Worykozol-Wista

INSTRUKCJA dot. stosowania leku Worykozol-Wista (VORICONAZOLE-VISTA)

Skład:

substancja czynna: worykozol;

1 tabletka powlekana zawiera 50 mg lub 200 mg worykozolu;

substancje pomocnicze: laktoza monohydrat; powidon K 29-32; sodowa sól krospawelinozy; skrobię prażelatynizowaną; stearyna magnezu; wodę oczyszczoną;

składniki powłoki: laktoza monohydrat; hydroksypropyloceluloza (hipromeloza); dwutlenek tytanu (E 171); triacetyna; wodę oczyszczoną.

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

50 mg: tabletki powlekane, okrągłe, dwuwypukłe, białe lub prawie białe, z oznaczeniem „V9CN” po jednej stronie i „50” po drugiej;

200 mg: tabletki powlekane, owalne, dwuwypukłe, białe lub prawie białe, z oznaczeniem „V9CN” po jednej stronie i „200” po drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwdrożdżakowe do stosowania systemowego. Pochodne triazolu. Kod ATC J02A C03.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania.

Worykozol to triazolowy lek przeciwdrgawkowy. Podstawowy mechanizm działania worykozolu polega na hamowaniu reakcji demetylacji 14α-lanosterolu, katalizowanej przez grzybiczy cytochrom P450, co stanowi kluczowy etap biosyntezy ergosterolu przez grzyby. Kumulacja 14α-metylo-sterolu koreluje z późniejszą utratą ergosterolu przez błony komórkowe grzybów i może odpowiadać za działanie przeciwdrgawkowe worykozolu. Wykazano, że worykozol wykazuje większą selektywność wobec grzybiczych enzymów cytochromu P450 niż wobec układów enzymatycznych cytochromu P450 u różnych ssaków.

Farmakokinetyka/farmakodynamika.

W trakcie 10 badań terapeutycznych mediana średnich i maksymalnych stężeń we krwi osocza wynosiła odpowiednio 2425 ng/ml (międzyskwartylowy zakres 1193–4380 ng/ml) oraz 3742 ng/ml (międzyskwartylowy zakres 2027–6302 ng/ml). Pozytywna korelacja między średnią, maksymalną lub minimalną stężeniem osoczowym worykozolu a skutecznością nie została stwierdzona w badaniach terapeutycznych ani nie została wykazana w badaniach profilaktycznych.

Analiza farmakokinetyczno-farmakodynamiczna badań klinicznych wykazała pozytywną korelację między stężeniem worykozolu w osoczu a zaburzeniami wyników funkcji wątroby oraz zaburzeniami ze strony narządu wzroku. Dostosowanie dawki w trakcie badań profilaktycznych nie było badane.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne.

Worykozol in vitro wykazuje działanie przeciwdrgawkowe wobec szerokiego spektrum gatunków Candida (w tym odpornych na flukenazol C. krusei oraz szczepy oporne C. glabrata i C. albicans) oraz działanie grzybobójcze wobec wszystkich badanych gatunków Aspergillus. Ponadto worykozol in vitro wykazuje działanie grzybobójcze wobec nowych patogennych grzybów, w tym takich gatunków jak Scedosporium lub Fusarium, które charakteryzują się ograniczoną wrażliwością na istniejące leki przeciwdrgawkowe.

Skuteczność kliniczną (określoną jako odpowiedź częściowa lub pełna) worykozolu wykazano wobec różnych gatunków Aspergillus, w tym A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, różnych gatunków Candida, w tym C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis i C. tropicalis, ograniczonej liczby szczepów gatunków C. dubliniensis, C. inconspicua i C. guilliermondii, różnych gatunków Scedosporium, w tym S. apiospermum, S. prolificans, oraz różnych gatunków Fusarium.

Inne infekcje grzybicze, wobec których worykozol wykazuje skuteczność (często jako odpowiedź częściowa lub pełna), obejmują pojedyncze infekcje wywołane przez różne gatunki Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, różne gatunki Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, różne gatunki Penicillium spp., w tym P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis oraz różne gatunki Trichosporon, w tym infekcje wywołane przez T. beigelii.

Aktywność in vitro wobec szczepów klinicznych obserwowano dla różnych gatunków Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora, Histoplasma capsulatum, przy czym większość szczepów była hamowana przy stężeniach worykozolu 0,05–2 μg/ml. Wykazano aktywność in vitro leku wobec różnych gatunków Curvularia oraz różnych gatunków Sporothrix, jednak znaczenie kliniczne tej aktywności nie zostało jeszcze ustalone.

Granice wrażliwości.

Przed rozpoczęciem terapii należy pobrać próbki hodowli grzybiczej oraz przeprowadzić inne odpowiednie badania laboratoryjne (serologiczne, histopatologiczne) w celu wyizolowania i zidentyfikowania patogennych mikroorganizmów będących przyczyną infekcji. Terapię można rozpocząć przed uzyskaniem wyników hodowli i innych badań laboratoryjnych; jednak gdy tylko wyniki te staną się dostępne, należy odpowiednio dostosować leczenie przeciwinfekcyjne.

Gatunki najczęściej powodujące choroby zakaźne u ludzi to C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata i C. krusei, a dla wszystkich tych gatunków minimalne stężenie hamujące (MIC) worykozolu wynosi mniej niż 1 mg/l. Jednak aktywność in vitro worykozolu wobec różnych gatunków Candida nie jest jednakowa. W szczególności dla C. glabrata MIC worykozolu dla szczepów opornych na flukenazol jest proporcjonalnie wyższa niż dla szczepów wrażliwych na flukenazol. Dlatego należy podjąć wszelkie możliwe starania, aby zidentyfikować Candida na poziomie gatunku. Jeśli dostępne są wyniki testów wrażliwości patogenów na leki przeciwdrgawkowe, dane dotyczące MIC mogą być interpretowane z wykorzystaniem kryteriów granic wrażliwości ustalonych przez Europejski Komitet ds. Testowania Wrażliwości na Leki Antymikrobowe (EUCAST).

Granice wrażliwości EUCAST

Tabela 1

Doświadczenie kliniczne stosowania. W ramach tej sekcji pozytywny wynik leczenia określono jako odpowiedź pełną lub częściową.

Infekcje wywołane przez Aspergillus – skuteczność u pacjentów z aspergilozą o niekorzystnym rokowaniu. Worykozol wykazuje in vitro działanie grzybobójcze wobec różnych gatunków Aspergillus. Skuteczność worykozolu oraz jego korzyści dla przeżycia pacjentów w porównaniu z lekiem porównawczym – amfoterycyną B – jako leczeniem pierwszego rzutu ostrej inwazyjnej aspergilozy zostały wykazane w otwartym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu z udziałem 277 pacjentów z upośledzoną odpornością, leczonych przez 12 tygodni. Worykozol podawano dożylnie w dawce ładującej 6 mg/kg co 12 godzin przez pierwsze 24 godziny, a następnie w dawce utrzymania 4 mg/kg co 12 godzin przez 7 dni. Droga podania mogła zostać zmieniona na doustną z dawką 200 mg co 12 godzin. Mediana czasu trwania leczenia worykozolem dożylne wyniosła 10 dni (2–85 dni). Po leczeniu dożylnym mediana czasu trwania doustnego podawania worykozolu wyniosła 76 dni (2–232 dni). Satysfakcjonująca ogólna odpowiedź (pełne lub częściowe ustąpienie wszystkich objawów oraz zmian radiologicznych/bronchoskopowych obecnych przed rozpoczęciem leczenia) zaobserwowano u 53% pacjentów leczonych worykozolem, w porównaniu do 31% pacjentów leczonych lekiem porównawczym. Przeżycie pacjentów w 84-dniowym okresie obserwacji pod wpływem worykozolu było istotnie wyższe niż pod wpływem leku porównawczego, wykazano również istotne klinicznie i statystycznie korzyści worykozolu zarówno pod względem czasu do śmierci, jak i czasu do przerwania leczenia z powodu toksyczności. Badanie to potwierdziło wyniki wcześniejszego badania prospektywnego, w którym uzyskano pozytywne wyniki u pacjentów z czynnikami ryzyka niekorzystnego rokowania, w tym reakcji „przeszczep przeciwko gospodarzowi” oraz szczególnie – infekcji mózgu (zwykle powiązanych ze 100% śmiertelnością). W tych badaniach lek badano w leczeniu aspergilozy zatok przynosowych, mózgu, płuc oraz rozsianej u pacjentów po przeszczepieniu szpiku kostnego i narządów miąższowych, u pacjentów z chorobami nowotworowymi układu krwiotwórczego, nowotworami złośliwymi oraz AIDS.

Kandydemie u pacjentów bez neutropenii. Skuteczność worykozolu w porównaniu ze schematem leczenia amfoterycyną B, a następnie flukenazolem, jako terapią pierwszego rzutu kandydemii została wykazana w otwartym badaniu porównawczym. W badaniu wzięło udział 370 pacjentów bez neutropenii (w wieku od 12 lat) z potwierdzoną kandydemią, z których 248 otrzymywało leczenie worykozolem. U 9 pacjentów z grupy leczonej worykozolem oraz u 5 pacjentów z grupy leczonej amfoterycyną B, a następnie flukenazolem, stwierdzono również mikologicznie potwierdzone infekcje tkanek głębokich. Pacjentów z niewydolnością nerek nie włączono do badania. Mediana czasu trwania leczenia w obu badanych grupach wyniosła 15 dni. W analizie pierwotnej pozytywną odpowiedź na leczenie, zgodnie z oceną Komitetu Kontrolnego Danych Badania, określono jako ustąpienie/zmniejszenie się wszystkich objawów klinicznych infekcji oraz eradukcję Candida z krwi i zainfekowanych obszarów tkanek głębokich po 12 tygodniach od zakończenia terapii. Wynik u pacjentów, którzy nie zostali ocenieni po 12 tygodniach od zakończenia terapii, uznano za niepozytywny. Według tej analizy pozytywny wynik leczenia zaobserwowano u 41% pacjentów w obu grupach terapii.

W ramach analizy wtórnej, w której wykorzystano oceny Komitetu Kontrolnego Danych Badania w ostatnim możliwym punkcie czasowym (zakończenie terapii lub 2, 6 lub 12 tygodni po zakończeniu terapii), częstość pozytywnej odpowiedzi na leczenie worykozolem oraz amfoterycyną B z późniejszym podawaniem flukenazolu wyniosła odpowiednio 65% i 71%.

Częstość pozytywnego wyniku leczenia według oceny badaczy w każdym z tych możliwych do oceny punktów czasowych przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2

Ciężkie, oporne infekcje wywołane przez gatunki Candida. W badaniu klinicznym wzięło udział 55 pacjentów z ciężkimi, opornymi infekcjami systemowymi wywołanymi przez gatunki Candida (w tym kandydziemię, rozsiane kandydozy i inne formy kandydozy inwazyjnej), u których wcześniejsza terapia przeciwdrożdżkowa, w tym z zastosowaniem flukenazolu, okazała się nieskuteczna. Korzystna odpowiedź na leczenie worykozolem zaobserwowano u 24 pacjentów (u 15 – pełna odpowiedź, u 9 – częściowa odpowiedź). U pacjentów zakażonych szczepami opornymi na flukenazol, niebędącymi gatunkiem Candida albicans, korzystny wynik leczenia worykozolem zaobserwowano u 3 z 3 pacjentów zakażonych C. krusei (u wszystkich – pełna odpowiedź) oraz u 6 z 8 pacjentów zakażonych C. glabrata (u 5 – pełna odpowiedź, u 1 – częściowa odpowiedź). Dane dotyczące skuteczności klinicznej potwierdzane były ograniczonymi danymi dotyczącymi oznaczenia wrażliwości patogenów na lek.

Infekcje wywołane przez różne gatunki Scedosporium i Fusarium. Wykazano skuteczność worykozolu wobec następujących rzadkich patogennych grzybów:

• gatunki Scedosporium: korzystna odpowiedź na terapię worykozolem zaobserwowano u 16 z 28 pacjentów zakażonych S. apiospermum (u 6 pacjentów – pełna odpowiedź, u 10 – częściowa), oraz u 2 z 7 pacjentów zakażonych S. prolificans (u obu – częściowa odpowiedź). Ponadto korzystna odpowiedź zaobserwowano u 1 z 3 pacjentów zakażonych więcej niż jednym patogennym organizmem, w tym różnymi gatunkami Scedosporium;
• gatunki Fusarium: u 7 z 17 pacjentów terapia worykozolem była skuteczna (3 pełne, 4 częściowe odpowiedzi). U 3 z 7 pacjentów wystąpiła infekcja oczu, u 1 – infekcja zatok przynosowych, a 3 pacjentów miało rozsiane infekcje. Dodatkowo 4 pacjentów z fuzariozą było zakażonych wieloma patogenami; u 2 z tych pacjentów zaobserwowano korzystny wynik leczenia.

U większości pacjentów, którzy stosowali worykozol w leczeniu powyższych rzadkich chorób infekcyjnych, stwierdzono nietolerancję lub oporność na stosowane wcześniej leki przeciwdrożdżkowe.

Pierwotna profilaktyka infekcji grzybiczych inwazyjnych – skuteczność u biorców przeszczepu komórek macierzystych hematopoezy bez wcześniejszej potwierdzonej lub podejrzewanej infekcji grzybiczej inwazyjnej. Worykozol porównywano z itraconazolem jako środkiem profilaktycznym w otwartym, porównawczym, wieloośrodkowym badaniu u dorosłych i młodzieży będących biorcami allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych hematopoezy, bez wcześniejszej potwierdzonej lub podejrzewanej infekcji grzybiczej inwazyjnej. Sukces zdefiniowano jako możliwość prowadzenia profilaktyki badanym lekiem przez 100 dni po przeszczepie komórek macierzystych hematopoezy (bez przerwy > 14 dni) oraz przeżycie bez wcześniejszej potwierdzonej lub podejrzewanej infekcji grzybiczej inwazyjnej w ciągu 180 dni po przeszczepie komórek macierzystych hematopoezy. Do zmodyfikowanej grupy „próbka pacjentów, którym przepisano leczenie” (grupa ITT) zakwalifikowano 465 biorców allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych hematopoezy, z których 45% pacjentów miało ostrą białaczkę szpikową. Leczenie kondycjonujące otrzymało 58% wszystkich pacjentów. Profilaktykę z wykorzystaniem badanego leku rozpoczynano bezpośrednio po przeszczepie komórek macierzystych hematopoezy: 224 pacjentów otrzymywało worykozol, a 241 pacjentów otrzymywało itraconazol. Średnia długość trwania profilaktyki badanym lekiem w grupie ITT wynosiła 96 dni dla worykozolu i 68 dni dla itraconazolu. Współczynniki skuteczności oraz inne wtórne kryteria oceny skuteczności przedstawiono w tabeli 3.

Tabela 3

* Pierwotny kryterium skuteczności badania.

** Różnica w stosunkach, wartości 95 % CI oraz wartości P, uzyskane po skorygowaniu na randomizację.

Wskaźniki występowania inwazyjnej infekcji grzybiczej do dnia 180 oraz pierwotne kryterium skuteczności badania, czyli „skuteczność w dniu 180”, dla pacjentów z ostrym białaczem mieloidalnym i kondycjonowaniem przedstawiono odpowiednio w tabeli 4.

Ostry białaczek mieloidalny

Tabela 4

* Pierwotny kryterium skuteczności badania.

** Wykazano nie mniejszą skuteczność z rezerwą 5 %.

*** Różnica w stosunkach i 95 % przedział ufności uzyskane po skorygowaniu na randomizację.

Reżim kondycjonowania mieloablatywnego

Tabela 5

* Pierwotny kryterium skuteczności badania.

** Demonstruje nie mniejszą skuteczność z zapasem 5 %.

*** Różnica w stosunkach i 95 % przedział ufności (PU) uzyskane po skorygowaniu pod kątem randomizacji.

Profilaktyka wtórna infekcji grzybiczych inwazyjnych – skuteczność u biorców przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych z wcześniej potwierdzoną lub podejrzaną infekcją grzybiczą inwazyjną. Worykozol-Wista była badana jako środek profilaktyki wtórnej w otwartym, nieporównawczym, wieloośrodkowym badaniu u dorosłych biorców allogenetycznego przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych z wcześniej potwierdzoną lub podejrzaną infekcją grzybiczą inwazyjną. Pierwotnym kryterium skuteczności była częstość występowania wcześniej potwierdzonych lub podejrzewanych infekcji grzybiczych inwazyjnych w ciągu pierwszego roku po przeszczepieniu hematopoetycznych komórek macierzystych. Do grupy ITT zakwalifikowano 40 pacjentów z wcześniejszymi infekcjami grzybiczymi inwazyjnymi, w tym 31 z aspergilozą, 5 z kandydozą i 4 z innymi rodzajami infekcji grzybiczych inwazyjnych. Średnia długość trwania profilaktyki badanym lekiem w grupie ITT wynosiła 95,5 dnia.

Wcześniej potwierdzone lub podejrzewane infekcje grzybicze inwazyjne wystąpiły u 7,5 % (3/40) pacjentów w ciągu pierwszego roku po przeszczepieniu hematopoetycznych komórek macierzystych, w tym jeden przypadek kandydemii, jeden przypadek scedosporiozy (oba były nawrotami wcześniejszej infekcji grzybiczej inwazyjnej) i jeden przypadek zygomikozy. Współczynnik przeżycia w dniu 180 wynosił 80,0 % (32/40), a po upływie 1 roku wyniósł 70,0 % (28/40).

Długość leczenia. W trakcie badań klinicznych 705 pacjentów przyjmowało worykozol-Wista przez ponad 12 tygodni, a 164 pacjentów – przez ponad 6 miesięcy.

Dzieci. 53 pacjentów w wieku dziecięcym od 2 do 18 lat otrzymywało leczenie worykozolem-Wista w dwóch prospektywnych, otwartych, nieporównawczych, wieloośrodkowych badaniach klinicznych. W jednym badaniu wzięło udział 31 pacjentów z możliwą, potwierdzoną lub prawdopodobną inwazyjną aspergilozą, z których u 14 stwierdzono potwierdzoną lub prawdopodobną inwazyjną aspergilozę. Pacjentów tych włączono do analiz skuteczności w zmodyfikowanej grupie pacjentów otrzymujących leczenie. W drugim badaniu wzięło udział 22 pacjentów z inwazyjną kandydozą, w tym kandydemią i kandydozą przełyku, wymagającą terapii podstawowej lub zapasowej. Spośród tych pacjentów 17 włączono do analiz skuteczności w zmodyfikowanej grupie pacjentów otrzymujących leczenie. U pacjentów z inwazyjną aspergilozą ogólna częstość odpowiedzi po 6 tygodniach wyniosła 64,3 % (9 z 14); częstość odpowiedzi u pacjentów w wieku od 2 do 12 lat wyniosła 40 % (2 z 5), a u pacjentów w wieku od 12 do 18 lat – 77,8 % (7 z 9). U pacjentów z kandydemią częstość odpowiedzi ogólnej w momencie zakończenia leczenia wyniosła 85,7 % (6 z 7), a u pacjentów z kandydozą przełyku – 70 % (7 z 10). Łączna częstość odpowiedzi (u pacjentów z kandydemią i kandydozą przełyku razem) wyniosła 88,9 % (8 z 9) u pacjentów w wieku od 2 do 12 lat oraz 62,5 % (5 z 8) u pacjentów w wieku od 12 do 18 lat.

Badania kliniczne dotyczące oceny przedziału QTc. W celu oceny wpływu badanych środków na przedział QTc u zdrowych ochotników przeprowadzono badanie placebo-kontrolowane, randomizowane, krzyżowe z jednorazowym podaniem badanego leku. W trakcie badania stosowano 3 dawki worykozolu-Wista oraz ketokonazolu doustnie. Skorygowane względem placebo średnie maksymalne wydłużenie przedziału QTc w porównaniu z poziomem wyjściowym wyniosło odpowiednio 5,1, 4,8 i 8,2 ms po podaniu 800, 1200 i 1600 mg worykozolu-Wista oraz 7,0 ms po podaniu 800 mg ketokonazolu. U żadnego uczestnika badania wydłużenie przedziału QTc nie osiągnęło ≥ 60 ms w porównaniu z poziomem wyjściowym. Przekroczenia potencjalnie klinicznie istotnego progu 500 ms nie zaobserwowano u żadnego uczestnika badania.

Farmakokinetyka.

Ogólne cechy farmakokinetyczne.

Farmakokinetykę worykozolu-Wista badano u zdrowych ochotników, w specjalnych grupach oraz u chorych. Po doustnym podaniu leku w dawkach 200 mg lub 300 mg dwa razy dziennie przez 14 dni u pacjentów z podwyższonym ryzykiem rozwoju aspergilozy (głównie u pacjentów z nowotworami złośliwymi tkanek limfatycznych i krwiotwórczych) badane charakterystyki farmakokinetyczne, tj. szybkość i jednolitość absorpcji, kumulacja oraz nieliniowy charakter farmakokinetyki, były podobne do takich u zdrowych ochotników.

Farmakokinetyka worykozolu-Wista ma charakter nieliniowy z powodu intensywnego metabolizmu. Wraz ze wzrostem dawki wzrost ekspozycji jest większy niż proporcjonalny. Oszacowano, że po doustnym podaniu zwiększenie dawki leku z 200 mg do 300 mg przy podawaniu dwa razy dziennie prowadzi do zwiększenia jego ekspozycji (AUCτ) średnio 2,5-krotnie. Doustna dawka utrzymująca 200 mg (lub 100 mg u pacjentów z masą ciała mniejszą niż 40 kg) osiąga ekspozycję odpowiadającą 3 mg/kg po podaniu dożylnej. Doustna dawka utrzymująca 300 mg (lub 150 mg u pacjentów z masą ciała mniejszą niż 40 kg) osiąga ekspozycję odpowiadającą 4 mg/kg po podaniu dożylnej. Po podaniu dawek ładujących worykozolu-Wista dożylnej lub doustnie stężenie w osoczu krwi zbliżone do stanu równowagi osiągane jest w ciągu pierwszych 24 godzin leczenia. Jeśli nie stosuje się trybu dawek ładujących, przy wielokrotnym podawaniu worykozolu-Wista dwa razy dziennie u większości pacjentów jego kumulacja z osiągnięciem stężenia równowagowego w osoczu krwi następuje w 6. dobie. Absorpcja.

Worykozol-Wista jest szybko i prawie całkowicie wchłaniany po doustnym podaniu, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) w ciągu 1–2 godzin po podaniu. Biologiczna dostępność absolutna worykozolu-Wista po doustnym podaniu wynosi 96 %. Przy wielokrotnym podawaniu worykozolu-Wista z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu stężenia Cmax i AUCτ obniżają się odpowiednio o 34 % i 24 %. Zmiana pH soku żołądkowego nie wpływa na absorpcję worykozolu-Wista.

Rozkład.

Objętość rozkładu worykozolu-Wista w stanie równowagi szacowana jest na poziomie 4,6 l/kg, co wskazuje na znaczny rozkład w tkankach. Wiązanie worykozolu-Wista z białkami osocza krwi szacowane jest na poziomie 58 %.

Worykozol-Wista został zidentyfikowany w ilościach możliwych do wykrycia we wszystkich próbkach płynu mózgowo-rdzeniowego pobranych od 8 pacjentów w ramach programu badawczo-beneficjentnego. Metabolizm.

Badania in vitro wykazały, że worykozol-Wista metabolizowany jest przez izoenzymy CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4 cytochromu P450.

Worykozol-Wista charakteryzuje się dużą międzypacjentową zmiennością farmakokinetyczną. Badania in vivo wykazały, że CYP2C19 odgrywa istotną rolę w metabolizmie worykozolu-Wista. Enzym ten charakteryzuje się polimorfizmem genetycznym. Można oczekiwać, że u 15–20 % pacjentów rasy mongolskiej występuje powolny metabolizm tego leku. Wśród przedstawicieli rasy europejskiej i czarnej liczba osób z powolnym metabolizmem wynosi 3–5 %. Badania przeprowadzone u zdrowych ochotników rasy europejskiej i Japończyków wykazały, że u „powolnych metabolizatorów” worykozolu-Wista ekspozycja na lek (AUCτ) była średnio 4-krotnie wyższa niż w grupie porównawczej – u homozgotycznych „szybkich metabolizatorów” worykozolu-Wista. Heterozygotyczni „szybcy metabolizatorzy” worykozolu-Wista mają średnio 2-krotnie wyższą ekspozycję na lek niż w grupie porównawczej – u homozgotycznych „szybkich metabolizatorów”. Głównym metabolitem worykozolu-Wista jest N-tlenek, który stanowi 72 % całkowitej ilości znakowanych radioizotopem metabolitów krążących w osoczu krwi. Ten metabolit charakteryzuje się minimalną aktywnością przeciwdrożdżyczą, a nie wpływa na ogólną skuteczność worykozolu-Wista.

Wydalanie.

Worykozol-Wista jest wydalany z organizmu drogą metabolizmu wątrobowego, mniej niż 2 % podanej dawki wydalane jest z moczem w niezmienionej postaci.

Po podaniu znakowanego radioizotopem worykozolu-Wista w moczach wykryto około 80 % radioaktywności po wielokrotnym podaniu dożylnej oraz 83 % – po wielokrotnym podaniu doustnym. Większość (> 94 %) substancji radioaktywnych była wydalana z organizmu w ciągu pierwszych 96 godzin zarówno po podaniu doustnym, jak i dożylnej leku. Okres półtrwania eliminacji worykozolu-Wista zależy od dawki i wynosi około 6 godzin po doustnym podaniu dawki 200 mg. Ze względu na nieliniową farmakokinetykę okres półtrwania eliminacji nie jest stosowany do oceny kumulacji lub eliminacji worykozolu-Wista.

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów.

Płeć.

W badaniu wielokrotnego doustnego podawania leku stężenia Cmax i AUCτ u zdrowych młodych kobiet były odpowiednio o 83 % i 113 % wyższe niż u zdrowych młodych mężczyzn (18–45 lat). W tym samym badaniu nie zaobserwowano żadnych istotnych statystycznie różnic między stężeniami Cmax i AUCτ u zdrowych mężczyzn i kobiet starszych (≥ 65 lat).

W programie klinicznym nie korygowano dawki w zależności od płci. Profile bezpieczeństwa i stężenia leku w osoczu krwi u kobiet i mężczyzn były podobne. W związku z tym nie ma potrzeby korygowania dawki leku w zależności od płci.

Pacjenci starsi.

W badaniu wielokrotnego doustnego podawania leku stężenia Cmax i AUCτ u zdrowych mężczyzn starszych (≥ 65 lat) były odpowiednio o 61 % i 86 % wyższe niż u zdrowych młodych mężczyzn (18–45 lat). Nie zaobserwowano żadnych istotnych statystycznie różnic stężeń Cmax i AUCτ u zdrowych kobiet starszych (≥ 65 lat) i zdrowych młodych kobiet (18–45 lat).

W badaniach terapeutycznych nie korygowano dawki w zależności od wieku. Obserwowano związek między stężeniem w osoczu krwi a wiekiem pacjenta. Profile bezpieczeństwa worykozolu-Wista u młodych pacjentów i pacjentów starszych były podobne, dlatego nie ma potrzeby korygowania dawki pacjentom starszym.

Dzieci.

W tej grupie pacjentów obserwowano większą międzypacjentową zmienność w porównaniu z dorosłymi.

Porównanie parametrów farmakokinetycznych u dzieci i dorosłych wykazało, że oczekiwana całkowita ekspozycja (AUCτ) u dzieci po podaniu dawki ładującej 9 mg/kg dożylnej była porównywalna z AUCτ u dorosłych po podaniu dawki ładującej 6 mg/kg dożylnej. Oczekiwana całkowita ekspozycja u dzieci po podaniu dawek utrzymujących 4 i 8 mg/kg dwa razy dziennie dożylnej była porównywalna z AUCτ u dorosłych po podaniu 3 i 4 mg/kg dwa razy dziennie dożylnej odpowiednio. Oczekiwana całkowita ekspozycja u dzieci po podaniu dawki utrzymującej 9 mg/kg (maksymalnie 350 mg) dwa razy dziennie doustnie była porównywalna z AUCτ u dorosłych po podaniu 200 mg dwa razy dziennie doustnie. Ekspozycja worykozolu-Wista po podaniu dawki 8 mg/kg dożylnej będzie 2-krotnie wyższa niż po podaniu dawki 9 mg/kg doustnie.

Wyższa niż u dorosłych dawka utrzymująca dożylnej dla dzieci odzwierciedla większą zdolność do eliminacji z powodu większej masy wątroby w stosunku do masy ciała. Jednak po doustnym podaniu biodostępność leku u dzieci z zaburzeniami wchłaniania i bardzo niską masą ciała dla ich wieku może być ograniczona. W takich przypadkach zaleca się stosowanie worykozolu-Wista dożylnej.

Ekspozycja worykozolu-Wista u większości nastolatków była porównywalna z ekspozycją u dorosłych przy tej samej schemie dawkowania. Jednak u niektórych młodszych nastolatków z niską masą ciała obserwowano niższą ekspozycję worykozolu-Wista w porównaniu z ekspozycją u dorosłych. Istnieje prawdopodobieństwo, że u takich pacjentów worykozol-Wista metabolizowany jest drogą bardziej podobną do tej u dzieci niż u dorosłych. Na podstawie analizy farmakokinetycznej nastolatkowie w wieku

12–14 lat z masą ciała mniejszą niż 50 kg powinni otrzymywać dawki dla dzieci.

Naruszenie funkcji nerek.

W badaniu jednorazowej dawki doustnej (200 mg) z udziałem pacjentów z normalną funkcją wątroby i pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek od lekkiego (klirens kreatyniny 41–60 ml/min) do ciężkiego stopnia (klirens kreatyniny < 20 ml/min) zaburzenie funkcji nerek nie miało istotnego wpływu na farmakokinetykę worykozolu-Wista. Wiązanie z białkami osocza worykozolu-Wista u pacjentów z różnymi stopniami zaburzenia funkcji nerek było podobne. Naruszenie funkcji wątroby.

Po jednorazowym doustnym podaniu 200 mg leku u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym marskością wątroby (klasa A i B wg skali Childa-Pugha) stężenie AUCτ było o 233 % wyższe w porównaniu ze stężeniem u pacjentów z normalną funkcją wątroby. Zaburzenie funkcji wątroby nie wpływa na wiązanie worykozolu-Wista z białkami krwi.

W trakcie klinicznego badania wielokrotnego doustnego podawania leku stężenie AUCτ było podobne u pacjentów z umiarkowanym marskością wątroby (klasa B wg skali Childa-Pugha), którzy otrzymywali dawkę utrzymującą 100 mg dwa razy dziennie, oraz u pacjentów z normalną funkcją wątroby, którzy otrzymywali 200 mg leku dwa razy dziennie. Brak danych dotyczących farmakokinetyki leku u pacjentów z ciężkim marskością wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha).

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Profilaktyka inwazyjnych infekcji grzybiczych podczas allogenicznej przeszczepienia szpiku kostnego u pacjentów z wysokim ryzykiem takich powikłań.

Worykozol-Wista stosować dorosłym i dzieciom od 2. roku życia w celu leczenia:

• inwazyjnego aspergilozy;
• kandydemii nie towarzyszącej neutropenii;
• ciężkich inwazyjnych infekcji wywołanych przez Candida (w tym С. krusei), opornych na flukenazol;
• ciężkich infekcji grzybiczych wywołanych przez gatunki Scedosporium i Fusarium.

Pacjentom z postępującymi infekcjami oraz infekcjami potencjalnie zagrażającymi życiu Worykozol-Wista należy stosować jako terapię pierwszego wyboru.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek składnik pomocniczy leku.
• Jednoczesne stosowanie z substancjami będącymi substratami CYP3A4, terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, pimozydem lub chinidyną czy iwabradyną, ponieważ podwyższenie stężenia tych leków we krwi może prowadzić do wydłużenia interwału QTc i rzadko – do wystąpienia tachyarytmii komorowej typu „piorunująca” (torsades de pointes) (patrz rozdział „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).
• Jednoczesne stosowanie z ryfampicyną, karbamazepinem i fenobarbitalinem, ponieważ te leki mogą znacząco obniżać stężenie worykozolu we krwi (patrz rozdział „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).
• Jednoczesne stosowanie standardowych dawek worykozolu z efawirenzem w dawce 400 mg na dobę lub wyższej, ponieważ stosowanie efawirenzu w takich dawkach znacząco obniża stężenie worykozolu we krwi u zdrowych ochotników. Worykozol znacząco zwiększa również stężenie efawirenzu we krwi (patrz rozdział „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”; przy stosowaniu niższych dawek patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).
• Jednoczesne stosowanie z wysokimi dawkami rytonawiru (400 mg lub więcej 2 razy na dobę), ponieważ stosowanie takich dawek rytonawiru prowadzi do znaczącego obniżenia stężenia worykozolu we krwi u zdrowych ochotników (przy stosowaniu niższych dawek rytonawiru patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).
• Jednoczesne stosowanie z alkaloidami sporyszu (ergotamina, dihydroergotamina), które są substratami CYP3A4, ponieważ podwyższenie stężenia tych leków we krwi może prowadzić do ergotyzmu (patrz rozdział „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).
• Jednoczesne stosowanie z sirolimusem, ponieważ worykozol może znacząco zwiększa游戏副本

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Zwiększona wrażliwość.

Worykozol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z podwyższoną wrażliwością na inne azole.

Zaburzenia sercowo-naczyniowe.

Stosowanie worykozolu wiązało się z wydłużeniem interwału QTc. Obserwowano rzadkie przypadki komorowej tachyarytmii typu torsade de pointes u pacjentów przyjmujących worykozol, u których występowały czynniki ryzyka, takie jak wcześniejsza chemioterapia kardiotoksyczna, kardiomiopatia, hipokaliemia oraz jednoczesne stosowanie leków sprzyjających temu stanowi. Worykozol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z takimi potencjalnie proarytmicznymi stanami, jak na przykład:

• wrodzone lub nabyte wydłużenie interwału QTc;
• kardiomiopatia, w szczególności na tle niewydolności serca;
• bradykardia zatokowa;
• obecna arytmię objawową;
• jednoczesne stosowanie leku, który jak wiadomo wydłuża interwał QTc. Należy wykrywać i korygować zaburzenia równowagi elektrolitowej, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia, w razie potrzeby przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia worykozolem. Przeprowadzono badanie kliniczne z udziałem zdrowych ochotników, w którym badano wpływ na interwał QTc pojedynczych dawek worykozolu, które przekraczały czterokrotnie standardową dawkę dzienną. U żadnego z pacjentów nie zaobserwowano interwału przekraczającego potencjalnie klinicznie istotny próg 500 ms.

Hepatotoksyczność.

Istnieją dane o rzadkich przypadkach poważnych reakcji ze strony wątroby podczas leczenia worykozolem (w tym kliniczny zapaleniu wątroby, cholestazie i fulminantnej niewydolności wątroby, w tym przypadkach śmiertelnych). Reakcje ze strony wątroby obserwowano głównie u pacjentów z poważnymi chorobami współistniejącymi (głównie z chorobami nowotworowymi układu krwiotwórczego). Tymczasowe reakcje ze strony wątroby, w tym zapalenie wątroby i żółtaczka, występowały u pacjentów bez innych zidentyfikowanych czynników ryzyka. Zaburzenia funkcji wątroby były zazwyczaj odwracalne po przerwaniu terapii. Monitorowanie funkcji wątroby.

Pacjentów przyjmujących worykozol należy dokładnie kontrolować pod kątem hepatotoksyczności. Obserwacja pacjentów powinna obejmować laboratoryjną ocenę funkcji wątroby (w szczególności AspAT i AlaAT) na początku leczenia worykozolem oraz przynajmniej raz w tygodniu przez pierwszy miesiąc terapii. Czas trwania leczenia powinien być jak najkrótszy; jednak jeśli z uwagi na ocenę stosunku korzyści do ryzyka leczenie jest kontynuowane, częstotliwość monitorowania może być zmniejszona do razu na miesiąc, jeśli nie ma zmian w próbach czynności wątroby.

Jeśli wskaźniki badań czynności wątroby znacząco wzrastają, należy przerwać przyjmowanie worykozolu, z wyjątkiem przypadków, gdy wyniki medycznej oceny stosunku korzyści do ryzyka uzasadniają kontynuację stosowania leku. Monitorowanie funkcji wątroby należy przeprowadzać zarówno u dzieci, jak i dorosłych.

Reakcje niepożądane ze strony narządów wzroku.

Były doniesienia o trwałych reakcjach niepożądanych ze strony narządów wzroku, w tym rozmyte widzenie, zapalenie nerwu wzrokowego i obrzęk tarczy nerwu wzrokowego.

Reakcje niepożądane ze strony nerek.

Ostra niewydolność nerek obserwowano u ciężko chorych pacjentów leczonych worykozolem. Pacjenci przyjmujący worykozol mogą jednocześnie przyjmować leki nefrotoksyczne i mieć choroby współistniejące, które mogą prowadzić do obniżenia funkcji nerek.

Monitorowanie funkcji nerek.

Pacjentów należy kontrolować pod kątem rozwoju nieprawidłowej czynności nerek. Takie monitorowanie powinno obejmować ocenę laboratoryjną, w szczególności poziomu kreatyniny surowicy.

Monitorowanie funkcji trzustki.

Pacjentów, w szczególności dzieci, z czynnikami ryzyka rozwoju ostrego zapalenia trzustki (np. niedawno przeszli chemioterapię, przeszczepienie hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT)), należy dokładnie kontrolować w trakcie leczenia worykozolem. Można rozważyć potrzebę monitorowania amylazy lub lipazy surowicy w takiej sytuacji klinicznej.

Powikłania skórne o poważnym charakterze.

• Fototoksyczność.

Stosowanie leku Worykozol-Wista wiąże się z objawami fototoksyczności, w tym reakcjami takimi jak piegi, plamy soczewicowate, rogowacenie aktyniczne i pseudoporfiria. Pacjentom przyjmującym lek, w tym dzieciom, zaleca się unikanie bezpośredniego światła słonecznego oraz stosowanie środków ochronnych, takich jak ochronny strój i kremy z wysokim współczynnikiem ochrony (SPF).

• Plaskonabłonkowy rak skóry (SCC) obserwowano u pacjentów, którzy wcześniej donosili o reakcjach fototoksycznych. W przypadku wystąpienia reakcji fototoksycznych konieczna jest konsultacja z różnymi specjalistami, w tym z dermatologiem. Należy rozważyć możliwość przerwania przyjmowania worykozolu i zastosowania alternatywnych leków przeciwgrzybiczych. Oceny dermatologicznej należy dokonywać systematycznie i regularnie w każdym przypadku, gdy przyjmowanie worykozolu jest kontynuowane pomimo wystąpienia uszkodzeń związanych z fototoksycznością, w celu wczesnego wykrycia i leczenia zmian przednowotworowych. Przyjmowanie worykozolu należy przerwać w przypadku wykrycia zmian przednowotworowych lub plaskonabłonkowego raka skóry.
• Reakcje egzfoliatywne ze strony skóry.

U pacjentów stosujących Worykozol-Wista występowały egzfoliatywne reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekroliz (TEN) i reakcja lekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS), które mogą być groźne dla życia lub śmiertelne. Pacjentów, u których podczas stosowania leku Worykozol-Wista pojawiły się objawy wysypki, należy dokładnie monitorować. Stosowanie leku należy przerwać w przypadku postępującego zaangażowania skóry.

Zaburzenia gruczołów nadnerczy.

Niedoczynność nadnerczy występowała u niektórych pacjentów w wyniku stosowania innych azoli (np. ketokonazolu).

Odwracalne przypadki niedoczynności nadnerczy obserwowano u pacjentów leczonych worykozolem.

Należy dokładnie monitorować pacjentów poddawanych długotrwałemu leczeniu worykozolem i kortykosteroidami (w tym inhalacyjnymi, np. budezonidem i kortykosteroidami do użytku miejscowego w nosie), zarówno w trakcie leczenia worykozolem, jak i po jego zakończeniu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Leczenie długotrwałe.

Leczenie lub profilaktyka trwająca dłużej niż 180 dni (6 miesięcy) wymaga starannej oceny stosunku korzyści do ryzyka, dlatego lekarze powinni rozważyć możliwość zmniejszenia dawki leku Worykozol-Wista.

Były doniesienia o przypadkach plaskonabłonkowego raka skóry związanych z długotrwałym stosowaniem leku Worykozol-Wista.

Nieinfekcyjny zapalenie okostnej z podwyższonymi poziomami fluoru i fosfatazy alkalicznej obserwowano u pacjentów po przeszczepie. Jeśli pacjent doświadcza bólu w kościach i wyniki badań rentgenowskich wskazują na zapalenie okostnej, po konsultacji z innymi specjalistami należy rozważyć możliwość przerwania przyjmowania worykozolu.

Profilaktyka.

W przypadku niepożądanych zjawisk związanych z leczeniem (hepatotoksyczność, ciężkie reakcje skórne, w tym fototoksyczność i SCC, ciężkie lub długotrwałe zaburzenia ze strony narządów wzroku oraz zapalenie okostnej) należy rozważyć możliwość przerwania przyjmowania worykozolu i zastosowania alternatywnych leków przeciwgrzybiczych.

Fenytoina (substrat CYP2C9 i silny induktor CYP450).

Podczas jednoczesnego stosowania fenytoiny z worykozolem zaleca się dokładne monitorowanie stężenia fenytoiny w osoczu. Należy unikać jednoczesnego stosowania worykozolu i fenytoiny, chyba że korzyść przewyższa ryzyko.

Efawiernz (induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4).

Podczas jednoczesnego stosowania worykozolu z efawiernzem dawkę worykozolu należy zwiększyć do 400 mg podawanych co 12 godzin, a dawkę efawiernzu należy zmniejszyć do 300 mg podawanych co 24 godziny.

Glasdegib (substrat CYP3A4).

Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie worykozolu zwiększy stężenie glasdegibu w osoczu i zwiększy ryzyko wydłużenia interwału QTc (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zaleca się częste monitorowanie EKG.

Inhibitory tyrozynokinazy (substrat CYP3A4).

Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie worykozolu z inhibitorami tyrozynokinazy metabolizowanymi przez CYP3A4 spowoduje zwiększenie stężenia inhibitorów tyrozynokinazy w osoczu krwi i zwiększy ryzyko wystąpienia reakcji niepożądanych. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zaleca się zmniejszenie dawki inhibitora tyrozynokinazy i dokładne monitorowanie kliniczne (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Ryfabutyna (silny induktor CYP450).

Podczas jednoczesnego stosowania ryfabutyny z worykozolem zaleca się dokładne monitorowanie pełnego obrazu krwi i reakcji niepożądanych ryfabutyny (takich jak zapalenie tuniczki naczyniowej). Należy unikać jednoczesnego stosowania worykozolu i ryfabutyny, chyba że korzyść przewyższa ryzyko.

Rytonawir (silny induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4).

Należy unikać jednoczesnego stosowania worykozolu i rytonawiru w niskiej dawce (100 mg dwa razy dziennie), chyba że ocena stosunku korzyści do ryzyka dla pacjenta uzasadnia stosowanie worykozolu.

Everolimus (substrat CYP3A4, substrat P-gp).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania worykozolu z everolimusem, ponieważ oczekuje się, że worykozol istotnie zwiększy stężenia everolimusu. Obecnie brakuje wystarczających danych do podania zaleceń dotyczących dawki w takiej sytuacji.

Naloksegol (substrat CYP3A4).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania worykozolu i naloksegolu, ponieważ przewiduje się, że worykozol istotnie zwiększy stężenia naloksegolu. Obecnie brakuje wystarczających danych do udzielenia jasnych wskazówek dotyczących dawkowania naloksegolu w takiej sytuacji (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Metydon (substrat CYP3A4).

Zaleca się częste monitorowanie reakcji niepożądanych i toksyczności związanych z metydonem, w tym wydłużenia interwału QTc, podczas jednoczesnego stosowania z worykozolem, ponieważ stężenia metydona wzrastają po jednoczesnym stosowaniu worykozolu. Może być konieczne zmniejszenie dawki metydona.

Opiaty krótkodziałające (substrat CYP3A4).

Podczas jednoczesnego stosowania z worykozolem należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki alfentanilu, fentanilu i innych opiatów krótkodziałających, które są strukturalnie podobne do alfentanilu i metabolizowane przez CYP3A4 (np. sufentanilu). Ponieważ jednoczesne stosowanie alfentanilu z worykozolem powoduje 4-krotne wydłużenie okresu półtrwania alfentanilu, a w niezależnym opublikowanym badaniu jednoczesne stosowanie worykozolu z fentanilem doprowadziło do wzrostu średniej wartości AUC0-∞ fentanilu, może być konieczne częste monitorowanie reakcji niepożądanych związanych z opioidami (w tym dłuższy okres monitorowania oddychania).

Opiany długodziałające (substrat CYP3A4).

Podczas jednoczesnego stosowania z worykozolem należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki oksykodonu i innych opiatów długodziałających metabolizowanych przez CYP3A4 (np. hydrokodonu). Może być konieczne częste monitorowanie reakcji niepożądanych związanych z opioidami.

Flukonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4).

Jednoczesne stosowanie doustnego worykozolu i doustnego flukonazolu prowadziło do istotnego wzrostu Cmax i AUCτ worykozolu u zdrowych ochotników. Nie badano zmniejszenia dawki i/lub częstotliwości podawania worykozolu i flukonazolu w celu wyeliminowania tego efektu. Zaleca się monitorowanie reakcji niepożądanych związanych z worykozolem, jeśli worykozol stosuje się po flukonazolu.

Dzieci. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Worykozol-Wista u dzieci poniżej 2. roku życia nie zostały ustalone (patrz sekcja „Reakcje niepożądane” i „Farmakodynamika”). Worykozol zaleca się stosować dzieciom od 2. roku życia. U dzieci częściej obserwowano podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”). U dzieci i dorosłych wymagane jest monitorowanie funkcji wątroby. U pacjentów w wieku 2–12 lat biodostępność doustna leku może być ograniczona z powodu złego wchłaniania i bardzo niskiej masy ciała. Takim pacjentom zaleca się stosowanie leku dożylne. Powikłania skórne o poważnym charakterze (w tym plaskonabłonkowy rak skóry). U dzieci częstotliwość występowania reakcji fototoksycznych jest wyższa. Jeśli u pacjentów z tej grupy obserwuje się postępowanie zmian w kierunku plaskonabłonkowego raka skóry, należy podjąć wzmocnione środki ochrony przed promieniami słonecznymi. Dzieciom, które mają objawy fotostarzenia, takie jak piegi lub plamy soczewicowate, zaleca się regularne badania u dermatologa i unikanie działania promieni słonecznych nawet po zakończeniu stosowania leku.

Ważne informacje dotyczące substancji pomocniczych.

1 tabletka powlekana powłoką filmową 50 mg zawiera 7,5 mg sodu. Należy zachować ostrożność u pacjentów stosujących dietę o ograniczonej zawartości sodu.

1 tabletka powlekana powłoką filmową 200 mg zawiera 30 mg sodu. Należy zachować ostrożność u pacjentów stosujących dietę o ograniczonej zawartości sodu.

Lek zawiera laktozę, dlatego nie należy go stosować pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi stanami, takimi jak nietolerancja galaktozy, niedobór laktozy typu Lapp i zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

1 tabletka powlekana powłoką filmową 50 mg zawiera 64,94 mg laktozy monohydratu. 1 tabletka powlekana powłoką filmową 200 mg zawiera 259,76 mg laktozy monohydratu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania worykozolu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane.

Worykozol nie powinien być stosowany w czasie ciąży, chyba że korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.

Kobiety w wieku rozrodczym.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny zawsze stosować skuteczne środki antykoncepcyjne w trakcie leczenia.

Okres karmienia piersią.

Przejście worykozolu do mleka matki nie zostało zbadane. Na początku leczenia worykozolem należy przerwać karmienie piersią.

Funkcja rozrodcza.

Badania na zwierzętach nie wykazały pogorszenia płodności.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Worykozol ma umiarkowany wpływ na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi maszynami. Może powodować tymczasowe i odwracalne zaburzenia wzroku, w tym rozmyte widzenie, zmienione/wzmocnione postrzeganie wzrokowe i/lub fotofobię. W przypadku wystąpienia tych objawów pacjenci powinni unikać potencjalnie niebezpiecznych czynności, takich jak prowadzenie pojazdów lub praca z innymi maszynami.

Sposób stosowania i dawki.

Sposób stosowania.

Worykozol-Wista należy przyjmować co najmniej 1 godzinę przed lub 1 godzinę po posiłku. Przed rozpoczęciem stosowania leku oraz w trakcie jego stosowania wymagane jest monitorowanie zaburzeń równowagi elektrolitowej, takich jak hipokaliemia, hipomagnezemia, hipokalcemia, oraz w razie potrzeby ich korekta.

Leczenie.

Dorośli.

Terapię należy rozpoczynać od dawki ładującej leku Worykozol-Wista w celu osiągnięcia w pierwszym dniu stężenia w osoczu bliskiego stanowi stacjonarnemu. Ze względu na wysoką biodostępność przy doustnym podawaniu leku (96%) w przypadku wskazań klinicznych możliwy jest przejście od podawania dożylnego do doustnego.

Szczegółowe zalecenia dotyczące dawkowania przedstawiono w tabeli 7.

Tabela 7

*Dotyczy to również pacjentów w wieku od 15 lat.

Trwanie leczenia.

Leczenie powinno być jak najkrótsze, w zależności od odpowiedzi klinicznej i mikologicznej pacjenta. Stosowanie worykozolu dłużej niż 180 dni (6 miesięcy) wymaga starannego ocenienia stosunku korzyści do ryzyka (patrz rozdział «Szczególne środki ostrożności» oraz «Farmakodynamika»).

Korekta dawki (dorośli).

Jeśli odpowiedź pacjenta na leczenie jest niewystarczająca, dawkę utrzymującą można zwiększyć do 300 mg dwa razy na dobę doustnie. U pacjentów z masą ciała mniejszą niż 40 kg dawkę utrzymującą doustną można zwiększyć do 150 mg dwa razy na dobę.

Jeśli pacjent nie toleruje leczenia wyższymi dawkami, należy stopniowo zmniejszać dawkę doustną o 50 mg, aż do osiągnięcia dawki utrzymującej 200 mg dwa razy na dobę (lub 100 mg dwa razy na dobę u pacjentów z masą ciała mniejszą niż 40 kg).

W przypadku stosowania w celu profilaktyki, patrz informacja poniżej.

Dzieci (od 2 do 12 lat) i nastolatkowie o niskiej masie ciała (12–14 lat, masa ciała < 50 kg). Należy stosować dawkę jak u dzieci, ponieważ metabolizm worykozolu u nastolatków jest bardziej podobny do metabolizmu u dzieci niż u dorosłych.

Zalecany schemat dawkowania

Uwaga: zaleca się na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej obejmującej 112 dzieci z osłabionym układem odpornościowym w wieku od 2 do 12 lat oraz 26 dorosłych młodych z osłabionym układem odpornościowym w wieku od 12 do 17 lat.

Zaleca się rozpoczęcie leczenia z wewnątrzżylnego podania, doustnego stosowania należy rozważyć dopiero po wystąpieniu istotnej poprawy klinicznej. Należy wziąć pod uwagę, że ekspozycja na worykozol po podaniu dawki 8 mg/kg w drodze wewnątrzżylnej będzie dwukrotnie wyższa niż po podaniu dawki 9 mg/kg doustnie. Te zalecenia dotyczące dawki doustnej dla dzieci oparte są na badaniach, w których worykozol stosowano w postaci proszku do sporządzenia zawiesiny doustnej. Bioekwiwalentność proszku do sporządzenia zawiesiny doustnej i tabletek u dzieci nie była badana. Biorąc pod uwagę przewidywany krótki czas przejścia przez przewód pokarmowy u dzieci, wchłanianie tabletek u dzieci może różnić się w porównaniu z dorosłymi pacjentami. Dlatego dzieciom w wieku od 2 do 12 lat zaleca się stosowanie leku w postaci lekarskiej zawiesiny doustnej.

Dorosli młodzi w wieku od 12 do 14 lat i z masą ciała ≥ 50 kg; 15–17 lat niezależnie od masy ciała.

Dawka worykozolu powinna odpowiadać dawce dla dorosłych.

Korekta dawki (dzieci [w wieku od 2 do 12 lat] i dorosłych młodych z niską masą ciała [12–14 lat i z masą ciała < 50 kg])

Jeśli odpowiedź pacjenta na leczenie jest niewystarczająca, dawkę można stopniowo zwiększyć o 1 mg/kg (lub stopniowo o 50 mg, jeśli początkowo zastosowano maksymalną dawkę doustną 350 mg). Jeśli pacjent nie toleruje leczenia, dawkę należy stopniowo zmniejszyć o 1 mg/kg (lub stopniowo o 50 mg, jeśli początkowo zastosowano maksymalną dawkę doustną 350 mg).

Stosowanie dzieciom w wieku od 2 do 12 lat z niewydolnością wątroby lub nerek nie było badane.

Profilaktyka u dorosłych i dzieci.

Profilaktykę należy rozpocząć w dniu przeszczepienia; jej trwanie może wynosić do 100 dni. Profilaktyka powinna być jak najkrótsza, w zależności od ryzyka wystąpienia inwazyjnych infekcji grzybiczych, które określa się na podstawie objawów neutropenii lub immunosupresji. Kontynuowanie profilaktyki do 180 dni po przeszczepieniu jest możliwe tylko w przypadku trwającej immunosupresji lub reakcji „przeszczep przeciwko gospodarzowi”.

Dawkowanie.

Zalecany schemat dawkowania w celu profilaktyki jest taki sam jak w leczeniu w odpowiednich grupach wiekowych.

Trwanie profilaktyki.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania worykozolu przez ponad 180 dni nie zostały odpowiednio przebadane w badaniach klinicznych.

Stosowanie worykozolu jako profilaktyki przez ponad 180 dni (6 miesięcy) wymaga starannej oceny stosunku korzyści do ryzyka.

Poniższa informacja dotyczy zarówno leczenia, jak i profilaktyki.

Korekta dawki.

Korekty dawki w przypadku niewystarczającej skuteczności lub wystąpienia powikłań związanych z worykozolem nie zaleca się przy stosowaniu leku w celu profilaktyki.

W przypadku wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem należy rozważyć możliwość przerwania stosowania worykozolu i zastosowanie alternatywnych środków przeciwgrzybiczych (patrz sekcja „Działania niepożądane” i „Farmakodynamika”).

Dobór dawki przy jednoczesnym stosowaniu z innymi lekami.

Fenytoinę można stosować równocześnie z worykozolem pod warunkiem zwiększenia dawki utrzymania worykozolu z 200 mg do 400 mg 2 razy na dobę doustnie (z 100 mg do 200 mg 2 razy na dobę doustnie u pacjentów z masą ciała poniżej 40 kg) (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Kombinacji worykozolu i ryfabutyny należy, jeśli to możliwe, unikać. Jednak w przypadku pilnej potrzeby zastosowania takiej kombinacji dawkę utrzymania worykozolu można zwiększyć z 200 mg do 350 mg 2 razy na dobę doustnie (z 100 mg do 200 mg 2 razy na dobę doustnie u pacjentów z masą ciała poniżej 40 kg) (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Efawirenz można stosować równocześnie z worykozolem pod warunkiem zwiększenia dawki utrzymania worykozolu do 400 mg co 12 godzin oraz zmniejszenia dawki efawirenzu o 50%, tj. do 300 mg 1 raz na dobę. Po odstawieniu worykozolu należy stosować początkową dawkę efawirenzu (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Pacjenci w podeszłym wieku.

Nie ma potrzeby korekty dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Upośledzenie funkcji nerek.

Upośledzenie funkcji nerek nie wpływa na właściwości farmakokinetyczne worykozolu przy jego doustnym stosowaniu. Nie ma potrzeby korekty dawki leku u pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego upośledzeniem funkcji nerek (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Klirens worykozolu podczas hemodializy wynosi 121 ml/min. Ilość worykozolu wydalana podczas sesji hemodializy trwającej 4 godziny jest niewystarczająca, aby konieczna była korekta dawki leku.

Upośledzenie funkcji wątroby.

Pacjentom z marskością wątroby lekkiego i umiarkowanego stopnia ciężkości (klasa A lub B wg klasyfikacji Childa-Pugha) zaleca się stosowanie standardowych schematów dawkowania dawek obciążających, natomiast dawkę utrzymania należy zmniejszyć o połowę (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania leku Worykozol-Wista u pacjentów z ciężką przewlekłą marskością wątroby (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugha). Informacje dotyczące bezpieczeństwa worykozolu przy stosowaniu u pacjentów z odchyleniami wyników badań wątrobowych (aspartaminotransferaza (AST), alaninotransferaza (ALT), fosfataza alkaliczna i bilirubina ogólna przekraczające normę więcej niż 5-krotnie) są ograniczone.

Stosowanie leku Worykozol-Wista wiązało się ze wzrostem poziomu wskaźników funkcji wątroby i klinicznymi objawami uszkodzenia wątroby, takimi jak żółtaczka, dlatego lek ten należy stosować pacjentom z upośledzeniem funkcji wątroby ciężkiego stopnia tylko wtedy, gdy korzyść przewyższa potencjalne ryzyko. Należy dokładnie monitorować pacjentów z upośledzeniem funkcji wątroby pod kątem rozwoju toksycznych skutków leku (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania worykozolu dzieciom do 2 lat nie zostały ustalone. Worykozol należy przepisać dzieciom od 2 lat. U dzieci częściej obserwowano wzrost poziomu enzymów wątrobowych. Należy kontrolować funkcję wątroby u dzieci i dorosłych. Bio dostępność przy doustnym stosowaniu leku u dzieci w wieku od 2 do 12 lat z zespołem wchłaniania i bardzo niską masą ciała dla ich wieku może być ograniczona. W takim przypadku zaleca się wewnątrzżylne podanie worykozolu. Częstotliwość reakcji fototoksycznych jest wyższa u dzieci. Ponieważ pojawiały się doniesienia o rozwoju raka płaskokomórkowego (RPP), dla tej grupy pacjentów uzasadnione jest stosowanie rygorystycznych środków ochrony przed promieniowaniem słonecznym. Dzieciom, u których występuje fotostarzenie skóry, np. piegi lub efrele, zaleca się unikanie oddziaływania promieni słonecznych i badanie u dermatologa nawet po zakończeniu leczenia.

Przedawkowanie .

Istnieją dane dotyczące trzech przypadków przypadkowego przedawkowania. Wszystkie przypadki miały miejsce wśród dzieci, które otrzymały wewnątrzżylne dawki worykozolu przekraczające zalecaną dawkę pięciokrotnie.

Objawy. Były doniesienia o pojedynczej reakcji niepożądanej w postaci światłowstrętu trwającego 10 minut.

Leczenie. Nie istnieje znany antydot na worykozol. Worykozol podlega hemodializie z kliresem 121 ml/min. W przypadku przedawkowania hemodializa może pomóc w usunięciu worykozolu z organizmu.

Efekty uboczne

Profil bezpieczeństwa worykozolu u dorosłych opiera się na informacjach z zintegrowanej bazy danych dotyczącej bezpieczeństwa, obejmującej ponad 2000 osób (w tym 1603 pacjentów dorosłych biorących udział w badaniach terapeutycznych) oraz dodatkowych 270 pacjentów dorosłych z badań profilaktycznych. Grupa ta była wystarczająco zróżnicowana i obejmowała pacjentów z chorobami nowotworowymi układu krwiotwórczego, zakażonymi HIV pacjentów z kandydozą przełyku i odpornymi na leczenie grzybiczymi infekcjami, pacjentów bez neutropenii z kandydemią lub aspergilozą oraz zdrowych ochotników.

Najczęściej zgłaszane efekty uboczne to zaburzenia wzroku, gorączka, wysypka, wymioty, nudności, biegunka, ból głowy, obrzęk obwodowy, zaburzenia czynności wątroby, zespół ostrej niewydolności oddechowej oraz ból brzucha. Ciężkość efektów ubocznych była zazwyczaj łagodna lub umiarkowana. Nie stwierdzono żadnych klinicznie istotnych różnic w analizie pod kątem wieku, rasy lub płci. Ponieważ większość badań była otwarta, poniżej wymieniono wszystkie efekty uboczne, które mogą mieć związek przyczynowo-skutkowy z zastosowaniem Worykozol-Wista. Efekty uboczne określono na podstawie połączonych danych dotyczących 1873 pacjentów dorosłych biorących udział w badaniach terapeutycznych (1603) i badaniach profilaktycznych (270).

Efekty uboczne są wymienione według układów i klas narządów oraz częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 i < 1/10); nieczęsto (≥ 1/1000 i < 1/100); rzadko (≥ 1/10000 i < 1/1000); bardzo rzadko (<1/10000); nieznane (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

W ramach każdej grupy według częstości, efekty uboczne są wymienione w kolejności zmniejszającego się nasilenia.

*Niepożądane reakcje zaobserwowane po wprowadzeniu leku na rynek

1 W tym febrilną neutropenię i neutropenię.

2 W tym immunologiczną zespół trombocytopeniczny.

3 W tym sztywność mięśni potylicznych i tężyczkę.

4 W tym encefalopatię hipoksyjno-izemijną i encefalopatię metaboliczną.

5 W tym akatyzję i parkinsonizm.

6 Zob. punkt „Zaburzenia wzroku” w sekcji „Niepożądane reakcje”.

7 Po wprowadzeniu leku na rynek zgłaszano o długotrwałe zapalenie nerwu wzrokowego (zob. sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

8 Zob. sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”.

9 W tym duszność i duszność podczas wysiłku fizycznego.

10 W tym uszkodzenie wątroby spowodowane lekiem, zapalenie wątroby toksyczne, uszkodzenie komórek wątroby i hepatotoksyczność.

11 W tym obrzęk wokół oczu, obrzęk warg i obrzęk jamy ustnej.

Opis niektórych niepożądanych reakcji.

Zaburzenia wzroku. Zaburzenia wzroku podczas przyjmowania worykozolu są bardzo częste. W badaniach terapeutycznych zaburzenia wzroku związane z leczeniem worykozolem występowały bardzo często (w szczególności nieostrość widzenia, fotofobię, chloropsję, chromatopsję, ślepotę barwną, cyanopsję, zaburzenia narządu wzroku, obecność tęczowych hal w polu widzenia, ślepotę nocną, oscilopsję, fotopsję, migotliwą skotomę, obniżenie ostrości wzroku, jaskrawość widzenia, wypadanie pola widzenia, unoszące się zmętnienia ciała szklistego oraz ksantopsję). W tych badaniach podczas krótko- i długoterminowego leczenia u około 21% pacjentów obserwowano zmienione/wzmocnione postrzeganie wzrokowe, rozmycie widzenia, zmianę postrzegania kolorów lub światłowstręt. Te zaburzenia wzroku były tymczasowe i całkowicie odwracalne, większość z nich ustępowała spontanicznie w ciągu 60 minut. Nie obserwowano żadnych klinicznie istotnych długotrwałych skutków wzrokowych. Potwierdzono osłabienie tych zjawisk przy wielokrotnym przyjmowaniu worykozolu. Zaburzenia wzroku były zazwyczaj łagodnego nasilenia, rzadko prowadzące do przerwania leczenia i nie towarzyszyły im długotrwałe powikłania. Zaburzenia wzroku mogą być spowodowane wyższymi stężeniami w osoczu i/lub dawkami. Mechanizm działania nie jest znany, choć najczęściej miejscem działania jest siatkówka. W badaniu z udziałem zdrowych ochotników, w którym badano wpływ worykozolu na funkcję siatkówki, worykozol powodował zmniejszenie amplitudy fal w elektroretynogramie (ERG). Zmiany w ERG nie trwały dłużej niż 29 dni leczenia i były całkowicie odwracalne po odstawieniu worykozolu. W okresie po wprowadzeniu worykozolu na rynek odnotowano doniesienia o długotrwałych niepożądanych zjawiskach wizualnych.

Reakcje dermatologiczne. Reakcje dermatologiczne występowały często u pacjentów leczonych worykozolem, jednak ci pacjenci mieli ciężkie choroby współistniejące i przyjmowali różne leki towarzyszące. Większość wysypek miała łagodne lub umiarkowane nasilenie. W rzadkich przypadkach u pacjentów pojawiały się ciężkie reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona (niezbyt często), toksyczny epidermalny nekroliz (rzadko), reakcja lekowa z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS) (rzadko) oraz zespół wielopostaciowej erytemy (rzadko), podczas leczenia lekiem Worykozol-Wista. Jeśli u pacjenta wystąpi wysyp, należy dokładnie monitorować jego stan. Należy przerwać przyjmowanie worykozolu, jeśli uszkodzenie postępuje. Były doniesienia o reakcjach fotowrażliwości, takich jak piegi, plamy starcze i rogowacenie aktyniczne, szczególnie podczas długotrwałej terapii. Były doniesienia o raku płaskokomórkowym skóry u pacjentów przyjmujących Worykozol przez dłuższy czas; mechanizm tego zjawiska nie został ustalony.

Próby funkcji wątroby. W programie klinicznym przy stosowaniu worykozolu ogólna częstość przypadków podwyższenia poziomu transaminaz powyżej 3-krotnej górnej granicy normy (niekoniecznie uznawana za niepożądaną reakcję) wynosiła 18,0% u dorosłych i 25,8% u dzieci stosujących worykozol w terapii i profilaktyce. Odchylenia od normy wskaźników funkcji wątroby mogą być związane z wysokimi stężeniami w osoczu i/lub dawkami leku. Większość odchyleń od normy wskaźników funkcji wątroby ustępowała podczas dalszego stosowania leku bez korekty dawki lub po korekcie dawki, w tym po odstawieniu leku. U pacjentów z innymi ciężkimi chorobami współistniejącymi stosowanie worykozolu wiązano z przypadkami poważnych reakcji hepatotoksycznych. Takie reakcje obejmowały żółtaczkę, zapalenie wątroby i niewydolność wątroby zakończoną zgonem (zob. sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). Profilaktyka. W otwartym, porównawczym, wieloośrodkowym badaniu stosowania worykozolu i itrakonazolu w celu profilaktyki pierwotnej u dorosłych i nastolatków będących biorcami allogenicznej transplantacji hematopochodnych komórek macierzystych, bez wcześniejszej potwierdzonej lub podejrzewanej infekcji grzybiczej inwazyjnej, całkowite przerwanie stosowania worykozolu z powodu niepożądanych reakcji obserwowano u 39,3% pacjentów w porównaniu do 39,6% pacjentów w grupie itrakonazolu. Związane z leczeniem niepożądane reakcje ze strony wątroby doprowadziły do całkowitego przerwania stosowania badanego leku u 50 pacjentów (21,4%), którzy otrzymywali worykozol, i u 18 pacjentów (7,1%), którzy otrzymywali itrakonazol.

Dzieci. Bezpieczeństwo worykozolu badano u dzieci w wieku 2–12 lat w badaniach farmakokinetycznych i w ramach programów badawczo-błagodziejnych. Profil niepożądanych reakcji u dzieci był podobny do profilu u dorosłych. Obserwowano jednak tendencję do częstszego występowania podwyższenia poziomu enzymów wątrobowych u dzieci w porównaniu do dorosłych (częstość podwyższenia poziomu transaminaz u dzieci wynosiła 14,2% w porównaniu do 5,3% u dorosłych), zanotowaną w badaniach klinicznych jako niepożądana reakcja. Doświadczenie po wprowadzeniu na rynek wskazuje, że częstość występowania niepożądanych reakcji ze strony skóry (szczególnie rumień) u dzieci może być nieco wyższa niż u dorosłych. Zgłaszano następujące niepożądane reakcje, których związek przyczynowo-skutkowy z worykozolem nie może być wykluczony: reakcje fotowrażliwości, arytmia, zapalenie trzustki, podwyższenie poziomu bilirubiny we krwi, podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych, wysypka i obrzęk tarczy nerwu wzrokowego. Zgłaszano również rozwój zapalenia trzustki u dzieci w okresie po wprowadzeniu leku na rynek.

Zgłaszanie podejrzewanych niepożądanych reakcji.

Zgłaszanie podejrzewanych niepożądanych reakcji po rejestracji leku jest ważnym postępowaniem. Pozwala to na kontynuowanie monitorowania stosunku korzyści do ryzyka dla danego leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane niepożądane reakcje poprzez krajowy system zgłaszania.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie przekraczającej 25 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 10 tabletów powlekanych powłoką w blisterze; po 1 blisterze w pudełku tekturowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. Sintón Hiszpania, S.L.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

ul. C/Castello, nr 1, Sant Boi de Llobregat, Barcelona, 08830, Hiszpania.

(osoba odpowiedzialna za wpuszczenie serii na rynek)