Вориконазол-виста

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ВОРИКОНАЗОЛ-ВИСТА (VORICONAZOLE-VISTA)

Состав:

действующее вещество: вориконазол;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 50 мг или 200 мг вориконазола;

вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; повидон К 29-32; натрия кроскармеллоза; крахмал прежелатинизированный; магния стеарат; вода очищенная;

компоненты покрытия: лактоза, моногидрат; гипромеллоза; диоксид титана (Е 171); триацетин; вода очищенная.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

50 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета, с гравировкой «V9CN» с одной стороны и «50» с другой;

200 мг: овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой, белого или почти белого цвета, с гравировкой «V9CN» с одной стороны и «200» с другой.

Фармакотерапевтическая группа. Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола. Код АТС J02A C03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Вориконазол является триазольным противогрибковым средством. Основной механизм действия вориконазола заключается в ингибировании реакции деметилирования 14α-ланостерола, опосредованной грибковым цитохромом P450, что является ключевым этапом биосинтеза эргостерола у грибов. Накопление 14α-метил-стеролов коррелирует с последующей потерей эргостерола клеточными мембранами грибковых клеток и может определять противогрибковую активность вориконазола. Было показано, что вориконазол обладает большей селективностью к ферментам цитохрома P450 у грибов, чем к ферментным системам цитохрома P450 у различных млекопитающих.

Фармакокинетика/фармакодинамика.

В ходе 10 терапевтических исследований медиана средних и максимальных концентраций в плазме крови пациентов составляла 2425 нг/мл (интерквартильный диапазон 1193–4380 нг/мл) и 3742 нг/мл (интерквартильный размах 2027–6302 нг/мл) соответственно. Положительная связь между средней, максимальной или минимальной плазменными концентрациями вориконазола и эффективностью в ходе терапевтических исследований не была установлена и не продемонстрирована в исследованиях профилактики.

Фармакокинетический/фармакодинамический анализ клинических исследований выявил положительную связь между плазменной концентрацией вориконазола и отклонениями в результатах функциональных проб печени, а также нарушениями со стороны органов зрения. Корректировка дозы во время исследований профилактики не изучалась.

Клиническая эффективность и безопасность.

Вориконазол in vitro демонстрирует противогрибковую активность в отношении широкого спектра видов Candida (включая устойчивый к флуконазолу вид С. krusei и штаммы С. glabrata, С. albicans, устойчивые к флуконазолу), а также фунгицидную активность в отношении всех исследованных видов Aspergillus. Кроме того, вориконазол in vitro проявляет фунгицидную активность в отношении новых патогенных грибов, включая такие виды, как Scedosporium или Fusarium, чувствительность которых к существующим противогрибковым средствам ограничена.

Клиническая эффективность (определяемая как частичный или полный ответ) вориконазола была продемонстрирована в отношении различных видов Aspergillus, включая A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, различных видов Candida, включая С. albicans, С. glabrata, С. krusei, С. parapsilosis и С. tropicalis, ограниченного числа штаммов видов С. dubliniensis, С. inconspicua и С. guilliermondii, различных видов Scedosporium, включая S. apiospermum, S. prolificans, а также различных видов Fusarium.

Другие грибковые инфекции, в отношении которых вориконазол эффективен (часто с частичным или полным ответом), включают отдельные инфекции, вызванные различными видами Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, различными видами Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, различными видами Penicillium spp., включая P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, а также различными видами Trichosporon, включая инфекции, вызванные T. beigelii.

In vitro активность в отношении клинических штаммов наблюдалась для различных видов Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora, Histoplasma capsulatum, при этом ингибирование большинства штаммов происходило при концентрациях вориконазола 0,05–2 мкг/мл. Была продемонстрирована in vitro активность препарата в отношении различных видов Curvularia и различных видов Sporothrix, однако клиническая значимость этой активности пока не установлена.

Границы чувствительности.

Перед началом терапии необходимо получить образцы грибковой культуры и провести другие соответствующие лабораторные исследования (серологические, гистопатологические) для выделения и идентификации патогенных микроорганизмов, вызвавших инфекцию. Лечение можно начать до получения результатов культуральных и других лабораторных исследований; однако, как только эти результаты станут доступны, следует соответствующим образом скорректировать антиинфекционную терапию.

Виды, наиболее часто вызывающие инфекционные заболевания у человека, включают С. albicans, С. parapsilosis, С. tropicalis, С. glabrata и С. krusei, причем для всех этих видов минимальная ингибирующая концентрация (МИК) вориконазола составляет менее 1 мг/л. Однако in vitro активность вориконазола в отношении различных видов Candida не является одинаковой. В частности, для С. glabrata МИК вориконазола у штаммов, устойчивых к флуконазолу, пропорционально выше, чем у штаммов, чувствительных к флуконазолу. Таким образом, следует приложить все возможные усилия для идентификации Candida до уровня вида. Если доступны результаты тестирования чувствительности возбудителей к противогрибковым лекарственным средствам, данные о МИК могут быть интерпретированы с использованием критериев границ чувствительности, установленных Европейским комитетом по тестированию чувствительности микроорганизмов к антимикробным препаратам (EUCAST).

Границы чувствительности EUCAST

Таблица 1

Виды Candida и Aspergillus	Пограничные значения минимальной ингибирующей концентрации (МИК) (мг/л)
	≤ S (чувствительный)	> R (резистентный)
Candida albicans1	0,06	0,25
Candida dubliniensis1	0,06	0,25
Candida glabrata	Данные недостаточны (ДН)	ДН
Candida krusei	ДН	ДН
Candida parapsilosis1	0,125	0,25
Candida tropicalis1	0,125	0,25
Candida guilliermondii2	ДН	ДН
Пограничные значения для Candida, не связанные с видом3	ДН	ДН
Aspergillus fumigatus4	1	1
Aspergillus nidulans4	1	1
Aspergillus flavus	ДН5	ДН5
Aspergillus niger	ДН5	ДН5
Aspergillus terreus	ДН5	ДН5
Пограничные значения, не связанные с видом6	ДН	ДН
1 Штаммы с величинами МИК, превышающими пограничные значения «Чувствительный/Промежуточный» (Susceptible/Intermediate — S/I), являются редкими или о них ещё не сообщали. Идентификацию любого из таких штаммов и тестирование их чувствительности к противогрибковым средствам необходимо повторить, и в случае подтверждения результата штамм следует направить в референс-лабораторию. Штамм следует считать резистентным, пока не будут получены доказательства клинического ответа подтверждённых изолятов с МИК выше текущего пограничного значения резистентности. При инфекциях, вызванных указанными ниже видами, удавалось достичь клинического ответа в 76 % случаев, если МИК были ниже или равнялись эпидемиологическим пограничным значениям. Следовательно, популяции C. albicans, C. dubliniensis, C. parapsilosis и C. tropicalis дикого типа считаются чувствительными. 2 Эпидемиологические пограничные значения (epidemiological cut-off values — ECOFF) для этих видов, как правило, выше, чем для C. albicans. 3 Пограничные значения, не связанные с видом, были установлены главным образом на основе ФК/ФД данных и не зависят от распределения МИК конкретного вида Candida. Их используют только для микроорганизмов, для которых не существуют собственные пограничные значения. 4 Зона технической неопределённости (ЗТН) составляет 2. Регистрировать как «R» с последующей оговоркой: «В некоторых клинических ситуациях (неинвазивные формы инфекции) вориконазол можно применять при условии обеспечения достаточной экспозиции». 5 ECOFF для этих видов, как правило, выше, чем для A. fumigatus, на одно двукратное разведение. 6 Пограничные значения, не связанные с видом, не установлены.

Клинический опыт применения. В рамках данного раздела благоприятный результат применения лекарственного средства определён как полный или частичный ответ.

Инфекции, вызванные Aspergillus, — эффективность у пациентов с аспергиллёзом неблагоприятного прогноза. Вориконазол проявляет in vitro фунгицидную активность в отношении различных видов Aspergillus. Эффективность вориконазола и его преимущества в отношении выживаемости пациентов по сравнению со стандартным препаратом — амфотерицином В — как терапии первого выбора при остром инвазивном аспергиллёзе были продемонстрированы в открытом рандомизированном многоцентровом исследовании с участием 277 иммунокомпрометированных пациентов, получавших лечение в течение 12 недель. Вориконазол вводили внутривенно с нагрузочной дозой 6 мг/кг каждые 12 часов в течение первых 24 часов, после чего применяли поддерживающую дозу 4 мг/кг каждые 12 часов в течение 7 дней. Способ введения мог быть изменён на пероральный при дозе 200 мг каждые 12 часов. Медиана продолжительности внутривенной терапии вориконазолом составила 10 дней (2–85 дней). После внутривенного лечения медиана продолжительности перорального применения вориконазола составила 76 дней (2–232 дня). Удовлетворительный общий ответ (полное или частичное исчезновение всех ассоциированных симптомов и рентгенологических/бронхоскопических изменений, присутствовавших до начала лечения) наблюдался у 53 % пациентов, получавших вориконазол, по сравнению с 31 % пациентов, получавших препарат сравнения. Выживаемость пациентов в 84-дневный период на фоне применения вориконазола была статистически значимо выше, чем при применении препарата сравнения, и было продемонстрировано клинически и статистически значимое преимущество вориконазола как по длительности периода до наступления летального исхода, так и по длительности периода до отмены препарата из-за его токсичности. Это исследование подтвердило результаты предыдущего проспективного исследования, в котором был получен положительный результат применения препарата у пациентов с факторами риска неблагоприятного прогноза, включая реакцию «трансплантат против хозяина» и особенно — церебральные инфекции (обычно ассоциированные со 100 % летальностью). В этих исследованиях препарат изучали при лечении аспергиллёза придаточных пазух носа, церебрального, лёгочного и диссеминированного аспергиллёза у пациентов после трансплантации костного мозга и паренхиматозных органов, у пациентов с онкогематологическими заболеваниями, злокачественными опухолями и СПИДом.

Кандидемия у пациентов без нейтропении. Эффективность вориконазола по сравнению со схемой лечения амфотерицином В с последующим применением флуконазола как терапии первого выбора при кандидемии была продемонстрирована в ходе открытого сравнительного исследования. В исследовании приняли участие 370 пациентов без нейтропении (возрастом от 12 лет) с документально подтверждённой кандидемией, из которых 248 получали терапию вориконазолом. У 9 пациентов группы применения вориконазола и 5 пациентов группы применения амфотерицина В с последующим назначением флуконазола также имелись микологически подтверждённые инфекции глубоких тканей. Пациенты с почечной недостаточностью в исследование не включались. Медиана продолжительности лечения в обеих исследуемых группах составила 15 дней. По результатам первичного анализа благоприятный ответ на лечение по оценке Комитета по контролю данных слепого исследования определяли как исчезновение/уменьшение всех клинических признаков и симптомов инфекции вместе с эрадикацией Candida из крови и инфицированных участков глубоких тканей через 12 недель после завершения терапии. Результат для пациентов, не оценённых через 12 недель после завершения терапии, рассматривался как неблагоприятный. По результатам этого анализа благоприятный результат лечения наблюдался у 41 % пациентов в обеих группах терапии.

В рамках вторичного анализа, в котором использовались оценки Комитета по контролю данных исследования на момент последней оцениваемой точки времени (завершение терапии или через 2, 6 или 12 недель после завершения терапии), частота благоприятного ответа на терапию вориконазолом и амфотерицином В с последующим применением флуконазола составила 65 % и 71 % соответственно.

Частота благоприятного результата лечения по оценке исследователей в каждой из этих оцениваемых точек времени приведена в таблице 2.

Таблица 2

Точка времени	Вориконазол (N=248)	Амфотерицин B → флуконазол (N=122)
Окончание терапии	178 (72 %)	88 (72 %)
2 недели после окончания терапии	125 (50 %)	62 (51 %)
6 недель после окончания терапии	104 (42 %)	55 (45 %)
12 недель после окончания терапии	104 (42 %)	51 (42 %)

Тяжелые рефрактерные инфекции, вызванные видами Candida. В клиническом исследовании приняли участие 55 пациентов с тяжелыми рефрактерными системными инфекциями, вызванными видами Candida (включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивного кандидоза), у которых предыдущая противогрибковая терапия, в частности флуконазолом, оказалась неэффективной. Благоприятный ответ на лечение вориконазолом наблюдался у 24 пациентов (у 15 — полный ответ, у 9 — частичный ответ). У пациентов, инфицированных штаммами, резистентными к флуконазолу, не относящимися к виду Candida albicans, благоприятный результат лечения вориконазолом отмечался у 3 из 3 пациентов, инфицированных С. krusei (у всех — полный ответ), и у 6 из 8 пациентов, инфицированных С. glabrata (у 5 — полный ответ, у 1 — частичный ответ). Данные о клинической эффективности подтверждались ограниченными данными по определению чувствительности возбудителей к препарату.

Инфекции, вызванные различными видами Scedosporium и Fusarium. Была продемонстрирована эффективность вориконазола против следующих редких патогенных грибов:

• виды Scedosporium: благоприятный ответ на терапию вориконазолом наблюдался у 16 из 28 пациентов, инфицированных S. apiospermum (у 6 пациентов — полный ответ, у 10 — частичный), и у 2 из 7 пациентов, инфицированных S. prolificans (у обоих — частичный ответ). Кроме того, благоприятный ответ наблюдался у 1 из 3 пациентов, инфицированных более чем одним патогенным организмом, включая различные виды Scedosporium;
• виды Fusarium: у 7 из 17 пациентов терапия вориконазолом была успешной (3 полных и 4 частичных ответа). У 3 из 7 пациентов наблюдалось инфекционное заболевание глаз, у 1 — инфекционное заболевание придаточных пазух носа, и у 3 пациентов имелось диссеминированное инфекционное заболевание. Еще 4 пациента с фузариозом были инфицированы несколькими возбудителями; у 2 из этих пациентов отмечался благоприятный результат лечения.

У большинства пациентов, получавших вориконазол для лечения указанных выше редких инфекционных заболеваний, отмечалась непереносимость или резистентность к противогрибковым средствам, применявшихся ранее.

Первичная профилактика инвазивных грибковых инфекций — эффективность у реципиентов трансплантации стволовых гемопоэтических клеток без ранее подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции. Вориконазол сравнивали с итраконазолом в качестве средства первичной профилактики в открытом сравнительном многоцентровом исследовании у взрослых и подростков — реципиентов аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток без ранее подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции. Успех определяли как возможность проводить профилактику исследуемым препаратом в течение 100 дней после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток (непрерывно более 14 дней) и выживание без подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции в течение 180 дней после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток. В модифицированную группу «выборка пациентов, которым было назначено лечение» (ITT-группа) вошли 465 реципиентов аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, из которых 45 % пациентов имели острый миелоидный лейкоз. Кондиционирование было назначено 58 % всех пациентов. Профилактика с использованием исследуемого лекарственного средства начиналась сразу после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток: 224 пациента получали вориконазол и 241 пациент получал итраконазол. Средняя продолжительность профилактики исследуемым препаратом в ITT-группе составляла 96 дней для вориконазола и 68 дней для итраконазола. Коэффициенты эффективности и другие вторичные критерии оценки эффективности представлены в таблице 3.

Таблица 3

Конечные точки исследования	Вориконазол N=224	Итраконазол N=241	Разница в соотношениях и 95 % доверительный интервал (ДИ)	P-значение
Эффективность на день 180*	109 (48,7 %)	80 (33,2 %)	16,4 % (7,7 %, 25,1 %)**	0,0002**
Эффективность на день 100	121 (54,0 %)	96 (39,8 %)	15,4 % (6,6 %, 24,2 %)**	0,0006**
Длительность профилактики исследуемым препаратом не менее 100 дней	120 (53,6 %)	94 (39,0 %)	14,6 % (5,6 %, 23,5 %)	0,0015
Коэффициент выживаемости до дня 180	184 (82,1 %)	197 (81,7 %)	0,4 % (–6,6 %, 7,4 %)	0,9107
Развитие предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции до дня 180	3 (1,3 %)	5 (2,1 %)	0,7 % (–3,1 %, 1,6 %)	0,5390
Развитие предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции до дня 100	2 (0,9 %)	4 (1,7 %)	0,8 % (–2,8 %, 1,3 %)	0,4589
Развитие предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции в период применения исследуемого препарата	0	3 (1,2 %)	1,2 % (–2,6 %, 0,2 %)	0,0813

* Первичный критерий эффективности исследования.

** Разница в соотношениях, значения 95 % ДИ и P-значения получены после коррекции на рандомизацию.

Показатели возникновения инвазивной грибковой инфекции до дня 180 и первичный критерий эффективности исследования, то есть «эффективность на день 180», для пациентов с острым миелоидным лейкозом и кондиционированием представлены в таблице 4.

Острый миелоидный лейкоз

Таблица 4

Критерии эффективности	Вориконазол (N=98)	Итраконазол (N=109)	Разница в соотношениях и 95 % доверительный интервал (ДИ)
Возникновение инвазивной грибковой инфекции – день 180	1 (1,0 %)	2 (1,8 %)	0,8 % (–4,0 %, 2,4 %) **
Эффективность на день 180*	55 (56,1 %)	45 (41,3 %)	14,7 % (1,7 %, 27,7 %)***

* Первичный критерий эффективности исследования.

** Демонстрируется не меньшая эффективность с запасом 5 %.

*** Разница в отношениях и 95 % ДИ получены после коррекции на рандомизацию.

Миелоаблативный режим кондиционирования

Таблица 5

Критерии эффективности	Вориконазол (N=125)	Итраконазол (N=143)	Разница в соотношениях и 95 % доверительный интервал (ДИ)
Возникновение инвазивной грибковой инфекции – день 180	2 (1,6 %)	3 (2,1 %)	0,5 % (–3,7 %, 2,7 %) **
Эффективность на день 180*	70 (56,0 %)	53 (37,1 %)	20,1 % (8,5 %, 31,7 %)***

* Первичный критерий эффективности исследования.

** Демонстрируется не меньшая эффективность с запасом 5 %.

*** Разница в соотношениях и 95 % ДИ получены после коррекции на рандомизацию.

Вторичная профилактика инвазивной грибковой инфекции – эффективность у реципиентов трансплантации стволовых гемопоэтических клеток с ранее подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекцией. Вориконазол исследовали как средство вторичной профилактики в открытом нерандомизированном многоцентровом исследовании взрослых реципиентов аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток с ранее подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекцией. Первичным критерием эффективности была частота развития ранее подтвержденных или подозреваемых инвазивных грибковых инфекций в течение первого года после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток. В ИТТ-группу вошли 40 пациентов с предшествующими инвазивными грибковыми инфекциями, включая 31 случай аспергиллеза, 5 случаев кандидоза и 4 случая других видов инвазивной грибковой инфекции. Средняя продолжительность профилактики исследуемым препаратом в ИТТ-группе составила 95,5 дня.

Ранее подтвержденные или подозреваемые инвазивные грибковые инфекции возникли у 7,5 % (3/40) пациентов в течение первого года после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, включая один случай кандидемии, один случай сцедоспориоза (оба были рецидивами предыдущей инвазивной грибковой инфекции) и один случай зигомикоза. Коэффициент выживаемости на 180-й день составил 80,0 % (32/40), а в течение 1 года — 70,0 % (28/40).

Продолжительность терапии. В ходе клинических исследований 705 пациентов применяли вориконазол более 12 недель, а 164 пациента — более 6 месяцев.

Дети. 53 пациента детского возраста от 2 до 18 лет получали лечение вориконазолом в двух проспективных открытых нерандомизированных многоцентровых клинических исследованиях. В одном исследовании приняли участие 31 пациент с возможным, подтвержденным или вероятным инвазивным аспергиллезом, из которых у 14 пациентов был подтвержденный или вероятный инвазивный аспергиллез. Этих пациентов включили в анализ эффективности модифицированной выборки пациентов, получавших лечение. Во втором исследовании приняли участие 22 пациента с инвазивным кандидозом, включая кандидемию и кандидоз пищевода, требовавшие проведения основной или резервной терапии. Из этих пациентов 17 были включены в анализ эффективности модифицированной выборки пациентов, получавших лечение. У пациентов с инвазивным аспергиллезом совокупная частота общей ответной реакции через 6 недель составила 64,3 % (9 из 14); частота общей ответной реакции у пациентов в возрасте от 2 до 12 лет составила 40 % (2 из 5), а у пациентов в возрасте от 12 до 18 лет — 77,8 % (7 из 9). У пациентов с кандидемией частота общей ответной реакции на момент окончания лечения составила 85,7 % (6 из 7), а у пациентов с кандидозом пищевода — 70 % (7 из 10). Совокупная частота ответной реакции (у пациентов с кандидемией и кандидозом пищевода вместе) составила 88,9 % (8 из 9) у пациентов в возрасте от 2 до 12 лет и 62,5 % (5 из 8) у пациентов в возрасте от 12 до 18 лет.

Клинические исследования по оценке интервала QTc. Для оценки влияния исследуемых средств на интервал QTc у здоровых добровольцев было проведено плацебо-контролируемое рандомизированное перекрестное исследование с однократным применением исследуемого препарата. В ходе исследования применялись 3 дозы вориконазола и кетоконазола перорально. Скорректированное относительно плацебо среднее максимальное удлинение интервала QTc по сравнению с исходным уровнем составило 5,1, 4,8 и 8,2 мс после применения 800, 1200 и 1600 мг вориконазола соответственно и 7,0 мс после применения 800 мг кетоконазола. Ни у одного участника исследования удлинение интервала QTc не достигло ≥ 60 мс по сравнению с исходным уровнем. Превышение потенциально клинически значимого порога 500 мс ни у одного участника исследования не наблюдалось.

Фармакокинетика.

Общие фармакокинетические характеристики.

Фармакокинетика вориконазола исследовалась у здоровых добровольцев, в особых группах и у пациентов. При пероральном применении лекарственного средства в дозах 200 мг или 300 мг дважды в сутки в течение 14 дней у пациентов с повышенным риском развития аспергиллеза (в основном у пациентов с злокачественными новообразованиями лимфатической и кроветворной тканей) фармакокинетические характеристики, такие как скорость и равномерность абсорбции, кумуляция и нелинейный характер фармакокинетики, были аналогичны таковым у здоровых добровольцев.

Фармакокинетика вориконазола является нелинейной из-за его интенсивного метаболизма. При увеличении дозы увеличение экспозиции превышает пропорциональное. Рассчитано, что при пероральном применении увеличение дозы лекарственного средства с 200 мг до 300 мг при приеме дважды в сутки приводит к повышению его экспозиции (AUCτ) в среднем в 2,5 раза. Пероральная поддерживающая доза 200 мг (или 100 мг для пациентов с массой тела менее 40 кг) достигает экспозиции, соответствующей 3 мг/кг при внутривенном применении. Пероральная поддерживающая доза 300 мг (или 150 мг для пациентов с массой тела менее 40 кг) достигает экспозиции, соответствующей 4 мг/кг при внутривенном применении. При применении нагрузочных доз вориконазола внутривенно или перорально его концентрация в плазме крови, близкая к равновесной, достигается в течение первых 24 часов терапии. Если режим нагрузочных доз не используется, при многократном применении вориконазола 2 раза в сутки у большинства пациентов его кумуляция с достижением равновесной концентрации в плазме крови происходит к 6-му дню.

Абсорбция.

Вориконазол быстро и почти полностью абсорбируется после перорального применения с достижением максимальной плазменной концентрации (Cmax) через 1–2 часа после приема. Абсолютная биодоступность вориконазола после его перорального применения составляет 96 %. При многократном применении вориконазола с едой с высоким содержанием жиров уровни Cmax и AUCτ снижались на 34 % и 24 % соответственно. Изменение pH желудочного сока не влияет на абсорбцию вориконазола.

Распределение.

Объем распределения вориконазола в равновесном состоянии оценивается на уровне 4,6 л/кг, что свидетельствует о его значительном распределении в ткани. Связывание вориконазола с белками плазмы крови оценивается на уровне 58 %.

Вориконазол был идентифицирован в количествах, которые можно обнаружить, во всех образцах спинномозговой жидкости, взятых у 8 пациентов в рамках благотворительной исследовательской программы.

Метаболизм.

Исследования in vitro продемонстрировали, что вориконазол метаболизируется изоферментами CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4 цитохрома P450.

Вориконазол характеризуется высокой межсубъектной вариабельностью фармакокинетики. Исследования in vivo продемонстрировали, что CYP2C19 играет значительную роль в метаболизме вориконазола. Этот фермент характеризуется генетическим полиморфизмом. Например, можно ожидать, что у 15–20 % пациентов монголоидной расы будет наблюдаться медленный метаболизм этого лекарственного средства. Среди представителей европеоидной и негроидной рас количество лиц с медленным метаболизмом составляет 3–5 %. Исследования, проведенные с участием здоровых добровольцев европеоидной расы и японцев, продемонстрировали, что у «медленных метаболизаторов» вориконазола экспозиция лекарственного средства (AUCτ) в среднем в 4 раза выше, чем в группе сравнения — у гомозиготных «быстрых метаболизаторов» вориконазола. Гетерозиготные «быстрые метаболизаторы» вориконазола имеют в среднем в 2 раза более высокую экспозицию препарата, чем в группе сравнения — у гомозиготных «быстрых метаболизаторов». Основным метаболитом вориконазола является N-оксид, который составляет 72 % всей количества меченых радиоактивным изотопом метаболитов, циркулирующих в плазме крови. Этот метаболит характеризуется минимальной противогрибковой активностью и не влияет на общую эффективность вориконазола.

Экскреция.

Вориконазол выводится из организма путем печеночного метаболизма, менее 2 % примененной дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

При использовании меченого радиоактивным изотопом вориконазола в моче определялось приблизительно 80 % радиоактивности после многократного внутривенного применения лекарственного средства и 83 % — после многократного перорального применения. Большая часть (> 94 %) радиоактивных веществ выводилась из организма в течение первых 96 часов как после перорального, так и после внутривенного применения лекарственного средства. Конечный период полувыведения вориконазола зависит от дозы и составляет приблизительно 6 часов после перорального применения дозы 200 мг. Благодаря нелинейной фармакокинетике конечный период полувыведения не используется для оценки кумуляции или элиминации вориконазола.

Фармакокинетика в особых группах пациентов.

Пол.

В исследовании многократного перорального применения лекарственного средства уровни Cmax и AUCτ у здоровых молодых женщин были соответственно на 83 % и на 113 % выше, чем у здоровых молодых мужчин (18–45 лет). В этом же исследовании не наблюдалось никаких статистически значимых различий между уровнями Cmax и AUCτ у здоровых мужчин и женщин пожилого возраста (≥ 65 лет).

В клинической программе не проводилось корректировки дозы в зависимости от пола. Профили безопасности и концентрации препарата в плазме крови у женщин и мужчин были аналогичными. Таким образом, необходимости корректировки дозы препарата в зависимости от пола нет.

Пациенты пожилого возраста.

В исследовании многократного перорального применения лекарственного средства уровни Cmax и AUCτ у здоровых мужчин пожилого возраста (≥ 65 лет) были соответственно на 61 % и на 86 % выше, чем у здоровых молодых мужчин (18–45 лет). Не наблюдалось никаких статистически значимых различий уровней Cmax и AUCτ у здоровых женщин пожилого возраста (≥ 65 лет) и здоровых молодых женщин (18–45 лет).

В терапевтических исследованиях не проводилось корректировки дозы в зависимости от возраста. Наблюдалась взаимосвязь между плазменной концентрацией и возрастом пациента. Профили безопасности вориконазола у молодых пациентов и пациентов пожилого возраста были подобными, поэтому необходимости корректировки дозы пациентам пожилого возраста нет.

Дети.

У данной категории пациентов наблюдалась более выраженная межсубъектная вариабельность по сравнению с взрослыми.

Сравнение фармакокинетических параметров детей и взрослых показало, что ожидаемая общая экспозиция (AUCτ) у детей после введения нагрузочной дозы 9 мг/кг внутривенно была сопоставима с AUCτ у взрослых после применения нагрузочной дозы 6 мг/кг внутривенно. Ожидаемая общая экспозиция у детей после применения поддерживающих доз 4 и 8 мг/кг дважды в сутки внутривенно была сопоставима с AUCτ у взрослых после применения 3 и 4 мг/кг дважды в сутки внутривенно соответственно. Ожидаемая общая экспозиция у детей после применения поддерживающей дозы 9 мг/кг (максимум 350 мг) дважды в сутки перорально была сопоставима с AUCτ у взрослых после применения 200 мг дважды в сутки перорально. Экспозиция вориконазола после применения дозы 8 мг/кг внутривенно будет в 2 раза выше, чем при применении дозы 9 мг/кг перорально.

Более высокая, чем для взрослых, поддерживающая доза для внутривенного применения детям отражает большую способность к элиминации в связи с большей массой печени относительно массы тела. Однако при пероральном применении биодоступность препарата у детей с мальабсорбцией и очень низкой массой тела для их возраста может быть ограничена. В таких случаях рекомендуется применять вориконазол внутривенно.

Экспозиция вориконазола у большинства подростков была сопоставима с экспозицией у взрослых при той же схеме дозирования. Однако у некоторых подростков младшего возраста с низкой массой тела наблюдалась более низкая экспозиция вориконазола по сравнению с экспозицией у взрослых. Существует вероятность, что у таких пациентов вориконазол метаболизируется путем, более схожим с таковым у детей, чем у взрослых. На основании фармакокинетического анализа подростки в возрасте

12–14 лет с массой тела менее 50 кг должны получать дозы для детей.

Нарушение функции почек.

В исследовании однократной пероральной дозы (200 мг) с участием пациентов с нормальной функцией печени и пациентов с нарушением функции почек от легкой (клиренс креатинина 41–60 мл/мин) до тяжелой степени (клиренс креатинина < 20 мл/мин) нарушение функции почек существенно не влияло на фармакокинетику вориконазола. Связывание с белками плазмы вориконазола у пациентов с различными степенями нарушения функции почек было схожим.

Нарушение функции печени.

После однократного перорального применения 200 мг лекарственного средства у пациентов с легким или умеренным циррозом печени (класс А и В по шкале Чайлда-Пью) уровень AUCτ был на 233 % выше по сравнению с уровнем у пациентов с нормальной функцией печени. Нарушение функции печени не влияет на связывание вориконазола с белками крови.

В ходе клинического исследования многократного перорального применения лекарственного средства уровень AUCτ был сопоставим у пациентов с умеренным циррозом печени (класс В по шкале Чайлда-Пью), получавших поддерживающую дозу 100 мг дважды в сутки, и у пациентов с нормальной функцией печени, получавших по 200 мг препарата дважды в сутки. Данные по фармакокинетике лекарственного средства у пациентов с тяжелым циррозом печени (класс С по шкале Чайлда-Пью) отсутствуют.

Клинические характеристики.

Показания.

Профилактика инвазивных грибковых инфекций при аллогенной трансплантации костного мозга у пациентов с высоким риском такого осложнения.

Вориконазол применять взрослым и детям от 2 лет для лечения:

• инвазивного аспергиллеза;
• кандидемии, не сопровождающейся нейтропенией;
• тяжелых инвазивных инфекций, вызванных Candida (включая С. krusei), резистентных к флуконазолу;
• тяжелых грибковых инфекций, вызванных видами Scedosporium и Fusarium.

Пациентам с прогрессирующими инфекциями и потенциально угрожающими жизни инфекциями Вориконазол-Виста следует применять в качестве начальной терапии.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному компоненту препарата.
• Одновременное применение с субстратами CYP3A4, терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом или хинидином, или ивабрадином, поскольку повышение плазменных концентраций этих лекарственных средств может привести к удлинению интервала QTc и редко — к развитию желудочковой тахикардии типа «пируэт» (torsades de pointes) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Одновременное применение с рифампицином, карбамазепином и фенобарбиталом, поскольку эти лекарственные средства способны значительно снижать концентрацию вориконазола в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Одновременное применение стандартных доз вориконазола с эфавирензом в дозе 400 мг в сутки или выше, поскольку применение эфавиренза в таких дозах значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме крови у здоровых добровольцев. Вориконазол также значительно повышает концентрацию эфавиренза в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»; при применении более низких доз см. раздел «Особенности применения»).
• Одновременное применение с высокими дозами ритонавира (400 мг или выше 2 раза в сутки), поскольку применение таких доз ритонавира приводит к значительному снижению концентрации вориконазола в плазме крови у здоровых добровольцев (при применении более низких доз ритонавира см. раздел «Особенности применения»).
• Одновременное применение с алкалоидами спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин), которые являются субстратами CYP3A4, поскольку повышение плазменных концентраций этих лекарственных средств может привести к эрготизму (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Одновременное применение с сиролимусом, поскольку вориконазол может значительно повышать концентрацию сиролимуса в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Одновременное применение с препаратами зверобоя (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Одновременное применение с венетоклаксом в начале лечения и во время фазы титрования дозы венетоклакса, поскольку вориконазол, вероятно, значительно повышает концентрацию венетоклакса в плазме крови и увеличивает риск синдрома лизиса опухоли (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Вориконазол метаболизируется и угнетает активность изоферментов цитохрома P450 — CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов могут соответственно увеличивать или уменьшать концентрацию вориконазола в плазме крови, а также существует вероятность того, что вориконазол повысит плазменные концентрации веществ, метаболизирующихся этими изоферментами CYP Р450; в частности, это касается веществ, которые метаболизируются CYP3A4, поскольку вориконазол является сильным ингибитором CYP3A4, хотя увеличение AUC зависит от субстрата (см. таблицу ниже).

Исследования взаимодействия лекарственных средств проводились с участием здоровых добровольцев мужского пола, которым многократно применяли пероральные дозы вориконазола в дозе 200 мг дважды в сутки для достижения равновесного состояния. Эти результаты применимы к другим популяциям и способам применения.

Вориконазол следует с осторожностью применять пациентам, которые одновременно принимают лекарственное средство, которое, как известно, удлиняет интервал QTc. Если также существует вероятность того, что вориконазол повысит концентрации в плазме крови веществ, метаболизирующихся изоферментами CYP3A4 (некоторые антигистаминные средства, хинидин, цизаприд, пимозид и ивабрадин), одновременное применение противопоказано.

Случаи взаимодействия вориконазола с другими лекарственными средствами приведены в таблице 6 (1 раз в сутки обозначается как «QD», 2 раза в сутки — как «BID», 3 раза в сутки — как «TID», а не определено — как «ND»). Обозначение каждого фармакокинетического параметра основано на 90 % доверительном интервале отношения среднегеометрических величин, находящемся в пределах (↔), ниже (↓) или выше (↑) диапазона 80–125 %. Звездочка (*) указывает на двустороннее взаимодействие. AUCτ, AUQt и AUC0-∞ означают соответственно площадь под кривой в течение дозового интервала, от времени «0» до времени, определяемого индексом, и от времени «0» до бесконечности.

Случаи взаимодействия в таблице ниже представлены в следующем порядке: противопоказанные, требующие коррекции дозы и тщательного клинического и/или биологического мониторинга, и те, которые не имеют существенной фармакокинетической взаимодействия, но могут иметь клиническое значение в этом терапевтическом диапазоне.

Таблица 6

Лекарственное средство [Механизм взаимодействия]	Взаимодействие Среднегеометрические изменения (%)	Рекомендации по одновременному применению
Астемизол, цизаприд, пимозид, хинидин и терфенадин, а также ивабрадин [субстраты CYP3A4]	Хотя взаимодействие не изучалось, повышенные концентрации этих лекарственных средств в плазме крови могут привести к удлинению интервала QTc и редким случаям развития желудочковой тахикардии типа «пируэт».	Противопоказано (см. раздел «Противопоказания»)
Карбамазепин и барбитураты длительного действия (например, фенобарбитал, мефобарбитал) [мощные индукторы CYP450]	Хотя взаимодействие не изучалось, карбамазепин и барбитураты длительного действия могут значительно снижать концентрацию вориконазола в плазме крови.	Противопоказано (см. раздел «Противопоказания»)
Эфавиренз (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы) [индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4] Эфавиренз 400 мг 1 раз в сутки одновременно с вориконазолом 200 мг 2 раза в сутки Эфавиренз 300 мг 1 раз в сутки одновременно с вориконазолом 400 мг 2 раза в сутки	Эфавиренз Cmax ↑ 38 % Эфавиренз AUCτ ↑ 44 % Вориконазол Cmax ↓ 61 % Вориконазол AUCτ ↓ 77 % По сравнению с эфавирензом 600 мг 1 раз в сутки, Эфавиренз Cmax ↔ Эфавиренз AUCτ ↑ 17 % По сравнению с вориконазолом 200 мг 2 раза в сутки, Вориконазол Cmax ↑ 23 % Вориконазол AUCτ ↓ 7 %	Одновременное применение стандартных доз вориконазола с эфавирензом 400 мг 1 раз в сутки или выше противопоказано (см. раздел «Противопоказания») Вориконазол можно применять одновременно с эфавирензом при условии увеличения поддерживающей дозы вориконазола до 400 мг 2 раза в сутки и снижения дозы эфавиренза до 300 мг 1 раз в сутки. После прекращения лечения вориконазолом следует восстановить исходную дозу эфавиренза (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).
Алкалоиды спорыньи (например, эрготамин и дигидроэрготамин) [субстраты CYP3A4]	Хотя взаимодействие не изучалось, вориконазол может повысить концентрацию алкалоидов спорыньи в плазме крови и привести к эрготизму.	Противопоказано (см. раздел «Противопоказания»)
Рифабутин [мощный индуктор CYP450] 300 мг 1 раз в сутки 300 мг 1 раз в сутки одновременно с вориконазолом 350 мг 2 раза в сутки 300 мг 1 раз в сутки одновременно с вориконазолом 400 мг 2 раза в сутки	Вориконазол Cmax ↓ 69 % Вориконазол AUCτ ↓ 78 % По сравнению с вориконазолом 200 мг 2 раза в сутки, Вориконазол Cinax ↓ 4 % Вориконазол AUCτ ↓ 32 % Рифабутин Cinax ↑ 195 % Рифабутин AUCτ ↑ 331 % По сравнению с вориконазолом 200 мг 2 раза в сутки, Вориконазол Cmax ↑ 104 % Вориконазол AUCτ ↑ 87 %	Одновременное применение вориконазола и рифабутина следует избегать, если только польза не превышает риск. Поддерживающую дозу вориконазола можно увеличить до 5 мг/кг при внутривенном введении 2 раза в сутки или с 200 мг до 350 мг при пероральном приёме 2 раза в сутки (с 100 мг до 200 мг при пероральном приёме 2 раза в сутки пациентами с массой тела менее 40 кг) (см. раздел «Способ применения и дозы»). При одновременном приёме рифабутина с вориконазолом рекомендуется тщательный мониторинг полного анализа крови и побочных реакций на рифабутин (например, увеит).
Рифампицин 600 мг 1 раз в сутки [мощный индуктор CYP450]	Вориконазол Cmax ↓ 93 % Вориконазол AUCτ ↓ 96 %	Противопоказано (см. раздел «Противопоказания»)
Ритонавир (ингибитор протеазы). [мощный индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4] Высокая доза 400 мг 2 раза в сутки. Низкая доза 100 мг 2 раза в сутки.	Ритонавир Cmax и AUCτ ↔ Вориконазол Cmax ↓ 66 % Вориконазол AUCτ ↓ 82 % Ритонавир Cinax ↓ 25 % Ритонавир AUCτ ↓ 13 % Вориконазол Cmax ↓ 24 % Вориконазол AUCτ ↓ 39 %	Одновременное применение вориконазола и высоких доз ритонавира (400 мг и выше 2 раза в сутки) противопоказано. (см. раздел «Противопоказания»). Одновременное применение вориконазола и ритонавира в низкой дозе (100 мг 2 раза в сутки) следует избегать, если только польза не превышает риск
Зверобой [индуктор CYP450; индуктор P-gp] 300 мг трижды в сутки одновременно с однократной дозой вориконазола 400 мг	В независимом опубликованном исследовании Вориконазол AUC0-∞ ↓ 59 %	Противопоказано (см. раздел «Противопоказания»)
Венетоклакс (субстрат CYP3A)	Хотя исследование не проводилось, вориконазол, вероятно, значительно повышает концентрации венетоклакса в плазме крови.	Одновременное применение вориконазола противопоказано в начале лечения и во время фазы титрования дозы венетоклакса (см. раздел «Противопоказания»). Необходимо снижать дозу венетоклакса, как указано в инструкции по применению венетоклакса, во время стабильного ежедневного дозирования; рекомендуется тщательный мониторинг признаков токсичности.
Эверолимус [субстрат CYP3A4, субстрат P-gp]	Хотя взаимодействие не изучалось, вориконазол может вызвать значительное повышение концентрации эверолимуса в плазме крови.	Одновременное применение вориконазола с эверолимусом не рекомендуется, поскольку ожидается существенное увеличение концентрации эверолимуса
Луразидон [субстрат CYP3A4]	Несмотря на то, что вориконазол не изучался, он может значительно повышать концентрацию луразидона в плазме крови.	Противопоказано (см. раздел «Противопоказания»)
Налоксегол (субстрат CYP3A4)	Хотя исследование не проводилось, вероятно, что вориконазол может вызвать значительное повышение концентрации налоксегола в плазме крови	Одновременное применение вориконазола и налоксегола не рекомендуется, поскольку в настоящее время недостаточно данных для предоставления чётких указаний по дозировке налоксегола в такой ситуации (см. раздел «Особенности применения»).
Флуконазол 200 мг 1 раз в сутки [ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4]	Вориконазол Cmax ↑ 57 % Вориконазол AUCτ ↑ 79 % Флуконазол Cmax не определено Флуконазол AUCτ не определено	Снижение дозы и/или частоты приёма вориконазола и флуконазола, которое устранило бы эти эффекты, не изучалось. Рекомендуется мониторинг побочных реакций, связанных с вориконазолом, если вориконазол применяется после флуконазола.
Фенитоин [субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450] 300 мг 1 раз в сутки 300 мг 1 раз в сутки одновременно с вориконазолом 400 мг 2 раза в сутки	Вориконазол Cmax ↓ 49 % Вориконазол AUCτ ↓ 69 % Фенитоин Cmax ↑ 67 % Фенитоин AUCτ ↑ 81 % По сравнению с вориконазолом 200 мг 2 раза в сутки Вориконазол Cmax ↑ 34 % Вориконазол AUCτ ↑ 39 %	Следует избегать одновременного применения вориконазола и фенитоина, если только польза не превышает риск. Рекомендуется тщательно контролировать уровни фенитоина в плазме крови. Фенитоин можно применять одновременно с вориконазолом при условии увеличения поддерживающей дозы вориконазола до 5 мг/кг при внутривенном введении 2 раза в сутки или с 200 мг до 400 мг при пероральном применении 2 раза в сутки (с 100 мг до 200 мг при пероральном приёме 2 раза в сутки пациентам с массой тела менее 40 кг)
Флоксациллин [индуктор CYP450]	Сообщалось о значительном снижении концентрации вориконазола в плазме крови.	Если одновременное применение вориконазола с флуклоксациллином невозможно исключить, следует проводить мониторинг на предмет потенциальной потери эффективности вориконазола (например, с помощью терапевтического мониторинга); может потребоваться увеличение дозы вориконазола.
Гласдегиб [субстраты CYP3A4]	Несмотря на то, что вориконазол не изучался, он может повышать концентрацию гласдегиба в плазме крови и риск удлинения интервала QTc.	Если невозможно избежать одновременного применения, рекомендуется частый мониторинг ЭКГ (см. раздел «Особенности применения»).
Ингибиторы тирозинкиназы (включая, но не ограничиваясь: акситиниб, бозутиниб, кабозантиниб, церитиниб, кобиметиниб, дабрафениб, дазатиниб, нилотиниб, сунитиниб, ибрутиниб, рибоцикловир) [субстраты CYP3A4]	Несмотря на то, что вориконазол не изучался, он может повышать плазменные концентрации ингибиторов тирозинкиназы, которые метаболизируются CYP3A4.	Если невозможно избежать одновременного применения, рекомендуется снижение дозы ингибитора тирозинкиназы и тщательный клинический мониторинг (см. раздел «Особенности применения»).
Летермовир (индуктор CYP2C9 и CYP2C19)	Вориконазол Cmax ↓ 39 % Вориконазол AUC0-12 ↓ 44 % Вориконазол C12 ↓ 51 %	Если необходимо применять вориконазол с летермовиром, следует наблюдать за снижением эффективности вориконазола.
Антикоагулянты Варфарин однократная доза 30 мг одновременно с вориконазолом 300 мг 2 раза в сутки [субстрат CYP2C9] Другие пероральные кумариновые (например, фенпрокумон, аценокумарол) [субстраты CYP2C9 и CYP3A4]	Протромбиновое время увеличивалось примерно в 2 раза. Хотя взаимодействие не изучалось, вориконазол может повышать плазменные концентрации кумаринов, что может привести к увеличению протромбинового времени.	Рекомендуется тщательный мониторинг протромбинового времени или других соответствующих антикоагулянтных тестов, а также соответствующая коррекция дозы антикоагулянтов.
Ивакафтор (субстрат CYP3A4).	Взаимодействие вориконазола с ивакафтором не изучалось, но нельзя исключать вероятность увеличения концентрации ивакафтора в плазме крови, что может повысить риск возникновения побочных реакций.	Рекомендуется снижение дозы ивакафтора.
Бензодиазепины (например мидазолам, триазолам, алпразолам) [субстраты CYP3A4]	Хотя клиническое взаимодействие не изучалось, вориконазол может увеличить плазменную концентрацию бензодиазепинов, метаболизирующихся CYP3A4, и привести к длительному седативному эффекту.	Следует рассмотреть возможность снижения дозы бензодиазепинов.
Толваптан (субстрат CYP3A)	Применение вориконазола не изучалось, но вероятно, что он значительно увеличивает плазменные концентрации толваптана	Если необходимо одновременное применение вориконазола с толваптаном, дозу последнего следует снизить
Иммунодепрессанты [субстраты CYP3A4] Сиролимус однократная доза 2 мг Циклоспорин (у стабильных реципиентов почечного трансплантата, получающих длительное лечение циклоспорином) Такролимус однократная доза 0,1 мг/кг	В независимом опубликованном исследовании Сиролимус Cmax ↑ в 6,6 раза Сиролимус AUC0-∞ ↑ в 11 раз Циклоспорин Cmax ↑ 13 % Циклоспорин AUCτ ↑ 70 % Такролимус Cmax ↑ 117 % Такролимус AUCt ↑ 221 %	Одновременное применение вориконазола и сиролимуса противопоказано. В начале применения вориконазола пациентам, уже принимающим циклоспорин, рекомендуется снизить дозу циклоспорина вдвое и тщательно контролировать уровень циклоспорина. Повышенные уровни циклоспорина сопровождались нефротоксичностью. При прекращении применения вориконазола следует тщательно контролировать уровни циклоспорина и повысить его дозу при необходимости. В начале применения вориконазола пациентам, уже принимающим такролимус, рекомендуется снизить дозу такролимуса до одной трети от исходной дозы и тщательно контролировать уровень такролимуса. Повышенные уровни такролимуса сопровождались нефротоксичностью. При прекращении применения вориконазола следует тщательно контролировать уровни такролимуса и повысить его дозу при необходимости.
Опиаты длительного действия [субстраты CYP3A4] Оксикодон однократная доза 10 мг	В независимом опубликованном исследовании Оксикодон Cmax ↑ в 1,7 раза Оксикодон AUC0-∞ ↑ в 3,6 раза	Следует рассмотреть возможность снижения дозы оксикодона и других опиатов длительного действия, метаболизирующихся CYP3A4 (например, гидрокодона). Может потребоваться частый мониторинг побочных реакций, связанных с опиатами.
Метадон (32‑100 мг 1 раз в сутки) [субстрат CYP3A4]	R-метадон (активный) Cmax ↑ 31 % R-метадон (активный) AUCτ ↑ 47 % S-метадон Cmax ↑ 65 % S-метадон AUCτ ↑ 103 %	Рекомендуется часто контролировать побочные реакции и токсичность, связанные с метадоном, включая удлинение интервала QT. Может потребоваться снижение дозы метадона.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) [субстраты CYP2C9] Ибупрофен однократная доза 400 мг Диклофенак однократная доза 50 мг	S-ибупрофен Cmax ↑ 20 % S-ибупрофен AUC0-∞ ↑ 100 % Диклофенак Cmax ↑ 114 % Диклофенак AUC0-∞ ↑ 78 %	Рекомендуется частый мониторинг развития побочных реакций и проявлений токсичности, связанных с НПВП. Может потребоваться снижение дозы НПВП.
Омепразол (40 мг 1 раз в сутки)* [ингибитор CYP2C19; субстрат CYP2C19 и CYP3A4]	Омепразол Cmax ↑ 116 % Омепразол AUCτ ↑ 280 % Вориконазол Cmax ↑ 15 % Вориконазол AUCτ ↑ 41 % Другие ингибиторы протонной помпы, являющиеся субстратами CYP2C19, также могут ингибироваться вориконазолом, что может привести к увеличению плазменных концентраций этих лекарственных средств.	Коррекция дозы вориконазола не рекомендуется. В начале применения вориконазола пациентам, уже принимающим дозы омепразола 40 мг или более, рекомендуется вдвое снизить дозу омепразола.
Пероральные контрацептивы* [субстрат CYP3A4; ингибитор CYP2C19] Норэтистерон/ этинилэстрадиол (1 мг/0,035 мг 1 раз в сутки)	Этинилэстрадиол Cmax ↑ 36 % Этинилэстрадиол AUCτ ↑ 61 % Норэтистерон Cmax ↑ 15 % Норэтистерон AUCτ ↑ 53 % Вориконазол Cmax ↑ 14 % Вориконазол AUCτ ↑ 46 %	Рекомендуется частый мониторинг развития побочных реакций, связанных с применением пероральных контрацептивов и вориконазола.
Опиаты короткого действия [субстраты CYP3A4] Альфентанил однократная доза 20 мкг/кг с одновременным применением налоксона Фентанил однократная доза 5 мкг/кг	В независимом опубликованном исследовании Альфентанил AUC0-∞ ↑ в 6 раз В независимом опубликованном исследовании Фентанил AUC0-∞ ↑ в 1,34 раза	Следует рассмотреть возможность снижения дозы альфентанила, фентанила и других опиатов короткого действия, схожих по структуре с альфентанилом и метаболизирующихся CYP3A4 (например, суфентанила). Рекомендуется частый мониторинг угнетения дыхания и побочных реакций, ассоциированных с применением опиатов.
Статины (например, ловастатин) [субстраты CYP3A4]	Хотя клиническое взаимодействие не изучалось, вориконазол может увеличить плазменные концентрации статинов, метаболизирующихся CYP3A4, что может привести к рабдомиолизу.	Следует рассмотреть возможность снижения дозы статинов.
Сульфонилмочевины (например, толбутамид, глипизид, глибенкламид) [субстраты CYP2C9]	Хотя взаимодействие не изучалось, вориконазол может увеличить плазменную концентрацию сульфонилмочевин и вызвать гипогликемию.	Рекомендуется тщательный мониторинг уровня глюкозы в крови. Следует рассмотреть возможность снижения дозы сульфонилмочевины.
Алкалоиды барвинка (например, винкристин и винбластин) [субстраты CYP3A4]	Хотя взаимодействие не изучалось, вориконазол может увеличить плазменные концентрации алкалоидов барвинка и привести к нейротоксичности.	Следует рассмотреть возможность снижения дозы алкалоидов барвинка.
Другие ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, саквинавир, ампренавир и нелфинавир)* [субстраты и ингибиторы CYP3A4]	Клинически не изучалось. Исследования in vitro показывают, что вориконазол может ингибировать метаболизм ингибиторов ВИЧ-протеазы, а также то, что метаболизм вориконазола может также ингибироваться ингибиторами ВИЧ-протеазы.	Рекомендуется тщательный мониторинг пациентов на предмет любых проявлений лекарственной токсичности этих препаратов и/или отсутствия их эффективности, а также коррекция дозы.
Другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) (например, делавирдин, невирапин)* [субстраты, ингибиторы CYP3A4 или индукторы CYP450]	Клинически не изучалось. Исследования in vitro показывают, что метаболизм вориконазола может ингибироваться ННИОТ, а вориконазол может ингибировать метаболизм ННИОТ. Результаты влияния эфавиренза на вориконазол свидетельствуют о том, что метаболизм вориконазола может индуцироваться ННИОТ.	Может потребоваться тщательный мониторинг токсичности и/или отсутствия эффективности, а также коррекция дозы.
Третиноин [субстрат CYP3A4]	Несмотря на то, что вориконазол не изучался, он может повышать концентрацию третиноина и риск развития побочных реакций (псевдоопухоль головного мозга, гиперкальциемия).	Во время лечения вориконазолом и после его прекращения рекомендуется коррекция дозы третиноина.
Циметидин 400 мг 2 раза в сутки [неспецифический ингибитор CYP450 и повышает pH желудочного сока]	Вориконазол Cmax ↑ 18 % Вориконазол AUCτ ↑ 23 %	Коррекция дозы не требуется.
Дигоксин 0,25 мг 1 раз в сутки [субстрат P-gp]	Дигоксин Cmax ↔ Дигоксин AUCτ ↔	Коррекция дозы не требуется.
Индинавир 800 мг трижды в сутки [ингибитор и субстрат CYP3A4]	Индинавир Cmax ↔ Индинавир AUCτ ↔ Вориконазол Cmax ↔ Вориконазол AUCτ ↔	Коррекция дозы не требуется.
Макролидные антибиотики Эритромицин 1 г 2 раза в сутки [ингибитор CYP3A4]	Вориконазол Cmax и AUCτ ↔	Коррекция дозы не требуется.
Азитромицин 500 мг 1 раз в сутки	Вориконазол Cmax и AUCτ ↔ Влияние вориконазола на эритромицин или азитромицин неизвестно.
Микофеноловая кислота однократная доза 1 г [субстрат УДФ-глюкуронилтрансферазы]	Микофеноловая кислота Cmax ↔ Микофеноловая кислота AUCt ↔	Коррекция дозы не требуется.
Кортикостероиды Преднизолон (однократная доза 60 мг) [субстрат CYP3A4]	Преднизолон Cmax ↑ 11 % Преднизолон AUC0-∞ ↑ 34 %	Коррекция дозы не требуется. За состоянием пациентов, проходящих длительное лечение вориконазолом и кортикостероидами (включая ингаляционные, например, будесонид, и интраназальные кортикостероиды), следует внимательно наблюдать на предмет дисфункции коры надпочечников как во время лечения вориконазолом, так и после его завершения (см. раздел «Особенности применения»).
Ранитидин (150 мг 2 раза в сутки) [повышает pH желудочного сока]	Вориконазол Cmax и AUCτ ↔	Коррекция дозы не требуется.

Особенности применения.

Повышенная чувствительность.

Вориконазол следует с осторожностью назначать пациентам с повышенной чувствительностью к другим азолам.

Сердечно-сосудистые нарушения.

При применении вориконазола отмечалось удлинение интервала QTc. Редко наблюдались случаи желудочковой тахикардии типа «пируэт» у пациентов, принимавших вориконазол и имевших факторы риска, например, кардиотоксическую химиотерапию в анамнезе, кардиомиопатию, гипокалиемию и одновременное применение лекарственных средств, способствующих этому. Вориконазол следует с осторожностью применять у пациентов с такими потенциально проаритмическими состояниями, как, например:

• врождённое или приобретённое удлинение интервала QTc;
• кардиомиопатия, в частности на фоне сердечной недостаточности;
• синусовая брадикардия;
• наличие симптоматической аритмии;
• одновременное применение лекарственного средства, которое, как известно, вызывает удлинение интервала QTc. Такие нарушения электролитного баланса, как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, следует выявлять и корректировать при необходимости до начала и во время лечения вориконазолом. Было проведено клиническое исследование с участием здоровых добровольцев, в котором изучали влияние на интервал QTc однократных доз вориконазола, превышающих обычную суточную дозу в 4 раза. Ни у одного из пациентов не наблюдался интервал, превышающий потенциально клинически значимый порог 500 мс.

Гепатотоксичность.

Имеются данные о редких случаях серьёзных реакций со стороны печени при лечении вориконазолом (включая клинический гепатит, холестаз и фульминантную печеночную недостаточность, включая летальные случаи). Случаи реакций со стороны печени наблюдались преимущественно у пациентов с тяжёлыми сопутствующими заболеваниями (в основном с онкологическими заболеваниями системы кровообращения). Временные реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху, возникали у пациентов без других идентифицированных факторов риска. Нарушения функции печени обычно были обратимыми после прекращения терапии. Мониторинг функции печени.

Пациентов, принимающих вориконазол, следует тщательно обследовать на предмет гепатотоксичности. Наблюдение за пациентами должно включать лабораторную оценку функции печени (в частности, АсАТ и АлАТ) в начале лечения вориконазолом и не менее одного раза в неделю в течение первого месяца терапии. Длительность лечения должна быть как можно короче; однако, если по результатам оценки соотношения польза-риск лечение продолжается, частота мониторинга может быть снижена до одного раза в месяц при отсутствии изменений в функциональных пробах печени.

Если показатели функциональных проб печени значительно повышаются, приём вориконазола следует прекратить, за исключением случаев, когда результаты медицинской оценки соотношения польза-риск обосновывают продолжение применения препарата. Мониторинг функции печени следует проводить у детей и взрослых.

Побочные реакции со стороны органов зрения.

Были сообщения о длительных побочных реакциях со стороны органов зрения, включая нечёткость зрения, неврит зрительного нерва и отёк диска зрительного нерва.

Побочные реакции со стороны почек.

Острая почечная недостаточность наблюдалась у тяжёлых пациентов, получавших лечение вориконазолом. Пациенты, принимающие вориконазол, могут одновременно принимать нефротоксические лекарственные средства и иметь сопутствующие заболевания, которые могут привести к снижению функции почек.

Мониторинг функции почек.

Пациентов следует контролировать на предмет развития аномальной функции почек. Такой мониторинг должен включать лабораторную оценку, особенно уровня сывороточного креатинина.

Мониторинг функции поджелудочной железы.

Пациентов, в частности детей, имеющих факторы риска развития острого панкреатита (например, недавно прошедших химиотерапию, трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК)), следует тщательно контролировать во время лечения вориконазолом. В такой клинической ситуации можно рассмотреть необходимость мониторинга сывороточной амилазы или липазы.

Серьёзные побочные реакции со стороны кожи.

• Фототоксичность.

Применение лекарственного средства Вориконазол-Виста связано с проявлениями фототоксичности, в частности с такими реакциями, как веснушки, лентиго, актинический кератоз и псевдопорфирия. При применении лекарственного средства пациентам, включая детей, рекомендуется избегать воздействия прямого солнечного света и прибегать к таким мерам, как использование защитной одежды и солнцезащитного крема с высоким фактором защиты (SPF).

• Плоскоклеточный рак кожи (ПКР) наблюдался у пациентов, ранее сообщавших о фототоксических реакциях. При появлении фототоксических реакций необходима консультация различных специалистов, в том числе дерматолога. Следует рассмотреть возможность прекращения приёма вориконазола и применения альтернативных противогрибковых средств. Дерматологическую оценку следует проводить систематически и регулярно в каждом случае, когда приём вориконазола продолжается, несмотря на появление повреждений, связанных с фототоксичностью, с целью раннего выявления и лечения предраковых поражений. Приём вориконазола следует прекратить при выявлении предраковых поражений или плоскоклеточного рака кожи.
• Эксфолиативные реакции со стороны кожи.

У пациентов, принимавших Вориконазол-Виста, возникали эксфолиативные кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), которые могут быть опасными для жизни или летальными. Пациенты, у которых во время применения лекарственного средства Вориконазол-Виста появились высыпания, должны находиться под тщательным наблюдением. Применение лекарственного средства следует прекратить при прогрессировании поражений.

Явления со стороны надпочечников.

Надпочечниковая недостаточность возникала у некоторых пациентов при применении других азолов (например, кетоконазола).

Обратимые случаи надпочечниковой недостаточности наблюдались у пациентов, получавших вориконазол.

За пациентами, проходящими длительное лечение вориконазолом и кортикостероидами (включая ингаляционные, например будесонид, и интраназальные кортикостероиды), следует внимательно наблюдать на предмет дисфункции коры надпочечников как во время лечения вориконазолом, так и после его завершения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Длительное лечение.

Лечение или профилактика дольше 180 дней (6 месяцев) требует тщательной оценки соотношения польза-риск, поэтому врачи должны рассмотреть возможность снижения дозы лекарственного средства Вориконазол-Виста.

Были сообщения о случаях плоскоклеточного рака кожи, связанных с длительным применением лекарственного средства Вориконазол-Виста.

Неинфекционный периостит с повышенными уровнями фторидов и щелочной фосфатазы наблюдался у пациентов после трансплантации. Если у пациента появляется боль в костях и результаты рентгенологического обследования указывают на периостит, после консультации других специалистов следует рассмотреть возможность прекращения приёма вориконазола.

Профилактика.

При нежелательных явлениях, связанных с лечением (гепатотоксичность, кожные реакции тяжёлой степени, включая фототоксичность и ПКР, тяжёлые или длительные нарушения со стороны органов зрения и периостит), следует рассмотреть возможность прекращения приёма вориконазола и применения альтернативных противогрибковых средств.

Фениотоин (субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450).

При одновременном приёме фениотоина с вориконазолом рекомендуется тщательно контролировать уровни фениотоина в плазме крови. Следует избегать одновременного применения вориконазола и фениотоина, если только польза не превышает риск.

Эфавиренз (индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4).

При одновременном приёме вориконазола с эфавирензом дозу вориконазола следует увеличить до 400 мг приём каждые 12 часов, а дозу эфавиренза следует уменьшить до 300 мг приём каждые 24 часа.

Гласдегиб (субстрат CYP3A4).

Ожидается, что одновременное применение вориконазола повысит концентрацию гласдегиба в плазме и увеличит риск удлинения интервала QTc (см. раздел «Особенности применения»). Если невозможно избежать одновременного применения, рекомендуется частый мониторинг ЭКГ.

Ингибиторы тирозинкиназы (субстрат CYP3A4).

Ожидается, что одновременное применение вориконазола с ингибиторами тирозинкиназы, метаболизирующимися CYP3A4, приведёт к повышению концентрации ингибиторов тирозинкиназы в плазме крови и риску развития побочных реакций. Если невозможно избежать одновременного применения, рекомендуется снижение дозы ингибитора тирозинкиназы и тщательный клинический мониторинг (см. раздел «Особенности применения»).

Рифабутин (мощный индуктор CYP450).

При одновременном приёме рифабутина с вориконазолом рекомендуется тщательный мониторинг полного анализа крови и побочных реакций на рифабутин (таких как увеит). Следует избегать одновременного применения вориконазола и рифабутина, если только польза не превышает риск.

Ритонавир (мощный индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4).

Одновременного применения вориконазола и ритонавира в низкой дозе (100 мг дважды в сутки) следует избегать, если только оценка соотношения пользы и риска для пациента не оправдывает применение вориконазола.

Эверолимус (субстрат CYP3A4, субстрат P-gp).

Одновременное применение вориконазола с эверолимусом не рекомендуется, поскольку ожидается, что вориконазол значительно увеличит концентрации эверолимуса. В настоящее время недостаточно данных для рекомендации дозы в такой ситуации.

Налоксегол (субстрат CYP3A4).

Одновременное применение вориконазола и налоксегола не рекомендуется, поскольку предполагается, что вориконазол значительно повышает концентрации налоксегола. В настоящее время недостаточно данных для предоставления чётких указаний по дозировке налоксегола в такой ситуации (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Метадон (субстрат CYP3A4).

Рекомендуется часто контролировать побочные реакции и токсичность, связанные с метадоном, включая удлинение интервала QTc, при приёме с вориконазолом, поскольку уровни метадона увеличиваются после одновременного применения вориконазола. Может потребоваться снижение дозы метадона.

Опиаты короткого действия (субстрат CYP3A4).

При одновременном приёме с вориконазолом следует рассмотреть возможность снижения дозы алфентанила, фентанила и других опиатов короткого действия, схожих по структуре с алфентанилом и метаболизирующихся CYP3A4 (например, суфентанила). Поскольку при одновременном приёме алфентанила с вориконазолом период полувыведения алфентанила увеличивается в 4 раза, а в независимом опубликованном исследовании одновременное применение вориконазола с фентанилом привело к повышению среднего значения AUC0-∞ фентанила, может потребоваться частый мониторинг побочных реакций, связанных с опиатами (включая более длительный мониторинг дыхания).

Опиаты длительного действия (субстрат CYP3A4).

При одновременном приёме с вориконазолом следует рассмотреть возможность снижения дозы оксикодона и других опиатов длительного действия, метаболизирующихся CYP3A4 (например, гидрокодона). Может потребоваться частый мониторинг побочных реакций, связанных с опиатами.

Флуконазол (ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4).

Одновременное применение перорального вориконазола и перорального флуконазола приводило к существенному повышению Cmax и AUCτ вориконазола у здоровых добровольцев. Снижение дозы и/или частоты приёма вориконазола и флуконазола для устранения этого эффекта не изучалось. Рекомендуется мониторинг побочных реакций, связанных с вориконазолом, если вориконазол применяется после флуконазола.

Дети. Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Вориконазол-Виста детям в возрасте до 2 лет не установлены (см. раздел «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»). Вориконазол рекомендовано применять детям в возрасте от 2 лет. У детей повышение уровня печеночных ферментов наблюдалось чаще (см. раздел «Побочные реакции»). Как взрослым, так и детям необходим мониторинг функции печени. У пациентов в возрасте 2–12 лет пероральная биодоступность лекарственного средства может быть ограничена из-за мальабсорбции и очень низкой массы тела. Таким пациентам рекомендовано применять препарат внутривенно. Серьёзные побочные реакции со стороны кожи (включая плоскоклеточный рак кожи). У детей частота возникновения реакций фототоксичности выше. Если у пациентов этой группы наблюдается прогрессирование поражений в сторону плоскоклеточного рака кожи, необходимо принять усиленные меры для защиты от солнечных лучей. Детям, у которых имеются признаки фотостарения, например веснушки или лентиго, рекомендуется наблюдение врача-дерматолога и избегание воздействия солнечных лучей даже после прекращения применения лекарственного средства.

Важная информация о вспомогательных веществах.

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой 50 мг содержит 7,5 мг натрия. Следует быть осторожным при применении пациентам, соблюдающим диету с контролем натрия.

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой 200 мг содержит 30 мг натрия. Следует быть осторожным при применении пациентам, соблюдающим диету с контролем натрия.

Лекарственное средство содержит лактозу, поэтому его не следует применять пациентам с редкими наследственными состояниями, такими как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы Лаппа и мальабсорбция глюкозы-галактозы.

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой 50 мг содержит лактозы моногидрат 64,94 мг. 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой 200 мг содержит лактозы моногидрат 259,76 мг.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Нет соответствующих данных о применении вориконазола беременным женщинам. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Вориконазол не следует применять в период беременности, если только польза для матери не превышает потенциальный риск для плода.

Женщины репродуктивного возраста.

Женщины репродуктивного возраста всегда должны применять эффективные средства контрацепции во время лечения.

Период кормления грудью.

Проникновение вориконазола в грудное молоко не изучалось. При начале лечения вориконазолом кормление грудью следует прекратить.

Репродуктивная функция.

Исследования на животных не продемонстрировали ухудшения фертильности.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Вориконазол оказывает умеренное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Он может вызывать временные и обратимые изменения зрения, включая нечёткость зрения, изменённое/усиленное зрительное восприятие и/или светобоязнь. При появлении этих симптомов пациенты должны избегать таких потенциально опасных видов деятельности, как, например, управление автотранспортом или работа с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Способ применения.

Вориконазол-Виста следует принимать не позднее чем за 1 час до или через 1 час после еды. Перед началом применения лекарственного средства и в ходе его применения необходим мониторинг нарушений электролитного баланса, таких как гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия, и при необходимости — их коррекция.

Лечение.

Взрослые.

Терапию следует начинать с загрузочной дозы лекарственного средства Вориконазол-Виста для достижения в первый день плазменной концентрации, близкой к равновесному состоянию. На основании высокой биодоступности при пероральном введении лекарственного средства (96 %) при клинической целесообразности осуществляется переход от внутривенного к пероральному приёму.

Подробные рекомендации по дозированию приведены в таблице 7.

Таблица 7

Дозы	Перорально
	Пациенты с массой тела ≥ 40 кг *	Пациенты с массой тела ≤ 40 кг*
Нагрузочная доза (первые 24 часа)	400 мг каждые 12 часов	200 мг каждые 12 часов
Поддерживающая доза (после первых 24 часов)	200 мг дважды в сутки	100 мг дважды в сутки

*Это также относится к пациентам в возрасте от 15 лет.

Продолжительность лечения.

Лечение должно быть как можно более коротким, в зависимости от клинической и микологической реакции пациента. Прием вориконазола дольше 180 дней (6 месяцев) требует тщательной оценки соотношения польза–риск (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Коррекция дозы (взрослые).

Если реакция пациента на лечение является недостаточной, поддерживающую дозу можно увеличить до 300 мг перорально два раза в сутки. Для пациентов с массой тела менее 40 кг пероральную поддерживающую дозу можно увеличить до 150 мг два раза в сутки.

Если пациент не может переносить лечение более высокими дозами, пероральную дозу следует постепенно уменьшать на 50 мг до достижения поддерживающей дозы 200 мг два раза в сутки (или 100 мг два раза в сутки для пациентов с массой тела менее 40 кг).

В случае применения в целях профилактики см. информацию ниже.

Дети (от 2 до 12 лет) и подростки с низкой массой тела (12–14 лет, масса тела < 50 кг). Следует применять дозу, как для детей, поскольку у подростков метаболизм вориконазола более схож с таковым у детей, чем у взрослых.

Рекомендуемая схема дозирования

Дозы	Перорально
Нагрузочная доза (первые 24 часа)	Не рекомендовано
Поддерживающая доза (после первых 24 часов)	9 мг/кг дважды в сутки (максимальная доза 350 мг дважды в сутки)

Примечание: рекомендовано на основании фармакокинетического анализа популяции, включавшего 112 детей с ослабленным иммунитетом в возрасте от 2 до 12 лет и 26 подростков с ослабленным иммунитетом в возрасте от 12 до 17 лет.

Рекомендуется начинать лечение с внутривенного введения; пероральное применение следует рассматривать только после наступления существенного клинического улучшения. Следует учитывать, что экспозиция вориконазола после применения дозы 8 мг/кг внутривенно будет в 2 раза выше, чем при применении дозы 9 мг/кг перорально. Данные рекомендации по пероральной дозе для детей основаны на исследованиях, в которых вориконазол применяли в виде порошка для приготовления пероральной суспензии. Биоэквивалентность порошка для приготовления пероральной суспензии и таблеток у детей не изучали. Учитывая предполагаемое ограниченное время прохождения по желудочно-кишечному тракту у детей, абсорбция таблеток у детей может отличаться по сравнению со взрослыми пациентами. Поэтому детям в возрасте от 2 до 12 лет рекомендуется применять препарат в лекарственной форме пероральной суспензии.

Подростки в возрасте от 12 до 14 лет и с массой тела ≥ 50 кг; 15–17 лет независимо от массы тела.

Доза вориконазола должна соответствовать дозе для взрослых.

Коррекция дозы (дети [в возрасте от 2 до 12 лет] и подростки с низкой массой тела [12–14 лет и с массой тела < 50 кг])

Если ответ пациента на лечение является недостаточным, дозу можно поэтапно увеличить на 1 мг/кг (или поэтапно на 50 мг, если изначально применялась максимальная пероральная доза 350 мг). Если пациент не может переносить лечение, дозу следует поэтапно уменьшить на 1 мг/кг (или поэтапно на 50 мг, если изначально применялась максимальная пероральная доза 350 мг).

Применение детям в возрасте от 2 до 12 лет с печеночной или почечной недостаточностью не изучалось.

Профилактика у взрослых и детей.

Профилактику следует начинать в день трансплантации; её продолжительность может составлять до 100 дней. Профилактика должна быть максимально короткой в зависимости от риска развития инвазивных грибковых инфекций, определяемого по признакам нейтропении или иммуносупрессии. Продолжение профилактики до 180 дней после трансплантации возможно только при продолжающейся иммуносупрессии или реакции «трансплантат против хозяина».

Дозировка.

Рекомендуемый режим дозирования для профилактики такой же, как при лечении в соответствующих возрастных группах.

Продолжительность профилактики.

Безопасность и эффективность применения вориконазола в течение более 180 дней не были должным образом изучены в клинических испытаниях.

Применение вориконазола в качестве профилактики более 180 дней (6 месяцев) требует тщательной оценки соотношения пользы и риска.

Нижеуказанная информация относится как к лечению, так и к профилактике.

Коррекция дозы.

Коррекция дозы при недостаточной эффективности или развитии связанных с вориконазолом побочных реакций не рекомендуется при применении лекарственного средства в целях профилактики.

При появлении побочных реакций, связанных с лечением, следует рассмотреть возможность прекращения применения вориконазола и назначения альтернативных противогрибковых средств (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»).

Подбор дозы при одновременном применении с другими средствами.

Фенилтоин можно применять одновременно с вориконазолом при условии увеличения поддерживающей дозы вориконазола с 200 мг до 400 мг 2 раза в сутки перорально (с 100 мг до 200 мг 2 раза в сутки перорально у пациентов с массой тела менее 40 кг) (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Комбинацию вориконазола и рифабутину следует по возможности избегать. Однако в случае острой необходимости применения такой комбинации поддерживающую дозу вориконазола можно увеличить с 200 мг до 350 мг 2 раза в сутки перорально (с 100 мг до 200 мг 2 раза в сутки перорально у пациентов с массой тела менее 40 кг) (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременно с вориконазолом можно применять эфавиренз при условии увеличения поддерживающей дозы вориконазола до 400 мг каждые 12 часов и снижения дозы эфавиренза на 50 %, то есть до 300 мг 1 раз в сутки. После отмены вориконазола следует применять исходную дозу эфавиренза (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты пожилого возраста.

Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Нарушения функции почек.

Нарушение функции почек не влияет на фармакокинетические свойства вориконазола при его пероральном применении. Коррекция дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек от умеренной до тяжелой степени не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Клиренс вориконазола при гемодиализе составляет 121 мл/мин. Количество вориконазола, выводимого в течение сеанса гемодиализа продолжительностью 4 часа, недостаточно для необходимости коррекции дозы препарата.

Нарушения функции печени.

Пациентам с циррозом печени легкой и умеренной степени тяжести (класс А или В по классификации Чайлда–Пью) рекомендуется применять обычные режимы нагрузочных доз, при этом поддерживающую дозу необходимо уменьшить вдвое (см. раздел «Фармакокинетика»).

Исследования применения лекарственного средства Вориконазол-Віста пациентам с тяжелым хроническим циррозом печени (класс С по классификации Чайлда–Пью) не проводились. Информация о безопасности вориконазола при применении пациентам с отклонениями в результатах печеночных проб (аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ), щелочная фосфатаза и общий билирубин более чем в 5 раз превышают верхнюю границу нормы) ограничена.

Применение лекарственного средства Вориконазол-Віста ассоциировалось с повышением уровня показателей функции печени и клиническими признаками поражения печени, такими как желтуха, поэтому применять препарат пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени следует только тогда, когда польза превышает потенциальный риск. Необходимо осуществлять тщательный контроль за пациентами с нарушением функции печени на предмет развития токсических эффектов препарата (см. раздел «Побочные реакции»).

Дети.

Безопасность и эффективность применения вориконазола детям в возрасте до 2 лет не установлены. Вориконазол назначать детям с 2 лет. У детей повышение уровня печеночных ферментов наблюдалось чаще. Следует контролировать функцию печени у детей и взрослых. Биодоступность при пероральном применении лекарственного средства у детей в возрасте от 2 до 12 лет с мальабсорбцией и очень низкой массой тела для своего возраста может быть ограничена. В таком случае рекомендуется внутривенное введение вориконазола. Частота фототоксических реакций выше у детей. Поскольку были сообщения о развитии плоскоклеточного рака (ПКР), для данной популяции пациентов оправдано применение строгих мер по защите от солнечных лучей. Детям, у которых наблюдаются признаки фотостарения кожи, например лентиго или эфелиды, рекомендуется избегать воздействия солнечных лучей и проходить обследование у дерматолога даже после прекращения лечения.

Передозировка .

Имеются данные о трех случаях случайной передозировки. Все случаи произошли у детей, которые получили внутривенную дозу вориконазола, превышавшую рекомендованную в пять раз.

Симптомы. Сообщалось об одиночной побочной реакции — светобоязни, продолжавшейся 10 минут.

Лечение. Антидота вориконазола не существует. Вориконазол подвергается гемодиализу с клиренсом 121 мл/мин. При передозировке гемодиализ может помочь вывести вориконазол из организма.

Побочные реакции

Профиль безопасности вориконазола у взрослых основан на данных объединенной базы данных по безопасности, включающей более 2000 человек (включая 1603 взрослых пациентов, участвовавших в терапевтических исследованиях) и еще 270 взрослых пациентов из исследований профилактики. Эта группа пациентов была достаточно разнородной и включала пациентов с онкогематологическими заболеваниями, ВИЧ-инфицированных пациентов с кандидозом пищевода и рефрактерными грибковыми инфекциями, пациентов без нейтропении с кандидемией или аспергиллезом, а также здоровых добровольцев.

Наиболее часто сообщаемыми побочными реакциями были нарушения зрения, лихорадка, сыпь, рвота, тошнота, диарея, головная боль, периферические отеки, нарушения функциональных проб печени, респираторный дистресс-синдром и боль в животе. Тяжесть побочных реакций обычно была от легкой до умеренной степени. Клинически значимых различий при анализе по возрасту, расе или полу не наблюдалось. Поскольку большинство исследований были открытыми, ниже перечислены все побочные реакции, которые могут быть причинно связаны с применением вориконазола. Побочные реакции определены на основе объединенных данных по 1873 взрослым пациентам, участвовавшим в терапевтических (1603) и профилактических (270) исследованиях.

Побочные реакции приведены по системам органов и классам и по частоте: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 и < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100); редко (≥ 1/10000 и < 1/1000); очень редко (< 1/10000); неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным).

В пределах каждой группировки по частоте побочные реакции перечислены в порядке убывания частоты их проявлений.

Система /класс органов	очень часто	часто	нечасто	редко	неизвестно
Инфекции и инвазии		синусит	Псевдомембра- нозный колит
Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы)					Плоскоклеточный рак*
Со стороны крови		агранулоцитоз1, панцитопения, тромбоцитопения2, лейкопения, анемия;	недостаточность костного мозга, лимфаденопатия, эозинофилия	синдром диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови
Со стороны иммунной системы			гиперчувствительность	анафилактоидные реакции
Со стороны эндокринной системы			недостаточность надпочечников, гипотиреоз	гипертиреоз
Со стороны метаболизма	Периферический отёк1	гипогликемия, гипокалиемия, гипонатриемия
Со стороны психики		депрессия, галлюцинации, тревожность, бессонница, возбуждение, спутанность сознания.
Со стороны нервной системы	головная боль	судороги, синкопе, тремор, гипертония3, парестезия, сонливость, головокружение	отёк головного мозга, энцефалопатия4, экстрапирамидные расстройства5, периферическая нейропатия, атаксия, гипестезия, дисгевзия	печеночная энцефалопатия, синдром Гийена-Барре, нистагм
Со стороны органов зрения	ухудшение зрения6	кровоизлияния в сетчатку	нарушения со стороны зрительного нерва7, отёк диска зрительного нерва8, окулогирный криз, диплопия, склерит, блефарит	атрофия зрительного нерва, помутнение роговицы
Со стороны органов слуха			снижение слуха, вертиго, шум в ушах
Со стороны сердечно-сосудистой системы		наджелудочковая аритмия, тахикардия, брадикардия, артериальная гипотензия, флебит	фибрилляция желудочков, желудочковая экстрасистолия, желудочковая тахикардия, удлинение интервала QT на электрокардиограмме, наджелудочковая тахикардия, тромбофлебит, лимфангит	желудочковая тахикардия типа «пируэт», полная атриовентрикулярная блокада, блокада ножки пучка Гиса, узловой ритм
Со стороны дыхательной системы	затруднённое дыхание9	острый респираторный дистресс-синдром, отёк лёгких
Со стороны желудочно-кишечного тракта	боль в животе, тошнота, рвота, диарея	диспепсия, запор, хейлит, гингивит	панкреатит, дуоденит, глоссит, отёк языка, перитонит, гастроэнтерит.
Со стороны гепатобилиарной системы	отклонение от нормы результатов печеночных проб	желтуха, холестатическая желтуха, гепатит10	печеночная недостаточность, гепатомегалия, холецистит, желчнокаменная болезнь
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	сыпь	экзфолиативный дерматит, макулопапулёзная сыпь, зуд, алопеция, эритема	синдром Стивенса-Джонсона8, фототоксичность, пурпура, крапивница, аллергический дерматит, папулёзные высыпания, макулёзные высыпания, экзема	токсический эпидермальный некролиз8, лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS)8, ангионевротический отёк, актинический кератоз*, псевдопорфирия, многоформная эритема, псориаз, лекарственная токсидермия	кожный красный волчанка*, ластовинье*, лентиго*.
Со стороны костно-мышечной системы		боль в спине	артрит		периостит*
Со стороны мочевыделительной системы		острая почечная недостаточность, гематурия	некроз почечных канальцев, протеинурия, нефрит
Общие нарушения	пирексия	боль в груди, отёк лица11, озноб, астения	гриппоподобные заболевания
Лабораторные показатели		повышение уровня креатинина в крови	повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня холестерина в крови

*Побочные реакции, выявленные после выхода лекарственного средства на рынок

1 Включая фебрильную нейтропению и нейтропению.

2 Включая иммунную тромбоцитопеническую пурпуру.

3 Включая ригидность затылочных мышц и тетанию.

4 Включая гипоксически-ишемическую энцефалопатию и метаболическую энцефалопатию.

5 Включая акатизию и паркинсонизм.

6 См. раздел «Ухудшение зрения» в разделе «Побочные реакции».

7 После выхода лекарственного средства на рынок сообщали о длительном неврите зрительного нерва (см. раздел «Особенности применения»).

8 См. раздел «Особенности применения».

9 Включая одышку и одышку при физической нагрузке.

10 Включая медикаментозное поражение печени, токсический гепатит, поражение клеток печени и гепатотоксичность.

11 Включая отек вокруг глаз, отек губ и отек полости рта.

Описание некоторых побочных реакций.

Нарушения зрения. Нарушения зрения при приеме вориконазола являются очень частыми. В терапевтических исследованиях нарушения зрения, связанные с лечением вориконазолом, были очень частыми (в частности, нечеткость зрения, светобоязнь, хлоропсия, хроматопсия, цветовая слепота, цианопсия, расстройства со стороны органов зрения, наличие в поле зрения радужных кругов гало, ночная слепота, осциллопсия, фотопсия, мерцающая скотома, снижение остроты зрения, зрительная яркость, выпадение поля зрения, плавающие помутнения стекловидного тела и ксантопсия). В этих исследованиях при краткосрочном и долгосрочном лечении примерно у 21 % пациентов наблюдались измененное/усиленное зрительное восприятие, расплывчатость зрения, изменение цветовосприятия или светобоязнь. Эти нарушения зрения были временными и полностью обратимыми, большинство из них спонтанно исчезали в течение 60 минут. Клинически значимые длительные зрительные эффекты не наблюдались. Были подтверждения ослабления этих явлений при повторном приеме вориконазола. Нарушения зрения обычно были легкой степени, редко приводили к прекращению приема лекарственного средства и не сопровождались длительными осложнениями. Нарушения зрения могут быть обусловлены более высокими плазменными концентрациями и/или дозами. Механизм действия неизвестен, хотя чаще всего место действия — сетчатка. В исследовании с участием здоровых добровольцев, в котором изучали влияние вориконазола на функцию сетчатки, вориконазол вызывал снижение амплитуды волн на электроретинограмме (ЭРГ). Изменения на ЭРГ не продолжались дольше 29 дней лечения и были полностью обратимыми после отмены вориконазола. В период постмаркетингового применения вориконазола были зарегистрированы сообщения о длительных визуальных нежелательных явлениях.

Дерматологические реакции. Дерматологические реакции были частыми у пациентов, получавших лечение вориконазолом, однако эти пациенты имели тяжелые сопутствующие заболевания и принимали различные сопутствующие лекарственные средства. Большинство высыпаний были легкой или умеренной степени тяжести. В редких случаях у пациентов возникали тяжелые кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона (нечасто), токсический эпидермальный некролиз (редко), медикаментозную реакцию с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS) (редко) и многоформную эритему (редко), во время лечения лекарственным средством Вориконазол-Виста. Если у пациента появляется высыпание, его состояние следует тщательно контролировать. Необходимо прекратить прием вориконазола, если поражение прогрессирует. Были сообщения о реакциях фоточувствительности, такие как эфелиды, лентиго и актинический кератоз, особенно во время длительной терапии. Были сообщения о плоскоклеточном раке кожи у пациентов, принимавших Вориконазол в течение длительных периодов времени; механизм этого явления не установлен.

Функциональные пробы печени. При применении вориконазола в ходе клинической программы общая частота случаев повышения уровня трансаминаз более чем в 3 раза от верхней границы нормы (не обязательно считалось побочной реакцией) составила 18,0 % у взрослых и 25,8 % у детей, принимавших вориконазол для терапии и профилактики. Отклонения от нормы показателей функции печени могут быть связаны с высокими плазменными концентрациями и/или дозами лекарственного средства. Большинство отклонений от нормы показателей функции печени исчезали при дальнейшем применении лекарственного средства без коррекции его дозы или после коррекции дозы, включая отмену лекарственного средства. У пациентов с другими тяжелыми основными заболеваниями применение вориконазола было связано со случаями серьезных гепатотоксических реакций. Такие реакции включали желтуху, гепатит и печеночную недостаточность со смертельным исходом (см. раздел «Особенности применения»). Профилактика. В открытом сравнительном многоцентровом исследовании применения вориконазола и итраконазола с целью первичной профилактики у взрослых и подростков, являющихся реципиентами аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, без предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции полное прекращение применения вориконазола в связи с побочными реакциями наблюдалось у 39,3 % пациентов по сравнению с 39,6 % пациентов в группе приема итраконазола. Связанные с лечением побочные реакции со стороны печени привели к полному прекращению применения исследуемого лекарственного средства у 50 пациентов (21,4 %), получавших вориконазол, и у 18 пациентов (7,1 %), получавших итраконазол.

Дети. Безопасность вориконазола изучали у детей в возрасте 2–12 лет при применении вориконазола в фармакокинетических исследованиях и в рамках благотворительных исследовательских программ. Профиль побочных реакций у детей был аналогичен таковому у взрослых. Однако наблюдалась тенденция, связанная с более частым выявлением повышения уровня печеночных ферментов у детей по сравнению со взрослыми (частота повышения уровней трансаминаз у детей составляла 14,2 % по сравнению с 5,3 % у взрослых), отмеченная в клинических исследованиях как побочная реакция. Постмаркетинговый опыт указывает на то, что у детей частота развития побочных реакций со стороны кожи (особенно эритема) может быть несколько выше по сравнению со взрослыми. Сообщалось о следующих побочных реакциях, причинно-следственная связь которых с вориконазолом не может быть исключена: реакции фоточувствительности, аритмия, панкреатит, повышение уровня билирубина в крови, повышение уровня печеночных ферментов, высыпания и отек диска зрительного нерва. Также сообщалось о развитии панкреатита у детей при применении лекарственного средства в постмаркетинговый период.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства являются важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения «польза/риск» для соответствующего лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему уведомлений.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере; по 1 блистеру в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Синтон Испания, С.Л.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Улица К/Кастелло, no1, Сант-Бои-де-Льобрегат, Барселона, 08830, Испания.

(ответственный за выпуск серии)