignos y SIDA.

Candidemia en pacientes sin neutropenia. La eficacia del voriconazol en comparación con el esquema de tratamiento con anfotericina B seguido de fluconazol como terapia de primera línea de la candidemia se demostró en un estudio comparativo abierto. En el estudio participaron 370 pacientes sin neutropenia (de 12 años o más) con candidemia documentada, de los cuales 248 recibieron tratamiento con voriconazol. Nueve pacientes del grupo tratado con voriconazol y cinco del grupo tratado con anfotericina B seguido de fluconazol también tenían infecciones micológicamente confirmadas en tejidos profundos. No se incluyeron en el estudio pacientes con insuficiencia renal. La mediana de duración del tratamiento en ambos grupos estudiados fue de 15 días. Según el análisis primario, la respuesta favorable al tratamiento, según la evaluación del Comité de Control de Datos del estudio enmascarado, se definió como la desaparición/disminución de todos los signos y síntomas clínicos de la infección junto con la erradicación de Candida de la sangre y de los sitios infectados de tejidos profundos a las 12 semanas posteriores a la finalización del tratamiento. El resultado en pacientes no evaluados a las 12 semanas posteriores a la finalización del tratamiento se consideró desfavorable. Según este análisis, la respuesta favorable al tratamiento se observó en el 41 % de los pacientes en ambos grupos de tratamiento.

En el análisis secundario, que utilizó las evaluaciones del Comité de Control de Datos del estudio en el último punto de tiempo evaluable (finalización del tratamiento o a las 2, 6 o 12 semanas posteriores a la finalización del tratamiento), la frecuencia de respuesta favorable al tratamiento con voriconazol y con anfotericina B seguido de fluconazol fue del 65 % y del 71 %, respectivamente. La frecuencia de resultados favorables al tratamiento según la evaluación de los investigadores en cada uno de estos puntos de tiempo evaluable se muestra en la Tabla 2.

Tabla 2

Punto de tiempo	Voriconazol (N=248)	Anfotericina B → fluconazol (N=122)
Finalización del tratamiento	178 (72 %)	88 (72 %)
2 semanas después de la finalización del tratamiento	125 (50 %)	62 (51 %)
6 semanas después de la finalización del tratamiento	104 (42 %)	55 (45 %)
12 semanas después de la finalización del tratamiento	104 (42 %)	51 (42 %)

Infecciones fúngicas refractarias graves causadas por especies de Candida. En un estudio clínico participaron 55 pacientes con infecciones sistémicas graves y refractarias causadas por especies de Candida (incluyendo candidemia, candidiasis diseminada y otras formas de candidiasis invasiva), en los que el tratamiento antifúngico previo, incluyendo fluconazol, había sido ineficaz. Se observó una respuesta favorable al tratamiento con voriconazol en 24 pacientes (15 con respuesta completa y 9 con respuesta parcial). En pacientes infectados con cepas resistentes a fluconazol no pertenecientes a la especie Candida albicans, se observó un resultado favorable con voriconazol en 3 de 3 pacientes infectados con C. krusei (respuesta completa en todos) y en 6 de 8 pacientes infectados con C. glabrata (respuesta completa en 5 y parcial en 1). Los datos sobre eficacia clínica se vieron respaldados por datos limitados sobre sensibilidad del microorganismo al fármaco.

Infecciones causadas por diversas especies de Scedosporium y Fusarium. Se ha demostrado eficacia de voriconazol frente a estos hongos patógenos poco frecuentes:

• Especies de Scedosporium: se observó respuesta favorable al tratamiento con voriconazol en 16 de 28 pacientes infectados con S. apiospermum (respuesta completa en 6 pacientes y parcial en 10) y en 2 de 7 pacientes infectados con S. prolificans (respuesta parcial en ambos). Además, se observó respuesta favorable en 1 de 3 pacientes infectados con más de un organismo patógeno, incluyendo diferentes especies de Scedosporium;
• Especies de Fusarium: el tratamiento con voriconazol fue exitoso en 7 de 17 pacientes (3 respuestas completas y 4 parciales). En 3 de los 7 pacientes se observó infección ocular, en 1 infección de senos paranasales y 3 pacientes presentaron infección diseminada. Otros 4 pacientes con fusariosis estaban infectados con múltiples patógenos; en 2 de estos pacientes se observó un resultado favorable del tratamiento.

En la mayoría de los pacientes que recibieron voriconazol para tratar estas infecciones fúngicas poco frecuentes descritas anteriormente, se había observado intolerancia o resistencia a los antifúngicos utilizados previamente.

Profilaxis primaria de infecciones fúngicas invasivas: eficacia en receptores de trasplante de células madre hematopoyéticas sin infección fúngica invasiva previamente confirmada o sospechada. Voriconazol se comparó con itraconazol como tratamiento profiláctico primario en un estudio abierto, comparativo y multicéntrico en adultos y adolescentes receptores de trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas, sin infección fúngica invasiva previamente confirmada o sospechada. El éxito se definió como la capacidad de continuar la profilaxis con el fármaco en estudio durante 100 días tras el trasplante de células madre hematopoyéticas (de forma continua durante > 14 días) y la supervivencia sin infección fúngica invasiva confirmada o sospechada durante los 180 días posteriores al trasplante. La población modificada de «intención de tratar» (ITT) incluyó a 465 receptores de trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas, de los cuales el 45 % de los pacientes tenían leucemia mieloide aguda. El acondicionamiento previo al trasplante fue administrado al 58 % de los pacientes. La profilaxis con el fármaco en estudio comenzó inmediatamente después del trasplante de células madre hematopoyéticas: 224 pacientes recibieron voriconazol y 241 pacientes recibieron itraconazol. La duración media de la profilaxis con el fármaco en el grupo ITT fue de 96 días con voriconazol y de 68 días con itraconazol. Los coeficientes de eficacia y otros puntos finales secundarios se presentan en la tabla siguiente.

Puntos finales del estudio	Voriconazol N=224	Itraconazol N=241	Diferencia en proporciones y 95 % intervalo de confianza (IC)	Valor p
Eficacia al día 180*	109 (48,7 %)	80 (33,2 %)	16,4 % (7,7 %; 25,1 %)**	0,0002**
Eficacia al día 100	121 (54,0 %)	96 (39,8 %)	15,4 % (6,6 %; 24,2 %)**	0,0006**
Duración de la profilaxis con el medicamento en estudio de al menos 100 días	120 (53,6 %)	94 (39,0 %)	14,6 % (5,6 %; 23,5 %)	0,0015
Coeficiente de supervivencia hasta el día 180	184 (82,1 %)	197 (81,7 %)	0,4 % (–6,6 %; 7,4 %)	0,9107
Desarrollo de infección fúngica invasiva previamente confirmada o sospechada hasta el día 180	3 (1,3 %)	5 (2,1 %)	0,7 % (–3,1 %; 1,6 %)	0,5390
Desarrollo de infección fúngica invasiva previamente confirmada o sospechada hasta el día 100	2 (0,9 %)	4 (1,7 %)	0,8 % (–2,8 %; 1,3 %)	0,4589
Desarrollo de infección fúngica invasiva previamente confirmada o sospechada durante el período de tratamiento con el medicamento en estudio	0	3 (1,2 %)	1,2 % (–2,6 %; 0,2 %)	0,0813

* Criterio primario de eficacia del estudio.

** Diferencia en las proporciones, valores del IC del 95 % y valor de p, obtenidos tras el ajuste por aleatorización.

Los índices de aparición de infección fúngica invasiva hasta el día 180 y el punto final primario del estudio, es decir, «eficacia en el día 180», en pacientes con leucemia mieloide aguda y sometidos a acondicionamiento se presentan en la tabla siguiente.

Leucemia mieloide aguda

Punto final del estudio	Voriconazol (N=98)	Itraconazol (N=109)	Diferencia en proporciones e intervalo de confianza (IC) del 95 %
Aparición de infección fúngica invasiva – día 180	1 (1,0 %)	2 (1,8 %)	0,8 % (–4,0 %, 2,4 %) **
Eficacia al día 180*	55 (56,1 %)	45 (41,3 %)	14,7 % (1,7 %, 27,7 %)***

* Punto final primario del estudio.

** Se demuestra una eficacia no inferior con un margen del 5 %.

*** Diferencia en las razones y IC del 95 % obtenidos tras el ajuste por aleatorización.

Regimen de acondicionamiento mieloablativo

Punto final del estudio	Voriconazol (N=125)	Itraconazol (N=143)	Diferencia de proporciones e intervalo de confianza (IC) del 95 %
Aparición de infección fúngica invasora – día 180	2 (1,6 %)	3 (2,1 %)	0,5 % (–3,7 %; 2,7 %) **
Eficacia al día 180*	70 (56,0 %)	53 (37,1 %)	20,1 % (8,5 %; 31,7 %)***

* Punto final primario del estudio.

** Se demuestra una eficacia no inferior con un margen del 5 %.

*** Diferencia en las proporciones y IC del 95 % obtenidas tras ajustar por la aleatorización.

Prevención secundaria de infección fúngica invasiva – eficacia en receptores de trasplante de células madre hematopoyéticas con infección fúngica invasiva previamente confirmada o sospechada. El voriconazol se evaluó como agente para prevención secundaria en un estudio abierto, no comparativo, multicéntrico, en adultos receptores de trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas con infección fúngica invasiva previamente confirmada o sospechada. El punto final primario fue la frecuencia de desarrollo de infecciones fúngicas invasivas confirmadas o sospechadas durante el primer año tras el trasplante de células madre hematopoyéticas. El grupo ITT incluyó a 40 pacientes con infecciones fúngicas invasivas previas, incluyendo 31 con aspergilosis, 5 con candidiasis y 4 con otros tipos de infección fúngica invasiva. La duración media de la profilaxis con el medicamento en estudio en el grupo ITT fue de 95,5 días.

Infecciones fúngicas invasivas confirmadas o sospechadas ocurrieron en el 7,5 % (3/40) de los pacientes durante el primer año tras el trasplante de células madre hematopoyéticas, incluyendo un caso de candidemia, un caso de escedosporiosis (ambos fueron recidivas de infección fúngica invasiva previa) y un caso de zigomicosis. La tasa de supervivencia al día 180 fue del 80,0 % (32/40) y al año fue del 70,0 % (28/40).

Duración del tratamiento. Durante los estudios clínicos, 705 pacientes recibieron voriconazol durante más de 12 semanas y 164 pacientes durante más de 6 meses.

Pacientes pediátricos. 53 pacientes pediátricos de 2 a 18 años recibieron tratamiento con voriconazol en dos estudios clínicos prospectivos, abiertos, no comparativos y multicéntricos. En un estudio participaron 31 pacientes con aspergilosis invasiva posible, confirmada o probable, de los cuales 14 tenían aspergilosis invasiva confirmada o probable. Estos pacientes se incluyeron en los análisis de eficacia de la muestra modificada por intención de tratar. En el segundo estudio participaron 22 pacientes con candidiasis invasiva, incluyendo candidemia y candidiasis esofágica, que requerían tratamiento primario o de rescate. De estos pacientes, 17 se incluyeron en los análisis de eficacia de la muestra modificada por intención de tratar. En pacientes con aspergilosis invasiva, la tasa de respuesta global combinada a las 6 semanas fue del 64,3 % (9 de 14); la tasa de respuesta global en pacientes de 2 a 12 años fue del 40 % (2 de 5) y en pacientes de 12 a 18 años fue del 77,8 % (7 de 9). En pacientes con candidemia, la tasa de respuesta global al final del tratamiento fue del 85,7 % (6 de 7), y en pacientes con candidiasis esofágica fue del 70 % (7 de 10). La tasa de respuesta global combinada (en pacientes con candidemia y candidiasis esofágica juntos) fue del 88,9 % (8 de 9) en pacientes de 2 a 12 años y del 62,5 % (5 de 8) en pacientes de 12 a 18 años.

Estudios clínicos para evaluar el intervalo QTc. Se realizó un estudio cruzado aleatorizado, controlado con placebo, con administración única del fármaco en estudio, en voluntarios sanos, para evaluar el efecto del fármaco en estudio sobre el intervalo QTc. Durante el estudio se administraron tres dosis orales de voriconazol y de ketoconazol. La prolongación media máxima corregida respecto al placebo del intervalo QTc respecto al valor basal fue de 5,1, 4,8 y 8,2 ms tras la administración de 800, 1200 y 1600 mg de voriconazol, respectivamente, y de 7,0 ms tras la administración de 800 mg de ketoconazol. En ningún participante del estudio se observó prolongación del intervalo QTc ≥ 60 ms respecto al valor basal. No se observó superación del umbral potencialmente clínicamente relevante de 500 ms en ningún participante del estudio.

Farmacocinética.

Características farmacocinéticas generales. La farmacocinética del voriconazol se estudió en voluntarios sanos, grupos especiales de pacientes y pacientes enfermos. Tras la administración oral de dosis de 200 mg o 300 mg dos veces al día durante 14 días en pacientes con riesgo elevado de aspergilosis (principalmente pacientes con neoplasias malignas de tejidos linfáticos y hematopoyéticos), las características farmacocinéticas estudiadas, es decir, velocidad y uniformidad de absorción, acumulación y farmacocinética no lineal, fueron similares a las observadas en voluntarios sanos.

La farmacocinética del voriconazol es no lineal debido a su intenso metabolismo. Al aumentar la dosis, el incremento en la exposición es mayor que proporcional. Se ha calculado que, tras la administración oral, aumentar la dosis de voriconazol de 200 mg a 300 mg dos veces al día provoca un aumento en su exposición (AUCτ) de aproximadamente 2,5 veces. Una dosis oral de carga de 200 mg (o 100 mg en pacientes con peso corporal inferior a 40 kg) alcanza una exposición equivalente a la administración de 3 mg/kg por vía intravenosa. Una dosis oral de carga de 300 mg (o 150 mg en pacientes con peso corporal inferior a 40 kg) alcanza una exposición equivalente a la administración de 4 mg/kg por vía intravenosa. Tras la administración de dosis de carga de voriconazol por vía oral o intravenosa, las concentraciones plasmáticas cercanas al estado de equilibrio se alcanzan en las primeras 24 horas de tratamiento. Si no se utiliza un régimen de dosis de carga, tras la administración múltiple de voriconazol dos veces al día, la acumulación del fármaco con alcanzar concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio ocurre en la mayoría de los pacientes al sexto día.

Absorción. El voriconazol se absorbe rápidamente y casi completamente tras la administración oral, con una Cmáx alcanzada a las 1-2 horas tras la dosis. La biodisponibilidad absoluta del voriconazol tras la administración oral es del 96 %. Tras la administración múltiple de voriconazol con alimentos ricos en grasas, los niveles de Cmáx y AUCτ disminuyeron en un 34 % y un 24 %, respectivamente. El cambio en el pH del jugo gástrico no afecta la absorción del voriconazol.

Distribución. El volumen de distribución del voriconazol en estado de equilibrio se estima en 4,6 l/kg, lo que indica una amplia distribución en los tejidos. La unión del voriconazol a las proteínas plasmáticas se estima en un 58 %. El voriconazol se ha identificado en concentraciones detectables en todas las muestras de líquido cefalorraquídeo obtenidas de 8 pacientes en el marco de un programa de investigación benéfica.

Metabolismo. Estudios in vitro demostraron que el voriconazol es metabolizado por las isoenzimas CYP2C19, CYP2C9 y CYP3A4 del citocromo P450. El voriconazol presenta una alta variabilidad farmacocinética interindividual.

Estudios in vivo demostraron que CYP2C19 desempeña un papel importante en el metabolismo del voriconazol. Esta enzima presenta polimorfismo genético. Por ejemplo, se espera que el 15-20 % de los pacientes de raza mongoloide sean metabolizadores lentos del fármaco. Entre individuos de raza caucásica y negra, la proporción de metabolizadores lentos es del 3-5 %. Estudios realizados con voluntarios sanos caucásicos y japoneses demostraron que en los «metabolizadores lentos» la exposición al voriconazol (AUCτ) fue en promedio 4 veces mayor que en el grupo de comparación de «metabolizadores rápidos» homocigotos. Los «metabolizadores rápidos» heterocigotos presentan una exposición media al fármaco 2 veces mayor que los «metabolizadores rápidos» homocigotos del grupo de comparación.

El principal metabolito del voriconazol es el N-óxido, que representa el 72 % de todos los metabolitos marcados con isótopo radiactivo circulantes en plasma. Este metabolito presenta actividad antifúngica mínima y no influye en la eficacia total del voriconazol.

Excreción. El voriconazol se elimina mediante metabolismo hepático; menos del 2 % de la dosis administrada se excreta sin cambios en la orina.

Tras la administración de voriconazol marcado con isótopo radiactivo, se detectó aproximadamente el 80 % de la radiactividad en la orina tras la administración intravenosa múltiple y el 83 % tras la administr游戏副本 oral múltiple. La mayor parte (> 94 %) de las sustancias radiactivas se eliminó del organismo en las primeras 96 horas, tanto tras la administración intravenosa como oral.

La duración de la semivida de eliminación del voriconazol depende de la dosis y es de aproximadamente 6 horas tras la administración oral de 200 mg. Debido a la farmacocinética no lineal, la semivida de eliminación no se utiliza para evaluar la acumulación o eliminación del voriconazol.

Farmacocinética en grupos especiales de pacientes.

Sexo. En un estudio de administración múltiple oral de voriconazol, los niveles de Cmáx y AUCτ en mujeres jóvenes sanas fueron un 83 % y un 113 % más altos, respectivamente, que en hombres jóvenes sanos (18-45 años). En el mismo estudio no se observaron diferencias estadísticamente significativas entre estos parámetros en hombres y mujeres sanas de edad avanzada (≥ 65 años). En el programa clínico no se realizó ajuste de dosis según el sexo de los participantes. Los perfiles de seguridad y las concentraciones plasmáticas del fármaco en mujeres y hombres fueron similares. Por tanto, no es necesaria la corrección de la dosis según el sexo.

Pacientes de edad avanzada. En un estudio de administración múltiple oral del fármaco, los niveles de Cmáx y AUCτ en hombres sanos de edad avanzada (≥ 65 años) fueron un 61 % y un 86 % más altos, respectivamente, que en hombres jóvenes sanos (18-45 años). No se observaron diferencias estadísticamente significativas en los niveles de Cmáx y AUCτ entre mujeres sanas de edad avanzada (≥ 65 años) y mujeres jóvenes sanas (18-45 años).

En los estudios no se realizó ajuste de dosis según la edad. Se observó una relación entre las concentraciones plasmáticas y la edad. Los perfiles de seguridad del voriconazol en pacientes jóvenes y de edad avanzada fueron similares, por lo que no es necesaria la corrección de la dosis en pacientes de edad avanzada (ver sección «Posología y forma de administración»).

Pacientes pediátricos. La dosis recomendada del fármaco para administración oral en niños se basa en el análisis farmacocinético de datos obtenidos de 112 niños de 2 a 12 años con inmunodeficiencia y 26 niños de 12 a 17 años con inmunodeficiencia. Se evaluó la administración de dosis múltiples de 3, 4, 6, 7 y 8 mg/kg dos veces al día por vía intravenosa y dosis múltiples de 4 mg/kg, 6 mg/kg y 200 mg dos veces al día por vía oral (polvo para preparar suspensión oral) en tres estudios farmacocinéticos pediátricos. Se evaluaron también dosis de carga de 6 mg/kg dos veces al día por vía intravenosa el primer día, seguidas de dosis de mantenimiento de 4 mg/kg dos veces al día por vía intravenosa y 300 mg dos veces al día por vía oral (comprimidos) en un estudio farmacocinético pediátrico. En esta categoría de pacientes se observó una mayor variabilidad individual en comparación con los adultos.

La comparación de parámetros farmacocinéticos entre niños y adultos mostró que la exposición total esperada (AUCτ) en niños tras la administración de una dosis de carga intravenosa de 9 mg/kg fue comparable a la AUCτ en adultos tras la administración de una dosis de carga de 6 mg/kg por vía intravenosa. La AUCτ en niños tras la administración de dosis de mantenimiento de 4 y 8 mg/kg dos veces al día por vía intravenosa fue comparable a la AUCτ en adultos tras la administración de 3 y 4 mg/kg dos veces al día por vía intravenosa. La AUCτ en niños tras la administración de una dosis de mantenimiento oral de 9 mg/kg (máximo 350 mg) dos veces al día fue comparable a la AUCτ en adultos tras la administración de 200 mg dos veces al día por vía oral. La exposición al voriconazol tras la administración de 8 mg/kg por vía intravenosa será aproximadamente el doble que tras la administración de 9 mg/kg por vía oral.

La dosis de mantenimiento más alta que la de adultos para administración intravenosa en niños refleja una mayor capacidad de eliminación debido a una mayor masa hepática relativa respecto al peso corporal. Tras la administración oral, la biodisponibilidad del fármaco puede estar reducida en niños con malabsorción y peso corporal muy bajo respecto a la edad. En tales casos, se recomienda la administración de voriconazol por vía intravenosa.

La exposición al voriconazol en la mayoría de los niños mayores fue comparable a la de adultos con el mismo régimen de dosificación. Sin embargo, en algunos niños mayores con bajo peso corporal se observó una exposición menor al voriconazol en comparación con adultos. Parece que en estos pacientes el metabolismo del voriconazol es similar al de los niños y no al de los adultos. Según el análisis farmacocinético poblacional, los niños de 12 a 14 años con peso corporal inferior a 50 kg deben recibir las dosis pediátricas (ver sección «Posología y forma de administración»).

Alteración de la función renal. En pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave (nivel de creatinina en suero < 2,5 mg/dl) se produce acumulación de sodio β-ciclodextrina sulfobutilada (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Advertencias y precauciones especiales de empleo»).

Alteración de la función hepática. Tras una dosis oral única del fármaco (200 mg) en pacientes con cirrosis hepática leve o moderada (clase A y B según la clasificación de Child-Pugh), el nivel de AUC fue un 233 % más alto que en pacientes con función hepática normal. La alteración de la función hepática no afecta a la unión del voriconazol a las proteínas plasmáticas.

En un estudio de administración múltiple oral del fármaco, el nivel de AUCτ fue similar en pacientes con cirrosis hepática moderada (clase B según Child-Pugh) que recibieron una dosis de mantenimiento de 100 mg dos veces al día y en pacientes con función hepática normal que recibieron 200 mg del fármaco dos veces al día. No existen datos sobre la farmacocinética del fármaco en pacientes con cirrosis hepática grave (clase C según Child-Pugh) (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Advertencias y precauciones especiales de empleo»).

Características clínicas.

Indicaciones.

Prevención de infecciones fúngicas invasivas en el trasplante alogénico de médula ósea en pacientes con alto riesgo de esta complicación.

Voriconazol se administra a adultos y niños a partir de 2 años de edad para el tratamiento de:

• aspergilosis invasiva;
• candidemia sin neutropenia asociada;
• infecciones invasivas graves debidas a Candida (incluyendo C. krusei) resistentes al fluconazol;
• infecciones fúngicas graves debidas a especies de Scedosporium y Fusarium.

Se recomienda administrar voriconazol como terapia inicial en pacientes con infecciones progresivas y potencialmente mortales.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al voriconazol o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
• Administración concomitante con sustratos del CYP3A4, terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida o quinidina, ya que el aumento de las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos puede provocar prolongación del intervalo QTc y, raramente, taquicardia ventricular del tipo torsades de pointes (véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»).
• Administración concomitante con rifampicina, carbamazepina y fenobarbital, ya que estos medicamentos pueden reducir notablemente las concentraciones plasmáticas de voriconazol (véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»).
• Administración concomitante de dosis estándar de voriconazol con efavirenz en dosis de 400 mg/día o superiores, ya que el uso de efavirenz en estas dosis reduce significativamente las concentraciones plasmáticas de voriconazol en voluntarios sanos. Voriconazol también aumenta significativamente las concentraciones plasmáticas de efavirenz (véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»; para dosis más bajas, véase la sección «Precauciones de uso»).
• Administración concomitante con dosis altas de ritonavir (400 mg o más, dos veces al día), ya que el uso de estas dosis de ritonavir provoca una reducción significativa de la concentración plasmática de voriconazol en voluntarios sanos (para dosis más bajas de ritonavir, véase la sección «Precauciones de uso»).
• Administración concomitante con alcaloides del cornezuelo (ergotamina, dihidroergotamina), que son sustratos del CYP3A4, ya que el aumento de las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos puede provocar ergotismo (véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»).
• Administración concomitante con sirolimus, ya que voriconazol puede aumentar notablemente las concentraciones plasmáticas de sirolimus (véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»).
• Administración concomitante con productos a base de hipérico (véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»).
• Administración concomitante con venetoclax al inicio y durante la fase de titulación de la dosis de venetoclax, ya que voriconazol probablemente aumenta significativamente las concentraciones plasmáticas de venetoclax y eleva el riesgo de síndrome de lisis tumoral (véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»).

Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo.

Voriconazol inhibe y es metabolizado por las isoenzimas del citocromo P450: CYP2C19, CYP2C9 y CYP3A4. Los inhibidores o inductores de estas isoenzimas pueden aumentar o disminuir, respectivamente, las concentraciones plasmáticas de voriconazol, y voriconazol tiene potencial para aumentar las concentraciones plasmáticas de sustancias metabolizadas por estas isoenzimas del citocromo P450, especialmente aquellas que son metabolizadas por CYP3A4, ya que voriconazol es un inhibidor potente del CYP3A4, aunque el aumento del AUC depende del sustrato (véase la tabla a continuación).

Los estudios de interacción medicamentosa se realizaron en voluntarios sanos del sexo masculino que recibieron voriconazol 200 mg dos veces al día por vía oral, administrado repetidamente hasta alcanzar el estado de equilibrio. Los resultados obtenidos también son aplicables a otros grupos de pacientes y vías de administración.

Voriconazol debe administrarse con precaución a pacientes que toman simultáneamente otros medicamentos que prolongan el intervalo QTc. En los casos en que voriconazol también tenga potencial para aumentar las concentraciones plasmáticas de sustancias metabolizadas por las isoenzimas CYP3A4 (algunos antihistamínicos, quinidina, cisaprida, pimozida e ivabradina), su administración concomitante está contraindicada.

La información sobre la interacción entre voriconazol y otros medicamentos se presenta en la Tabla 1. La dirección de las flechas para cada parámetro farmacocinético se basa en el intervalo de confianza del 90 % del coeficiente medio geométrico.

Los símbolos y abreviaturas utilizados en la tabla y sus significados son: ↔ – dentro del rango
80-125 %; ↑ – superior al 80-125 %; ↓ – inferior al 80-125 %; * – interacciones bilaterales; AUCτ – área bajo la curva durante el intervalo de dosificación; AUCt – área bajo la curva desde el tiempo «0» hasta el tiempo determinado; AUC0-∞ – área bajo la curva desde el tiempo «0» hasta el infinito; n/d – no aplicable.

Las interacciones en la tabla se presentan en el siguiente orden: administración concomitante contraindicada, administración concomitante que requiere ajuste de dosis y estrecha vigilancia clínica y biológica, administración concomitante sin interacciones farmacocinéticas significativas.

Tabla 1

Medicamento (mecanismo de interacción)	Interacción Cambio geométrico medio, %	Recomendaciones sobre la administración concomitante
Astemizol, cisaprida, pimozida, quinidina e ivabradina (sustratos del CYP3A4)	Aunque no se han realizado estudios específicos, el aumento de las concentraciones plasmáticas de estas sustancias puede provocar prolongación del intervalo QTc y, raramente, taquicardia ventricular del tipo torsades de pointes	Contraindicado (véase la sección «Contraindicaciones»)
Carbamazepina y barbitúricos de acción prolongada, por ejemplo fenobarbital, mefobarbital (potentes inductores del CYP450)	A pesar de la falta de estudios específicos, se espera que la carbamazepina y los barbitúricos de acción prolongada puedan reducir significativamente las concentraciones plasmáticas de voriconazol	Contraindicado (véase la sección «Contraindicaciones»)
Efavirenz (inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa) (inductor del CYP450; inhibidor y sustrato del CYP3A4) 400 mg una vez al día junto con voriconazol 200 mg dos veces al día* 300 mg una vez al día concomitantemente con 400 mg de voriconazol dos veces al día*	Cmax de efavirenz ↑ 38 % AUCτ de efavirenz ↑ 44 % Cmax de voriconazol ↓ 61 % AUCτ de voriconazol ↓ 77 % En comparación con 600 mg de efavirenz una vez al día: Cmax de efavirenz ↔ AUCτ de efavirenz ↑ 17 % En comparación con 200 mg de voriconazol dos veces al día: Cmax de voriconazol ↑ 23 % AUCτ de voriconazol ↓ 7 %	La administración concomitante de dosis estándar de voriconazol con efavirenz a 400 mg una vez al día o más alta está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones») Al administrar voriconazol y efavirenz concomitantemente, la dosis de mantenimiento de voriconazol debe aumentarse a 400 mg dos veces al día y la dosis de efavirenz debe reducirse a 300 mg una vez al día. Tras la interrupción de voriconazol, debe reanudarse la dosis inicial de efavirenz (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis» y «Precauciones de uso»)
Alcaloides del cornezuelo del centeno, por ejemplo ergotamina y dihidroergotamina (sustratos del CYP3A4)	Aunque no se han realizado estudios específicos, se sabe que voriconazol puede aumentar las concentraciones plasmáticas de los alcaloides del cornezuelo del centeno y provocar ergotismo	Contraindicado (véase la sección «Contraindicaciones»)
Rifabutina (potente inductor del CYP450) 300 mg una vez al día 300 mg una vez al día (concomitantemente con voriconazol 350 mg dos veces al día*) 300 mg una vez al día (concomitantemente con voriconazol 400 mg dos veces al día*)	Cmax de voriconazol ↓ 69 % AUCτ de voriconazol ↓ 78 % En comparación con 200 mg de voriconazol dos veces al día: Cmax de voriconazol ↓ 4 % AUCτ de voriconazol ↓ 32 % Cmax de rifabutina ↑ 195 % AUCτ de rifabutina ↑ 331 % En comparación con 200 mg de voriconazol dos veces al día: Cmax de voriconazol ↑ 104 % AUCτ de voriconazol ↑ 87 %	Debe evitarse la administración concomitante de voriconazol y rifabutina, salvo que el beneficio supere el riesgo. La dosis de mantenimiento de voriconazol puede aumentarse hasta 5 mg/kg por vía intravenosa dos veces al día o de 200 mg a 350 mg por vía oral dos veces al día (de 100 mg a 200 mg por vía oral dos veces al día en pacientes con peso corporal inferior a 40 kg) (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»). Al administrar rifabutina y voriconazol concomitantemente, se recomienda realizar un monitoreo cuidadoso de los parámetros hematológicos y de reacciones adversas relacionadas con rifabutina (como uveítis)
Rifampicina (600 mg una vez al día) (potente inductor del CYP450)	Cmax de voriconazol ↓ 93 % AUCτ de voriconazol ↓ 96 %	Contraindicado (véase la sección «Contraindicaciones»)
Ritonavir (inhibidor de proteasas) (potente inductor del CYP450; inhibidor y sustrato del CYP3A4) Dosis altas (400 mg dos veces al día) Dosis bajas (100 mg dos veces al día)*	Cmax y AUCτ de ritonavir ↔ Cmax de voriconazol ↓ 66 % AUCτ de voriconazol ↓ 82 % Cmax de ritonavir ↓ 25 % AUCτ de ritonavir ↓ 13 % Cmax de voriconazol ↓ 24 % AUCτ de voriconazol ↓ 39 %	La administración concomitante de voriconazol y dosis altas de ritonavir (400 mg o más dos veces al día) está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»). Debe evitarse la administración concomitante de voriconazol y dosis bajas de ritonavir (100 mg dos veces al día), salvo que el beneficio supere el riesgo
Extracto de Hypericum perforatum (inductor del CYP450; inductor de la glucoproteína P) 300 mg tres veces al día (administración concomitante con una dosis única de 400 mg de voriconazol)	En un estudio publicado independiente, AUC0-∞ de voriconazol ↓ 59 %	Contraindicado (véase la sección «Contraindicaciones»)
Venetoclax (sustrato del CYP3A)	Aunque no se han realizado estudios específicos, se sabe que voriconazol puede causar un aumento significativo en la concentración plasmática de venetoclax	La administración concomitante de voriconazol está contraindicada al inicio y durante la fase de titulación de dosis de venetoclax (véase la sección «Contraindicaciones»). Es necesario reducir la dosis de venetoclax según lo indicado en la ficha técnica de venetoclax durante la dosificación diaria estable. Se recomienda un monitoreo cuidadoso de signos de toxicidad.
Everolimus (sustrato del CYP3A4, sustrato de la glucoproteína P)	Aunque no se han realizado estudios específicos, se sabe que voriconazol puede causar un aumento significativo en la concentración plasmática de everolimus	No se recomienda la administración concomitante de everolimus y voriconazol, ya que voriconazol puede causar un aumento significativo en la concentración de everolimus (véase la sección «Precauciones de uso»)
Naloxegol (sustrato del CYP3A4)	No se ha estudiado la administración de voriconazol, pero existe la probabilidad de que aumente significativamente las concentraciones plasmáticas de naloxegol	No se recomienda la administración concomitante de voriconazol y naloxegol, ya que actualmente hay insuficientes datos para proporcionar indicaciones claras sobre la dosificación de naloxegol en esta situación (véase la sección «Precauciones de uso»)
Fluconazol (inhibidor del CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4), 200 mg una vez al día	Cmax de voriconazol ↑ 57 % AUCτ de voriconazol ↑ 79 % Cmax de fluconazol – no significativo AUCτ de fluconazol – no significativo	No se ha establecido cuál debe ser la reducción de la dosis y/o frecuencia de administración de voriconazol y fluconazol para evitar este efecto. Al administrar voriconazol inmediatamente después de fluconazol, se recomienda monitorear las reacciones adversas relacionadas con voriconazol
Fenitoína (sustrato del CYP2C9 y potente inductor del CYP450) 300 mg una vez al día 300 mg una vez al día (concomitantemente con 400 mg de voriconazol dos veces al día)*	Cmax de voriconazol ↓ 49 % AUCτ de voriconazol ↓ 69 % Cmax de fenitoína ↑ 67 % AUCτ de fenitoína ↑ 81 % En comparación con 200 mg de voriconazol dos veces al día: Cmax de voriconazol ↑ 34 % AUCτ de voriconazol ↑ 39 %	Debe evitarse la administración concomitante de voriconazol y fenitoína, salvo que el beneficio supere el riesgo. Al administrar fenitoína y voriconazol concomitantemente, se recomienda un control cuidadoso de los niveles plasmáticos de fenitoína La fenitoína puede administrarse concomitantemente con voriconazol si se aumenta la dosis de mantenimiento de voriconazol a 5 mg/kg por vía intravenosa dos veces al día o de 200 mg a 400 mg por vía oral dos veces al día (de 100 mg a 200 mg por vía oral dos veces al día en pacientes con peso corporal inferior a 40 kg) (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»)
Letermovir (inductor del CYP2C9 y CYP2C19)	Cmax de voriconazol ↓ 39 % AUC0-12 de voriconazol ↓ 44 % C12 de voriconazol ↓ 51 %	Si no puede evitarse la administración concomitante de voriconazol y letermovir, es necesario monitorear la posible pérdida de eficacia de voriconazol
Anticoagulantes Warfarina (sustrato del CYP2C9) (dosis única de 30 mg de warfarina concomitantemente con 300 mg de voriconazol dos veces al día) Otros cumarínicos orales, como fenprocumona, acenocumarol (sustratos del CYP2C9 y CYP3A4)	El tiempo de protrombina máximo aumentó aproximadamente al doble Aunque no se han realizado estudios específicos, se sabe que voriconazol puede aumentar las concentraciones plasmáticas de cumarinas y así prolongar el tiempo de protrombina	Se recomienda controlar cuidadosamente el tiempo de protrombina y otros parámetros de coagulación adecuados y realizar ajustes correspondientes en las dosis de anticoagulantes
Ivacaftor (sustrato del CYP3A4)	No se ha estudiado la interacción entre voriconazol e ivacaftor, pero no debe descartarse la posibilidad de un aumento en la concentración plasmática de ivacaftor, lo que podría aumentar el riesgo de reacciones adversas	Se recomienda reducir la dosis de ivacaftor
Benzodiazepinas, por ejemplo midazolam, triazolam, alprazolam (sustratos del CYP3A4)	Aunque no se han realizado estudios clínicos específicos, se espera que voriconazol aumente las concentraciones plasmáticas de benzodiazepinas metabolizadas por el CYP3A4 y prolongue su efecto sedante	Debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis de benzodiazepinas
Tolvaptán (sustrato del CYP3A)	No se ha estudiado la administración de voriconazol, pero existe la probabilidad de que aumente significativamente las concentraciones plasmáticas de tolvaptán	Si es necesario administrar voriconazol concomitantemente con tolvaptán, debe reducirse la dosis de este último
Inmunosupresores (sustratos del CYP3A4) Sirolimus (dosis única de 2 mg) Ciclosporina (en receptores estables tras trasplante renal y que toman ciclosporina de forma continua) Tacrolimus (dosis única de 0,1 mg/kg)	En un estudio publicado independiente: Cmax de sirolimus ↑ 6,6 veces, AUC0-∞ de sirolimus ↑ 11 veces Cmax de ciclosporina ↑ 13 % AUCτ de ciclosporina ↑ 70 % Cmax de tacrolimus ↑ 117 % AUCt de tacrolimus ↑ 221 %	La administración concomitante está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones») Al iniciar voriconazol en pacientes que ya toman ciclosporina, se recomienda reducir la dosis de ciclosporina a la mitad y observar cuidadosamente su nivel. Un nivel elevado de ciclosporina se asocia con efectos nefrotóxicos. Tras la interrupción de voriconazol, debe controlarse cuidadosamente el nivel de ciclosporina y, si es necesario, aumentar su dosis Al iniciar voriconazol en pacientes que ya toman tacrolimus, se recomienda reducir la dosis de tacrolimus a un tercio de la dosis inicial y realizar un monitoreo cuidadoso del nivel de tacrolimus. Un nivel elevado de tacrolimus se asocia con efectos nefrotóxicos. Tras la interrupción de voriconazol, debe controlarse cuidadosamente el nivel de tacrolimus y, si es necesario, aumentar su dosis
Opioideos de acción prolongada (sustratos del CYP3A4) Oxicodona (10 mg en dosis única)	En un estudio publicado independiente: Cmax de oxicodona ↑ 1,7 veces AUC0-∞ de oxicodona ↑ 3,6 veces	Debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis de oxicodona y otros opioideos de acción prolongada metabolizados por el CYP3A4 (por ejemplo, hidrocodona). Se recomienda un monitoreo cuidadoso de reacciones adversas asociadas con opioideos
Metadona (sustrato del CYP3A4) (32-100 mg una vez al día)	Cmax de R-metadona (activa) ↑ 31 % AUCτ de R-metadona (activa) ↑ 47 % Cmax de S-metadona ↑ 65 % AUCτ de S-metadona ↑ 103 %	Se recomienda vigilancia continua sobre el desarrollo de reacciones adversas y efectos tóxicos asociados con concentraciones plasmáticas elevadas de metadona, incluyendo prolongación del intervalo QT. Puede ser necesario reducir la dosis de metadona
Antiinflamatorios no esteroides (AINE) (sustratos del CYP2C9) Ibuprofeno (400 mg en dosis única) Diclofenaco (50 mg en dosis única)	Cmax de S-ibuprofeno ↑ 20 % AUC0-∞ de S-ibuprofeno ↑ 100 % Cmax de diclofenaco ↑ 114 % AUC0-∞ de diclofenaco ↑ 78 %	Se recomienda monitorear el desarrollo de reacciones adversas y manifestaciones de toxicidad relacionadas con AINE. Puede ser necesaria una corrección de la dosis de AINE
Omeprazol (inhibidor del CYP2C19; sustrato del CYP2C19 y CYP3A4) 40 mg una vez al día*	Cmax de omeprazol ↑ 116 % AUCτ de omeprazol ↑ 280 % Cmax de voriconazol ↑ 15 % AUCτ de voriconazol ↑ 41 % El metabolismo de otros inhibidores de la bomba de protones que son sustratos del CYP2C19 también puede ser inhibido por voriconazol, lo que puede provocar un aumento de sus concentraciones plasmáticas	No se recomienda ajustar la dosis de voriconazol. Al iniciar voriconazol en pacientes que ya toman omeprazol (40 mg o más), se recomienda reducir la dosis de omeprazol a la mitad
Anticonceptivos orales (sustratos del CYP3A4, inhibidores del CYP2C19) Noretisterona/etinilestradiol (1 mg/0,035 mg una vez al día)	Cmax de etinilestradiol ↑ 36 % AUCτ de etinilestradiol ↑ 61 % Cmax de noretisterona ↑ 15 % AUCτ de noretisterona ↑ 53 % Cmax de voriconazol ↑ 14 % AUCτ de voriconazol ↑ 46 %	Se recomienda monitorear el desarrollo de reacciones adversas relacionadas con el uso de anticonceptivos orales y voriconazol
Opioideos de acción corta (sustratos del CYP3A4) Alfentanilo (20 µg/kg en dosis única, concomitantemente con naloxona) Fentanilo (5 µg/kg en dosis única)	En un estudio publicado independiente: AUC0-∞ de alfentanilo ↑ 6 veces En un estudio publicado independiente: AUC0-∞ de fentanilo ↑ 1,34 veces	Debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis de alfentanilo, fentanilo y otros opioideos de acción corta estructuralmente similares al alfentanilo que son metabolizados por el CYP3A4 (por ejemplo, sufentanilo). Se recomienda monitorear al paciente por depresión respiratoria y reacciones adversas asociadas con el uso de opioideos
Estatinas, por ejemplo lovastatina (sustratos del CYP3A4)	Aunque no se han realizado estudios clínicos específicos, se sabe que voriconazol probablemente puede aumentar los niveles plasmáticos de estatinas metabolizadas por el CYP3A4, lo que puede provocar rabdomiólisis	Se recomienda considerar la posibilidad de reducir la dosis de estatinas
Derivados de sulfonilurea, por ejemplo tolbutamida, glipizida, gliburida (sustratos del CYP2C9)	Aunque no se han realizado estudios específicos, se sabe que voriconazol puede aumentar los niveles de derivados de sulfonilurea en plasma y provocar hipoglucemia	Es necesario un monitoreo cuidadoso del nivel de glucosa en sangre. Se recomienda considerar la conveniencia de reducir la dosis de derivados de sulfonilurea
Alcaloides de vinca, por ejemplo vincristina y vinblastina (sustratos del CYP3A4)	Aunque no se han realizado estudios clínicos específicos, se sabe que voriconazol puede aumentar los niveles de alcaloides de vinca en plasma y provocar efectos neurotóxicos	Se recomienda considerar la conveniencia de reducir la dosis de alcaloides de vinca
Otros inhibidores de la proteasa del VIH, por ejemplo saquinavir, amprenavir y nelfinavir* (inhibidores del CYP3A4)	No se han realizado estudios clínicos. Los estudios in vitro indican que voriconazol puede inhibir el metabolismo de inhibidores de la proteasa del VIH, y el metabolismo de voriconazol puede ser inhibido por inhibidores de la proteasa del VIH	Se recomienda un monitoreo cuidadoso del paciente por cualquier manifestación de toxicidad de estos medicamentos y/o ausencia de eficacia. Puede ser conveniente un ajuste de dosis
Otros inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (INNTI), por ejemplo delavirdina, nevirapina (sustratos e inhibidores del CYP3A4 o inductores del CYP450)	No se han realizado estudios clínicos. Los estudios in vitro indican que el metabolismo de voriconazol puede ser inhibido por INNTI y voriconazol puede inhibir el metabolismo de INNTI. Según los resultados del estudio sobre el efecto de efavirenz sobre voriconazol, puede suponerse que el metabolismo de voriconazol puede ser inducido por INNTI	Se recomienda un monitoreo cuidadoso del paciente por cualquier manifestación de toxicidad de estos medicamentos y/o ausencia de eficacia. Puede ser conveniente un ajuste de dosis
Cimetidina (inhibidor no específico del CYP450, aumenta el pH del jugo gástrico) (400 mg dos veces al día)	Cmax de voriconazol ↑ 18 % AUCτ de voriconazol ↑ 23 %	No requiere ajuste de dosis
Digoxina (sustrato de la glucoproteína P) (0,25 mg una vez al día)	Cmax de digoxina ↔ AUCτ de digoxina ↔	No requiere ajuste de dosis
Indinavir (inhibidor y sustrato del CYP3A4) (800 mg tres veces al día)	Cmax de voriconazol ↔ AUCτ de voriconazol ↔ Cmax de indinavir ↔ AUCτ de indinavir ↔	No requiere ajuste de dosis
Antibióticos macrólidos Eritromicina (inhibidor del CYP3A4) (1 g dos veces al día) Azitromicina (500 mg una vez al día)	Cmax y AUCτ de voriconazol ↔ Cmax y AUCτ de voriconazol ↔ El efecto de voriconazol sobre eritromicina o azitromicina es desconocido	No requiere ajuste de dosis
Ácido micofenólico (sustrato de la UDP-glucuroniltransferasa) (1 g en dosis única)	Cmax y AUCt del ácido micofenólico ↔	No requiere ajuste de dosis
Corticosteroides Prednisolona (sustrato del CYP3A4) (60 mg en dosis única)	Cmax de prednisolona ↑ 11 % AUC0-∞ de prednisolona ↑ 34 %	No requiere ajuste de dosis Los pacientes que reciben tratamiento prolongado con voriconazol y corticosteroides (incluyendo corticosteroides inhalados, por ejemplo, budesonida y corticosteroides nasales) deben estar bajo vigilancia cuidadosa por disfunción de la corteza suprarrenal tanto durante el tratamiento como tras la interrupción de voriconazol (véase la sección «Precauciones de uso»).
Ranitidina (aumenta el pH del jugo gástrico) (150 mg dos veces al día)	Cmax y AUCτ de voriconazol ↔	No requiere ajuste de dosis
Flucloxacilina [Inductor del CYP450]	Se ha informado sobre una reducción significativa de la concentración de voriconazol en plasma.	Si no puede evitarse la administración concomitante de voriconazol con flucloxacilina, debe realizarse monitoreo para detectar posible pérdida de eficacia de voriconazol (por ejemplo, mediante monitoreo terapéutico); puede ser necesario aumentar la dosis de voriconazol.

Características de uso.

Hipersensibilidad. Se debe administrar voriconazol con precaución a pacientes con hipersensibilidad a otros azoles.

Duración del tratamiento. No se debe administrar voriconazol por vía intravenosa durante más de 6 meses.

Sistema cardiovascular. Voriconazol se asocia con prolongación del intervalo QTc. Raramente se han observado casos de taquicardia ventricular del tipo torsade de pointes en pacientes con factores de riesgo como quimioterapia cardiotoxicológica previa, cardiomiopatía, hipokalemia y tratamiento concomitante con medicamentos que pueden favorecer este estado. Voriconazol debe administrarse con precaución a pacientes con estados potencialmente proarrítmicos, tales como:

• QTc prolongado congénito o adquirido;
• cardiomiopatía, especialmente en presencia de insuficiencia cardíaca;
• bradicardia sinusal;
• presencia de arritmias sintomáticas;
• tratamiento concomitante con medicamentos que pueden prolongar el intervalo QTc.

Se debe realizar monitoreo de alteraciones electrolíticas como hipokalemia, hipomagnesemia e hipocalcemia, y corregirlas si es necesario antes del inicio y durante el tratamiento con voriconazol. Se realizó un estudio en voluntarios sanos sobre el efecto de una dosis única de voriconazol en dosis hasta 4 veces superiores a la dosis diaria habitual sobre el intervalo QTc. En ninguno de los participantes este intervalo superó el umbral potencialmente clínicamente significativo de 500 ms.

Reacciones relacionadas con la administración del medicamento por infusión.

Durante la administración por infusión se han observado reacciones relacionadas con la infusión, principalmente sofocos y náuseas. Dependiendo de la gravedad de los síntomas, se debe considerar la posibilidad de interrumpir el tratamiento.

Hepatotoxicidad. Durante los estudios clínicos, rara vez se han observado reacciones graves hepáticas con voriconazol (incluyendo hepatitis clínicamente manifiesta, colestasis e insuficiencia hepática fulminante, incluso con desenlace fatal). Las reacciones hepáticas se observaron principalmente en pacientes con enfermedades concomitantes graves (especialmente con neoplasias hematológicas malignas). Se han observado reacciones hepáticas transitorias, incluyendo hepatitis y ictericia, en pacientes sin otros factores de riesgo identificados. Las alteraciones de la función hepática fueron reversibles y generalmente desaparecieron tras la interrupción del tratamiento.

Monitoreo de la función hepática. A los pacientes que reciben voriconazol se les debe realizar evaluaciones periódicas para detectar hepatotoxicidad. La vigilancia debe incluir evaluaciones de laboratorio de la función hepática (especialmente aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT)) al inicio del tratamiento y al menos una vez por semana durante el primer mes de tratamiento. La duración del tratamiento debe ser tan corta como sea posible; sin embargo, si, tras la evaluación del balance riesgo-beneficio, el tratamiento continúa, la frecuencia de las pruebas puede reducirse a

una vez al mes, siempre que no haya cambios en los resultados de las pruebas hepáticas.

Si los resultados de las pruebas hepáticas muestran un aumento significativo, se debe interrumpir el uso del medicamento, excepto si, tras una evaluación médica del balance riesgo-beneficio, se considera adecuado continuar el tratamiento.

El monitoreo de la función hepática debe realizarse tanto en niños como en adultos.

Reacciones adversas oculares. Se han notificado reacciones adversas oculares prolongadas, incluyendo visión borrosa, neuritis óptica y edema del disco óptico.

Reacciones adversas renales. Se han notificado casos de insuficiencia renal aguda durante el tratamiento con el medicamento en pacientes con enfermedades graves. En pacientes que reciben voriconazol puede producirse disminución de la función renal cuando se administra concomitantemente con medicamentos nefrotóxicos y/o en presencia de condiciones concomitantes.

Monitoreo de la función renal. Se debe realizar monitoreo de los pacientes para detectar posibles alteraciones de la función renal. El monitoreo debe incluir evaluación de parámetros de laboratorio, especialmente el nivel de creatinina en suero.

Monitoreo de la función del páncreas. Durante el tratamiento con el medicamento se debe realizar un monitoreo cuidadoso de los pacientes, especialmente en edad pediátrica, con factores de riesgo para el desarrollo de pancreatitis aguda, como quimioterapia reciente o trasplante de células madre hematopoyéticas. Puede ser necesario realizar seguimiento de los niveles de amilasa o lipasa en suero.

Reacciones adversas cutáneas graves.

• Fototoxicidad. El uso de voriconazol se ha asociado adicionalmente con reacciones de fototoxicidad como efélides, lentigos, queratosis actínica y pseudoporfiria. Existe un riesgo potencialmente aumentado de reacciones/toxicidad cutánea con el uso concomitante de agentes fotosensibilizantes (por ejemplo, metotrexato, etc.). A todos los pacientes, incluyendo niños, se recomienda evitar la exposición directa al sol, usar ropa protectora y aplicar protector solar con alto factor de protección (SPF) durante el tratamiento con voriconazol.
• Carcinoma escamoso de la piel (incluyendo enfermedad de Bowen). Entre los pacientes con carcinoma escamoso de la piel se incluyen aquellos que previamente presentaron reacciones de fototoxicidad. En caso de aparición de reacciones de fototoxicidad, se deben realizar consultas interdisciplinarias, considerar la interrupción de voriconazol y evaluar la posibilidad de usar otros antifúngicos, derivando al paciente a un dermatólogo. Si el tratamiento con voriconazol continúa, un dermatólogo debe realizar exámenes sistemáticos y regulares para detectar y tratar precozmente posibles lesiones precancerosas. Si se detectan lesiones precancerosas o carcinoma escamoso de la piel, se debe interrumpir el uso de voriconazol (ver sección «Tratamiento prolongado» más adelante).
• Reacciones cutáneas adversas graves. Con el uso de voriconazol se han notificado casos de reacciones cutáneas graves, como el síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica y reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), que pueden ser potencialmente mortales o fatales. Se debe observar cuidadosamente a los pacientes con signos de erupción cutánea y se debe interrumpir voriconazol si hay signos de progresión de la enfermedad.

Tratamiento prolongado. Si es necesario usar el medicamento (tratamiento o profilaxis) por más de 180 días (6 meses), se debe realizar una evaluación cuidadosa del balance beneficio-riesgo; los médicos deben considerar la posibilidad de limitar la exposición al medicamento.

Se han notificado casos de las siguientes reacciones adversas graves asociadas con el uso prolongado del medicamento.

Se han notificado casos de carcinoma escamoso de la piel relacionados con el uso prolongado de voriconazol.

En pacientes que han recibido trasplantes, se ha observado pericondritis no infecciosa con niveles elevados de flúor y fosfatasa alcalina. Si un paciente desarrolla dolor óseo y hallazgos radiológicos sugestivos de pericondritis, se deben realizar consultas interdisciplinarias y considerar la necesidad de interrumpir voriconazol.

Notificaciones de reacciones suprarrenales

Se han notificado casos de insuficiencia suprarrenal en pacientes que recibieron otros azoles (por ejemplo, ketoconazol), así como insuficiencia suprarrenal reversible en pacientes que recibieron voriconazol.

Los pacientes que reciben tratamiento prolongado con voriconazol y corticosteroides (incluyendo corticosteroides inhalados, como budesonida, y corticosteroides intranasales) deben estar bajo observación cuidadosa por disfunción de la corteza suprarrenal tanto durante como después de la interrupción de voriconazol (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

Los pacientes que reciben voriconazol y corticosteroides (incluyendo corticosteroides inhalados como budesonida y corticosteroides intranasales) durante un período prolongado deben tener monitoreo de la función suprarrenal tanto durante como después de la suspensión de voriconazol.

Casos de pericondritis no infecciosa con aumento de niveles de fluoruros y fosfatasa alcalina se han observado en pacientes tras trasplante. En caso de dolor óseo y hallazgos radiográficos característicos de pericondritis, tras consulta con especialistas correspondientes, se debe considerar la posibilidad de interrumpir el medicamento.

Pacientes pediátricos. La seguridad y eficacia del medicamento en niños menores de 2 años no han sido establecidas. Se recomienda el uso de voriconazol en niños a partir de los 2 años. Tanto adultos como niños requieren monitoreo de la función hepática. En pacientes de 2 a 12 años, la biodisponibilidad oral del medicamento puede estar limitada debido a malabsorción y muy bajo peso corporal. Se recomienda administrar el medicamento por vía intravenosa a estos pacientes.

• Reacciones cutáneas graves (incluyendo carcinoma escamoso de la piel). En niños, la frecuencia de reacciones de fototoxicidad es mayor. Si en pacientes de este grupo se observa progresión hacia carcinoma escamoso de la piel, se deben tomar medidas reforzadas para protección solar. A los niños con signos de fotoenvejecimiento, como efélides o lentigos, se recomienda seguimiento por dermatólogo y evitar la exposición solar incluso tras la interrupción del medicamento.

Profilaxis. En caso de aparición de reacciones adversas relacionadas con el tratamiento (hepatotoxicidad, reacciones cutáneas graves, incluyendo fototoxicidad y carcinoma escamoso, trastornos visuales graves o prolongados y pericondritis), se debe considerar la posibilidad de interrumpir voriconazol y usar antifúngicos alternativos.

Fenitoína (sustrato CYP2C9 e inductor potente CYP450). Durante el uso concomitante de fenitoína y voriconazol se recomienda un control cuidadoso de los niveles de fenitoína. Se debe evitar el uso concomitante de voriconazol y fenitoína, a menos que el beneficio supere el riesgo.

Efavirenz (inductor CYP450; inhibidor y sustrato CYP3A4). Durante el uso concomitante de voriconazol y efavirenz, la dosis de voriconazol debe aumentarse a 400 mg cada 12 horas y la dosis de efavirenz debe reducirse a 300 mg cada 24 horas.

Rifabutina (inductor potente CYP450). Durante el uso concomitante de voriconazol y rifabutina, se requiere monitoreo cuidadoso de los parámetros de hemograma completo y reacciones adversas asociadas con rifabutina (como uveítis). Se debe evitar el uso concomitante de voriconazol y rifabutina, a menos que el beneficio supere el riesgo.

Ritonavir (inductor potente CYP450; inhibidor y sustrato CYP3A4). Se debe evitar el uso concomitante de voriconazol y dosis bajas de ritonavir (100 mg dos veces al día), a menos que el beneficio para el paciente con voriconazol supere el riesgo.

Everolimus (sustrato CYP3A4, sustrato de glicoproteína P). No se recomienda el uso concomitante de everolimus y voriconazol, ya que se espera que voriconazol cause un aumento significativo en la concentración de everolimus. Actualmente no hay suficiente información sobre el régimen posológico.

Naloxegol (sustrato CYP3A4)

No se recomienda el uso concomitante de voriconazol y naloxegol, ya que se espera que voriconazol aumente significativamente la concentración plasmática de naloxegol. Actualmente no hay suficientes datos para permitir recomendaciones sobre la dosificación de naloxegol en esta situación (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

Metadona (sustrato CYP3A4). Durante el uso concomitante de metadona y voriconazol se recomienda una evaluación cuidadosa de reacciones adversas y signos de toxicidad por metadona (incluyendo prolongación del intervalo QTc), ya que los niveles de metadona aumentan con el uso concomitante de voriconazol. Puede ser necesario reducir la dosis de metadona.

Opioides de acción corta (sustratos CYP3A4). Durante el uso concomitante de opioides de acción corta y voriconazol, se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis de alfentanilo, fentanilo y otros opioides de acción corta estructuralmente similares al alfentanilo y metabolizados por CYP3A4 (como el sufentanilo). Puede ser necesario monitorear reacciones adversas asociadas con el uso de opioides (incluyendo un período más prolongado de monitoreo de funciones respiratorias), ya que con el uso concomitante de opioides de acción corta y voriconazol, la semivida de eliminación del alfentanilo se prolonga 4 veces, y según datos publicados de un estudio, el uso concomitante de fentanilo y voriconazol condujo a un aumento en el nivel medio de AUC0-∞ del fentanilo.

Opioides de acción prolongada (sustratos CYP3A4). Durante el uso concomitante de opioides de acción prolongada y voriconazol, se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis de oxycodona y otros opioides de acción prolongada metabolizados por CYP3A4 (por ejemplo, hidrocodona). Puede ser necesario monitorear reacciones adversas asociadas con el uso de opioides.

Fluconazol (inhibidor CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4). La administración oral concomitante de voriconazol y fluconazol conduce a un aumento significativo de la Cmáx y AUCτ de voriconazol en voluntarios sanos. No se conoce qué reducción de dosis y/o frecuencia de administración de voriconazol y fluconazol podría eliminar este efecto. Se recomienda monitorear reacciones adversas asociadas con voriconazol cuando se administre inmediatamente después de fluconazol.

Contenido de sodio. Cada vial del medicamento contiene 88,74 mg de sodio, lo cual debe tenerse en cuenta al administrar el medicamento a pacientes que deben controlar la ingesta de sodio.

Ciclodextrinas. El polvo para solución para infusión contiene ciclodextrinas (3200 mg de ciclodextrinas por vial, equivalente a 160 mg/ml al reconstituirse con 20 ml), que pueden influir en las propiedades (por ejemplo, toxicidad) del principio activo y otros medicamentos.

Dado que las ciclodextrinas se eliminan por vía renal, puede producirse acumulación de ciclodextrina en pacientes con disfunción renal moderada o grave.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. No existen datos suficientes sobre el uso de voriconazol en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva.

El riesgo potencial para el ser humano es desconocido.

Voriconazol no debe usarse durante el embarazo, excepto si el beneficio para la madre supera el riesgo potencial para el feto.

Las mujeres en edad fértil que puedan quedar embarazadas deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con el medicamento.

Periodo de lactancia. No se ha estudiado la excreción de voriconazol en la leche materna; por lo tanto, se debe interrumpir la lactancia durante el tratamiento con el medicamento.

Fertilidad. Los estudios en animales no han demostrado deterioro de la fertilidad en machos ni hembras de ratas.

Capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Voriconazol tiene un efecto moderado sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. El uso del medicamento puede causar alteraciones visuales reversibles, incluyendo visión borrosa, percepción visual alterada o aumentada y/o fotofobia. Si aparecen estos síntomas, los pacientes deben evitar actividades potencialmente peligrosas, como conducir vehículos o trabajar con maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Antes de iniciar la administración del medicamento y durante su tratamiento, debe realizarse un seguimiento de las alteraciones en el equilibrio electrolítico, tales como hipokalemia, hipomagnesemia e hipocalcemia, y, si es necesario, corregirlas.

Se recomienda administrar el medicamento con una velocidad máxima de 3 mg/kg/hora durante 1-3 horas.

Tratamiento.

Adultos. Para alcanzar en el primer día concentraciones plasmáticas cercanas al estado de equilibrio, el tratamiento con el medicamento debe iniciarse con un régimen adecuado de dosis de carga, que pueden administrarse por vía oral o intravenosa. Debido a la alta biodisponibilidad del medicamento tras su administración oral (96 %), cuando existan indicaciones clínicas, puede cambiarse la vía de administración del medicamento de intravenosa a oral o viceversa.

Las recomendaciones detalladas sobre la dosificación se indican en la tabla 2.

Tabla 2

Esquema de administración	Por vía intravenosa	Vía oral
		Pacientes con peso corporal de 40 kg o más*	Pacientes con peso corporal inferior a 40 kg*
Dosis de carga (durante las primeras 24 horas de tratamiento)	6 mg/kg cada 12 horas	400 mg cada 12 horas	200 mg cada 12 horas
Dosis de mantenimiento (tras 24 horas desde el inicio del tratamiento)	4 mg/kg dos veces al día	200 mg dos veces al día	100 mg dos veces al día

* Incluyendo pacientes a partir de 15 años de edad.

Duración del tratamiento. La duración del tratamiento debe ser lo más corta posible, dependiendo de la respuesta clínica y micológica del paciente. En caso de que sea necesario administrar el medicamento durante más de 180 días (6 meses), se debe realizar una evaluación cuidadosa de la relación beneficio-riesgo.

Ajuste de la dosis en adultos.

Si los pacientes no toleran la administración intravenosa del medicamento a una dosis de 4 mg/kg dos veces al día, la dosis debe reducirse a 3 mg/kg dos veces al día.

Si no se observa una respuesta adecuada al tratamiento, la dosis de mantenimiento puede aumentarse hasta 300 mg dos veces al día por vía oral. En pacientes con un peso corporal inferior a 40 kg, la dosis del medicamento puede aumentarse hasta 150 mg dos veces al día por vía oral.

En pacientes que no toleren dosis aumentadas del medicamento, se debe reducir gradualmente la dosis en 50 mg hasta alcanzar una dosis de mantenimiento de 200 mg dos veces al día por vía oral (o 100 mg dos veces al día por vía oral en pacientes con un peso corporal inferior a 40 kg).

En caso de aparición de reacciones adversas relacionadas con el tratamiento, se debe considerar la posibilidad de interrumpir el voriconazol e iniciar un agente antifúngico alternativo.

Ajuste de dosis con otros medicamentos concomitantes.

El voriconazol puede administrarse concomitantemente con rifabutina o fenitoína, siempre que la dosis de mantenimiento del voriconazol se aumente hasta 5 mg/kg dos veces al día por vía intravenosa.

El voriconazol puede administrarse concomitantemente con efavirenz, siempre que la dosis de mantenimiento del voriconazol se aumente hasta 400 mg cada 12 horas y la dosis de efavirenz se reduzca en un 50 %, es decir, hasta 300 mg una vez al día. Tras la interrupción del voriconazol, se debe reanudar la dosis inicial de efavirenz.

Pacientes de edad avanzada. No se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada.

Pacientes con disfunción renal.

En pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave (depuración de creatinina < 50 ml/min), se produce acumulación de sodio β-ciclodextrina sulfobutil éter. En estos pacientes se debe administrar voriconazol por vía oral, excepto en casos donde el beneficio de la administración intravenosa supere los riesgos. En tales pacientes se debe realizar un monitoreo cuidadoso de los niveles séricos de creatinina. Si estos aumentan, se debe considerar la conveniencia de cambiar la vía de administración del voriconazol a la vía oral.

El aclaramiento del voriconazol durante la hemodiálisis es de 121 ml/min. La cantidad de voriconazol eliminada durante una sesión de hemodiálisis de 4 horas es insignificante, por lo que no es necesario ajustar la dosis del medicamento.

El aclaramiento del sodio β-ciclodextrina sulfobutil éter durante la hemodiálisis es de 55 ml/min.

Pacientes con disfunción hepática.

En pacientes con cirrosis hepática leve o moderada (clase A o B según la clasificación de Child-Pugh), se recomienda administrar las dosis de carga habituales, mientras que la dosis de mantenimiento debe reducirse a la mitad.

No se han realizado estudios sobre la administración de voriconazol en pacientes con cirrosis hepática crónica grave (clase C según la clasificación de Child-Pugh).

La información sobre la seguridad del voriconazol en pacientes con alteraciones en las pruebas hepáticas (AST, ALT, fosfatasa alcalina y bilirrubina total más de 5 veces por encima del límite superior normal) es limitada.

La administración del medicamento se ha asociado con elevaciones en los parámetros de función hepática y signos clínicos de daño hepático, como ictericia; por lo tanto, solo debe administrarse en pacientes con disfunción hepática grave cuando el beneficio supere el riesgo potencial. Se debe realizar un seguimiento cuidadoso en pacientes con disfunción hepática para detectar efectos tóxicos del medicamento.

Método de administración.

Antes de la administración como infusión intravenosa, el medicamento debe reconstituirse y diluirse. El medicamento no está indicado para administración en bolo.

Para obtener 20 ml de un concentrado transparente que contiene 10 mg/ml de voriconazol, el polvo debe disolverse en 19 ml de agua para inyección o en 19 ml de solución de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) para infusión. No debe utilizarse el frasco si el disolvente no se absorbe en el frasco por la fuerza del vacío. Se recomienda utilizar una jeringa estándar (no automática) de 20 ml para asegurar la adición del volumen exacto (19 ml) de agua para inyección o solución de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) para infusión.

El medicamento está destinado únicamente para uso individual; solo debe utilizarse una solución transparente, libre de partículas mecánicas.

Para obtener una solución adecuada para infusión, el volumen necesario del concentrado obtenido tras la disolución debe añadirse a un diluyente recomendado compatible con el medicamento (información detallada a continuación) para obtener una solución de voriconazol con una concentración de 0,5–5 mg/ml.

Volúmenes necesarios del concentrado del medicamento (10 mg/ml).

Tabla 3

Masa corporal (kg)	Volumen del concentrado del medicamento (10 mg/ml), necesario para obtener:
	dosis de 3 mg/kg (número de viales)	dosis de 4 mg/kg (número de viales)	dosis de 6 mg/kg (número de viales)	dosis de 8 mg/kg (número de viales)	dosis de 9 mg/kg (número de viales)
10		4 ml (1)		8 ml (1)	9 ml (1)
15		6 ml (1)		12 ml (1)	13,5 ml (1)
20		8 ml (1)		16 ml (1)	18 ml (1)
25		10 ml (1)		20 ml (1)	22,5 ml (1)
30	9 ml (1)	12 ml (1)	18 ml (1)	24 ml (2)	27 ml (2)
35	10,5 ml (1)	14 ml (1)	21 ml (2)	28 ml (2)	31,5 ml (2)
40	12 ml (1)	16 ml (1)	24 ml (2)	32 ml (2)	36 ml (2)
45	13,5 ml (1)	18 ml (1)	27 ml (2)	36 ml (2)	40,5 ml (2)
50	15 ml (1)	20 ml (1)	30 ml (2)	40 ml (2)	45 ml (2)
55	16,5 ml (1)	22 ml (2)	33 ml (2)	44 ml (3)	49,5 ml (3)
60	18 ml (1)	24 ml (2)	36 ml (2)	48 ml (3)	54 ml (3)
65	19,5 ml (1)	26 ml (2)	39 ml (2)	52 ml (3)	58,5 ml (3)
70	21 ml (2)	28 ml (2)	42 ml (3)
75	22,5 ml (2)	30 ml (2)	45 ml (3)
80	24 ml (2)	32 ml (2)	48 ml (3)
85	25,5 ml (2)	34 ml (2)	51 ml (3)
90	27 ml (2)	36 ml (2)	54 ml (3)
95	28,5 ml (2)	38 ml (2)	57 ml (3)
100	30 ml (2)	40 ml (2)	60 ml (3)

La solución reconstituida puede diluirse con las siguientes soluciones:

• solución inyectable de cloruro sódico al 9 mg/ml (0,9 %);
• solución intravenosa de lactato de sodio compuesta;
• solución intravenosa de glucosa al 5 % y solución de lactato de Ringer;
• solución intravenosa de glucosa al 5 % y cloruro sódico al 0,45 %;
• solución intravenosa de glucosa al 5 %;
• solución intravenosa de glucosa al 5 % con 20 mEq de cloruro potásico;
• solución intravenosa de cloruro sódico al 0,45 %;
• solución intravenosa de glucosa al 5 % con cloruro sódico al 0,9 %.

No se conoce la compatibilidad de voriconazol con otros disolventes.

Cualquier resto de solución no utilizada debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

La información sobre el uso del medicamento para profilaxis se indica a continuación.

Profilaxis en adultos y niños

La profilaxis debe iniciarse el día del trasplante y puede durar hasta 100 días. La duración de la profilaxis debe ser lo más corta posible, dependiendo del riesgo de infecciones fúngicas invasoras, determinado por signos de neutropenia o inmunosupresión. La prolongación de la profilaxis hasta 180 días después del trasplante solo es posible en caso de inmunosupresión persistente o en presencia de enfermedad de injerto contra huésped.

Dosis.

El régimen de dosificación recomendado para profilaxis es el mismo que el indicado para el tratamiento en los grupos de edad correspondientes. Véanse las tablas 2 y 4.

Duración de la profilaxis.

La seguridad y eficacia del uso de voriconazol durante más de 180 días no han sido adecuadamente estudiadas en ensayos clínicos.

El uso de voriconazol como profilaxis durante más de 180 días (6 meses) requiere una evaluación cuidadosa de la relación beneficio-riesgo.

Ajuste de la dosis (aplicable tanto al tratamiento como a la profilaxis).

No se recomienda el ajuste de la dosis en caso de eficacia insuficiente o aparición de reacciones adversas relacionadas con el tratamiento cuando el medicamento se utiliza con fines profilácticos.

Niños.

El medicamento puede administrarse a niños a partir de 2 años de edad. La seguridad y eficacia de voriconazol en niños menores de 2 años no han sido establecidas.

La información sobre el uso del medicamento para profilaxis en niños se indica anteriormente.

Niños de 2 a 12 años de edad y niños de 12 a 14 años de edad con peso corporal < 50 kg. Se recomienda el siguiente esquema de tratamiento.

Tabla 4

Esquema de administración	Intravenoso	Vía oral
Dosis de carga (durante las primeras 24 horas)	9 mg/kg cada 12 horas	No recomendado
Dosis de mantenimiento (después de las primeras 24 horas)	8 mg/kg 2 veces al día	9 mg/kg 2 veces al día (la dosis máxima es de 350 mg 2 veces al día)

Se recomienda iniciar la terapia con administración intravenosa, y solo se debe considerar la posibilidad de administrar el medicamento por vía oral tras haberse alcanzado una mejoría clínica significativa. Cabe señalar que la dosis intravenosa de 8 mg/kg proporciona una exposición a voriconazol aproximadamente dos veces mayor que la exposición lograda con la dosis oral de 9 mg/kg. No administrar mediante inyección intravenosa en bolo.

Para niños de 12 a 14 años de edad con un peso corporal ≥ 50 kg y para niños de 15 a 17 años de edad independientemente del peso corporal, deben administrarse las mismas dosis de voriconazol que para adultos.

Ajuste de la dosis para niños de 2 a 12 años de edad y para niños de 12 a 14 años con un peso corporal < 50 kg. Si la respuesta del paciente al tratamiento es insuficiente, la dosis intravenosa del medicamento puede aumentarse en 1 mg/kg. Si el paciente no tolera el tratamiento, la dosis intravenosa del medicamento debe reducirse en 1 mg/kg.

No se ha estudiado la administración del medicamento en niños de 2 a 12 años de edad con insuficiencia renal o hepática.

Sobredosis.

Se han notificado tres casos de sobredosis accidental. Los tres casos ocurrieron en niños que recibieron por vía intravenosa dosis del medicamento hasta cinco veces superiores a la recomendada. La única reacción adversa notificada fue fotofobia de 10 minutos de duración. No se conoce antídoto para el voriconazol.

El aclaramiento de voriconazol mediante hemodiálisis es de 121 ml/min. El aclaramiento del
β-ciclodextrina sulfobutiléter sódica mediante hemodiálisis es de 55 ml/min.

En caso de sobredosis, la hemodiálisis puede ayudar a eliminar el voriconazol y el
β-ciclodextrina sulfobutiléter sódica del organismo.

Reacciones adversas.

El perfil de seguridad de voriconazol en adultos se basa en información procedente de una base de datos integrada sobre seguridad que incluye a más de 2000 personas (entre ellas, 1603 pacientes adultos que participaron en estudios terapéuticos) y otros 270 pacientes adultos de estudios de profilaxis. Este grupo de pacientes es suficientemente diverso e incluye pacientes con neoplasias hematológicas malignas, pacientes infectados por VIH con candidiasis esofágica e infecciones fúngicas resistentes, pacientes sin neutropenia con candidemia o aspergilosis y voluntarios sanos.

Entre las reacciones adversas más frecuentes notificadas se incluyen trastornos visuales, pirexia, erupción cutánea, vómitos, náuseas, diarrea, cefalea, edema periférico, alteraciones en las pruebas hepáticas, trastornos respiratorios y dolor abdominal.

En general, las reacciones adversas fueron de intensidad leve a moderada. El análisis de los datos de seguridad no mostró diferencias clínicamente relevantes en función de la edad, raza o sexo.

Las reacciones adversas se presentan por sistemas y clases orgánicas y según frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 y < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 y < 1/100), raras (≥ 1/10000 y < 1/1000), muy raras (< 1/10000) y frecuencia desconocida (no puede estimarse con la información disponible). Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad.

Infecciones e infestaciones: frecuentes: sinusitis; poco frecuentes: colitis pseudomembranosa.

Neoplasias benignas, malignas e in situ (incluyendo quistes y pólipos):

Frecuentes: carcinoma de células escamosas (incluyendo enfermedad de Bowen)*.

Sistema hematopoyético: frecuentes – agranulocitosis\textsuperscript{1}, pancitopenia, trombocitopenia\textsuperscript{2}, leucopenia, anemia; poco frecuentes - insuficiencia medular, linfadenopatía, eosinofilia; raras - síndrome de coagulación intravascular diseminada.

Sistema inmunitario: poco frecuentes – hipersensibilidad; raras - reacciones anafilactoides.

Sistema endocrino: poco frecuentes - insuficiencia suprarrenal, hipotiroidismo; raras - hipertiroidismo.

Trastornos del metabolismo: muy frecuentes - edema periférico; frecuentes - hipoglucemia, hipokalemia, hiponatremia.

Trastornos psiquiátricos: frecuentes - depresión, alucinaciones, estados de ansiedad, insomnio, agitación, confusión.

Sistema nervioso: muy frecuentes - cefalea; frecuentes - convulsiones, temblor, parastesia, hipertonia\textsuperscript{3}, somnolencia, síncope, vértigo; poco frecuentes - edema cerebral, encefalopatía\textsuperscript{4}, síntomas extrapiramidales\textsuperscript{5}, neuropatía periférica, ataxia, hipoestesia, disgeusia; raras - nistagmo, encefalopatía hepática, síndrome de Guillain-Barré.

Órganos de los sentidos: muy frecuentes - alteración visual\textsuperscript{6} (incluyendo visión borrosa, cromatopsia y fotofobia); frecuentes - hemorragia retiniana; poco frecuentes - crisis oculogiratoria, trastornos del nervio óptico\textsuperscript{7} (incluyendo neuritis óptica), edema del disco óptico\textsuperscript{8}, escleritis, blefaritis, diplopía; raras - atrofia del nervio óptico, turbidez de la córnea.

Oído y laberinto: poco frecuentes - pérdida de audición, vértigo, tinnitus.

Sistema cardiovascular: frecuentes - arritmia supraventricular, taquicardia, bradicardia, fibrilación ventricular, hipotensión arterial, flebitis; poco frecuentes - extrasístoles ventriculares, taquicardia supraventricular, taquicardia ventricular, prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma, tromboflebitis, linfangitis; raras - taquicardia ventricular tipo torsade de pointes, bloqueo auriculoventricular completo, bloqueo de rama del haz de His, ritmo nodal, tromboflebitis.

Sistema respiratorio: muy frecuentes - trastornos respiratorios\textsuperscript{9}; frecuentes - síndrome de dificultad respiratoria aguda, edema pulmonar.

Tracto gastrointestinal: muy frecuentes - dolor abdominal, náuseas, vómitos, diarrea; frecuentes - dispepsia, estreñimiento, queilitis, gingivitis; poco frecuentes - pancreatitis, duodenitis, glossitis, edema lingual, gastroenteritis, peritonitis.

Sistema hepatobiliar: muy frecuentes – alteraciones en las pruebas hepáticas (incluyendo AST, ALT, fosfatasa alcalina, gamma-glutamil transferasa, lactato deshidrogenasa, bilirrubina); frecuentes - ictericia, ictericia colestásica, hepatitis\textsuperscript{10}; poco frecuentes - insuficiencia hepática, hepatomegalia, colecistitis, litiasis biliar.

Piel y tejido subcutáneo: muy frecuentes – erupción cutánea; frecuentes - dermatitis exfoliativa, erupciones maculopapulares, prurito, alopecia, eritema, fototoxicidad; poco frecuentes - síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, angioedema, psoriasis, urticaria, dermatitis alérgica, erupciones maculosas, erupciones papulosas, púrpura, eccema; raras - necrólisis epidérmica tóxica, reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), angioedema, queratosis actínica*, porfiria cutánea tarda*, eritema multiforme, psoriasis, toxidermia; frecuencia desconocida - lupus eritematoso cutáneo*, efélides*, lentigos*.

Sistema músculo-esquelético: frecuentes - dolor de espalda; poco frecuentes – artritis, periostitis*.

Sistema urinario: frecuentes - insuficiencia renal aguda, hematuria; poco frecuentes - necrosis tubular aguda, proteinuria, albuminuria, nefritis.

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración: muy frecuentes – pirexia; frecuentes - dolor torácico, edema facial\textsuperscript{11}, astenia, escalofríos; poco frecuentes - enfermedades tipo gripal, reacciones en el sitio de administración.

Pruebas de laboratorio: frecuentes - aumento de la creatinina en sangre; poco frecuentes - prolongación del intervalo QTc en el electrocardiograma, aumento de la urea en sangre, aumento del colesterol en sangre.

* Reacciones adversas detectadas tras la comercialización del medicamento.

\textsuperscript{1} Incluye neutropenia febril y neutropenia.

\textsuperscript{2} Incluye púrpura trombocitopénica inmune.

\textsuperscript{3} Incluye rigidez de los músculos occipitales y tetania.

\textsuperscript{4} Incluye encefalopatía hipóxico-isquémica y encefalopatía metabólica.

\textsuperscript{5} Incluye acatisia y parkinsonismo.

\textsuperscript{6} Véase el apartado «Alteración visual» en la sección «Reacciones adversas».

\textsuperscript{7} Tras la comercialización del medicamento se han notificado casos de neuritis óptica prolongada (véase la sección «Precauciones especiales de uso»).

\textsuperscript{8} Véase la sección «Precauciones especiales de uso».

\textsuperscript{9} Incluye disnea y disnea con esfuerzo físico.

\textsuperscript{10} Incluye lesión hepática medicamentosa, hepatitis tóxica, lesión de las células hepáticas y hepatotoxicidad.

\textsuperscript{11} Incluye edema periorbitario, edema de labios y edema de la cavidad bucal.

Descripción de reacciones adversas específicas

Órganos de los sentidos. Durante los estudios clínicos, se observó muy frecuentemente alteración visual (especialmente visión borrosa, fotofobia, cloropsia, cromatopsia, daltonismo, trastornos visuales, visión de halos irisados, ceguera nocturna, oscilopsia, fotopsia, escotoma centelleante, disminución de la agudeza visual, brillo visual, pérdida del campo visual, cuerpos flotantes en el humor vítreo y xantopsia), asociada al uso de voriconazol. Esta alteración visual fue de carácter temporal y completamente reversible, desapareciendo espontáneamente en la mayoría de los casos en un plazo de 60 minutos; no se observaron reacciones visuales prolongadas clínicamente significativas. Tras administraciones repetidas de voriconazol, los síntomas tienden a disminuir. Los casos de alteración visual fueron generalmente leves, rara vez condujeron a la interrupción del tratamiento y no se asociaron con efectos secundarios permanentes. La alteración visual puede estar relacionada con concentraciones plasmáticas elevadas y/o dosis del medicamento.

El mecanismo de las alteraciones visuales no se conoce, aunque es probable que el fármaco actúe sobre la retina. El uso de voriconazol provocó una disminución de la amplitud de las ondas en la electroretinografía durante un estudio clínico sobre el efecto de voriconazol en la función retiniana en voluntarios sanos. La electroretinografía mide los potenciales eléctricos de la retina. Los cambios en la electroretinografía no progresaron durante 29 días de tratamiento y desaparecieron completamente tras la interrupción de voriconazol.

Tras la comercialización del medicamento se han notificado reacciones adversas prolongadas en los órganos visuales (véase la sección «Precauciones especiales de uso»).

Reacciones cutáneas. En pacientes que recibieron voriconazol durante estudios clínicos, se observaron muy frecuentemente reacciones cutáneas, aunque estos pacientes también recibían múltiples medicamentos para tratar enfermedades graves subyacentes. La mayoría de los casos de erupción fueron de intensidad leve o moderada. Durante el uso de Voriconazol Zentiva se han producido reacciones cutáneas graves, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson (poco frecuente), necrólisis epidérmica tóxica (rara), reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) (rara) y eritema multiforme (raro) (véase la sección «Precauciones especiales de uso»).

Ante la aparición de erupciones, debe observarse cuidadosamente al paciente, y si las lesiones progresan, debe suspenderse el tratamiento con Voriconazol Zentiva.

Se han notificado casos de reacciones graves de fotosensibilidad, como efélides, lentigos y queratosis actínica, especialmente durante tratamientos prolongados (véase la sección «Precauciones especiales de uso»).

Se han notificado casos de carcinoma de células escamosas de la piel en pacientes que recibieron Voriconazol Zentiva durante largos períodos; el mecanismo de este fenómeno no se ha establecido (véase la sección «Precauciones especiales de uso»).

Pruebas funcionales hepáticas. En el programa clínico, la frecuencia general de aumento de transaminasas superior a 3 veces el límite superior normal (no necesariamente considerado como reacción adversa) fue del 18,0 % (319/1768) en adultos y del 25,8 % (73/283) en niños que recibieron voriconazol para tratamiento o profilaxis. Las alteraciones en las pruebas de función hepática pueden estar relacionadas con concentraciones plasmáticas elevadas y/o dosis del medicamento. La mayoría de las alteraciones hepáticas regresaron durante el tratamiento continuado sin ajuste de dosis o tras ajuste de dosis, incluyendo la suspensión del medicamento.

En pacientes con otras enfermedades graves subyacentes, el uso de voriconazol se ha asociado con casos graves de reacciones hepatotóxicas. Estas reacciones incluyeron ictericia, hepatitis e insuficiencia hepática con desenlace letal (véase la sección «Precauciones especiales de uso»).

Reacciones relacionadas con la infusión. Se han notificado reacciones anafilactoides, incluyendo sofocos, urticaria, sudoración excesiva, taquicardia, sensación de opresión en el pecho, disnea, síncope, náuseas, prurito y erupción cutánea. Los síntomas aparecieron inmediatamente tras el inicio de la infusión (véase la sección «Precauciones especiales de uso»).

Profilaxis. En un estudio comparativo abierto, multicéntrico, el uso de voriconazol frente a itraconazol para profilaxis primaria en adultos y adolescentes receptores de trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas, sin infección fúngica invasora previa confirmada o sospechada, la interrupción completa del tratamiento por reacciones adversas ocurrió en el 39,3 % de los pacientes que recibieron voriconazol frente al 39,6 % en el grupo de itraconazol. Las reacciones adversas hepáticas relacionadas con el tratamiento provocaron la interrupción completa del medicamento en 50 pacientes (21,4 %) que recibieron voriconazol y en 18 pacientes (7,1 %) que recibieron itraconazol.

Pediátricos. La seguridad de voriconazol se evaluó en 288 niños de 2 a 12 años (169) y de 12 a 18 años (119), que recibieron voriconazol para profilaxis (183) y tratamiento (105) en estudios clínicos. La seguridad de voriconazol también se evaluó en 158 niños de 2 a 12 años en programas de acceso expandido. En general, el perfil de seguridad en niños fue similar al de adultos. Sin embargo, se observó una tendencia a una mayor frecuencia de aumento de enzimas hepáticas en niños en comparación con adultos (frecuencia de aumento de transaminasas en niños: 14,2 % frente a 5,3 % en adultos), notificada en estudios clínicos como reacción adversa. La experiencia poscomercialización sugiere que la frecuencia de reacciones cutáneas (especialmente eritema) en niños puede ser algo mayor que en adultos. En 22 pacientes menores de 2 años que recibieron voriconazol en programas de acceso expandido, se notificaron las siguientes reacciones adversas, cuya relación causal con voriconazol no puede descartarse: reacciones de fotosensibilidad (1), arritmia (1), pancreatitis (1), aumento de bilirrubina en sangre (1), aumento de enzimas hepáticas (1), erupción cutánea (1) y edema del disco óptico (1). También se han notificado casos de pancreatitis en niños durante el periodo poscomercialización.

Notificación de reacciones adversas sospechadas. La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios deben notificar cualquier reacción adversa sospechosa de acuerdo con los requisitos legales.

Periodo de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

No requiere condiciones especiales de conservación.

La estabilidad química y física del producto reconstituido y diluido se ha demostrado durante 72 horas a temperatura ambiente y a 2 – 8 °C.

Desde el punto de vista microbiológico (tras la dilución y disolución), el producto debe usarse inmediatamente. Si la solución no se usa inmediatamente, los tiempos de conservación no deben exceder generalmente de 24 horas a 2 °C – 8 °C (en refrigerador), salvo que la reconstitución y dilución se hayan realizado bajo condiciones asépticas controladas y validadas.

Incompatibilidades.

La infusión del medicamento no debe administrarse simultáneamente con otros medicamentos por vía intravenosa utilizando la misma perfusión o catéter. Tras finalizar la infusión del medicamento, la perfusión puede usarse para administrar otros medicamentos por vía intravenosa.

Productos sanguíneos y infusiones breves de soluciones concentradas de electrolitos: los trastornos electrolíticos, como hipokalemia, hipomagnesemia e hipocalcemia, deben corregirse antes de iniciar el tratamiento con voriconazol. No debe administrarse voriconazol simultáneamente con ningún producto sanguíneo o con ninguna infusión breve de soluciones concentradas de electrolitos, incluso si ambas infusiones se administran por perfusiones separadas.

Nutrición parenteral total (NPT): no debe interrumpirse la nutrición parenteral total durante el tratamiento con el medicamento, pero debe administrarse por una perfusión separada. Si se administra por un catéter multicanal, la NPT debe administrarse por un puerto distinto al del medicamento. No debe reconstituirse el medicamento con solución inyectable de bicarbonato sódico al 4,2 %. La compatibilidad con esta solución en otras concentraciones es desconocida.

Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos, excepto con los indicados en la sección «Modo de administración y dosis».

Envase. 200 mg de polvo en frasco de vidrio tipo I, de 25 ml, con tapón de goma gris y tapón de aluminio con tapón plástico rojo. 1 frasco de vidrio por estuche de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricantes.

Anfarm Ellas S.A.

Farmaten S.A.

Ubicación de los fabricantes y dirección de sus instalaciones.

61 km NAT.RD.AFIDNES-LAMIA, Schimatari Viotias, 32009, Grecia.

6, Dervenakion, Pallini Attikis, 15351, Grecia.

En caso de efectos adversos, reacciones adversas o ausencia de efecto terapéutico, debe informarse a: S.A. «ZENTIVA UCRANIA», 02660, Kiev, avenida Brovarskiy, 5 «I», teléfono/fax: +38 044 517-75-00, dirección de correo electrónico: [email protected]