Voriconazolo Zentiva

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE VORICONAZOLO ZENTIVA (VORICONAZOLE ZENTIVA)

Composizione:

principio attivo: voriconazolo;

1 flaconcino contiene 200 mg di voriconazolo;

eccipienti: idrossipropil-beta-ciclodestrina, cloruro di sodio, acido cloridrico concentrato (per regolazione del pH).

Forma farmaceutica. Polvere per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere liofilizzata da bianca a quasi bianca.

Categoria farmacoterapeutica.

Agenti antifungini per uso sistemico. Derivati del triazolo.

Codice ATC J02A C03.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione. Voriconazolo Zentiva è una sostanza antifungina triazolica. Il meccanismo d'azione primario consiste nell'inibizione della reazione di demetilazione del 14α-lanosterolo, mediata dal citocromo P450 fungino, che rappresenta un passaggio chiave nella biosintesi dell'ergosterolo. L'accumulo di 14α-metil-steroli è correlato alla successiva perdita di ergosterolo nelle membrane delle cellule fungine e può spiegare l'attività antifungina del voriconazolo. È stato dimostrato che il voriconazolo è più selettivo verso gli enzimi fungini del citocromo P450 rispetto ai sistemi enzimatici del citocromo P450 di diverse specie di mammiferi.

Farmacocinetica/farmacodinamica. Negli studi clinici, la mediana delle concentrazioni plasmatiche medie e massime per ciascun paziente singolo è risultata pari a 2425 ng/ml (intervallo interquartile 1193–4380 ng/ml) e 3742 ng/ml (intervallo interquartile 2027–6302 ng/ml), rispettivamente. Una correlazione positiva tra concentrazioni plasmatiche medie, massime o minime di voriconazolo ed efficacia non è stata dimostrata negli studi terapeutici, né è stata osservata negli studi di profilassi.

L'analisi farmacocinetica/farmacodinamica dei dati degli studi clinici ha identificato una correlazione positiva tra le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo e alterazioni nei test di funzionalità epatica e disturbi visivi. L'aggiustamento della dose non è stato studiato negli studi di profilassi.

Efficacia clinica e sicurezza. Il voriconazolo dimostra in vitro un ampio spettro di attività antifungina nei confronti di specie di Candida (inclusa C. krusei, resistente al fluconazolo, e ceppi resistenti di C. glabrata e C. albicans) e un'attività fungicida contro tutte le specie di Aspergillus testate. Inoltre, il voriconazolo mostra in vitro un'attività fungicida contro nuovi patogeni fungini, inclusi generi come Scedosporium o Fusarium, la cui sensibilità agli antifungini esistenti è limitata.

L'efficacia clinica del voriconazolo (definita come risposta parziale o completa) è stata dimostrata nei confronti di diverse specie di Aspergillus, tra cui A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans; diverse specie di Candida, tra cui C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis e C. tropicalis; un numero limitato di ceppi di C. dubliniensis, C. inconspicua e C. guilliermondii; diverse specie di Scedosporium, tra cui S. apiospermum, S. prolificans; e diverse specie di Fusarium.

Altre infezioni fungine contro cui il voriconazolo si è dimostrato efficace (spesso con risposta parziale o completa) includono infezioni singole causate da diverse specie di Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, diverse specie di Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, diverse specie di Penicillium, inclusa P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis e diverse specie di Trichosporon, inclusi i ceppi responsabili di infezioni da T. beigelii.

L'attività in vitro contro ceppi clinici è stata osservata per diverse specie di Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora e Histoplasma capsulatum, con inibizione della maggior parte dei ceppi a concentrazioni di voriconazolo comprese tra 0,05 e 2 µg/ml.

È stata dimostrata un'attività in vitro del farmaco contro diverse specie di Curvularia e diverse specie di Sporothrix, ma l'importanza clinica di tale attività non è ancora stata chiarita.

Punti di controllo. Prima di iniziare la terapia, è necessario ottenere campioni per coltura fungina ed effettuare altri esami di laboratorio appropriati (sierologici, istopatologici) al fine di isolare e identificare i microrganismi patogeni responsabili dell'infezione. La terapia può essere iniziata prima che siano disponibili i risultati delle colture e degli esami di laboratorio; tuttavia, non appena tali risultati saranno disponibili, la terapia specifica dovrà essere adeguatamente modificata.

Le specie più comunemente responsabili di infezioni nell'uomo includono C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata e C. krusei, per tutte le quali la concentrazione inibitoria minima (MIC) del voriconazolo è inferiore a 1 mg/l.

Tuttavia, l'attività in vitro del voriconazolo nei confronti delle diverse specie di Candida non è uniforme. In particolare, per C. glabrata la MIC del voriconazolo è proporzionalmente più elevata nei ceppi resistenti al fluconazolo rispetto ai ceppi sensibili al fluconazolo. Pertanto, si raccomanda di effettuare ogni sforzo possibile per identificare Candida fino al livello di specie. Se disponibili, i risultati dei test di sensibilità ai farmaci antifungini possono essere interpretati utilizzando i criteri di cutoff di sensibilità stabiliti dal Comitato Europeo per i Test di Suscettibilità agli Agenti Antimicrobici (EUCAST).

Limiti di sensibilità EUCAST

Tabella 1

Tipi di Candida e Aspergillus	Valori di soglia della concentrazione inibitoria minima (MIC) (mg/l)
	≤ S (sensibile)	> R (resistente)
Candida albicans1	0,06	0,25
Candida dubliniensis1	0,06	0,25
Candida glabrata	Dati probatori insufficienti (DPI)	DPI
Candida krusei	DPI	DPI
Candida parapsilosis1	0,125	0,25
Candida tropicalis1	0,125	0,25
Candida guilliermondii2	DPI	DPI
Valori di soglia per Candida indipendenti dal tipo3	DPI	DPI
Aspergillus fumigatus4	1	1
Aspergillus nidulans4	1	1
Aspergillus flavus	DPI5	DPI5
Aspergillus niger	DPI5	DPI5
Aspergillus terreus	DPI5	DPI5
Valori di soglia indipendenti dal tipo6	DPI	DPI
1 Gli isolati con valori MIC superiori al valore di soglia sensibile/intermedio (Susceptible/Intermediate — S/I) sono rari o non ancora riportati. L'identificazione di qualsiasi isolato di questo tipo e il test di sensibilità ai farmaci antifungini devono essere ripetuti e, in caso di conferma del risultato, l'isolato deve essere inviato a un laboratorio di riferimento. L'isolato deve essere considerato resistente finché non si ottengono prove di risposta clinica da isolati confermati con MIC superiori all'attuale valore di soglia di resistenza. Nelle infezioni causate dai tipi indicati di seguito, si è ottenuta una risposta clinica nel 76% dei casi quando i valori MIC erano inferiori o uguali ai valori di soglia epidemiologici. Pertanto, le popolazioni di C. albicans, C. dubliniensis, C. parapsilosis e C. tropicalis di tipo selvaggio sono considerate sensibili. 2I valori di soglia epidemiologici (epidemiological cut-off values — ECOFF) per questi tipi sono generalmente più elevati rispetto a C. albicans. 3I valori di soglia indipendenti dal tipo sono stati stabiliti principalmente in base ai dati PK/PD e non dipendono dalla distribuzione MIC di un particolare tipo di Candida. Vengono utilizzati solo per organismi per i quali non esistono valori di soglia specifici. 4La zona di incertezza tecnica (ZIT) è pari a 2. Registrare come «R» con la seguente nota: «In alcune situazioni cliniche (forme di infezione non invasive) il voriconazolo può essere utilizzato purché si garantisca un'esposizione sufficiente». 5Gli ECOFF per questi tipi sono generalmente superiori rispetto ad A. fumigatus di un fattore di diluizione doppia. 6Non sono stati stabiliti valori di soglia indipendenti dal tipo.

Esperienza clinica d'uso. Nell'ambito di questa sezione, un risultato soddisfacente dell'uso del medicinale è stato definito come risposta completa o parziale.

Infezioni causate da Aspergillus – efficacia nei pazienti con aspergillosi a prognosi sfavorevole. Voriconazolo Zentiva dimostra attività fungicida in vitro nei confronti di diverse specie di Aspergillus. L'efficacia di Voriconazolo Zentiva e i suoi vantaggi in termini di sopravvivenza dei pazienti, rispetto al farmaco di confronto anfotericina B, come terapia di prima linea nell'aspergillosi invasiva acuta, sono stati dimostrati in uno studio aperto, randomizzato, multicentrico, condotto su 277 pazienti immunocompromessi, trattati per 12 settimane. Voriconazolo Zentiva è stato somministrato per via endovenosa con una dose di carico di 6 mg/kg ogni 12 ore per le prime 24 ore, seguita da una dose di mantenimento di 4 mg/kg ogni 12 ore per 7 giorni. La via di somministrazione poteva successivamente essere modificata in orale con una dose di 200 mg ogni 12 ore. La mediana della durata della terapia endovenosa con Voriconazolo Zentiva è stata di 10 giorni (da 2 a 85 giorni). Dopo la terapia endovenosa, la mediana della durata della somministrazione orale di Voriconazolo Zentiva è stata di 76 giorni (da 2 a 232 giorni).

Una risposta globale soddisfacente (scomparsa completa o parziale di tutti i sintomi, segni e alterazioni radiografiche/broncoscopiche associati presenti prima dell'inizio del trattamento) è stata osservata nel 53% dei pazienti trattati con Voriconazolo Zentiva, rispetto al 31% dei pazienti trattati con il farmaco di confronto. La sopravvivenza dei pazienti durante il periodo di 84 giorni è risultata statisticamente significativa più elevata con Voriconazolo Zentiva rispetto al farmaco di confronto, dimostrando vantaggi clinicamente e statisticamente significativi sia in termini di tempo alla morte che di tempo alla sospensione del farmaco per tossicità. Questo studio ha confermato i risultati di uno studio prospettico precedente, in cui si è ottenuto un risultato positivo del farmaco in pazienti con fattori di rischio di prognosi sfavorevole, inclusa la malattia da trapianto contro l'ospite e, in particolare, infezioni cerebrali (generalmente associate a una mortalità del 100%). In questi studi, il farmaco è stato valutato nel trattamento dell'aspergillosi dei seni paranasali, aspergillosi cerebrale, polmonare e disseminata, in pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo e di organi parenchimali, nonché in pazienti affetti da neoplasie ematiche maligne, tumori solidi e AIDS.

Candidemia in pazienti senza neutropenia. L'efficacia di Voriconazolo Zentiva, rispetto allo schema di trattamento con anfotericina B seguita da fluconazolo, come terapia di prima linea della candidemia, è stata dimostrata in uno studio comparativo aperto. Lo studio ha coinvolto 370 pazienti senza neutropenia (di età pari o superiore a 12 anni) con candidemia documentata, di cui 248 hanno ricevuto Voriconazolo Zentiva. Nove pazienti del gruppo Voriconazolo Zentiva e 5 del gruppo anfotericina B seguita da fluconazolo avevano anche infezioni micologicamente confermate di tessuti profondi. I pazienti con insufficienza renale non sono stati inclusi nello studio. La mediana della durata del trattamento nei due gruppi di studio è stata di 15 giorni. Secondo l'analisi primaria, una risposta favorevole al trattamento, valutata dal Comitato di Valutazione Cieca dei Dati, è stata definita come scomparsa/riduzione di tutti i segni e sintomi clinici dell'infezione, insieme all'eradicazione di Candida dal sangue e dai siti infetti dei tessuti profondi, a 12 settimane dal termine della terapia. I risultati nei pazienti non valutati a 12 settimane dal termine della terapia sono stati considerati sfavorevoli. Secondo questa analisi, un risultato favorevole del trattamento è stato osservato nel 41% dei pazienti in entrambi i gruppi terapeutici.

Nell'ambito di un'analisi secondaria, che ha utilizzato le valutazioni del Comitato di Valutazione dei Dati dello studio al momento dell'ultima osservazione disponibile (fine della terapia o a 2, 6 o 12 settimane dal termine della terapia), la frequenza di risposta favorevole al trattamento con Voriconazolo Zentiva e con anfotericina B seguita da fluconazolo è stata rispettivamente del 65% e del 71%. La frequenza di risultati favorevoli al trattamento, valutata dagli investigatori in ciascuno di questi punti temporali valutabili, è riportata nella Tabella 2.

Tabella 2

Punto temporale	Voriconazolo Zentiva (N=248)	Amfotericina B → fluconazolo (N=122)
Completamento della terapia	178 (72 %)	88 (72 %)
2 settimane dopo il completamento della terapia	125 (50 %)	62 (51 %)
6 settimane dopo il completamento della terapia	104 (42 %)	55 (45 %)
12 settimane dopo il completamento della terapia	104 (42 %)	51 (42 %)

Infezioni gravi da specie di Candida resistenti al trattamento. In uno studio clinico sono stati inclusi 55 pazienti con infezioni sistemiche gravi e resistenti da specie di Candida (compresa candidemia, candidiasi disseminata e altre forme di candidiasi invasiva), in cui la precedente terapia antifungina, in particolare con fluconazolo, si era rivelata inefficace. Una risposta favorevole al trattamento con voriconazolo è stata osservata in 24 pazienti (15 con risposta completa e 9 con risposta parziale). Nei pazienti infettati da ceppi resistenti al fluconazolo non appartenenti alla specie Candida albicans, un esito favorevole del trattamento con voriconazolo è stato osservato in 3 su 3 pazienti infettati da C. krusei (tutti con risposta completa) e in 6 su 8 pazienti infettati da C. glabrata (5 con risposta completa e 1 con risposta parziale). I dati sull'efficacia clinica sono stati confermati da dati limitati sulla sensibilità degli agenti eziologici al farmaco.

Infezioni causate da diverse specie di Scedosporium e Fusarium. È stata dimostrata l'efficacia del voriconazolo contro questi funghi patogeni rari:

• specie di Scedosporium: una risposta favorevole al trattamento con voriconazolo è stata osservata in 16 su 28 pazienti infettati da S. apiospermum (6 con risposta completa e 10 con risposta parziale) e in 2 su 7 pazienti infettati da S. prolificans (entrambi con risposta parziale). Inoltre, una risposta favorevole è stata osservata in 1 su 3 pazienti infettati da più di un agente patogeno, inclusi diversi tipi di Scedosporium;
• specie di Fusarium: il trattamento con voriconazolo si è rivelato efficace in 7 su 17 pazienti (3 risposte complete e 4 parziali). In 3 su 7 pazienti l'infezione interessava gli occhi, in 1 i seni paranasali e in 3 pazienti era presente un'infezione disseminata. Altri 4 pazienti con fusariosi erano infettati da più agenti patogeni; in 2 di questi pazienti si è osservato un esito favorevole del trattamento.

La maggior parte dei pazienti che hanno ricevuto voriconazolo per il trattamento di queste infezioni rare aveva mostrato intolleranza o resistenza ai farmaci antifungini precedentemente utilizzati.

Profilassi primaria di infezioni fungine invasive – efficacia nei riceventi di trapianto di cellule staminali ematopoietiche senza infezione fungina invasiva preesistente confermata o sospettata. Il voriconazolo è stato confrontato con l'itraconazolo come trattamento profilattico primario in uno studio aperto, multicentrico e comparativo in adulti e adolescenti riceventi un trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche, senza infezione fungina invasiva confermata o sospettata in precedenza. Il successo è stato definito come la capacità di proseguire la profilassi con il farmaco in esame per 100 giorni dopo il trapianto di cellule staminali ematopoietiche (senza interruzioni per più di 14 giorni consecutivi) e la sopravvivenza senza infezione fungina invasiva confermata o sospettata entro 180 giorni dal trapianto. Alla popolazione modificata "per il trattamento" (popolazione ITT) sono stati inclusi 465 riceventi di trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche, di cui il 45 % affetti da leucemia mieloide acuta. Il regime di condizionamento è stato somministrato al 58 % di tutti i pazienti. La profilassi con il farmaco in studio è iniziata immediatamente dopo il trapianto di cellule staminali ematopoietiche: 224 pazienti hanno ricevuto voriconazolo e 241 pazienti hanno ricevuto itraconazolo. La durata media della profilassi con il farmaco in esame nel gruppo ITT è stata di 96 giorni per voriconazolo e di 68 giorni per itraconazolo. I tassi di efficacia e altre variabili secondarie sono riportati nella tabella sottostante.

Endpoint di studio	Voriconazolo Zentiva N=224	Itraconazolo N=241	Differenza nelle proporzioni e intervallo di confidenza (IC) al 95 %	Valore p
Efficacia al giorno 180*	109 (48,7 %)	80 (33,2 %)	16,4 % (7,7 %, 25,1 %)**	0,0002**
Efficacia al giorno 100	121 (54,0 %)	96 (39,8 %)	15,4 % (6,6 %, 24,2 %)**	0,0006**
Durata della profilassi con il farmaco in studio di almeno 100 giorni	120 (53,6 %)	94 (39,0 %)	14,6 % (5,6 %, 23,5 %)	0,0015
Coefficiente di sopravvivenza fino al giorno 180	184 (82,1 %)	197 (81,7 %)	0,4 % (–6,6 %, 7,4 %)	0,9107
Sviluppo di infezione fungina invasiva presumibilmente confermata o sospetta entro il giorno 180	3 (1,3 %)	5 (2,1 %)	0,7 % (–3,1 %, 1,6 %)	0,5390
Sviluppo di infezione fungina invasiva presumibilmente confermata o sospetta entro il giorno 100	2 (0,9 %)	4 (1,7 %)	0,8 % (–2,8 %, 1,3 %)	0,4589
Sviluppo di infezione fungina invasiva presumibilmente confermata o sospetta durante il periodo di trattamento con il farmaco in studio	0	3 (1,2 %)	1,2 % (–2,6 %, 0,2 %)	0,0813

* Primary efficacy endpoint of the study.

** Differences in ratios, with 95 % CI and P-values, adjusted for randomization.

Incidence of invasive fungal infection up to day 180 and the primary endpoint of the study, i.e. "efficacy on day 180", in patients with acute myeloid leukemia and conditioning are presented in the table below.

Acute myeloid leukemia

Punto finale dello studio	Voriconazolo (N=98)	Itraconazolo (N=109)	Differenza nelle proporzioni e intervallo di confidenza (IC) al 95 %
Insorgenza di infezione fungina invasiva – giorno 180	1 (1,0 %)	2 (1,8 %)	0,8 % (–4,0 %, 2,4 %) **
Efficacia al giorno 180*	55 (56,1 %)	45 (41,3 %)	14,7 % (1,7 %, 27,7 %)***

* End point primario dello studio.

** Dimostrata non inferiorità con margine del 5%.

*** Differenza nei rapporti e IC al 95% ottenuti dopo aggiustamento per randomizzazione.

Regime di condizionamento mieloablativo

Endpoint dello studio	Voriconazolo (N=125)	Itraconazolo (N=143)	Differenza di proporzione e intervallo di confidenza (IC) al 95 %
Insorgenza di infezione fungina invasiva – giorno 180	2 (1,6 %)	3 (2,1 %)	0,5 % (–3,7 %, 2,7 %) **
Efficacia al giorno 180*	70 (56,0 %)	53 (37,1 %)	20,1 % (8,5 %, 31,7 %)***

* Endpoint primario dello studio.

** Efficacia non inferiore dimostrata con un margine del 5 %.

*** Differenze nei rapporti e IC 95 % ottenute dopo aggiustamento per randomizzazione.

Profilassi secondaria delle infezioni fungine invasive – efficacia nei riceventi di trapianto di cellule staminali emopoietiche con infezione fungina invasiva precedentemente confermata o sospetta. Il voriconazolo è stato studiato come agente per la profilassi secondaria in uno studio multicentrico aperto non comparativo su adulti riceventi di trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche con infezione fungina invasiva precedentemente confermata o sospetta. L'endpoint primario era la frequenza di sviluppo di infezioni fungine invasive precedentemente confermate o sospette entro il primo anno dopo il trapianto di cellule staminali emopoietiche. Il gruppo ITT comprendeva 40 pazienti con infezioni fungine invasive pregresse, di cui 31 con aspergillosi, 5 con candidosi e 4 con altri tipi di infezione fungina invasiva. La durata media della profilassi con il farmaco in studio nel gruppo ITT è stata di 95,5 giorni.

Infezioni fungine invasive precedentemente confermate o sospette si sono verificate nel 7,5 % (3/40) dei pazienti entro il primo anno dopo il trapianto di cellule staminali emopoietiche, compreso un caso di candidemia, un caso di scedosporiosi (entrambi recidive di infezione fungina invasiva pregressa) e un caso di zigomicosi. Il tasso di sopravvivenza al giorno 180 è stato dell'80,0 % (32/40) e a un anno è stato del 70,0 % (28/40).

Durata del trattamento. Durante gli studi clinici, 705 pazienti hanno ricevuto voriconazolo per oltre 12 settimane e 164 pazienti per oltre 6 mesi.

Pediatria. 53 pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e 18 anni sono stati trattati con voriconazolo in due studi clinici multicentrici prospettici aperti non comparativi. In uno studio hanno partecipato 31 pazienti con aspergillosi invasiva possibile, confermata o probabile, di cui 14 con aspergillosi invasiva confermata o probabile. Questi pazienti sono stati inclusi nell'analisi di efficacia della popolazione modificata per valutazione. Nel secondo studio hanno partecipato 22 pazienti con candidosi invasiva, inclusa candidemia ed esofagite da Candida, che richiedevano trattamento primario o di riserva. Di questi pazienti, 17 sono stati inclusi nell'analisi di efficacia della popolazione modificata per valutazione. Nei pazienti con aspergillosi invasiva, la frequenza cumulativa di risposta globale a 6 settimane è stata del 64,3 % (9 su 14); la frequenza di risposta globale nei pazienti di età compresa tra 2 e 12 anni è stata del 40 % (2 su 5) e nei pazienti di età compresa tra 12 e 18 anni è stata del 77,8 % (7 su 9). Nei pazienti con candidemia, la frequenza di risposta globale al termine del trattamento è stata dell'85,7 % (6 su 7), mentre nei pazienti con esofagite da Candida è stata del 70 % (7 su 10). La frequenza cumulativa di risposta (nei pazienti con candidemia ed esofagite da Candida combinati) è stata dell'88,9 % (8 su 9) nei pazienti di età compresa tra 2 e 12 anni e del 62,5 % (5 su 8) nei pazienti di età compresa tra 12 e 18 anni.

Studi clinici per la valutazione dell'intervallo QTc. È stato condotto uno studio randomizzato crossover, controllato con placebo, a dose singola, per valutare l'effetto del farmaco in studio sull'intervallo QTc in volontari sani. Nello studio sono state utilizzate 3 dosi di voriconazolo e ketocanazolo per via orale. L'allungamento medio massimo corretto per placebo dell'intervallo QTc rispetto al valore basale è stato di 5,1, 4,8 e 8,2 ms dopo somministrazione di 800, 1200 e 1600 mg di voriconazolo rispettivamente, e di 7,0 ms dopo somministrazione di 800 mg di ketocanazolo. In nessun partecipante lo studio dell'intervallo QTc ha raggiunto un aumento ≥ 60 ms rispetto al valore basale. Nessun partecipante ha mostrato superamento della soglia potenzialmente clinicamente significativa di 500 ms.

Farmacocinetica.

Caratteristiche farmacocinetiche generali. La farmacocinetica del voriconazolo è stata studiata in volontari sani, gruppi speciali di pazienti e pazienti affetti da malattia. Dopo somministrazione orale alle dosi di 200 mg o 300 mg due volte al giorno per 14 giorni in pazienti a rischio elevato di sviluppare aspergillosi (principalmente pazienti con neoplasie ematologiche e linfatiche), le caratteristiche farmacocinetiche studiate, ovvero velocità e uniformità di assorbimento, accumulo e comportamento farmacocinetico non lineare, sono state simili a quelle osservate in volontari sani.

La farmacocinetica del voriconazolo è non lineare a causa del suo intenso metabolismo. Con l'aumento della dose, l'esposizione aumenta più che proporzionalmente. Si è calcolato che, dopo somministrazione orale, l'aumento della dose da 200 mg a 300 mg due volte al giorno determina un aumento dell'esposizione (AUCτ) mediamente di 2,5 volte. Una dose orale di carico di 200 mg (o 100 mg per pazienti con peso corporeo inferiore a 40 kg) raggiunge un'esposizione equivalente alla somministrazione di 3 mg/kg per via endovenosa. Una dose orale di carico di 300 mg (o 150 mg per pazienti con peso corporeo inferiore a 40 kg) raggiunge un'esposizione equivalente alla somministrazione di 4 mg/kg per via endovenosa. Quando si somministrano dosi di carico per via orale o endovenosa, le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo vicine allo stato stazionario si raggiungono entro le prime 24 ore di trattamento. Se non si utilizza un regime di dose di carico, con la somministrazione ripetuta di voriconazolo due volte al giorno, l'accumulo con raggiungimento della concentrazione stazionaria nel plasma si verifica generalmente entro il sesto giorno.

Assorbimento. Il voriconazolo viene rapidamente e quasi completamente assorbito dopo somministrazione orale, con una Cmax raggiunta 1–2 ore dopo la somministrazione. La biodisponibilità assoluta del voriconazolo dopo somministrazione orale è del 96 %. Con la somministrazione ripetuta di voriconazolo con cibo ad alto contenuto lipidico, i livelli di Cmax e AUCτ diminuiscono rispettivamente del 34 % e del 24 %. La variazione del pH del succo gastrico non influenza l'assorbimento del voriconazolo.

Distribuzione. Il volume di distribuzione allo stato stazionario del voriconazolo è stimato pari a 4,6 l/kg, indicativo di una significativa distribuzione nei tessuti. Il legame del voriconazolo alle proteine plasmatiche è stimato al 58 %. Il voriconazolo è stato identificato in concentrazioni rilevabili in tutti i campioni di liquido cerebrospinale prelevati da 8 pazienti nell'ambito di un programma di ricerca compassionevole.

Metabolismo. Studi in vitro hanno dimostrato che il voriconazolo è metabolizzato dagli isoenzimi CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4 del citocromo P450. Il voriconazolo presenta una elevata variabilità farmacocinetica interindividuale.

Studi in vivo hanno dimostrato che CYP2C19 svolge un ruolo significativo nel metabolismo del voriconazolo. Questo enzima presenta polimorfismo genetico. Ad esempio, si prevede che il 15–20 % dei pazienti di razza mongoloide siano metabolizzatori lenti del farmaco. Tra i soggetti di razza caucasica e negraide, la percentuale di individui con metabolismo lento è del 3–5 %. Studi condotti con volontari sani caucasici e giapponesi hanno dimostrato che nei "metabolizzatori lenti" l'esposizione al voriconazolo (AUCτ) è mediamente 4 volte superiore rispetto al gruppo di confronto, costituito da "metabolizzatori veloci" omozigoti. I metabolizzatori veloci eterozigoti hanno un'esposizione media al farmaco 2 volte superiore rispetto al gruppo di confronto costituito da metabolizzatori veloci omozigoti.

Il principale metabolita del voriconazolo è l'N-ossido, che rappresenta il 72 % di tutti i metaboliti marcati con isotopo radioattivo circolanti nel plasma. Questo metabolita presenta una minima attività antifungina e non influenza l'efficacia complessiva del voriconazolo.

Eliminazione. Il voriconazolo viene eliminato attraverso il metabolismo epatico; meno del 2 % della dose somministrata viene escreto invariato nelle urine.

Dopo somministrazione di voriconazolo marcato con isotopo radioattivo, è stata rilevata circa l'80 % dell'attività radioattiva nelle urine dopo somministrazione endovenosa ripetuta e l'83 % dopo somministrazione orale ripetuta. La maggior parte (> 94 %) delle sostanze radioattive è stata eliminata entro le prime 96 ore sia dopo somministrazione endovenosa che orale.

La durata della semivita di eliminazione del voriconazolo dipende dalla dose e risulta di circa 6 ore dopo somministrazione orale di 200 mg. A causa della farmacocinetica non lineare, la semivita non viene utilizzata per valutare l'accumulo o l'eliminazione del voriconazolo.

Farmacocinetica in gruppi speciali di pazienti.

Sesso. In uno studio di somministrazione orale ripetuta di voriconazolo, i livelli di Cmax e AUCτ in giovani donne sane erano rispettivamente dell'83 % e del 113 % superiori rispetto a quelli osservati in giovani uomini sani (18–45 anni). In questo stesso studio non sono state osservate differenze statisticamente significative tra questi parametri in uomini e donne anziani sani (≥ 65 anni). Nel programma clinico non è stata effettuata alcuna correzione della dose in base al sesso dei partecipanti. I profili di sicurezza e le concentrazioni plasmatiche del farmaco in donne e uomini sono risultati analoghi. Pertanto, non è necessaria alcuna correzione della dose in base al sesso.

Pazienti anziani. In uno studio di somministrazione orale ripetuta del farmaco, i livelli di Cmax e AUCτ in uomini anziani sani (≥ 65 anni) erano rispettivamente del 61 % e dell'86 % superiori rispetto a quelli osservati in giovani uomini sani (18–45 anni). Non sono state osservate differenze statisticamente significative nei livelli di Cmax e AUCτ tra donne anziane sane (≥ 65 anni) e giovani donne sane (18–45 anni).

Negli studi non è stata effettuata alcuna correzione della dose in base all'età. È stata osservata una correlazione tra le concentrazioni plasmatiche e l'età. I profili di sicurezza del voriconazolo nei pazienti giovani e anziani sono risultati simili; pertanto, non è necessaria alcuna correzione della dose per i pazienti anziani (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Pediatria. La dose raccomandata del farmaco per somministrazione orale nei bambini si basa sull'analisi farmacocinetica dei dati ottenuti da 112 bambini di età compresa tra 2 e 12 anni con immunosoppressione e da 26 bambini di età compresa tra 12 e 17 anni con immunosoppressione. Sono state valutate somministrazioni ripetute di dosi di 3, 4, 6, 7 e 8 mg/kg due volte al giorno per via endovenosa e dosi ripetute di 4 mg/kg, 6 mg/kg e 200 mg due volte al giorno per via orale (polvere per sospensione orale) in tre studi farmacocinetici pediatrici. Dosi di carico di 6 mg/kg due volte al giorno per via endovenosa nel primo giorno, seguite da dosi di mantenimento di 4 mg/kg due volte al giorno per via endovenosa e 300 mg due volte al giorno per via orale (compresse), sono state valutate in uno studio farmacocinetico pediatrico. In questa categoria di pazienti è stata osservata una maggiore variabilità individuale rispetto agli adulti.

Il confronto dei parametri farmacocinetici tra bambini e adulti ha mostrato che l'esposizione totale prevista (AUCτ) nei bambini dopo somministrazione di una dose di carico di 9 mg/kg per via endovenosa era paragonabile all'AUCτ negli adulti dopo somministrazione di una dose di carico di 6 mg/kg per via endovenosa. L'AUCτ nei bambini dopo somministrazione di dosi di mantenimento di 4 e 8 mg/kg due volte al giorno per via endovenosa era paragonabile all'AUCτ negli adulti dopo somministrazione di 3 e 4 mg/kg due volte al giorno per via endovenosa. L'AUCτ nei bambini dopo somministrazione di una dose di mantenimento di 9 mg/kg (massimo 350 mg) due volte al giorno per via orale era paragonabile all'AUCτ negli adulti dopo somministrazione di 200 mg due volte al giorno per via orale. L'esposizione al voriconazolo dopo somministrazione di una dose di 8 mg/kg per via endovenosa sarà due volte superiore rispetto alla somministrazione di una dose di 9 mg/kg per via orale.

La dose di mantenimento più alta rispetto agli adulti per somministrazione endovenosa nei bambini riflette una maggiore capacità di eliminazione dovuta alla maggiore massa epatica rispetto al peso corporeo. Dopo somministrazione orale, la biodisponibilità del farmaco può essere ridotta nei bambini con malassorbimento e peso corporeo molto basso rispetto all'età. In tali casi, si raccomanda la somministrazione endovenosa di voriconazolo.

L'esposizione al voriconazolo nella maggior parte dei bambini più grandi è risultata paragonabile a quella negli adulti con lo stesso regime posologico. Tuttavia, in alcuni bambini più grandi con basso peso corporeo, l'esposizione al voriconazolo è risultata inferiore rispetto a quella negli adulti. Sembra che in questi pazienti il metabolismo del voriconazolo sia simile a quello dei bambini piuttosto che degli adulti. Sulla base dell'analisi farmacocinetica di popolazione, i bambini di età compresa tra 12 e 14 anni con peso corporeo inferiore a 50 kg devono ricevere le dosi pediatriche (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Compromissione renale. Nei pazienti con insufficienza renale da moderata a grave (livello di creatinina nel siero < 2,5 mg/dl) si verifica un accumulo di sodio β-ciclodestrina solfobutilato (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Proprietà farmacologiche»).

Compromissione epatica. Dopo singola somministrazione orale del farmaco (200 mg) in pazienti con cirrosi epatica da lieve a moderata (classe A e B secondo la classificazione di Child-Pugh), il livello di AUC era del 233 % superiore rispetto a quello osservato in pazienti con funzione epatica normale. La compromissione epatica non influenza il legame del voriconazolo alle proteine plasmatiche.

In uno studio di somministrazione orale ripetuta, il livello di AUCτ è risultato simile in pazienti con cirrosi epatica moderata (classe B secondo Child-Pugh) che ricevevano una dose di mantenimento di 100 mg due volte al giorno e in pazienti con funzione epatica normale che ricevevano 200 mg del farmaco due volte al giorno. Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica del farmaco in pazienti con cirrosi epatica grave (classe C secondo Child-Pugh) (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Proprietà farmacologiche»).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Prevenzione delle infezioni fungine invasive nel trapianto allogenico di midollo osseo in pazienti ad alto rischio di tale complicanza.

Voriconazolo Zentiva è indicato negli adulti e nei bambini a partire dai 2 anni di età per il trattamento di:

• aspergillosi invasiva;
• candidemia non associata a neutropenia;
• infezioni invasive gravi da Candida (inclusa C. krusei) resistenti al fluconazolo;
• infezioni fungine gravi da Scedosporium spp. e Fusarium spp.

Voriconazolo Zentiva deve essere utilizzato come terapia iniziale nei pazienti con infezioni progressive o potenzialmente letali.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al voriconazolo o a qualsiasi eccipiente del medicinale.
• Associazione concomitante con substrati del CYP3A4, terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide o chinidina, poiché l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi farmaci può causare un allungamento dell’intervallo QTc e, raramente, tachicardia ventricolare tipo torsades de pointes (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Associazione concomitante con rifampicina, carbamazepina e fenobarbital, poiché questi farmaci possono ridurre in modo significativo le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Associazione concomitante con dosi standard di voriconazolo ed efavirenz a dosi pari o superiori a 400 mg al giorno, poiché l’associazione con efavirenz a queste dosi riduce significativamente le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo nei volontari sani. Voriconazolo aumenta inoltre significativamente le concentrazioni plasmatiche di efavirenz (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»; per dosi inferiori, vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).
• Associazione concomitante con alte dosi di ritonavir (400 mg o più due volte al giorno), poiché tali dosi di ritonavir determinano una riduzione significativa della concentrazione plasmatica di voriconazolo nei volontari sani (per dosi inferiori di ritonavir, vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).
• Associazione concomitante con alcaloidi dell’ergotamina (ergotamina, diidroergotamina), che sono substrati del CYP3A4, poiché l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi farmaci può causare ergotismo (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Associazione concomitante con sirolimus, poiché voriconazolo può aumentare in modo significativo le concentrazioni plasmatiche di sirolimus (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Associazione concomitante con preparati a base di erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Associazione concomitante con venetoclax all’inizio e durante la fase di titolazione della dose di venetoclax, poiché voriconazolo probabilmente aumenta in modo significativo le concentrazioni plasmatiche di venetoclax e incrementa il rischio di sindrome da lisi tumorale (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Voriconazolo inibisce e viene metabolizzato dagli isoenzimi del citocromo P450: CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4. Gli inibitori o gli induttori di questi isoenzimi possono aumentare o ridurre, rispettivamente, le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo; inoltre, voriconazolo può aumentare le concentrazioni plasmatiche di sostanze metabolizzate da questi isoenzimi del citocromo P450, in particolare quelle metabolizzate dal CYP3A4, poiché voriconazolo è un potente inibitore del CYP3A4, sebbene l’aumento dell’AUC dipenda dal substrato (vedi tabella seguente).

Gli studi sulle interazioni farmacologiche sono stati condotti su volontari sani di sesso maschile che assumevano voriconazolo 200 mg due volte al giorno per via orale, ripetutamente fino al raggiungimento dello stato stazionario. I risultati ottenuti sono applicabili anche ad altri gruppi di pazienti e ad altre modalità di somministrazione.

Voriconazolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti che assumono contemporaneamente altri farmaci che prolungano l’intervallo QTc. Nei casi in cui voriconazolo possa aumentare le concentrazioni plasmatiche di sostanze metabolizzate dal CYP3A4 (alcuni antistaminici, chinidina, cisapride, pimozide e ivabradina), l’associazione concomitante è controindicata.

Le informazioni sulle interazioni tra voriconazolo e altri farmaci sono riportate nella Tabella 1. La direzione delle frecce per ciascun parametro farmacocinetico si basa sull’intervallo di confidenza al 90% del coefficiente geometrico medio.

Simboli e abbreviazioni utilizzati nella tabella e loro significato: ↔ – compreso tra 80-125%; ↑ – superiore a 80-125%; ↓ – inferiore a 80-125%; * – interazioni bidirezionali; AUCτ – area sotto la curva durante l’intervallo di somministrazione; AUCt – area sotto la curva dal tempo 0 al tempo t; AUC0-∞ – area sotto la curva dal tempo 0 all’infinito; n/d – non disponibile.

Le interazioni nella tabella sono elencate nell’ordine seguente: associazione concomitante controindicata, associazione concomitante che richiede aggiustamento della dose e monitoraggio clinico e biologico rigoroso, associazione concomitante senza interazioni farmacocinetiche significative.

Tabella 1

Medicinale (meccanismo di interazione) (meccanismo di interazione)	Interazione Modifiche geometriche medie, %	Raccomandazioni per l'uso concomitante
Astemizolo, cisapride, pimozide, chinidina e ivabradina (substrati del CYP3A4)	Sebbene non siano stati condotti studi specifici, l'aumento delle concentrazioni plasmatiche di queste sostanze può causare un prolungamento dell'intervallo QTc e, raramente, lo sviluppo di tachicardia ventricolare tipo torsione di punta	Controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»)
Carbamazepina e barbiturici a lunga durata d'azione, ad esempio fenobarbital, mefobarbital (potenti induttori del CYP450)	Nonostante l'assenza di studi specifici, si prevede che carbamazepina e barbiturici a lunga durata d'azione possano ridurre significativamente le concentrazioni plasmatiche di Voriconazolo Zentiva	Controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»)
Efavirenz (inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa) (induttore del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4) 400 mg una volta al giorno assunto con Voriconazolo Zentiva 200 mg due volte al giorno* 300 mg una volta al giorno assunto con 400 mg di Voriconazolo Zentiva due volte al giorno*	Cmax di efavirenz ↑ 38 % AUCτ di efavirenz ↑ 44 % Cmax di Voriconazolo Zentiva ↓ 61 % AUCτ di Voriconazolo Zentiva ↓ 77 % Rispetto a 600 mg di efavirenz una volta al giorno: Cmax di efavirenz ↔ AUCτ di efavirenz ↑ 17 % Rispetto a 200 mg di Voriconazolo Zentiva due volte al giorno: Cmax di Voriconazolo Zentiva ↑ 23 % AUCτ di Voriconazolo Zentiva ↓ 7 %	L'uso concomitante di dosi standard di Voriconazolo Zentiva con efavirenz a 400 mg una volta al giorno o superiore è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni») Quando si utilizza concomitamente Voriconazolo Zentiva ed efavirenz, la dose di mantenimento di Voriconazolo Zentiva deve essere aumentata a 400 mg due volte al giorno e la dose di efavirenz deve essere ridotta a 300 mg una volta al giorno. Dopo l'interruzione di Voriconazolo Zentiva, si deve tornare alla dose iniziale di efavirenz (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi» e «Avvertenze speciali»)
Alcaloidi dell'ergot, ad esempio ergotamina e diidroergotamina (substrati del CYP3A4)	Sebbene non siano stati condotti studi specifici, è noto che Voriconazolo Zentiva può aumentare le concentrazioni plasmatiche degli alcaloidi dell'ergot e causare ergotismo	Controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»)
Rifabutina (potente induttore del CYP450) 300 mg una volta al giorno 300 mg una volta al giorno (concomitante con Voriconazolo Zentiva 350 mg due volte al giorno*) 300 mg una volta al giorno (concomitante con Voriconazolo Zentiva 400 mg due volte al giorno*)	Cmax di Voriconazolo Zentiva ↓ 69 % AUCτ di Voriconazolo Zentiva ↓ 78 % Rispetto a 200 mg di Voriconazolo Zentiva due volte al giorno: Cmax di Voriconazolo Zentiva ↓ 4 % AUCτ di Voriconazolo Zentiva ↓ 32 % Cmax di rifabutina ↑ 195 % AUCτ di rifabutina ↑ 331 % Rispetto a 200 mg di Voriconazolo Zentiva due volte al giorno: Cmax di Voriconazolo Zentiva ↑ 104 % AUCτ di Voriconazolo Zentiva ↑ 87 %	Si deve evitare l'uso concomitante di Voriconazolo Zentiva e rifabutina, a meno che il beneficio non superi il rischio. La dose di mantenimento di Voriconazolo Zentiva può essere aumentata fino a 5 mg/kg endovena due volte al giorno o da 200 mg a 350 mg per via orale due volte al giorno (da 100 mg a 200 mg per via orale due volte al giorno per pazienti con peso corporeo inferiore a 40 kg) (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»). Quando si utilizza concomitante rifabutina e Voriconazolo Zentiva, si raccomanda un attento monitoraggio degli esami ematici e delle reazioni avverse associate alla rifabutina (ad esempio uveite)
Rifampicina (600 mg una volta al giorno) (potente induttore del CYP450)	Cmax di Voriconazolo Zentiva ↓ 93 % AUCτ di Voriconazolo Zentiva ↓ 96 %	Controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»)
Ritonavir (inibitore della proteasi) (potente induttore del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4) Alte dosi (400 mg due volte al giorno) Basse dosi (100 mg due volte al giorno)*	Cmax e AUCτ di ritonavir ↔ Cmax di Voriconazolo Zentiva ↓ 66 % AUCτ di Voriconazolo Zentiva ↓ 82 % Cmax di ritonavir ↓ 25 % AUCτ di ritonavir ↓ 13 % Cmax di Voriconazolo Zentiva ↓ 24 % AUCτ di Voriconazolo Zentiva ↓ 39 %	L'uso concomitante di Voriconazolo Zentiva e alte dosi di ritonavir (400 mg o più due volte al giorno) è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»). Si deve evitare l'uso concomitante di Voriconazolo Zentiva e basse dosi di ritonavir (100 mg due volte al giorno), a meno che il beneficio non superi il rischio
Preparati a base di erba di San Giovanni (induttore del CYP450; induttore della glicoproteina P) 300 mg tre volte al giorno (uso concomitante con 400 mg di Voriconazolo Zentiva in dose singola)	In uno studio pubblicato indipendente, AUC0-∞ di Voriconazolo Zentiva ↓ 59 %	Controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»)
Venetoclax (substrato del CYP3A)	Sebbene non siano stati condotti studi specifici, è noto che Voriconazolo Zentiva può causare un significativo aumento della concentrazione plasmatica di venetoclax	L'uso concomitante di Voriconazolo Zentiva è controindicato all'inizio e durante la fase di titolazione della dose di venetoclax (vedi sezione «Controindicazioni»). È necessario ridurre la dose di venetoclax come indicato nel foglio illustrativo di venetoclax durante la somministrazione giornaliera stabile. Si raccomanda un attento monitoraggio dei segni di tossicità.
Everolimus (substrato del CYP3A4, substrato della glicoproteina P)	Sebbene non siano stati condotti studi specifici, è noto che Voriconazolo Zentiva può causare un significativo aumento della concentrazione plasmatica di everolimus	Non si raccomanda l'uso concomitante di everolimus e Voriconazolo Zentiva, poiché Voriconazolo Zentiva può causare un significativo aumento della concentrazione di everolimus (vedi sezione «Avvertenze speciali»)
Naloxegol (substrato del CYP3A4)	L'uso di Voriconazolo Zentiva non è stato studiato, ma è probabile che aumenti significativamente le concentrazioni plasmatiche di naloxegol	Non si raccomanda l'uso concomitante di Voriconazolo Zentiva e naloxegol, poiché attualmente non ci sono dati sufficienti per fornire indicazioni chiare sulla dose di naloxegol in tale situazione (vedi sezione «Avvertenze speciali»)
Fluconazolo (inibitore del CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4), 200 mg una volta al giorno	Cmax di Voriconazolo Zentiva ↑ 57 % AUCτ di Voriconazolo Zentiva ↑ 79 % Cmax di fluconazolo – n/d AUCτ di fluconazolo – n/d	Non è stato stabilito quale riduzione della dose e/o della frequenza di somministrazione di Voriconazolo Zentiva e fluconazolo sia necessaria per evitare questo effetto. Quando si utilizza Voriconazolo Zentiva immediatamente dopo fluconazolo, si raccomanda il monitoraggio delle reazioni avverse associate a Voriconazolo Zentiva
Fenitoina (substrato del CYP2C9 e potente induttore del CYP450) 300 mg una volta al giorno 300 mg una volta al giorno (concomitante con 400 mg di Voriconazolo Zentiva due volte al giorno)*	Cmax di Voriconazolo Zentiva ↓ 49 % AUCτ di Voriconazolo Zentiva ↓ 69 % Cmax di fenitoina ↑ 67 % AUCτ di fenitoina ↑ 81 % Rispetto a 200 mg di Voriconazolo Zentiva due volte al giorno: Cmax di Voriconazolo Zentiva ↑ 34 % AUCτ di Voriconazolo Zentiva ↑ 39 %	Si deve evitare l'uso concomitante di Voriconazolo Zentiva e fenitoina, a meno che il beneficio non superi il rischio. Quando si utilizza concomitante fenitoina e Voriconazolo Zentiva, si raccomanda un attento controllo del livello di fenitoina nel plasma La fenitoina può essere utilizzata concomitante con Voriconazolo Zentiva purché la dose di mantenimento di Voriconazolo Zentiva sia aumentata a 5 mg/kg endovena due volte al giorno o da 200 mg a 400 mg per via orale due volte al giorno (da 100 mg a 200 mg al giorno per via orale due volte al giorno – per pazienti con peso corporeo inferiore a 40 kg) (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»)
Letermovir (induttore del CYP2C9 e CYP2C19)	Cmax di Voriconazolo Zentiva ↓ 39 % AUC0-12 di Voriconazolo Zentiva ↓ 44 % C12 di Voriconazolo Zentiva ↓ 51 %	Se non è possibile evitare l'uso concomitante di Voriconazolo Zentiva e letermovir, è necessario monitorare la possibile perdita di efficacia di Voriconazolo Zentiva
Anticoagulanti Warfarin (substrato del CYP2C9) (dose singola di 30 mg di warfarin concomitante con Voriconazolo Zentiva 300 mg due volte al giorno) Altri anticoagulanti cumarinici orali, come fenprocumone, acenocumarolo (substrati del CYP2C9 e CYP3A4)	Il tempo di protrombina massimo è aumentato di circa due volte Sebbene non siano stati condotti studi specifici, è noto che Voriconazolo Zentiva può aumentare le concentrazioni plasmatiche delle cumarine e quindi causare un prolungamento del tempo di protrombina	Si raccomanda un attento controllo del tempo di protrombina e di altri parametri appropriati della coagulazione e di effettuare la necessaria correzione delle dosi degli anticoagulanti
Ivacaftor (substrato del CYP3A4)	L'interazione tra Voriconazolo Zentiva e ivacaftor non è stata studiata, ma non si può escludere la possibilità di un aumento della concentrazione plasmatica di ivacaftor, che potrebbe aumentare il rischio di reazioni avverse	Si raccomanda una riduzione della dose di ivacaftor
Benzodiazepine, ad esempio midazolam, triazolam, alprazolam (substrati del CYP3A4)	Sebbene non siano stati condotti studi clinici specifici, si prevede che Voriconazolo Zentiva possa aumentare le concentrazioni plasmatiche delle benzodiazepine metabolizzate dal CYP3A4 e causare un prolungamento dell'effetto sedativo	Si deve considerare la possibilità di ridurre la dose delle benzodiazepine
Tolvaptan (substrato del CYP3A)	L'uso di Voriconazolo Zentiva non è stato studiato, ma è probabile che aumenti significativamente la concentrazione plasmatica di tolvaptan	Se necessario l'uso concomitante di Voriconazolo Zentiva con tolvaptan, la dose di quest'ultimo deve essere ridotta
Immunosoppressori (substrati del CYP3A4) Sirolimus (dose singola di 2 mg) Ciclosporina (in pazienti stabili dopo trapianto renale e in trattamento continuo con ciclosporina) Tacrolimus (dose singola di 0,1 mg/kg)	In uno studio pubblicato indipendente: Cmax di sirolimus ↑ 6,6 volte, AUC0-∞ di sirolimus ↑ 11 volte Cmax di ciclosporina ↑ 13 % AUCτ di ciclosporina ↑ 70 % Cmax di tacrolimus ↑ 117 % AUCt di tacrolimus ↑ 221 %	L'uso concomitante è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni») All'inizio della terapia con Voriconazolo Zentiva, nei pazienti già in trattamento con ciclosporina, si raccomanda di ridurre la dose di ciclosporina della metà e di monitorarne attentamente il livello. Un livello elevato di ciclosporina è associato a effetti nefrotossici. Dopo l'interruzione di Voriconazolo Zentiva, si deve monitorare attentamente il livello di ciclosporina e, se necessario, aumentarne la dose All'inizio della terapia con Voriconazolo Zentiva, nei pazienti già in trattamento con tacrolimus, si raccomanda di ridurre la dose di tacrolimus a un terzo della dose iniziale e di monitorarne attentamente il livello. Un livello elevato di tacrolimus è associato a effetti nefrotossici. Dopo l'interruzione di Voriconazolo Zentiva, si deve monitorare attentamente il livello di tacrolimus e, se necessario, aumentarne la dose
Oppioidi a lunga durata d'azione (substrati del CYP3A4) Ossicodone (10 mg in dose singola)	In uno studio pubblicato indipendente: Cmax di ossicodone ↑ 1,7 volte AUC0-∞ di ossicodone ↑ 3,6 volte	Si deve considerare la possibilità di ridurre la dose di ossicodone e di altri oppioidi a lunga durata d'azione metabolizzati dal CYP3A4 (ad esempio idrocodone). Si raccomanda un attento monitoraggio delle reazioni avverse associate agli oppioidi
Metadone (substrato del CYP3A4) (32-100 mg una volta al giorno)	Cmax del metadone R (attivo) ↑ 31 % AUCτ del metadone R (attivo) ↑ 47 % Cmax del metadone S ↑ 65 % AUCτ del metadone S ↑ 103 %	Si raccomanda un monitoraggio costante per rilevare reazioni avverse ed effetti tossici associati a concentrazioni plasmatiche elevate di metadone, inclusa la prolungamento dell'intervallo QT. Potrebbe essere necessaria una riduzione della dose di metadone
Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) (substrati del CYP2C9) Ibuprofene (400 mg in dose singola) Diclofenac (50 mg in dose singola)	Cmax di S-ibuprofene ↑ 20 % AUC0-∞ di S-ibuprofene ↑ 100 % Cmax di diclofenac ↑ 114 % AUC0-∞ di diclofenac ↑ 78 %	Si raccomanda il monitoraggio dello sviluppo di reazioni avverse e manifestazioni di tossicità associate ai FANS. Potrebbe essere necessaria una correzione della dose dei FANS
Omeprazolo (inibitore del CYP2C19; substrato del CYP2C19 e CYP3A4) 40 mg una volta al giorno*	Cmax di omeprazolo ↑ 116 % AUCτ di omeprazolo ↑ 280 % Cmax di Voriconazolo Zentiva ↑ 15 % AUCτ di Voriconazolo Zentiva ↑ 41 % Il metabolismo di altri inibitori della pompa protonica, substrati del CYP2C19, può essere inibito da Voriconazolo Zentiva, portando a un aumento delle loro concentrazioni plasmatiche	Non si raccomanda la correzione della dose di Voriconazolo Zentiva. All'inizio della terapia con Voriconazolo Zentiva, nei pazienti già in trattamento con omeprazolo (40 mg o superiore), si raccomanda di ridurre la dose di omeprazolo della metà
Contraccettivi orali (substrati del CYP3A4, inibitori del CYP2C19) Noretisterone/etinilestradiolo (1 mg/0,035 mg una volta al giorno)	Cmax di etinilestradiolo ↑ 36 % AUCτ di etinilestradiolo ↑ 61 % Cmax di noretisterone ↑ 15 % AUCτ di noretisterone ↑ 53 % Cmax di Voriconazolo Zentiva ↑ 14 % AUCτ di Voriconazolo Zentiva ↑ 46 %	Si raccomanda il monitoraggio dello sviluppo di reazioni avverse associate all'uso di contraccettivi orali e Voriconazolo Zentiva
Oppioidi a breve durata d'azione (substrati del CYP3A4) Alfentanil (20 mcg/kg in dose singola, concomitante con naloxone) Fentanil (5 mcg/kg in dose singola)	In uno studio pubblicato indipendente: AUC0-∞ di alfentanil ↑ 6 volte In uno studio pubblicato indipendente: AUC0-∞ di fentanil ↑ 1,34 volte	Si deve considerare la possibilità di ridurre la dose di alfentanil, fentanil e altri oppioidi a breve durata d'azione strutturalmente simili ad alfentanil metabolizzati dal CYP3A4 (ad esempio sufentanil). Si raccomanda il monitoraggio dello stato del paziente per rilevare depressione respiratoria e reazioni avverse associate all'uso di oppioidi
Statiniche, ad esempio lovastatina (substrati del CYP3A4)	Sebbene non siano stati condotti studi clinici specifici, è noto che Voriconazolo Zentiva probabilmente aumenta i livelli plasmatici delle statine metabolizzate dal CYP3A4, il che può portare a rabdomiolisi	Si raccomanda di considerare la possibilità di ridurre la dose delle statine
Derivati della sulfonilurea, ad esempio tolbutamide, glipizide, gliburide (substrati del CYP2C9)	Sebbene non siano stati condotti studi specifici, è noto che Voriconazolo Zentiva può aumentare i livelli dei derivati della sulfonilurea nel plasma e causare ipoglicemia	È necessario un attento monitoraggio del livello di glucosio nel sangue. Si raccomanda di considerare la riduzione della dose dei derivati della sulfonilurea
Alcaloidi della vinca, ad esempio vincristina e vinblastina (substrati del CYP3A4)	Sebbene non siano stati condotti studi clinici specifici, è noto che Voriconazolo Zentiva può aumentare i livelli degli alcaloidi della vinca nel plasma e causare effetti neurotossici	Si raccomanda di considerare la riduzione della dose degli alcaloidi della vinca
Altri inibitori della proteasi dell'HIV, ad esempio saquinavir, amprenavir e nelfinavir* (inibitori del CYP3A4)	Studi clinici non sono stati condotti. I risultati degli studi in vitro indicano che Voriconazolo Zentiva può inibire il metabolismo degli inibitori della proteasi dell'HIV e che il metabolismo di Voriconazolo Zentiva può essere inibito dagli inibitori della proteasi dell'HIV	Si raccomanda un attento monitoraggio dello stato del paziente per rilevare qualsiasi manifestazione di tossicità di questi farmaci e/o l'assenza di efficacia. Potrebbe essere opportuna una correzione della dose
Altri inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (INNTI), ad esempio delavirdina, nevirapina (substrati e inibitori del CYP3A4 o induttori del CYP450)	Studi clinici non sono stati condotti. Studi in vitro indicano che il metabolismo di Voriconazolo Zentiva può essere inibito dagli INNTI e che Voriconazolo Zentiva può inibire il metabolismo degli INNTI. Sulla base degli studi sull'effetto di efavirenz su Voriconazolo Zentiva, si può supporre che il metabolismo di Voriconazolo Zentiva possa essere indotto dagli INNTI	Si raccomanda un attento monitoraggio dello stato del paziente per rilevare qualsiasi manifestazione di tossicità di questi farmaci e/o l'assenza di efficacia. Potrebbe essere opportuna una correzione della dose
Cimetidina (inibitore non specifico del CYP450, aumenta il pH del succo gastrico) (400 mg due volte al giorno)	Cmax di Voriconazolo Zentiva ↑ 18 % AUCτ di Voriconazolo Zentiva ↑ 23 %	Non richiede correzione della dose
Digossina (substrato della glicoproteina P) (0,25 mg una volta al giorno)	Cmax di digossina ↔ AUCτ di digossina ↔	Non richiede correzione della dose
Indinavir (inibitore e substrato del CYP3A4) (800 mg tre volte al giorno)	Cmax di Voriconazolo Zentiva ↔ AUCτ di Voriconazolo Zentiva ↔ Cmax di indinavir ↔ AUCτ di indinavir ↔	Non richiede correzione della dose
Antibiotici macrolidi Eritromicina (inibitore del CYP3A4) (1 g due volte al giorno) Azitromicina (500 mg una volta al giorno)	Cmax e AUCτ di Voriconazolo Zentiva ↔ Cmax e AUCτ di Voriconazolo Zentiva ↔ L'effetto di Voriconazolo Zentiva su eritromicina o azitromicina non è noto	Non richiede correzione della dose
Acido micofenolico (substrato della UDP-glucuroniltransferasi) (1 g in dose singola)	Cmax e AUCt dell'acido micofenolico ↔	Non richiede correzione della dose
Corticosteroidi Prednisolone (substrato del CYP3A4) (60 mg in dose singola)	Cmax di prednisone ↑ 11 % AUC0-∞ di prednisone ↑ 34 %	Non richiede correzione della dose I pazienti che ricevono un trattamento prolungato con Voriconazolo Zentiva e corticosteroidi (inclusi corticosteroidi inalatori, ad esempio budenoside, e corticosteroidi intranasali) devono essere sottoposti a un attento monitoraggio per disfunzione del surrene sia durante il trattamento che dopo l'interruzione di Voriconazolo Zentiva (vedi sezione «Avvertenze speciali»).
Ranitidina (aumenta il pH del succo gastrico) (150 mg due volte al giorno)	Cmax e AUCτ di Voriconazolo Zentiva ↔	Non richiede correzione della dose
Flucloxacillina [Induttore del CYP450]	È stato riportato un significativo abbassamento della concentrazione plasmatica di Voriconazolo Zentiva.	Se l'uso concomitante di Voriconazolo Zentiva con flucloxacillina non può essere evitato, si deve effettuare un monitoraggio per una potenziale perdita di efficacia di Voriconazolo Zentiva (ad esempio, tramite monitoraggio terapeutico); potrebbe essere necessario aumentare la dose di Voriconazolo Zentiva.

Caratteristiche di impiego.

Ipersensibilità. Voriconazolo Zentiva deve essere usato con cautela nei pazienti con ipersensibilità ad altri azoli.

Durata dell'impiego. Non si deve somministrare voriconazolo per via endovenosa per un periodo superiore a 6 mesi.

Sistema cardiovascolare. Voriconazolo è associato a prolungamento dell'intervallo QTc. Sono stati raramente riportati casi di tachicardia ventricolare torsione de pointes in pazienti con fattori di rischio quali chemioterapia cardiotoxica in anamnesi, cardiomiopatia, ipokaliemia e terapia concomitante con medicinali che possono favorire tale condizione. Voriconazolo deve essere usato con cautela nei pazienti con condizioni potenzialmente proaritmiche, come:

• prolungamento congenito o acquisito dell'intervallo QTc;
• cardiomiopatia, specialmente in presenza di insufficienza cardiaca;
• bradicardia sinusale;
• presenza di aritmie sintomatiche;
• terapia concomitante con medicinali che possono prolungare l'intervallo QTc.

Devono essere monitorati squilibri elettrolitici come ipokaliemia, ipomagnesemia e ipocalcemia; in caso di necessità, questi devono essere corretti prima dell'inizio e durante il trattamento con voriconazolo. È stato condotto uno studio su volontari sani per valutare l'effetto di una singola dose di voriconazolo, fino a 4 volte superiore alla dose giornaliera abituale, sull'intervallo QTc. In nessun partecipante tale intervallo ha superato la soglia potenzialmente clinicamente rilevante di 500 ms.

Reazioni associate all'infusione del medicinale.

Durante l'infusione sono state osservate reazioni correlate all'infusione, principalmente vampate e nausea. In base alla gravità dei sintomi, si deve considerare la possibilità di interrompere la terapia.

Epatotossicità. Durante gli studi clinici, sono state osservate raramente gravi reazioni epatiche (inclusa epatite clinicamente evidente, colestasi e insufficienza epatica fulminante, anche con esito fatale) con l'uso di voriconazolo. Le reazioni epatiche si sono verificate principalmente in pazienti con gravi malattie concomitanti (in particolare con neoplasie ematologiche maligne). Reazioni epatiche transitorie, inclusa epatite e ittero, sono state osservate anche in pazienti senza altri fattori di rischio identificati. I disturbi della funzionalità epatica sono stati reversibili e in genere si sono risolti dopo l'interruzione della terapia.

Monitoraggio della funzionalità epatica. I pazienti in trattamento con voriconazolo devono essere sottoposti regolarmente a controlli per epatotossicità. Il monitoraggio deve includere valutazioni di laboratorio della funzionalità epatica (in particolare aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT)) all'inizio del trattamento e almeno una volta alla settimana durante il primo mese. La durata del trattamento deve essere la più breve possibile; tuttavia, se, sulla base della valutazione del rapporto rischio/beneficio, il trattamento prosegue, la frequenza dei controlli può essere ridotta a

una volta al mese in assenza di alterazioni nei test epatici.

Se i test epatici mostrano un significativo aumento, il trattamento deve essere interrotto, salvo nei casi in cui, dopo una valutazione medica del rapporto rischio/beneficio, si ritenga opportuno continuare il trattamento.

Il monitoraggio della funzionalità epatica deve essere effettuato sia nei bambini che negli adulti.

Reazioni avverse agli organi della vista. Sono state riportate reazioni avverse persistenti agli organi della vista, inclusa visione offuscata, neurite ottica e edema della papilla ottica.

Reazioni avverse renali. Sono stati riportati casi di insufficienza renale acuta in pazienti gravemente malati trattati con il medicinale. Nei pazienti in trattamento con voriconazolo, può verificarsi un peggioramento della funzionalità renale in caso di terapia concomitante con medicinali nefrotossici e/o in presenza di condizioni concomitanti.

Monitoraggio della funzionalità renale. Si deve effettuare il monitoraggio dei pazienti per possibili alterazioni della funzionalità renale. Il monitoraggio deve includere la valutazione di parametri di laboratorio, in particolare il livello di creatinina nel siero.

Monitoraggio della funzionalità del pancreas. Durante il trattamento con il medicinale, si deve effettuare un attento monitoraggio dei pazienti, specialmente nei bambini, con fattori di rischio per pancreatite acuta come chemioterapia recente o trapianto di cellule staminali ematopoietiche. Potrebbe essere necessario monitorare i livelli di amilasi o lipasi nel siero.

Reazioni cutanee gravi.

• Fototossicità. L'uso di voriconazolo è stato associato a reazioni di fototossicità come efelidi, lentigo, cheratosi attinica e pseudoporfiria. Esiste un potenziale aumento del rischio di reazioni/tossicità cutanea in caso di terapia concomitante con agenti fotosensibilizzanti (ad esempio metotrexato, ecc.). Tutti i pazienti, inclusi i bambini, devono evitare l'esposizione diretta ai raggi solari, indossare abbigliamento protettivo e utilizzare prodotti solari con alto fattore di protezione (SPF) durante il trattamento con voriconazolo.
• Carcinoma a cellule squamose della pelle (inclusa malattia di Bowen). Tra i pazienti nei quali è stato diagnosticato un carcinoma a cellule squamose della pelle, vi sono stati pazienti con precedenti manifestazioni di reazioni di fototossicità. In caso di comparsa di reazioni di fototossicità, si devono effettuare consultazioni interdisciplinari, interrompere il trattamento con voriconazolo e considerare l'uso di altri agenti antifungini, indirizzando il paziente a un dermatologo. Se il trattamento con voriconazolo prosegue, un dermatologo deve effettuare controlli sistematici e regolari per individuare precocemente e trattare eventuali lesioni precancerose. In caso di comparsa di lesioni precancerose della pelle o di carcinoma a cellule squamose, il trattamento con voriconazolo deve essere interrotto (vedere sezione «Trattamento prolungato» più avanti).
• Reazioni cutanee avverse gravi. Sono stati riportati casi di gravi reazioni cutanee avverse, come la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica e la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono essere potenzialmente letali. I pazienti con eruzioni cutanee devono essere attentamente monitorati e il trattamento con voriconazolo deve essere interrotto in caso di segni di peggioramento.

Trattamento prolungato. In caso di necessità di utilizzare il medicinale (trattamento o profilassi) per oltre 180 giorni (6 mesi), si deve effettuare una valutazione accurata del rapporto beneficio/rischio; i medici devono considerare la possibilità di limitare l'esposizione al medicinale.

Sono stati riportati i seguenti gravi effetti indesiderati in relazione all'uso prolungato del medicinale.

Sono stati riportati casi di carcinoma a cellule squamose della pelle associati all'uso prolungato di voriconazolo.

In pazienti sottoposti a trapianto, è stato osservato un periostite non infettiva con livelli elevati di fluoro e fosfatasi alcalina. Se un paziente sviluppa dolore scheletrico e le radiografie mostrano segni di periostite, si devono effettuare consultazioni interdisciplinari e si deve considerare l'interruzione del trattamento con voriconazolo.

Segnalazioni di reazioni a carico delle ghiandole surrenali

Sono state riportate segnalazioni di insufficienza surrenale in pazienti trattati con altri azoli (ad esempio, ketoconazolo), nonché insufficienza surrenale reversibile in pazienti trattati con voriconazolo.

I pazienti sottoposti a trattamento prolungato con voriconazolo e corticosteroidi (inclusi corticosteroidi inalatori, come budesonide, e corticosteroidi intranasali) devono essere attentamente monitorati per una disfunzione del surrene sia durante che dopo l'interruzione del trattamento con voriconazolo (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

I pazienti che assumono voriconazolo e corticosteroidi (inclusi corticosteroidi inalatori come budesonide e corticosteroidi intranasali) per un lungo periodo devono essere monitorati per la funzionalità surrenale sia durante che dopo la sospensione di voriconazolo.

Sono stati osservati casi di periostite non infettiva con aumento dei livelli di fluoruri e fosfatasi alcalina in pazienti dopo trapianto. In caso di dolore osseo e di immagini radiografiche tipiche di periostite, dopo consultazione con gli specialisti competenti, si deve considerare l'interruzione del trattamento.

Bambini. La sicurezza e l'efficacia del medicinale nei bambini di età inferiore a 2 anni non sono state stabilite. Voriconazolo è raccomandato nei bambini a partire dai 2 anni di età. Sia negli adulti che nei bambini è necessario monitorare la funzionalità epatica. Nei pazienti di età compresa tra 2 e 12 anni, la biodisponibilità orale del medicinale può essere limitata a causa di malassorbimento e molto basso peso corporeo. A tali pazienti si raccomanda la somministrazione endovenosa.

• Reazioni cutanee gravi (incluso carcinoma a cellule squamose della pelle). Nei bambini, la frequenza di reazioni di fototossicità è più elevata. Se in questi pazienti si osserva un'evoluzione delle lesioni verso un carcinoma a cellule squamose della pelle, devono essere adottate misure di protezione solare più rigorose. Ai bambini con segni di invecchiamento cutaneo indotto dalla luce, come efelidi o lentigo, si raccomanda il monitoraggio da parte di un dermatologo e l'evitamento dell'esposizione solare anche dopo l'interruzione del trattamento.

Profilassi. In caso di insorgenza di effetti indesiderati correlati al trattamento (epatotossicità, gravi reazioni cutanee, inclusa fototossicità e carcinoma a cellule squamose, disturbi visivi gravi o prolungati e periostite), si deve considerare l'interruzione di voriconazolo e l'uso di agenti antifungini alternativi.

Fenitoina (substrato CYP2C9 e potente induttore CYP450). Quando fenitoina e voriconazolo vengono somministrati contemporaneamente, si raccomanda un attento controllo dei livelli di fenitoina. L'uso concomitante di voriconazolo e fenitoina deve essere evitato, a meno che il beneficio non superi il rischio.

Efavirenz (induttore CYP450; inibitore e substrato CYP3A4). Quando voriconazolo ed efavirenz vengono somministrati contemporaneamente, la dose di voriconazolo deve essere aumentata a 400 mg ogni 12 ore e la dose di efavirenz deve essere ridotta a 300 mg ogni 24 ore.

Rifabutina (potente induttore CYP450). Quando voriconazolo e rifabutina vengono somministrati contemporaneamente, è necessario un attento monitoraggio degli emogrammi e degli effetti indesiderati indotti da rifabutina (come uveite). L'uso concomitante di voriconazolo e rifabutina deve essere evitato, a meno che il beneficio non superi il rischio.

Ritonavir (potente induttore CYP450; inibitore e substrato CYP3A4). Si deve evitare l'uso concomitante di voriconazolo e basse dosi di ritonavir (100 mg due volte al giorno), a meno che il beneficio per il paziente dall'uso di voriconazolo non superi il rischio.

Everolimus (substrato CYP3A4, substrato della glicoproteina-P). L'uso concomitante di everolimus e voriconazolo non è raccomandato, poiché si prevede che voriconazolo provochi un significativo aumento della concentrazione di everolimus. Attualmente non ci sono informazioni sufficienti sul regime posologico.

Naloxegol (substrato CYP3A4)

Non è raccomandato l'uso concomitante di voriconazolo e naloxegol, poiché si prevede che voriconazolo aumenti significativamente la concentrazione plasmatica di naloxegol. Attualmente non ci sono dati sufficienti per fornire raccomandazioni sulla posologia di naloxegol in questa situazione (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Metadone (substrato CYP3A4). Quando metadone e voriconazolo vengono somministrati contemporaneamente, si raccomanda un attento monitoraggio per effetti indesiderati e tossicità indotti da metadone (incluso prolungamento dell'intervallo QTc), poiché i livelli di metadone aumentano con l'uso concomitante di voriconazolo. Potrebbe essere necessario ridurre la dose di metadone.

Oppioidi a breve durata d'azione (substrati CYP3A4). Quando oppioidi a breve durata d'azione e voriconazolo vengono somministrati contemporaneamente, si deve considerare la possibilità di ridurre la dose di alfentanil, fentanil e altri oppioidi a breve durata d'azione strutturalmente simili all'alfentanil e metabolizzati da CYP3A4 (come il sufentanil). Potrebbe essere necessario monitorare gli effetti indesiderati associati all'uso di oppioidi (incluso un periodo di monitoraggio più lungo della funzione respiratoria), poiché l'uso concomitante di oppioidi a breve durata d'azione con voriconazolo prolunga di quattro volte la semivita dell'alfentanil e, secondo dati pubblicati di uno studio, l'uso concomitante di fentanil e voriconazolo ha portato a un aumento della media dell'AUC0-∞ del fentanil.

Oppioidi a lunga durata d'azione (substrati CYP3A4). Quando oppioidi a lunga durata d'azione e voriconazolo vengono somministrati contemporaneamente, si deve considerare la possibilità di ridurre la dose di ossicodone e altri oppioidi a lunga durata d'azione metabolizzati da CYP3A4 (ad esempio idrocodone). Potrebbe essere necessario monitorare gli effetti indesiderati associati all'uso di oppioidi.

Fluconazolo (inibitore di CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4). L'uso concomitante orale di voriconazolo e fluconazolo provoca un significativo aumento della Cmax e dell'AUCτ di voriconazolo in volontari sani. Non è noto quale riduzione della dose e/o della frequenza di somministrazione di voriconazolo e fluconazolo potrebbe eliminare tale effetto. Quando voriconazolo viene somministrato immediatamente dopo fluconazolo, si raccomanda il monitoraggio degli effetti indesiderati associati a voriconazolo.

Contenuto di sodio. Ogni flaconcino contiene 88,74 mg di sodio, da considerare nell'uso del medicinale in pazienti che devono controllare l'assunzione di sodio.

Ciclodestrine. Il medicinale per soluzione per infusione contiene ciclodestrine (3200 mg di ciclodestrine per flaconcino, equivalente a 160 mg/ml dopo ricostituzione in 20 ml), che possono influenzare le proprietà (ad esempio, tossicità) del principio attivo e di altri medicinali.

Poiché le ciclodestrine sono eliminate dai reni, nei pazienti con compromissione renale di grado moderato o grave può verificarsi un accumulo di ciclodestrine.

Uso durante gravidanza o allattamento.

Gravidanza. Non esistono dati sufficienti sull'uso di voriconazolo in donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva. Il potenziale rischio per l'uomo non è noto.

Voriconazolo non deve essere usato durante la gravidanza, salvo nei casi in cui il beneficio per la madre superi il potenziale rischio per il feto.

Alle donne in età fertile che possono rimanere incinte, durante il trattamento con il medicinale, deve essere raccomandato l'uso di metodi contraccettivi efficaci.

Allattamento. L'escrezione di voriconazolo nel latte materno non è stata studiata; pertanto, l'allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con il medicinale.

Fertilità. Studi sugli animali non hanno evidenziato alterazioni della fertilità nei maschi e nelle femmine di ratto.

Capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Voriconazolo ha un effetto moderato sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari. L'uso del medicinale può causare disturbi visivi reversibili, inclusa visione offuscata, percezione visiva alterata/potenziata e/o fotofobia. In caso di comparsa di tali sintomi, i pazienti devono evitare attività potenzialmente pericolose, come guidare veicoli o lavorare con macchinari.

Modalità e posologia.

Prima dell'inizio e durante il trattamento con il medicinale è necessario monitorare eventuali alterazioni dell'equilibrio elettrolitico, come ipokaliemia, ipomagnesiemia e ipocalcemia, e correggerle se necessario.

Si raccomanda di somministrare il medicinale con una velocità massima di 3 mg/kg/ora per 1-3 ore.

Trattamento.

Adulti. Per raggiungere già nel primo giorno concentrazioni plasmatiche prossime a quelle di regime, la terapia con il medicinale deve essere iniziata con un'appropriata dose di carico, somministrata per via orale o endovenosa. Grazie all'elevata biodisponibilità del medicinale dopo somministrazione orale (96%), quando le condizioni cliniche lo richiedano, è possibile passare dalla somministrazione endovenosa a quella orale e viceversa.

Le raccomandazioni dettagliate sulla posologia sono riportate nella tabella 2.

Tabella 2

Modalità di somministrazione	Endovenosa	Per os
		Pazienti con peso corporeo di 40 kg o superiore*	Pazienti con peso corporeo inferiore a 40 kg*
Dosi di carico (nelle prime 24 ore di trattamento)	6 mg/kg ogni 12 ore	400 mg ogni 12 ore	200 mg ogni 12 ore
Dosi di mantenimento (dopo 24 ore dall'inizio del trattamento)	4 mg/kg 2 volte al giorno	200 mg 2 volte al giorno	100 mg 2 volte al giorno

* Compresi i pazienti di età pari o superiore a 15 anni.

Durata del trattamento. La durata del trattamento deve essere la più breve possibile, in base alla risposta clinica e micologica del paziente. Se necessario, in caso di trattamento con il medicinale superiore a 180 giorni (6 mesi), si raccomanda una valutazione accurata del rapporto rischio-beneficio.

Adattamento del dosaggio negli adulti.

Se i pazienti non tollerano l'assunzione endovenosa del medicinale alla dose di 4 mg/kg due volte al giorno, la dose deve essere ridotta a 3 mg/kg due volte al giorno.

Se non si ottiene una risposta adeguata al trattamento, la dose di mantenimento può essere aumentata a 300 mg due volte al giorno per via orale. Nei pazienti con un peso corporeo inferiore a 40 kg, la dose del medicinale può essere aumentata a 150 mg due volte al giorno per via orale.

Nei pazienti che non tollerano dosi più elevate del medicinale, la dose deve essere ridotta gradualmente di 50 mg fino al raggiungimento della dose di mantenimento di 200 mg due volte al giorno per via orale (oppure 100 mg due volte al giorno per via orale nei pazienti con un peso corporeo inferiore a 40 kg).

In caso di comparsa di reazioni avverse correlate al trattamento, si deve prendere in considerazione l'interruzione del voriconazolo e l'inizio di un trattamento con agenti antifungini alternativi.

Adattamento del dosaggio in caso di somministrazione concomitante con altri medicinali.

Rifabutina o fenitoina possono essere somministrati contemporaneamente al voriconazolo, purché la dose di mantenimento del voriconazolo sia aumentata a 5 mg/kg due volte al giorno per via endovenosa.

Efavirenz può essere somministrato contemporaneamente al voriconazolo, purché la dose di mantenimento del voriconazolo sia aumentata a 400 mg ogni 12 ore e la dose di efavirenz sia ridotta del 50%, cioè a 300 mg una volta al giorno. Dopo l'interruzione del voriconazolo, si deve riprendere la dose iniziale di efavirenz.

Pazienti anziani. Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani.

Pazienti con compromissione renale.

Nei pazienti con insufficienza renale da moderata a grave (clearance della creatinina < 50 ml/min) si verifica un accumulo di sodio β-ciclodestrina solfobutilato. In questi pazienti si raccomanda la somministrazione orale di voriconazolo, salvo nei casi in cui il beneficio derivante dalla somministrazione endovenosa di voriconazolo superi i rischi. In tali pazienti è necessario effettuare un monitoraggio accurato dei livelli sierici di creatinina. In caso di aumento di questi livelli, si deve prendere in considerazione la possibilità di passare alla somministrazione orale di voriconazolo.

Il clearance del voriconazolo durante emodialisi è di 121 ml/min. La quantità di voriconazolo eliminata durante una sessione di emodialisi della durata di 4 ore è trascurabile; pertanto non è necessario alcun aggiustamento della dose del medicinale.

Il clearance del sodio β-ciclodestrina solfobutilato durante emodialisi è di 55 ml/min.

Pazienti con compromissione epatica.

Nei pazienti con cirrosi epatica lieve o moderata (classe A o B secondo la classificazione di Child-Pugh) si raccomanda di utilizzare i normali regimi di dose di carico, riducendo tuttavia la dose di mantenimento della metà.

Non sono stati condotti studi sull'uso del voriconazolo nei pazienti con cirrosi epatica cronica grave (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh).

Le informazioni sulla sicurezza del voriconazolo nei pazienti con alterazioni dei test di funzionalità epatica (AST, ALT, fosfatasi alcalina e bilirubina totale superiori a 5 volte il limite superiore della norma) sono limitate.

L'uso del medicinale è stato associato ad aumenti dei parametri di funzionalità epatica e a segni clinici di danno epatico, come l'itterizia; pertanto il medicinale deve essere utilizzato nei pazienti con compromissione epatica grave solo quando il beneficio supera il rischio potenziale. È necessario effettuare un monitoraggio accurato dei pazienti con compromissione epatica per rilevare l'insorgenza di effetti tossici del medicinale.

Modalità di somministrazione.

Prima della somministrazione come infusione endovenosa, il medicinale deve essere ricostituito e diluito. Il medicinale non è destinato all'infusione in bolo.

Per ottenere 20 ml di un concentrato chiaro contenente 10 mg/ml di voriconazolo, il contenuto della polvere deve essere disciolto in 19 ml di acqua per preparazioni iniettabili o in 19 ml di soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) per infusione. Non utilizzare il flaconcino se il solvente non viene assorbito nel flaconcino per forza di vuoto. Si raccomanda di utilizzare una siringa standard (non automatica) da 20 ml per garantire l'aggiunta di un volume preciso (19 ml) di acqua per preparazioni iniettabili o di soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) per infusione.

Il medicinale è destinato all'uso monouso; può essere utilizzato solo un soluzione limpida, priva di particelle estranee.

Per ottenere una soluzione adatta all'infusione, il volume necessario del concentrato ottenuto dopo ricostituzione deve essere aggiunto a una soluzione per infusione raccomandata e compatibile con il medicinale (informazioni dettagliate riportate di seguito) per ottenere una soluzione di voriconazolo con concentrazione compresa tra 0,5 e 5 mg/ml.

Volumi necessari del concentrato del medicinale (10 mg/ml).

Tabella 3

Peso corporeo (kg)	Volume del concentrato del medicinale (10 mg/ml) necessario per ottenere:
	dose di 3 mg/kg (numero di fiale)	dose di 4 mg/kg (numero di fiale)	dose di 6 mg/kg (numero di fiale)	dose di 8 mg/kg (numero di fiale)	dose di 9 mg/kg (numero di fiale)
10		4 ml (1)		8 ml (1)	9 ml (1)
15		6 ml (1)		12 ml (1)	13,5 ml (1)
20		8 ml (1)		16 ml (1)	18 ml (1)
25		10 ml (1)		20 ml (1)	22,5 ml (1)
30	9 ml (1)	12 ml (1)	18 ml (1)	24 ml (2)	27 ml (2)
35	10,5 ml (1)	14 ml (1)	21 ml (2)	28 ml (2)	31,5 ml (2)
40	12 ml (1)	16 ml (1)	24 ml (2)	32 ml (2)	36 ml (2)
45	13,5 ml (1)	18 ml (1)	27 ml (2)	36 ml (2)	40,5 ml (2)
50	15 ml (1)	20 ml (1)	30 ml (2)	40 ml (2)	45 ml (2)
55	16,5 ml (1)	22 ml (2)	33 ml (2)	44 ml (3)	49,5 ml (3)
60	18 ml (1)	24 ml (2)	36 ml (2)	48 ml (3)	54 ml (3)
65	19,5 ml (1)	26 ml (2)	39 ml (2)	52 ml (3)	58,5 ml (3)
70	21 ml (2)	28 ml (2)	42 ml (3)
75	22,5 ml (2)	30 ml (2)	45 ml (3)
80	24 ml (2)	32 ml (2)	48 ml (3)
85	25,5 ml (2)	34 ml (2)	51 ml (3)
90	27 ml (2)	36 ml (2)	54 ml (3)
95	28,5 ml (2)	38 ml (2)	57 ml (3)
100	30 ml (2)	40 ml (2)	60 ml (3)

Il solvente ricostituito può essere diluito con le seguenti soluzioni:

• soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%);
• soluzione per infusione endovenosa di lattato di sodio complesso;
• soluzione per infusione endovenosa di glucosio 5% e soluzione di lattato di Ringer;
• soluzione per infusione endovenosa di glucosio 5% e sodio cloruro 0,45%;
• soluzione per infusione endovenosa di glucosio 5%;
• soluzione per infusione endovenosa di glucosio 5% con 20 mEq di cloruro di potassio;
• soluzione per infusione endovenosa di sodio cloruro 0,45%;
• soluzione per infusione endovenosa di glucosio 5% e sodio cloruro 0,9%.

La compatibilità di Voriconazolo Zentiva con altri solventi non è nota.

Eventuali residui di soluzione non utilizzata devono essere smaltiti secondo le normative locali.

Di seguito informazioni sull'uso del medicinale per scopi profilattici.

Prevenzione negli adulti e nei bambini

La profilassi deve essere iniziata il giorno del trapianto; la durata può arrivare fino a 100 giorni. La durata della profilassi deve essere la più breve possibile in base al rischio di infezioni fungine invasive, determinato sulla base di segni di neutropenia o immunosoppressione. La prosecuzione della profilassi fino a 180 giorni dopo il trapianto è possibile solo in caso di persistente immunosoppressione o di reazione di rigetto "contro l'ospite".

Dosi.

La posologia raccomandata per scopi profilattici è la stessa utilizzata per il trattamento nelle corrispondenti fasce d'età. Vedere tabelle 2 e 4.

Durata della profilassi.

La sicurezza e l'efficacia dell'uso di Voriconazolo Zentiva per un periodo superiore a 180 giorni non sono state adeguatamente studiate negli studi clinici.

L'uso di Voriconazolo Zentiva come profilassi per un periodo superiore a 180 giorni (6 mesi) richiede una valutazione accurata del rapporto rischio-beneficio.

Adattamento della dose (vale sia per il trattamento che per la profilassi).

Non è raccomandato l'adattamento della dose in caso di insufficiente efficacia o insorgenza di reazioni avverse correlate al trattamento quando il medicinale viene utilizzato a scopo profilattico.

Bambini.

Il medicinale può essere somministrato a bambini a partire dai 2 anni di età. La sicurezza e l'efficacia di Voriconazolo Zentiva nei bambini di età inferiore a 2 anni non sono state stabilite.

Informazioni sull'uso del medicinale per scopi profilattici nei bambini sono riportate sopra.

Bambini di età compresa tra 2 e 12 anni e bambini di età compresa tra 12 e 14 anni con peso corporeo < 50 kg. Si raccomanda il seguente schema terapeutico.

Tabella 4

Schema di somministrazione	Endovenosa	Per os
Dose di carico (nelle prime 24 ore)	9 mg/kg ogni 12 ore	Non raccomandata
Dose di mantenimento (dopo le prime 24 ore)	8 mg/kg 2 volte al giorno	9 mg/kg 2 volte al giorno (dose massima di 350 mg 2 volte al giorno)

Si raccomanda di iniziare il trattamento con somministrazione endovenosa e di considerare la somministrazione orale del medicinale solo dopo aver raggiunto un miglioramento clinico significativo. Si deve notare che la dose endovenosa di 8 mg/kg determina un'esposizione al voriconazolo di circa 2 volte superiore rispetto all'esposizione ottenuta con la dose orale di 9 mg/kg. Non per iniezione intravenosa rapida (bolus).

Nei bambini di età compresa tra 12 e 14 anni con peso corporeo ≥ 50 kg e nei bambini di età compresa tra 15 e 17 anni indipendentemente dal peso corporeo, devono essere utilizzate le stesse dosi di voriconazolo previste per gli adulti.

Adattamento della dose nei bambini di età compresa tra 2 e 12 anni e nei bambini di età compresa tra 12 e 14 anni con peso corporeo < 50 kg. Se la risposta del paziente al trattamento non è adeguata, la dose endovenosa del medicinale può essere aumentata di 1 mg/kg per volta. Se il paziente non tollera il trattamento, la dose endovenosa del medicinale deve essere ridotta di 1 mg/kg per volta.

L'uso del medicinale nei pazienti di età compresa tra 2 e 12 anni con insufficienza renale o epatica non è stato studiato.

Sovradosaggio.

Sono stati riportati tre casi di sovradosaggio accidentale. Tutti e tre i casi si sono verificati in bambini a seguito di somministrazione endovenosa del medicinale a dosi fino a 5 volte superiori a quelle raccomandate. L'unico effetto indesiderato riportato è stata fotofobia della durata di 10 minuti. Non è noto alcun antitossico specifico per il voriconazolo.

Il clearancio del voriconazolo durante l'emodialisi è di 121 ml/min. Il clearancio del β-ciclodestrina solfobutil etere sodico durante l'emodialisi è di 55 ml/min.

In caso di sovradosaggio, l'emodialisi può favorire l'eliminazione del voriconazolo e del β-ciclodestrina solfobutil etere sodico dall'organismo.

Effetti indesiderati.

Il profilo di sicurezza del voriconazolo negli adulti si basa su informazioni provenienti da una base dati integrata sulla sicurezza che comprende oltre 2000 persone (inclusi 1603 pazienti adulti che hanno partecipato a studi terapeutici) e ulteriori 270 pazienti adulti da studi di prevenzione. Questo gruppo di pazienti è sufficientemente eterogeneo e comprende pazienti con neoplasie ematologiche maligne, pazienti con infezione da HIV e candidosi esofagea, pazienti con infezioni fungine resistenti, pazienti non neutropenici con candidemia o aspergillosi e volontari sani.

Tra gli effetti indesiderati più comuni segnalati figurano disturbi visivi, piressia, eruzioni cutanee, vomito, nausea, diarrea, cefalea, edemi periferici, alterazioni degli esami di funzionalità epatica, disturbi respiratori e dolore addominale.

In generale, gli effetti indesiderati sono stati di intensità da lieve a moderata. L'analisi dei dati sulla sicurezza non ha evidenziato differenze clinicamente significative in base all'età, alla razza o al sesso.

Gli effetti indesiderati sono elencati per sistemi e classi organiche e per frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 e < 1/10), non comune (≥ 1/1000 e < 1/100), raro (≥ 1/10000 e < 1/1000), molto raro (< 1/10000) e frequenza non nota (non può essere stimata sulla base delle informazioni disponibili). All'interno di ciascuna categoria, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Infezioni e infestazioni: comune - sinusite; non comune - colite pseudomembranosa.

Neoplasie benigne, maligne e di localizzazione non nota (inclusi cisti e polipi):

Comune: carcinoma a cellule squamose (inclusa malattia di Bowen)*.

Sistema ematopoietico: comune – agranulocitosi1, pancitopenia, trombocitopenia2, leucopenia, anemia; non comune - insufficienza del midollo osseo, linfadenopatia, eosinofilia; raro - sindrome da coagulazione intravascolare disseminata.

Sistema immunitario: non comune – ipersensibilità; raro - reazioni anafilattoidi.

Sistema endocrino: non comune - insufficienza surrenale, ipotiroidismo; raro - ipertiroidismo.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: molto comune - edema periferico; comune - ipoglicemia, ipokaliemia, iponatriemia.

Disturbi psichiatrici: comune - depressione, allucinazioni, ansia, insonnia, agitazione, confusione mentale.

Sistema nervoso: molto comune - cefalea; comune - convulsioni, tremore, parestesia, ipertonia3, sonnolenza, sincope, vertigini; non comune - edema cerebrale, encefalopatia4, sintomi extrapiramidali5, neuropatia periferica, atassia, ipoestesia, disgeusia; raro - nistagmo, encefalopatia epatica, sindrome di Guillain-Barré.

Organi di senso: molto comune - alterazioni visive6 (inclusi disturbi visivi, cromatopsia e fotofobia); comune - emorragie retiniche; non comune - crisi oculare, disturbi del nervo ottico7 (inclusa nevrite ottica), edema della papilla ottica8, sclerite, blefarite, diplopia; raro - atrofia del nervo ottico, opacizzazione della cornea.

Sistema dell'udito e dell'orecchio: non comune - perdita dell'udito, vertigine, acufene.

Sistema cardiaco: comune - aritmia sopraventricolare, tachicardia, bradicardia, fibrillazione ventricolare, ipotensione arteriosa, flebite; non comune - extrasistole ventricolari, tachicardia sopraventricolare, tachicardia ventricolare, allungamento dell'intervallo QT nell'elettrocardiogramma, tromboflebite, linfangite; raro - tachicardia ventricolare a torsione di punta, blocco atrioventricolare completo, blocco di branca del fascio di His, ritmo giunzionale, tromboflebite.

Sistema respiratorio, toracico e mediastinico: molto comune - disturbi respiratori9; comune - sindrome da distress respiratorio acuto, edema polmonare.

Apparato gastrointestinale: molto comune - dolore addominale, nausea, vomito, diarrea; comune - dispepsia, stitichezza, cheiliti, gengivite; non comune - pancreatite, duodenite, glossite, edema della lingua, gastroenterite, peritonite.

Sistema epatobiliare: molto comune – alterazioni degli esami di funzionalità epatica (inclusi AST, ALT, fosfatasi alcalina, gamma-glutammiltransferasi, lattato deidrogenasi, bilirubina); comune - ittero, ittero colestatico, epatite10; non comune - insufficienza epatica, epatomegalia, colecistite, calcolosi biliare.

Tessuto cutaneo e sottocutaneo: molto comune – eruzioni cutanee; comune - dermatite esfoliativa, eruzioni maculopapulari, prurito, alopecia, eritema, fotosensibilità; non comune - sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, angioedema, psoriasi, orticaria, dermatite allergica, eruzioni maculari, eruzioni papulari, porpora, eczema; raro - necrolisi epidermica tossica, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), angioedema, cheratosi attinica*, porfiria pseudoporfirica, eritema multiforme, psoriasi, tossidermia; frequenza non nota - lupus eritematoso cutaneo*, efelidi*, lentigo*.

Apparato muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: comune - dolore alla schiena; non comune – artrite, periostite*.

Apparato urinario: comune - insufficienza renale acuta, ematuria; non comune - necrosi tubulare acuta, proteinuria, albuminuria, nefrite.

Condizioni generali e alterazioni nel sito di somministrazione: molto comune – piressia; comune - dolore toracico, edema del volto11, astenia, brividi; non comune - sintomi simil-influenzali, reazioni nel sito di somministrazione.

Esami di laboratorio: comune - aumento della creatininemia; non comune - allungamento dell'intervallo QTc nell'elettrocardiogramma, aumento dell'uremia, aumento del colesterolo ematico.

* Effetti indesiderati osservati dopo l'immissione in commercio.

1 Include neutropenia febbrile e neutropenia.

2 Include purpura trombocitopenica immune.

3 Include rigidità dei muscoli nucaleari e tetania.

4 Include encefalopatia ipossico-ischemica ed encefalopatia metabolica.

5 Include acatisia e parkinsonismo.

6 Vedi paragrafo "Alterazioni visive" nella sezione "Effetti indesiderati".

7 Dopo l'immissione in commercio sono state segnalate nevriti ottiche prolungate (vedi sezione "Avvertenze speciali e precauzioni di impiego").

8 Vedi sezione "Avvertenze speciali e precauzioni di impiego".

9 Include dispnea e dispnea da sforzo.

10 Include epatotossicità da farmaco, epatite tossica, danno epatocellulare ed epatotossicità.

11 Include edema perioculare, edema delle labbra ed edema della cavità orale.

Descrizione di singoli effetti indesiderati

Organi di senso. Durante gli studi clinici, alterazioni visive (in particolare visione offuscata, fotofobia, cloropsia, cromatopsia, daltonismo, disturbi visivi, aloni colorati nel campo visivo, emeralopia, oscillopsia, fotopsia, scotoma lampeggiante, riduzione dell'acuità visiva, luminosità visiva, perdita del campo visivo, corpi mobili nel vitreo e xantopsia) si sono verificate molto comunemente con l'uso di voriconazolo. Tali alterazioni visive erano di natura transitoria e completamente reversibile e nella maggior parte dei casi scomparivano spontaneamente entro 60 minuti; non sono state osservate reazioni visive clinicamente significative a lungo termine. Con l'uso ripetuto di voriconazolo, i sintomi tendevano a diminuire. Gli episodi di alterazioni visive erano generalmente lievi, raramente portavano all'interruzione del trattamento e non erano associati a effetti permanenti. Le alterazioni visive possono essere correlate a elevate concentrazioni plasmatiche e/o dosi del farmaco.

Il meccanismo alla base dei disturbi visivi non è noto, anche se è probabile che il farmaco agisca sulla retina. L'uso di voriconazolo ha causato una riduzione dell'ampiezza delle onde nell'elettroretinogramma durante uno studio clinico sull'effetto del voriconazolo sulla funzione retinica in volontari sani. L'elettroretinografia misura i potenziali elettrici della retina oculare. Le alterazioni nell'elettroretinogramma non sono progredite durante 29 giorni di terapia e sono scomparse completamente dopo l'interruzione del voriconazolo.

Dopo l'immissione in commercio sono state segnalate reazioni avverse prolungate a carico degli organi di senso (vedi sezione "Avvertenze speciali e precauzioni di impiego").

Reazioni cutanee. Nei pazienti trattati con voriconazolo durante studi clinici si sono verificate molto comunemente reazioni cutanee, ma questi pazienti assumevano contemporaneamente molti altri farmaci per il trattamento della malattia di base grave. La maggior parte dei casi di eruzioni cutanee era di gravità lieve o moderata. Con l'uso di Voriconazolo Zentiva si sono verificate reazioni cutanee gravi, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson (non comune), la necrolisi epidermica tossica (raro), la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) (raro) e l'eritema multiforme (raro) (vedi sezione "Avvertenze speciali e precauzioni di impiego").

In caso di comparsa di eruzioni cutanee, il paziente deve essere attentamente monitorato e, in caso di peggioramento delle lesioni, il trattamento con Voriconazolo Zentiva deve essere interrotto.

Sono stati segnalati casi di gravi reazioni di fotosensibilità, come efelidi, lentigo e cheratosi attinica, specialmente durante un trattamento prolungato (vedi sezione "Avvertenze speciali e precauzioni di impiego").

Sono stati segnalati casi di carcinoma a cellule squamose della pelle in pazienti trattati a lungo termine con Voriconazolo Zentiva; il meccanismo di questo fenomeno non è stato chiarito (vedi sezione "Avvertenze speciali e precauzioni di impiego").

Esami di funzionalità epatica. Nell'ambito del programma clinico, l'incidenza complessiva di aumenti delle transaminasi superiori a 3 volte il limite superiore della norma (non necessariamente considerati effetti indesiderati) è stata del 18,0% (319/1768) negli adulti e del 25,8% (73/283) nei bambini che assumevano voriconazolo per scopi terapeutici e profilattici. Le alterazioni degli esami di funzionalità epatica possono essere correlate a concentrazioni plasmatiche elevate e/o dosi del farmaco. La maggior parte delle alterazioni si risolve durante il proseguimento del trattamento senza aggiustamento della dose o dopo aggiustamento della dose, compresa l'interruzione del farmaco.

Nei pazienti con altre gravi malattie di base, l'uso di voriconazolo è stato associato a casi di gravi reazioni epatotossiche. Tali reazioni comprendevano ittero, epatite e insufficienza epatica con esito fatale (vedi sezione "Avvertenze speciali e precauzioni di impiego").

Reazioni legate all'infusione del farmaco. Sono state segnalate reazioni di tipo anafilattoide, compresi vampate, orticaria, sudorazione eccessiva, tachicardia, sensazione di costrizione toracica, dispnea, sincope, nausea, prurito ed eruzioni cutanee. I sintomi si manifestavano immediatamente dopo l'inizio dell'infusione (vedi sezione "Avvertenze speciali e precauzioni di impiego").

Prevenzione. In uno studio aperto, multicentrico, controllato, in cui voriconazolo e itraconazolo sono stati confrontati per la profilassi primaria in adulti e adolescenti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche, senza infezione fungina invasiva preesistente o sospetta, l'interruzione completa del voriconazolo per effetti indesiderati è stata osservata nel 39,3% dei pazienti, rispetto al 39,6% dei pazienti nel gruppo itraconazolo. Gli effetti indesiderati epatici correlati al trattamento hanno portato all'interruzione completa del farmaco in 50 pazienti (21,4%) che assumevano voriconazolo e in 18 pazienti (7,1%) che assumevano itraconazolo.

Bambini. La sicurezza del voriconazolo è stata studiata in 288 bambini di età compresa tra 2 e 12 anni (169) e tra 12 e 18 anni (119), che hanno ricevuto voriconazolo per scopi profilattici (183) e terapeutici (105) durante studi clinici. La sicurezza del voriconazolo è stata inoltre studiata in 158 bambini di età compresa tra 2 e 12 anni nell'ambito di programmi compassionevoli. In generale, il profilo di sicurezza del voriconazolo nei bambini era simile a quello negli adulti. Tuttavia, si è osservata una tendenza a un aumento più frequente dei livelli degli enzimi epatici nei bambini rispetto agli adulti (frequenza di aumento delle transaminasi nei bambini: 14,2% rispetto al 5,3% negli adulti), riportata negli studi clinici come effetto indesiderato. L'esperienza post-marketing indica che nei bambini la frequenza di reazioni cutanee (in particolare eritema) può essere leggermente più alta rispetto agli adulti. In 22 pazienti di età inferiore a 2 anni trattati con voriconazolo nell'ambito di un programma compassionevole sono stati segnalati i seguenti effetti indesiderati, il cui legame causale con voriconazolo non può essere escluso: reazioni di fotosensibilità (1), aritmia (1), pancreatite (1), aumento della bilirubinemia (1), aumento degli enzimi epatici (1), eruzioni cutanee (1) ed edema della papilla ottica (1). Sono stati inoltre segnalati casi di pancreatite nei bambini durante il periodo post-marketing.

Segnalazione di effetti indesiderati sospetti. La segnalazione di effetti indesiderati sospetti dopo l'autorizzazione del medicinale è di grande importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli operatori sanitari devono segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto in conformità con i requisiti normativi.

Durata della validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Non richiede particolari condizioni di conservazione.

La stabilità chimica e fisica del prodotto ricostituito e diluito è stata dimostrata per 72 ore a temperatura ambiente e a temperatura di 2 – 8 °C.

Dal punto di vista microbiologico (dopo ricostituzione e diluizione), il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se la soluzione non viene utilizzata immediatamente, i tempi di conservazione non dovrebbero generalmente superare le 24 ore a 2 °C – 8 °C (in frigorifero), a meno che la ricostituzione e la diluizione non siano state effettuate in condizioni asettiche controllate e validate.

Incompatibilità.

L'infusione del medicinale non deve essere effettuata contemporaneamente ad altri medicinali per somministrazione endovenosa, utilizzando lo stesso set o ago. Dopo il completamento dell'infusione del medicinale, il set può essere utilizzato per la somministrazione endovenosa di altri medicinali.

Trasfusioni di sangue e infusioni brevi di soluzioni concentrate di elettroliti: gli squilibri elettrolitici, come ipokaliemia, ipomagnesemia e ipocalcemia, devono essere corretti prima dell'inizio della terapia con voriconazolo. Il voriconazolo non deve essere somministrato contemporaneamente a qualsiasi trasfusione di sangue o a qualsiasi infusione breve di soluzioni concentrate di elettroliti, anche se le infusioni dei due liquidi vengono effettuate attraverso set separati.

<Nutrizione parenterale totale (NPT): la nutrizione parenterale totale non deve essere interrotta durante il trattamento con il medicinale, ma deve essere somministrata attraverso set separati. Se l'infusione avviene tramite un catetere multicanale, la NPT deve essere somministrata attraverso un porto separato, non attraverso il porto utilizzato per l'infusione del medicinale. Il medicinale non deve essere ricostituito con soluzione di bicarbonato di sodio 4,2% per infusione. La compatibilità con questa soluzione ad altre concentrazioni non è nota.

Questo medicinale non deve essere mescolato con altri medicinali, eccetto quelli indicati nella sezione "Modalità di somministrazione e posologia".

Confezione. 200 mg di polvere in un flaconcino di vetro di tipo I da 25 ml, chiuso con tappo in gomma grigio e capsula in alluminio con capsula di plastica rossa. Un flaconcino in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttori.

Anfarm Ellas S.A.

Farmathen S.A.

Indirizzo dei produttori e sede operativa.

61 km NAT.RD.AFIINE-LAMIA, Schimatari Viotias, 32009, Grecia.

6, Derivenakion, Pallini Attiki, 15351, Grecia.

In caso di manifestazioni indesiderate, effetti indesiderati o mancanza di effetto terapeutico, si prega di contattare: SRL "ZENTIVA UCRAINA", via Brovarskyi, 5 "I", Kiev, 02660, tel./fax: +38 044 517-75-00, indirizzo e-mail [email protected]