Voriconazol-Vista

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO VORICONAZOL-VISTA (VORICONAZOLE-VISTA)

Composición:

Principio activo: voriconazol;

1 tableta recubierta con película contiene 50 mg o 200 mg de voriconazol;

Sustancias auxiliares: lactosa monohidrato; povidona K 29-32; croscarmelosa sódica; almidón pregelatinizado; estearato de magnesio; agua purificada;

Componentes del recubrimiento: lactosa monohidrato; hipromelosa; dióxido de titanio (E 171); triacetina; agua purificada.

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Propiedades físico-químicas principales:

50 mg: tabletas redondas, biconvexas, recubiertas con película, de color blanco o casi blanco, con la inscripción «V9CN» en un lado y «50» en el otro;

200 mg: tabletas ovales, biconvexas, recubiertas con película, de color blanco o casi blanco, con la inscripción «V9CN» en un lado y «200» en el otro.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antifúngicos para uso sistémico. Derivados del triazol. Código ATC J02A C03.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción.

El voriconazol es un agente antifúngico triazólico. El mecanismo principal de acción del voriconazol consiste en la inhibición de la reacción de desmetilación del 14α-lanosterol, mediada por el citocromo P450 fúngico, que es un paso clave en la biosíntesis del ergosterol fúngico. La acumulación del esterol 14α-metil está relacionada con la posterior pérdida del ergosterol en las membranas de las células fúngicas y podría explicar la actividad antifúngica del voriconazol. Se ha demostrado que el voriconazol es más selectivo hacia las enzimas fúngicas del citocromo P450 que hacia los sistemas enzimáticos del citocromo P450 de diversos mamíferos.

Farmacocinética/farmacodinámica.

En el transcurso de 10 estudios terapéuticos, la mediana de las concentraciones plasmáticas media y máxima en pacientes fue de 2425 ng/ml (rango intercuartílico 1193-4380 ng/ml) y 3742 ng/ml (rango intercuartílico 2027-6302 ng/ml), respectivamente. No se ha establecido ni demostrado una relación positiva entre las concentraciones plasmáticas media, máxima o mínima de voriconazol y la eficacia en los estudios terapéuticos, ni tampoco en los estudios de profilaxis.

El análisis farmacocinético/farmacodinámico de los estudios clínicos reveló una relación positiva entre la concentración plasmática de voriconazol y alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas, así como trastornos visuales. El ajuste de la dosis no fue estudiado durante los ensayos de profilaxis.

Eficacia y seguridad clínicas.

El voriconazol demuestra in vitro actividad antifúngica frente a un amplio espectro de especies de Candida (incluyendo la especie resistente a fluconazol C. krusei y cepas resistentes de C. glabrata y C. albicans) y actividad fungicida frente a todas las especies estudiadas de Aspergillus. Además, el voriconazol muestra in vitro actividad fungicida frente a hongos patógenos emergentes, incluyendo especies como Scedosporium o Fusarium, cuya sensibilidad a los antifúngicos existentes es limitada.

La eficacia clínica del voriconazol (definida como respuesta parcial o completa) ha sido demostrada frente a diversas especies de Aspergillus, incluyendo A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, diferentes especies de Candida, incluyendo C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis y C. tropicalis, un número limitado de cepas de C. dubliniensis, C. inconspicua y C. guilliermondii, diversas especies de Scedosporium, incluyendo S. apiospermum, S. prolificans, y diferentes especies de Fusarium.

Otras infecciones fúngicas frente a las que el voriconazol es eficaz (a menudo con respuestas parciales o completas) incluyen infecciones aisladas causadas por diversas especies de Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, diferentes especies de Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, diferentes especies de Penicillium spp., incluyendo P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis y diversas especies de Trichosporon, incluyendo infecciones causadas por T. beigelii.

La actividad in vitro frente a cepas clínicas se ha observado en diversas especies de Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora, Histoplasma capsulatum, con inhibición de la mayoría de las cepas a concentraciones de voriconazol entre 0,05 y 2 µg/ml. Se ha demostrado actividad in vitro del medicamento frente a diferentes especies de Curvularia y diversas especies de Sporothrix, aunque la relevancia clínica de esta actividad aún no ha sido determinada.

Límites de sensibilidad.

Antes de iniciar la terapia, es necesario obtener muestras para cultivo micológico y realizar otros estudios de laboratorio pertinentes (serológicos, histopatológicos) con el fin de aislar e identificar los microorganismos patógenos responsables de la infección. La terapia puede iniciarse antes de disponer de los resultados de los cultivos y otros estudios de laboratorio; sin embargo, tan pronto como estén disponibles dichos resultados, se debe ajustar la terapia antimicrobiana en consecuencia.

Las especies que con mayor frecuencia causan enfermedades infecciosas en humanos incluyen C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata y C. krusei, para las cuales la concentración inhibitoria mínima (CIM) de voriconazol es inferior a 1 mg/l. Sin embargo, la actividad in vitro del voriconazol frente a diferentes especies de Candida no es uniforme. En particular, para C. glabrata, la CIM del voriconazol es proporcionalmente más alta en cepas resistentes a fluconazol que en cepas sensibles a fluconazol. Por lo tanto, se debe hacer todo lo posible por identificar la especie de Candida a nivel específico. Si están disponibles los resultados de las pruebas de sensibilidad a agentes antifúngicos, los datos de CIM pueden interpretarse utilizando los criterios de límites de sensibilidad establecidos por el Comité Europeo para la Evaluación de la Sensibilidad a Antimicrobianos (EUCAST).

Límites de sensibilidad EUCAST

Tabla 1

Tipos de Candida y Aspergillus	Valores umbral de la concentración inhibitoria mínima (CIM) (mg/l)
	≤ S (sensible)	> R (resistente)
Candida albicans1	0,06	0,25
Candida dubliniensis1	0,06	0,25
Candida glabrata	Datos de eficacia insuficientes (DEI)	DEI
Candida krusei	DEI	DEI
Candida parapsilosis1	0,125	0,25
Candida tropicalis1	0,125	0,25
Candida guilliermondii2	DEI	DEI
Valores umbral para Candida no específicos de especie3	DEI	DEI
Aspergillus fumigatus4	1	1
Aspergillus nidulans4	1	1
Aspergillus flavus	DEI5	DEI5
Aspergillus niger	DEI5	DEI5
Aspergillus terreus	DEI5	DEI5
Valores umbral no específicos de especie6	DEI	DEI
1 Las cepas con valores de CIM que superan el valor umbral «Sensible/Intermedio» (Susceptible/Intermediate - S/I) son raras o no han sido aún comunicadas. La identificación de cualquiera de estas cepas y la prueba de sensibilidad a los agentes antifúngicos deben repetirse, y si se confirma el resultado, la cepa debe enviarse a un laboratorio de referencia. La cepa debe considerarse resistente hasta que se disponga de evidencia clínica de respuesta con aislados confirmados cuya CIM sea superior al valor umbral actual de resistencia. En infecciones causadas por las especies indicadas a continuación, se ha logrado una respuesta clínica del 76 % cuando las CIM eran inferiores o iguales al valor umbral epidemiológico. Por lo tanto, las poblaciones de tipo salvaje de C. albicans, C. dubliniensis, C. parapsilosis y C. tropicalis se consideran sensibles. 2 Los valores umbral epidemiológicos (valores de corte epidemiológicos — ECOFF) para estas especies son generalmente más altos que para C. albicans. 3 Los valores umbral no específicos de especie se han establecido principalmente con base en datos farmacocinéticos/farmacodinámicos (PK/PD) y no dependen de la distribución de CIM de una especie específica de Candida. Solo deben usarse para microorganismos para los que no existen valores umbral específicos. 4 La zona de incertidumbre técnica (ZIT) es de 2. Registrar como «R» con la siguiente nota: «En ciertas situaciones clínicas (formas no invasivas de infección), el voriconazol puede utilizarse si se garantiza una exposición suficiente». 5 El ECOFF para estas especies es generalmente un doble dilución por encima del de A. fumigatus. 6 No se han establecido valores umbral no específicos de especie.

Experiencia clínica de uso. En este apartado, el resultado favorable del tratamiento con el medicamento se definió como respuesta completa o parcial.

Infecciones causadas por Aspergillus – eficacia en pacientes con aspergilosis de mal pronóstico. Voriconazol muestra actividad fungicida in vitro frente a diversas especies de Aspergillus. La eficacia de voriconazol y su ventaja respecto a la supervivencia de los pacientes en comparación con el fármaco de referencia anfotericina B, como tratamiento de primera línea de la aspergilosis invasiva aguda, se demostró en un estudio aleatorizado, abierto, multicéntrico, con participación de 277 pacientes inmunodeprimidos, que recibieron tratamiento durante 12 semanas. Voriconazol se administró por vía intravenosa con una dosis de carga de 6 mg/kg cada 12 horas durante las primeras 24 horas, seguida de una dosis de mantenimiento de 4 mg/kg cada 12 horas durante 7 días. La vía de administración podía cambiarse a vía oral con una dosis de 200 mg cada 12 horas. La mediana de duración del tratamiento con voriconazol por vía intravenosa fue de 10 días (2-85 días). Tras el tratamiento intravenoso, la mediana de duración del tratamiento con voriconazol por vía oral fue de 76 días (2-232 días). Una respuesta global favorable (desaparición completa o parcial de todos los síntomas asociados y de los hallazgos radiológicos/broncoscópicos existentes antes del inicio del tratamiento) se observó en el 53 % de los pacientes tratados con voriconazol, en comparación con el 31 % de los pacientes tratados con el fármaco de comparación. La supervivencia de los pacientes durante el período de 84 días fue estadísticamente significativamente mayor con voriconazol que con el fármaco de comparación, y se demostraron ventajas clínicas y estadísticamente significativas de voriconazol tanto en cuanto al tiempo hasta el fallecimiento como al tiempo hasta la interrupción del tratamiento por toxicidad. Este estudio confirmó los resultados de un estudio prospectivo previo, en el que se obtuvo un resultado positivo con el medicamento en pacientes con factores de riesgo de mal pronóstico, incluyendo la enfermedad del injerto contra el huésped y especialmente las infecciones cerebrales (generalmente asociadas con una mortalidad del 100 %). En estos estudios, el fármaco se evaluó en el tratamiento de la aspergilosis de los senos paranasales, aspergilosis cerebral, pulmonar y diseminada en pacientes trasplantados de médula ósea y órganos parenquimatosos, así como en pacientes con neoplasias hematológicas malignas, tumores malignos y SIDA.

Candidemia en pacientes sin neutropenia. La eficacia de voriconazol en comparación con el esquema de tratamiento con anfotericina B seguido de fluconazol, como terapia de primera línea de la candidemia, se demostró en un estudio comparativo abierto. Participaron en el estudio 370 pacientes sin neutropenia (de 12 años o más) con candidemia documentada, de los cuales 248 recibieron tratamiento con voriconazol. Nueve pacientes del grupo tratado con voriconazol y cinco del grupo tratado con anfotericina B seguido de fluconazol también tenían infecciones micológicamente confirmadas en tejidos profundos. Los pacientes con insuficiencia renal no fueron incluidos en el estudio. La mediana de duración del tratamiento en ambos grupos estudiados fue de 15 días. Según el análisis primario, la respuesta favorable al tratamiento, evaluada por el Comité de Evaluación Ciego de Datos, se definió como la desaparición o reducción de todos los signos y síntomas clínicos de la infección junto con la erradicación de Candida de la sangre y de los sitios de infección en tejidos profundos a las 12 semanas tras finalizar el tratamiento. Los resultados en pacientes no evaluados a las 12 semanas tras finalizar el tratamiento se consideraron desfavorables. Según este análisis, la respuesta favorable al tratamiento se observó en el 41 % de los pacientes en ambos grupos de tratamiento.

En un análisis secundario, que utilizó las evaluaciones del Comité de Evaluación de Datos del estudio en el último punto de tiempo evaluable (finalización del tratamiento o a las 2, 6 o 12 semanas tras finalizar el tratamiento), la frecuencia de respuesta favorable al tratamiento con voriconazol y con anfotericina B seguido de fluconazol fue del 65 % y del 71 %, respectivamente.

La frecuencia de respuesta favorable al tratamiento según la evaluación de los investigadores en cada uno de estos puntos de tiempo evaluable se muestra en la Tabla 2.

Tabla 2

Punto de tiempo	Voriconazol (N=248)	Anfotericina B → fluconazol (N=122)
Finalización del tratamiento	178 (72 %)	88 (72 %)
2 semanas después de la finalización del tratamiento	125 (50 %)	62 (51 %)
6 semanas después de la finalización del tratamiento	104 (42 %)	55 (45 %)
12 semanas después de la finalización del tratamiento	104 (42 %)	51 (42 %)

Infecciones fúngicas invasoras refractarias graves causadas por especies de Candida. En un estudio clínico participaron 55 pacientes con infecciones sistémicas graves refractarias causadas por especies de Candida (incluyendo candidemia, candidiasis diseminada y otras formas de candidiasis invasora), en quienes el tratamiento antifúngico previo, incluyendo fluconazol, había sido ineficaz. Se observó una respuesta favorable al tratamiento con voriconazol en 24 pacientes (respuesta completa en 15 pacientes y respuesta parcial en 9). En pacientes infectados con cepas resistentes al fluconazol no pertenecientes a la especie Candida albicans, se observó un resultado favorable del tratamiento con voriconazol en 3 de 3 pacientes infectados con C. krusei (respuesta completa en todos) y en 6 de 8 pacientes infectados con C. glabrata (respuesta completa en 5, respuesta parcial en 1). Los datos sobre eficacia clínica fueron respaldados por datos limitados sobre sensibilidad del microorganismo al fármaco.

Infecciones causadas por diversas especies de Scedosporium y Fusarium. Se ha demostrado eficacia de voriconazol frente a estos hongos patógenos poco frecuentes:

• Especies de Scedosporium: se observó una respuesta favorable al tratamiento con voriconazol en 16 de 28 pacientes infectados con S. apiospermum (respuesta completa en 6 pacientes, respuesta parcial en 10) y en 2 de 7 pacientes infectados con S. prolificans (respuesta parcial en ambos). Además, se observó una respuesta favorable en 1 de 3 pacientes infectados con más de un organismo patógeno, incluyendo diferentes especies de Scedosporium;
• Especies de Fusarium: el tratamiento con voriconazol fue exitoso en 7 de 17 pacientes (3 respuestas completas, 4 parciales). En 3 de los 7 pacientes se observó una infección ocular, en 1 una infección de los senos paranasales y 3 pacientes presentaban una infección diseminada. Otros 4 pacientes con fusariosis estaban infectados con múltiples patógenos; en 2 de estos pacientes se observó un resultado favorable del tratamiento.

La mayoría de los pacientes que recibieron voriconazol para el tratamiento de estas infecciones poco frecuentes presentaban intolerancia o resistencia a los agentes antifúngicos previamente utilizados.

Profilaxis primaria de infecciones fúngicas invasoras: eficacia en receptores de trasplante de células progenitoras hematopoyéticas sin infección fúngica invasora previamente confirmada o sospechada. Voriconazol se comparó con itraconazol como tratamiento profiláctico en un estudio abierto, comparativo y multicéntrico en adultos y adolescentes receptores de trasplante alogénico de células progenitoras hematopoyéticas, sin infección fúngica invasora previamente confirmada o sospechada. El éxito se definió como la capacidad de continuar la profilaxis con el fármaco en estudio durante 100 días tras el trasplante de células progenitoras hematopoyéticas (de forma continua durante >14 días) y la supervivencia sin infección fúngica invasora confirmada o sospechada durante los 180 días posteriores al trasplante. A la población modificada de "pacientes en tratamiento" (grupo ITT) se incluyeron 465 receptores de trasplante alogénico de células progenitoras hematopoyéticas, de los cuales el 45 % tenía leucemia mieloide aguda. El acondicionamiento previo fue administrado al 58 % de los pacientes. La profilaxis con el fármaco en estudio comenzó inmediatamente tras el trasplante de células progenitoras hematopoyéticas: 224 pacientes recibieron voriconazol y 241 pacientes recibieron itraconazol. La duración media de la profilaxis con el fármaco en estudio en el grupo ITT fue de 96 días para voriconazol y 68 días para itraconazol. Los coeficientes de eficacia y otros criterios secundarios de evaluación de la eficacia se presentan en la Tabla 3.

Tabla 3

Puntos finales del estudio	Voriconazol N=224	Itraconazol N=241	Diferencia en proporciones e intervalo de confianza del 95 % (IC)	Valor de p
Eficacia al día 180*	109 (48,7 %)	80 (33,2 %)	16,4 % (7,7 %; 25,1 %)**	0,0002**
Eficacia al día 100	121 (54,0 %)	96 (39,8 %)	15,4 % (6,6 %; 24,2 %)**	0,0006**
Duración de la profilaxis con el fármaco en estudio de al menos 100 días	120 (53,6 %)	94 (39,0 %)	14,6 % (5,6 %; 23,5 %)	0,0015
Coeficiente de supervivencia hasta el día 180	184 (82,1 %)	197 (81,7 %)	0,4 % (–6,6 %; 7,4 %)	0,9107
Desarrollo de infección fúngica invasora previamente confirmada o sospechada hasta el día 180	3 (1,3 %)	5 (2,1 %)	0,7 % (–3,1 %; 1,6 %)	0,5390
Desarrollo de infección fúngica invasora previamente confirmada o sospechada hasta el día 100	2 (0,9 %)	4 (1,7 %)	0,8 % (–2,8 %; 1,3 %)	0,4589
Desarrollo de infección fúngica invasora previamente confirmada o sospechada durante el período de administración del fármaco en estudio	0	3 (1,2 %)	1,2 % (–2,6 %; 0,2 %)	0,0813

* Criterio primario de eficacia del estudio.

** Diferencia en las proporciones, valores del IC del 95 % y valor de p, obtenidos tras el ajuste por aleatorización.

Los índices de aparición de infección fúngica invasora hasta el día 180 y el criterio primario de eficacia del estudio, es decir, «eficacia al día 180», en pacientes con leucemia mieloide aguda y acondicionamiento, respectivamente, se presentan en la Tabla 4.

Leucemia mieloide aguda

Tabla 4

Criterios de eficacia	Voriconazol (N=98)	Itraconazol (N=109)	Diferencia de proporciones e intervalo de confianza (IC) del 95 %
Aparición de infección fúngica invasiva – día 180	1 (1,0 %)	2 (1,8 %)	0,8 % (–4,0 %, 2,4 %) **
Eficacia al día 180*	55 (56,1 %)	45 (41,3 %)	14,7 % (1,7 %, 27,7 %)***

* Criterio primario de eficacia del estudio.

** Se demuestra una eficacia no inferior con un margen del 5 %.

*** La diferencia en las razones y el IC del 95 % se obtuvieron después de la corrección por aleatorización.

Regimen de acondicionamiento mieloablativo

Tabla 5

Criterios de eficacia	Voriconazol (N=125)	Itraconazol (N=143)	Diferencia de proporciones y intervalo de confianza (IC) del 95 %
Aparición de infección fúngica invasora – día 180	2 (1,6 %)	3 (2,1 %)	0,5 % (–3,7 %, 2,7 %) **
Eficacia en el día 180*	70 (56,0 %)	53 (37,1 %)	20,1 % (8,5 %, 31,7 %)***

* Criterio primario de eficacia del estudio.

** Se demuestra una eficacia no inferior con un margen del 5 %.

*** La diferencia en las proporciones y el IC del 95 % se obtuvieron tras ajustar por la aleatorización.

Profilaxis secundaria de infección fúngica invasiva – eficacia en receptores de trasplante de células madre hematopoyéticas con infección fúngica invasiva previamente confirmada o sospechada. Voriconazol se evaluó como agente para profilaxis secundaria en un estudio abierto, no comparativo, multicéntrico, en adultos receptores de trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas con infección fúngica invasiva previamente confirmada o sospechada. El criterio primario de eficacia fue la frecuencia de infecciones fúngicas invasivas previamente confirmadas o sospechadas durante el primer año tras el trasplante de células madre hematopoyéticas. El grupo ITT incluyó a 40 pacientes con infecciones fúngicas invasivas previas, incluyendo 31 con aspergilosis, 5 con candidiasis y 4 con otros tipos de infección fúngica invasiva. La duración media de la profilaxis con el medicamento en el grupo ITT fue de 95,5 días.

Infecciones fúngicas invasivas previamente confirmadas o sospechosas ocurrieron en el 7,5 % (3/40) de los pacientes durante el primer año tras el trasplante de células madre hematopoyéticas, incluyendo un caso de candidemia, un caso de escedosporiosis (ambos fueron recidivas de infección fúngica invasiva previa) y un caso de zigomicosis. La tasa de supervivencia al día 180 fue del 80,0 % (32/40) y al año fue del 70,0 % (28/40).

Duración del tratamiento. Durante los estudios clínicos, 705 pacientes recibieron voriconazol durante más de 12 semanas y 164 pacientes durante más de 6 meses.

Pacientes pediátricos. 53 pacientes pediátricos de 2 a 18 años recibieron tratamiento con voriconazol en dos estudios clínicos prospectivos, abiertos, no comparativos y multicéntricos. En un estudio participaron 31 pacientes con infección por aspergilosis invasiva posible, confirmada o probable, de los cuales 14 tenían aspergilosis invasiva confirmada o probable. Estos pacientes se incluyeron en los análisis de eficacia de la muestra modificada por intención de tratar. En el segundo estudio participaron 22 pacientes con candidiasis invasiva, incluyendo candidemia y candidiasis esofágica, que requerían tratamiento primario o de rescate. De estos pacientes, 17 se incluyeron en los análisis de eficacia de la muestra modificada por intención de tratar. En pacientes con aspergilosis invasiva, la tasa de respuesta global combinada a las 6 semanas fue del 64,3 % (9 de 14); la tasa de respuesta global en pacientes de 2 a 12 años fue del 40 % (2 de 5) y en pacientes de 12 a 18 años fue del 77,8 % (7 de 9). En pacientes con candidemia, la tasa de respuesta global al final del tratamiento fue del 85,7 % (6 de 7), y en pacientes con candidiasis esofágica fue del 70 % (7 de 10). La tasa de respuesta global combinada (en pacientes con candidemia y candidiasis esofágica juntos) fue del 88,9 % (8 de 9) en pacientes de 2 a 12 años y del 62,5 % (5 de 8) en pacientes de 12 a 18 años.

Estudios clínicos para evaluar el intervalo QTc. Se realizó un estudio cruzado, aleatorizado, controlado con placebo, con administración única del fármaco en voluntarios sanos para evaluar el efecto de los agentes investigacionales sobre el intervalo QTc. Se utilizaron tres dosis de voriconazol y de ketoconazol por vía oral. El alargamiento medio máximo corregido respecto al placebo del intervalo QTc respecto al valor basal fue de 5,1, 4,8 y 8,2 ms tras la administración de 800, 1200 y 1600 mg de voriconazol, respectivamente, y de 7,0 ms tras la administración de 800 mg de ketoconazol. En ningún participante del estudio el alargamiento del intervalo QTc alcanzó ≥ 60 ms respecto al valor basal. No se observó superación del umbral potencialmente clínicamente relevante de 500 ms en ningún participante.

Farmacocinética.

Características farmacocinéticas generales.

La farmacocinética de voriconazol se ha estudiado en voluntarios sanos, grupos especiales y pacientes. Tras la administración oral de dosis de 200 mg o 300 mg dos veces al día durante 14 días en pacientes con riesgo elevado de aspergilosis (principalmente pacientes con neoplasias malignas del sistema linfático y hematopoyético), las características farmacocinéticas estudiadas, es decir, velocidad y uniformidad de absorción, acumulación y farmacocinética no lineal, fueron similares a las observadas en voluntarios sanos.

La farmacocinética de voriconazol es no lineal debido a su intenso metabolismo. Al aumentar la dosis, el incremento en la exposición es mayor que proporcional. Se ha calculado que al aumentar la dosis oral de 200 mg a 300 mg dos veces al día, la exposición (AUCτ) aumenta en promedio 2,5 veces. La dosis oral de mantenimiento de 200 mg (o 100 mg en pacientes con peso corporal inferior a 40 kg) alcanza una exposición equivalente a 3 mg/kg administrado por vía intravenosa. La dosis oral de mantenimiento de 300 mg (o 150 mg en pacientes con peso corporal inferior a 40 kg) alcanza una exposición equivalente a 4 mg/kg administrado por vía intravenosa. Tras la administración de dosis de carga de voriconazol por vía intravenosa o oral, se alcanza una concentración plasmática cercana al estado de equilibrio durante las primeras 24 horas de tratamiento. Si no se utiliza un régimen de dosis de carga, tras la administración múltiple de voriconazol dos veces al día, la acumulación que lleva al estado de equilibrio en plasma se alcanza en la mayoría de los pacientes al sexto día. Absorción.

Voriconazol se absorbe rápidamente y casi completamente tras la administración oral, alcanzando la concentración plasmática máxima (Cmax) a las 1-2 horas tras la dosis. La biodisponibilidad absoluta de voriconazol tras la administración oral es del 96 %. Tras la administración múltiple con alimentos ricos en grasas, los niveles de Cmax y AUCτ disminuyen en un 34 % y un 24 %, respectivamente. El cambio en el pH del jugo gástrico no afecta la absorción de voriconazol.

Distribución.

El volumen de distribución en estado de equilibrio de voriconazol se estima en 4,6 l/kg, lo que indica una amplia distribución en los tejidos. La unión de voriconazol a las proteínas plasmáticas se estima en un 58 %.

Voriconazol se identificó en concentraciones detectables en todas las muestras de líquido cefalorraquídeo obtenidas de 8 pacientes en el marco de un programa de investigación asistencial. Metabolismo.

Los estudios in vitro demostraron que voriconazol es metabolizado por las isoenzimas CYP2C19, CYP2C9 y CYP3A4 del citocromo P450.

Voriconazol presenta una alta variabilidad interindividual en su farmacocinética. Los estudios in vivo han demostrado que CYP2C19 desempeña un papel importante en el metabolismo de voriconazol. Esta enzima presenta polimorfismo genético. Por ejemplo, se puede esperar que entre el 15 % y el 20 % de los pacientes de raza mongoloide sean metabolizadores lentos del fármaco. Entre los individuos de raza caucasoide y negra, la proporción de metabolizadores lentos es del 3 % al 5 %. Estudios realizados con voluntarios sanos caucásicos y japoneses demostraron que en los «metabolizadores lentos» la exposición al fármaco (AUCτ) es en promedio 4 veces mayor que en el grupo de comparación de «metabolizadores rápidos» homocigotos. Los «metabolizadores rápidos» heterocigotos presentan una exposición al fármaco en promedio 2 veces mayor que los «metabolizadores rápidos» homocigotos. El principal metabolito de voriconazol es el N-óxido, que representa el 72 % de todos los metabolitos marcados con isótopo radiactivo que circulan en plasma. Este metabolito tiene actividad antifúngica mínima y no influye en la eficacia general de voriconazol.

Excreción.

Voriconazol se elimina del organismo mediante metabolismo hepático, y menos del 2 % de la dosis administrada se excreta sin cambios en la orina.

Tras la administración de voriconazol marcado con isótopo radiactivo, se detectó aproximadamente el 80 % de la radiactividad en la orina tras la administración intravenosa múltiple y el 83 % tras la administración oral múltiple. La mayor parte (> 94 %) de las sustancias radiactivas se eliminó del organismo durante las primeras 96 horas, tanto tras la administración oral como intravenosa. El periodo de semivida final de voriconazol depende de la dosis y es de aproximadamente 6 horas tras la administración oral de 200 mg. Debido a la farmacocinética no lineal, el periodo de semivida final no se utiliza para evaluar la acumulación o la eliminación de voriconazol.

Farmacocinética en grupos especiales de pacientes.

Sexo.

En un estudio de administración múltiple oral del fármaco, los niveles de Cmax y AUCτ en mujeres jóvenes sanas fueron un 83 % y un 113 % más altos, respectivamente, que en hombres jóvenes sanos (18-45 años). En este mismo estudio no se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los niveles de Cmax y AUCτ en hombres y mujeres mayores sanos (≥ 65 años).

En el programa clínico no se realizó ajuste de dosis según el sexo. Los perfiles de seguridad y las concentraciones plasmáticas del fármaco en mujeres y hombres fueron similares. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis según el sexo.

Pacientes de edad avanzada.

En un estudio de administración múltiple oral del fármaco, los niveles de Cmax y AUCτ en hombres mayores sanos (≥ 65 años) fueron un 61 % y un 86 % más altos, respectivamente, que en hombres jóvenes sanos (18-45 años). No se observaron diferencias estadísticamente significativas en los niveles de Cmax y AUCτ entre mujeres mayores sanas (≥ 65 años) y mujeres jóvenes sanas (18-45 años).

En los estudios terapéuticos no se realizó ajuste de dosis según la edad. Se observó una relación entre la concentración plasmática y la edad del paciente. Los perfiles de seguridad de voriconazol en pacientes jóvenes y mayores fueron similares, por lo que no es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada.

Pacientes pediátricos.

En esta categoría de pacientes se observó una mayor variabilidad interindividual en comparación con los adultos.

La comparación de parámetros farmacocinéticos entre niños y adultos mostró que la exposición total esperada (AUCτ) en niños tras la administración de una dosis de carga intravenosa de 9 mg/kg fue comparable a la AUCτ en adultos tras una dosis de carga intravenosa de 6 mg/kg. La exposición total esperada en niños tras la administración de dosis de mantenimiento de 4 y 8 mg/kg dos veces al día por vía intravenosa fue comparable a la AUCτ en adultos tras la administración de 3 y 4 mg/kg dos veces al día por vía intravenosa, respectivamente. La exposición total esperada en niños tras la administración de una dosis de mantenimiento oral de 9 mg/kg (máximo 350 mg) dos veces al día fue comparable a la AUCτ en adultos tras la administración de 200 mg dos veces al día por vía oral. La exposición a voriconazol tras la administración de 8 mg/kg por vía intravenosa será el doble que tras la administración de 9 mg/kg por vía oral.

La dosis de mantenimiento más alta que la de adultos para administración intravenosa en niños refleja una mayor capacidad de eliminación debido a una mayor masa hepática relativa al peso corporal. Sin embargo, tras la administración oral, la biodisponibilidad del fármaco puede estar limitada en niños con malabsorción y peso corporal muy bajo para su edad. En tales casos, se recomienda la administración intravenosa de voriconazol.

La exposición a voriconazol en la mayoría de los adolescentes fue comparable a la de los adultos con el mismo esquema de dosificación. Sin embargo, en algunos adolescentes más jóvenes con bajo peso corporal se observó una exposición inferior a voriconazol en comparación con adultos. Es probable que en estos pacientes voriconazol sea metabolizado por una vía más similar a la de los niños que a la de los adultos. Según el análisis farmacocinético, los adolescentes de

12-14 años con peso corporal inferior a 50 kg deben recibir las dosis recomendadas para niños.

Alteración de la función renal.

En un estudio con dosis oral única (200 mg) que incluyó pacientes con función hepática normal y pacientes con alteración de la función renal de leve (clearance de creatinina 41-60 ml/min) a grave (clearance de creatinina < 20 ml/min), la alteración de la función renal no tuvo un efecto sustancial sobre la farmacocinética de voriconazol. La unión a proteínas plasmáticas de voriconazol fue similar en pacientes con diferentes grados de alteración de la función renal.

Alteración de la función hepática.

Tras la administración oral única de 200 mg del fármaco en pacientes con cirrosis hepática leve o moderada (clase A y B según la escala de Child-Pugh), el nivel de AUCτ fue un 233 % más alto que en pacientes con función hepática normal. La alteración de la función hepática no afecta la unión de voriconazol a las proteínas plasmáticas.

En un estudio clínico de administración múltiple oral del fármaco, el nivel de AUCτ fue similar en pacientes con cirrosis hepática moderada (clase B según la escala de Child-Pugh) que recibieron una dosis de mantenimiento de 100 mg dos veces al día, y en pacientes con función hepática normal que recibieron 200 mg del fármaco dos veces al día. No existen datos sobre la farmacocinética del fármaco en pacientes con cirrosis hepática grave (clase C según la escala de Child-Pugh).

Características clínicas.

Indicaciones.

Prevención de infecciones fúngicas invasivas en el trasplante alogénico de médula ósea en pacientes con alto riesgo de esta complicación.

Voriconazol se administra a adultos y niños a partir de 2 años de edad para el tratamiento de:

• aspergilosis invasiva;
• candidemia sin neutropenia asociada;
• infecciones invasivas graves debidas a Candida (incluyendo C. krusei) resistentes al fluconazol;
• infecciones fúngicas graves debidas a especies de Scedosporium y Fusarium.

En pacientes con infecciones progresivas o potencialmente mortales, Voriconazol-Vista debe administrarse como terapia inicial.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
• Administración concomitante con sustratos del CYP3A4, terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida o quinidina o ivabradina, ya que el aumento de las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos puede provocar prolongación del intervalo QTc y, raramente, taquicardia ventricular tipo torsades de pointes (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).
• Administración concomitante con rifampicina, carbamazepina y fenobarbital, ya que estos medicamentos pueden reducir notablemente la concentración plasmática de voriconazol (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).
• Administración concomitante de dosis estándar de voriconazol con efavirenz en dosis de 400 mg al día o superiores, ya que el uso de efavirenz en estas dosis reduce significativamente la concentración plasmática de voriconazol en voluntarios sanos. Voriconazol también aumenta significativamente la concentración plasmática de efavirenz (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»; para dosis más bajas, ver sección «Precauciones y advertencias»).
• Administración concomitante con dosis altas de ritonavir (400 mg o más dos veces al día), ya que el uso de estas dosis de ritonavir provoca una reducción significativa de la concentración plasmática de voriconazol en voluntarios sanos (para dosis más bajas de ritonavir, ver sección «Precauciones y advertencias»).
• Administración concomitante con alcaloides del cornezuelo del centeno (ergotamina, dihidroergotamina), que son sustratos del CYP3A4, ya que el aumento de las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos puede provocar ergotismo (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).
• Administración concomitante con sirolimus, ya que voriconazol puede aumentar significativamente la concentración plasmática de sirolimus (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).
• Administración concomitante con productos a base de hipérico (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).
• Administración concomitante con venetoclax al inicio del tratamiento y durante la fase de titulación de la dosis de venetoclax, ya que voriconazol probablemente aumente significativamente la concentración plasmática de venetoclax y aumente el riesgo de síndrome de lisis tumoral (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción.

Voriconazol es metabolizado e inhibe la actividad de las isoformas del citocromo P450: CYP2C19, CYP2C9 y CYP3A4. Los inhibidores o inductores de estas isoformas pueden aumentar o disminuir, respectivamente, la concentración plasmática de voriconazol, y existe la posibilidad de que voriconazol aumente las concentraciones plasmáticas de sustancias que son metabolizadas por estas isoformas del CYP450; especialmente aquellas metabolizadas por CYP3A4, ya que voriconazol es un inhibidor potente del CYP3A4, aunque el aumento del AUC depende del sustrato (ver tabla más abajo).

Los estudios de interacción medicamentosa se realizaron en voluntarios sanos del sexo masculino que recibieron dosis orales múltiples de voriconazol a 200 mg dos veces al día para alcanzar el estado de equilibrio. Estos resultados son relevantes para otras poblaciones y vías de administración.

Voriconazol debe administrarse con precaución en pacientes que toman simultáneamente un medicamento que se sabe prolonga el intervalo QTc. Si además existe la posibilidad de que voriconazol aumente las concentraciones plasmáticas de sustancias metabolizadas por las isoformas CYP3A4 (algunos antihistamínicos, quinidina, cisaprida, pimozida e ivabradina), la administración concomitante está contraindicada.

Los casos de interacción de voriconazol con otros medicamentos se presentan en la tabla 6 (una vez al día se indica como «QD», dos veces al día como «BID», tres veces al día como «TID» y no determinado como «ND»). La notación de cada parámetro farmacocinético se basa en el intervalo de confianza del 90 % de la razón de las medias geométricas dentro (↔), por debajo (↓) o por encima (↑) del rango del 80-125 %. El asterisco (*) indica una interacción bidireccional. AUCτ, AUQt y AUC0-∞ indican el área bajo la curva durante el intervalo de dosificación, desde el tiempo «0» hasta el tiempo con el valor determinado, y desde el tiempo «0» hasta el infinito, respectivamente.

Los casos de interacción en la tabla siguiente se presentan en el siguiente orden: contraindicados, aquellos que requieren ajuste de dosis y monitoreo clínico y/o biológico cuidadoso, y aquellos sin interacción farmacocinética significativa, pero que pueden tener relevancia clínica en este rango terapéutico.

Tabla 6

Medicamento [Mecanismo de interacción]	Interacción Cambios medios geométricos (%)	Recomendaciones para la administración concomitante
Astemizol, cisaprida, pimozida, quinidina e ivabradina [sustratos del CYP3A4]	Aunque no se ha estudiado la interacción, las concentraciones elevadas en plasma de estos medicamentos podrían provocar prolongación del intervalo QTc y casos raros de taquicardia ventricular tipo torsades de pointes.	Contraindicado (ver sección «Contraindicaciones»)
Carbamazepina y barbitúricos de acción prolongada (por ejemplo fenobarbital, mefobarbital) [inductores potentes del CYP450]	Aunque no se ha estudiado la interacción, la carbamazepina y los barbitúricos de acción prolongada podrían reducir considerablemente la concentración plasmática de voriconazol.	Contraindicado (ver sección «Contraindicaciones»)
Efavirenz (inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa) [inductor del CYP450; inhibidor y sustrato del CYP3A4] Efavirenz 400 mg una vez al día simultáneamente con voriconazol 200 mg 2 veces al día Efavirenz 300 mg una vez al día simultáneamente con voriconazol 400 mg 2 veces al día	Efavirenz Cmax ↑ 38 % Efavirenz AUCτ ↑ 44 % Voriconazol Cmax ↓ 61 % Voriconazol AUCτ ↓ 77 % En comparación con efavirenz 600 mg una vez al día, Efavirenz Cmax ↔ Efavirenz AUCτ ↑ 17 % En comparación con voriconazol 200 mg 2 veces al día, Voriconazol Cmax ↑ 23 % Voriconazol AUCτ ↓ 7 %	La administración concomitante de dosis estándar de voriconazol con efavirenz 400 mg una vez al día o superior está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones») El voriconazol puede administrarse concomitantemente con efavirenz si se aumenta la dosis de mantenimiento de voriconazol a 400 mg 2 veces al día y se reduce la dosis de efavirenz a 300 mg una vez al día. Tras la interrupción del tratamiento con voriconazol, se debe restablecer la dosis inicial de efavirenz (ver sección «Instrucciones de uso y dosis», «Precauciones de uso»).
Alcaloides del cornezuelo (por ejemplo ergotamina y dihidroergotamina) [sustratos del CYP3A4]	Aunque no se ha estudiado la interacción, el voriconazol podría aumentar la concentración plasmática de los alcaloides del cornezuelo y provocar ergotismo.	Contraindicado (ver sección «Contraindicaciones»)
Rifabutina [inductor potente del CYP450] 300 mg una vez al día 300 mg una vez al día simultáneamente con voriconazol 350 mg 2 veces al día 300 mg una vez al día simultáneamente con voriconazol 400 mg 2 veces al día	Voriconazol Cmax ↓ 69 % Voriconazol AUCτ ↓ 78 % En comparación con voriconazol 200 mg 2 veces al día, Voriconazol Cmax ↓ 4 % Voriconazol AUCτ ↓ 32 % Rifabutina Cmax ↑ 195 % Rifabutina AUCτ ↑ 331 % En comparación con voriconazol 200 mg 2 veces al día, Voriconazol Cmax ↑ 104 % Voriconazol AUCτ ↑ 87 %	Debe evitarse la administración concomitante de voriconazol y rifabutina, salvo que el beneficio supere el riesgo. La dosis de mantenimiento de voriconazol puede aumentarse hasta 5 mg/kg por vía intravenosa 2 veces al día o de 200 mg a 350 mg por vía oral 2 veces al día (de 100 mg a 200 mg por vía oral 2 veces al día en pacientes con peso corporal inferior a 40 kg) (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»). En caso de administración concomitante de rifabutina con voriconazol, se recomienda un monitoreo cuidadoso del hemograma completo y de reacciones adversas a la rifabutina (como uveítis).
Rifampicina 600 mg una vez al día [inductor potente del CYP450]	Voriconazol Cmax ↓ 93 % Voriconazol AUCτ ↓ 96 %	Contraindicado (ver sección «Contraindicaciones»)
Ritonavir (inhibidor de proteasas). [inductor potente del CYP450; inhibidor y sustrato del CYP3A4] Dosis alta 400 mg 2 veces al día. Dosis baja 100 mg 2 veces al día.	Ritonavir Cmax y AUCτ ↔ Voriconazol Cmax ↓ 66 % Voriconazol AUCτ ↓ 82 % Ritonavir Cmax ↓ 25 % Ritonavir AUCτ ↓ 13 % Voriconazol Cmax ↓ 24 % Voriconazol AUCτ ↓ 39 %	La administración concomitante de voriconazol con dosis altas de ritonavir (400 mg o más 2 veces al día) está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»). Debe evitarse la administración concomitante de voriconazol con ritonavir en dosis baja (100 mg 2 veces al día), salvo que el beneficio supere el riesgo.
Hierba de San Juan [inductor del CYP450; inductor de la P-gp] 300 mg tres veces al día simultáneamente con una dosis única de voriconazol 400 mg	En un estudio publicado independiente Voriconazol AUC0-∞ ↓ 59 %	Contraindicado (ver sección «Contraindicaciones»)
Venetoclax (sustrato del CYP3A)	Aunque no se ha realizado el estudio, es probable que el voriconazol aumente considerablemente las concentraciones plasmáticas de venetoclax.	La administración concomitante de voriconazol está contraindicada al inicio del tratamiento y durante la fase de titulación de la dosis de venetoclax (ver sección «Contraindicaciones»). Debe reducirse la dosis de venetoclax según lo indicado en las instrucciones de uso de venetoclax; se recomienda un monitoreo cuidadoso de signos de toxicidad.
Everolimus [sustrato del CYP3A4, sustrato de la P-gp]	Aunque no se ha estudiado la interacción, el voriconazol podría provocar un aumento significativo de la concentración plasmática de everolimus.	No se recomienda la administración concomitante de voriconazol con everolimus, ya que se espera un aumento considerable de la concentración de everolimus.
Lurasidona [sustrato del CYP3A4]	A pesar de que no se ha estudiado el voriconazol, podría aumentar significativamente la concentración plasmática de lurasidona.	Contraindicado (ver sección Contraindicaciones)
Naloxegol (sustrato del CYP3A4)	Aunque no se ha realizado el estudio, es probable que el voriconazol provoque un aumento significativo de la concentración plasmática de naloxegol.	No se recomienda la administración concomitante de voriconazol con naloxegol, ya que actualmente no hay suficientes datos para proporcionar indicaciones claras sobre la dosificación de naloxegol en esta situación (ver sección «Precauciones de uso»).
Fluconazol 200 mg una vez al día [inhibidor del CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4]	Voriconazol Cmax ↑ 57 % Voriconazol AUCτ ↑ 79 % Fluconazol Cmax no determinado Fluconazol AUCτ no determinado	No se han estudiado reducciones de la dosis y/o frecuencia de administración de voriconazol y fluconazol que eliminen estos efectos. Se recomienda monitorear reacciones adversas relacionadas con voriconazol si se administra después de fluconazol.
Fenitoína [sustrato del CYP2C9 y potente inductor del CYP450] 300 mg una vez al día 300 mg una vez al día simultáneamente con voriconazol 400 mg 2 veces al día	Voriconazol Cmax ↓ 49 % Voriconazol AUCτ ↓ 69 % Fenitoína Cmax ↑ 67 % Fenitoína AUCτ ↑ 81 % En comparación con voriconazol 200 mg 2 veces al día Voriconazol Cmax ↑ 34 % Voriconazol AUCτ ↑ 39 %	Debe evitarse la administración concomitante de voriconazol y fenitoína, salvo que el beneficio supere el riesgo. Se recomienda controlar cuidadosamente los niveles plasmáticos de fenitoína. La fenitoína puede administrarse concomitantemente con voriconazol si se aumenta la dosis de mantenimiento de voriconazol a 5 mg/kg por vía intravenosa 2 veces al día o de 200 mg a 400 mg por vía oral 2 veces al día (de 100 mg a 200 mg por vía oral 2 veces al día en pacientes con peso corporal inferior a 40 kg).
Flucloxacilina [Inductor del CYP450]	Se ha informado de una reducción significativa de la concentración plasmática de voriconazol.	Si no puede evitarse la administración concomitante de voriconazol con flucloxacilina, debe realizarse un monitoreo para detectar posible pérdida de eficacia de voriconazol (por ejemplo, mediante monitoreo terapéutico); podría ser necesario aumentar la dosis de voriconazol.
Glasdegib [sustratos del CYP3A4]	A pesar de que no se ha estudiado el voriconazol, podría aumentar la concentración plasmática de glasdegib y el riesgo de prolongación del intervalo QTc.	Si no es posible evitar la administración concomitante, se recomienda un monitoreo frecuente del ECG (ver sección «Precauciones de uso»).
Inhibidores de tirosina quinasa (incluyendo, pero no limitado a: axitinib, bosutinib, cabozantinib, ceritinib, cobimetinib, dabrafenib, dasatinib, nilotinib, sunitinib, ibrutinib, ribociclib) [sustratos del CYP3A4]	A pesar de que no se ha estudiado el voriconazol, podría aumentar las concentraciones plasmáticas de los inhibidores de tirosina quinasa que son metabolizados por el CYP3A4.	Si no es posible evitar la administración concomitante, se recomienda reducir la dosis del inhibidor de tirosina quinasa y realizar un monitoreo clínico cuidadoso (ver sección «Precauciones de uso»).
Letermovir (inductor del CYP2C9 y CYP2C19)	Voriconazol Cmax ↓ 39 % voriconazol AUC0-12 ↓ 44 % voriconazol C12 ↓ 51 %	Si es necesario administrar voriconazol con letermovir, debe vigilarse la disminución de la eficacia de voriconazol.
Anticoagulantes Warfarina dosis única de 30 mg simultáneamente con voriconazol 300 mg 2 veces al día [sustrato del CYP2C9] Otros anticoagulantes orales de cumarina (por ejemplo fenprocumona, acenocumarol) [sustratos del CYP2C9 y CYP3A4]	El tiempo de protrombina aumentó aproximadamente 2 veces. Aunque no se ha estudiado la interacción, el voriconazol podría aumentar las concentraciones plasmáticas de cumarinas, lo que podría provocar un aumento del tiempo de protrombina.	Se recomienda un monitoreo cuidadoso del tiempo de protrombina u otras pruebas de anticoagulación adecuadas, así como un ajuste adecuado de la dosis de anticoagulantes.
Ivacaftor (sustrato del CYP3A4).	No se ha estudiado la interacción entre voriconazol e ivacaftor, pero no debe descartarse la posibilidad de un aumento de la concentración plasmática de ivacaftor, lo que podría aumentar el riesgo de reacciones adversas.	Se recomienda reducir la dosis de ivacaftor.
Benzodiazepinas (por ejemplo midazolam, triazolam, alprazolam) [sustratos del CYP3A4]	Aunque no se ha estudiado clínicamente la interacción, el voriconazol podría aumentar la concentración plasmática de benzodiazepinas metabolizadas por el CYP3A4 y provocar un efecto sedante prolongado.	Debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis de benzodiazepinas.
Tolvaptán (sustrato del CYP3A)	No se ha estudiado el uso de voriconazol, pero es probable que aumente significativamente las concentraciones plasmáticas de tolvaptán.	Si es necesario el uso concomitante de voriconazol con tolvaptán, debe reducirse la dosis de este último.
Inmunosupresores [sustratos del CYP3A4] Sirolimus dosis única de 2 mg Ciclosporina (en receptores estables de trasplante renal que reciben tratamiento prolongado con ciclosporina) Tacrolimus dosis única de 0,1 mg/kg	En un estudio publicado independiente Sirolimus Cmax ↑ 6,6 veces Sirolimus AUC0-∞ ↑ 11 veces Ciclosporina Cmax ↑ 13 % Ciclosporina AUCτ ↑ 70 % Tacrolimus Cmax ↑ 117 % Tacrolimus AUCt ↑ 221 %	La administración concomitante de voriconazol y sirolimus está contraindicada. Al iniciar el tratamiento con voriconazol en pacientes que ya reciben ciclosporina, se recomienda reducir la dosis de ciclosporina a la mitad y controlar cuidadosamente su nivel. Los niveles elevados de ciclosporina se han asociado con nefrotoxicidad. Tras la interrupción del tratamiento con voriconazol, debe controlarse cuidadosamente el nivel de ciclosporina y aumentar su dosis si es necesario. Al iniciar el tratamiento con voriconazol en pacientes que ya reciben tacrolimus, se recomienda reducir la dosis de tacrolimus a un tercio de la dosis inicial y controlar cuidadosamente su nivel. Los niveles elevados de tacrolimus se han asociado con nefrotoxicidad. Tras la interrupción del tratamiento con voriconazol, debe controlarse cuidadosamente el nivel de tacrolimus y aumentar su dosis si es necesario.
Opioideos de acción prolongada [sustratos del CYP3A4] Oxicodona dosis única de 10 mg	En un estudio publicado independiente Oxicodona Cmax ↑ 1,7 veces Oxicodona AUC0-∞ ↑ 3,6 veces	Debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis de oxicodona y otros opioides de acción prolongada metabolizados por el CYP3A4 (por ejemplo, hidrocodona). Podría ser necesario un monitoreo frecuente de reacciones adversas relacionadas con opioides.
Metadona (32‑100 mg una vez al día) [sustrato del CYP3A4]	R-metadona (activa) Cmax ↑ 31 % R-metadona (activa) AUCτ ↑ 47 % S-metadona Cmax ↑ 65 % S-metadona AUCτ ↑ 103 %	Se recomienda controlar frecuentemente las reacciones adversas y toxicidad relacionadas con metadona, incluyendo prolongación del intervalo QT. Podría ser necesaria la reducción de la dosis de metadona.
Antiinflamatorios no esteroideos (AINE) [sustratos del CYP2C9] Ibuprofeno dosis única de 400 mg Diclofenaco dosis única de 50 mg	S-ibuprofeno Cmax ↑ 20 % S-ibuprofeno AUC0-∞ ↑ 100 % Diclofenaco Cmax ↑ 114 % Diclofenaco AUC0-∞ ↑ 78 %	Se recomienda un monitoreo frecuente para detectar el desarrollo de reacciones adversas y signos de toxicidad relacionados con AINE. Podría ser necesaria la reducción de la dosis de AINE.
Omeprazol (40 mg una vez al día)* [inhibidor del CYP2C19; sustrato del CYP2C19 y CYP3A4]	Omeprazol Cmax ↑ 116 % Omeprazol AUCτ ↑ 280 % Voriconazol Cmax ↑ 15 % Voriconazol AUCτ ↑ 41 % Otros inhibidores de la bomba de protones que son sustratos del CYP2C19 también podrían ser inhibidos por voriconazol, lo que podría provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos.	No se recomienda ajustar la dosis de voriconazol. Al iniciar el tratamiento con voriconazol en pacientes que ya reciben omeprazol en dosis de 40 mg o más, se recomienda reducir la dosis de omeprazol a la mitad.
Anticonceptivos orales* [sustrato del CYP3A4; inhibidor del CYP2C19] Noretisterona/ etinilestradiol (1 mg/0,035 mg una vez al día)	Etinilestradiol Cmax ↑ 36 % Etinilestradiol AUCτ ↑ 61 % Noretisterona Cmax ↑ 15 % Noretisterona AUCτ ↑ 53 % Voriconazol Cmax ↑ 14 % Voriconazol AUCτ ↑ 46 %	Se recomienda un monitoreo frecuente para detectar el desarrollo de reacciones adversas relacionadas con el uso de anticonceptivos orales y voriconazol.
Opioideos de acción corta [sustratos del CYP3A4] Alfentanilo dosis única de 20 µg/kg con administración simultánea de naloxona Fentanilo dosis única de 5 µg/kg	En un estudio publicado independiente Alfentanilo AUC0-∞ ↑ 6 veces En un estudio publicado independiente Fentanilo AUC0-∞ ↑ 1,34 veces	Debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis de alfentanilo, fentanilo y otros opioides de acción corta estructuralmente similares al alfentanilo y metabolizados por el CYP3A4 (por ejemplo, sufentanilo). Se recomienda un monitoreo frecuente de la depresión respiratoria y reacciones adversas asociadas con opioides.
Estatinas (por ejemplo, lovastatina) [sustratos del CYP3A4]	Aunque no se ha estudiado clínicamente la interacción, el voriconazol podría aumentar las concentraciones plasmáticas de estatinas metabolizadas por el CYP3A4, lo que podría provocar rabdomiólisis.	Debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis de estatinas.
Sulfonilureas (por ejemplo, tolbutamida, glipizida, gliburida) [sustratos del CYP2C9]	Aunque no se ha estudiado la interacción, el voriconazol podría aumentar la concentración plasmática de sulfonilureas y provocar hipoglucemia.	Se recomienda un monitoreo cuidadoso del nivel de glucosa en sangre. Debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis de sulfonilurea.
Alcaloides de vinca (por ejemplo, vincristina y vinblastina) [sustratos del CYP3A4]	Aunque no se ha estudiado la interacción, el voriconazol podría aumentar las concentraciones plasmáticas de alcaloides de vinca y provocar neurotoxicidad.	Debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis de alcaloides de vinca.
Otros inhibidores de la proteasa del VIH (por ejemplo, saquinavir, amprenavir y nelfinavir)* [sustratos e inhibidores del CYP3A4]	No se ha estudiado clínicamente. Estudios in vitro indican que el voriconazol podría inhibir el metabolismo de los inhibidores de la proteasa del VIH, y que el metabolismo del voriconazol también podría ser inhibido por los inhibidores de la proteasa del VIH.	Se recomienda un monitoreo cuidadoso de los pacientes para detectar cualquier signo de toxicidad medicamentosa de estos fármacos y/o falta de eficacia, así como ajuste de dosis.
Otros inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (INNT) (por ejemplo, delavirdina, nevirapina)* [sustratos, inhibidores del CYP3A4 o inductores del CYP450]	No se ha estudiado clínicamente. Estudios in vitro indican que el metabolismo del voriconazol podría ser inhibido por los INNT, y que el voriconazol podría inhibir el metabolismo de los INNT. Los resultados del efecto de efavirenz sobre voriconazol indican que el metabolismo del voriconazol podría ser inducido por los INNT.	Podría ser necesario un monitoreo cuidadoso para detectar toxicidad medicamentosa y/o falta de eficacia, así como ajuste de dosis.
Ácido tretinoico [sustrato del CYP3A4]	A pesar de que no se ha estudiado el voriconazol, podría aumentar la concentración de ácido tretinoico y el riesgo de reacciones adversas (pseudotumor cerebral, hipercalcemia).	Durante el tratamiento con voriconazol y tras su interrupción, se recomienda ajustar la dosis de ácido tretinoico.
Cimetidina 400 mg 2 veces al día [inhibidor no específico del CYP450 y aumenta el pH del jugo gástrico]	Voriconazol Cmax ↑ 18 % Voriconazol AUCτ ↑ 23 %	No se requiere ajuste de dosis.
Digoxina 0,25 mg una vez al día [sustrato de la P-gp]	Digoxina Cmax ↔ Digoxina AUCτ ↔	No se requiere ajuste de dosis.
Indinavir 800 mg tres veces al día [inhibidor y sustrato del CYP3A4]	Indinavir Cmax ↔ Indinavir AUCτ ↔ Voriconazol Cmax ↔ Voriconazol AUCτ ↔	No se requiere ajuste de dosis.
Antibióticos macrólidos Eritromicina 1 g 2 veces al día [inhibidor del CYP3A4]	Voriconazol Cmax y AUCτ ↔	No se requiere ajuste de dosis.
Azitromicina 500 mg una vez al día	Voriconazol Cmax y AUCτ ↔ El efecto del voriconazol sobre la eritromicina o la azitromicina es desconocido.
Ácido micofenólico dosis única de 1 g [sustrato de la UDP-glucuroniltransferasa]	Ácido micofenólico Cmax ↔ Ácido micofenólico AUCt ↔	No se requiere ajuste de dosis.
Corticosteroides Prednisona (dosis única de 60 mg) [sustrato del CYP3A4]	Prednisona Cmax ↑ 11 % Prednisona AUC0-∞ ↑ 34 %	No se requiere ajuste de dosis. Debe observarse cuidadosamente a los pacientes que reciben tratamiento prolongado con voriconazol y corticosteroides (incluyendo inhalados, por ejemplo, budesonida, y corticosteroides nasales) por disfunción de la corteza suprarrenal, tanto durante el tratamiento con voriconazol como tras su finalización (ver sección «Precauciones de uso»).
Ranitidina (150 mg 2 veces al día) [aumenta el pH del jugo gástrico]	Voriconazol Cmax y AUCτ ↔	No se requiere ajuste de dosis.

Características de uso.

Sensibilidad aumentada.

Se debe tener precaución al administrar voriconazol a pacientes con sensibilidad aumentada a otros azoles.

Alteraciones cardiovasculares.

La administración de voriconazol se ha asociado con prolongación del intervalo QTc. Se han descrito casos raros de taquicardia ventricular tipo torsades de pointes en pacientes que tomaban voriconazol y que presentaban factores de riesgo, como quimioterapia cardiotoxica en anamnesis, cardiomiopatía, hipokalemia y uso concomitante de medicamentos que pudieran favorecer esta situación. El voriconazol debe usarse con precaución en pacientes con estados proarrítmicos potenciales, tales como:

• alargamiento congénito o adquirido del intervalo QTc;
• cardiomiopatía, especialmente en el contexto de insuficiencia cardíaca;
• bradicardia sinusal;
• arritmia sintomática presente;
• uso concomitante de un medicamento que se sabe prolonga el intervalo QTc.
  Se deben detectar y corregir alteraciones electrolíticas como hipokalemia, hipomagnesemia e hipocalcemia, si es necesario, antes de iniciar y durante el tratamiento con voriconazol. Se realizó un estudio clínico con voluntarios sanos para evaluar el efecto sobre el intervalo QTc de dosis únicas de voriconazol hasta 4 veces superiores a la dosis diaria habitual. En ningún paciente se observó un intervalo que excediera el umbral potencialmente clínicamente significativo de 500 ms.

Hepatotoxicidad.

Existen datos sobre casos infrecuentes de reacciones graves hepáticas durante el tratamiento con voriconazol (incluyendo hepatitis clínica, colestasis e insuficiencia hepática fulminante, incluso casos fatales). Los casos de reacciones hepáticas se observaron principalmente en pacientes con enfermedades de base graves (principalmente con neoplasias hematológicas malignas). Reacciones hepáticas temporales, incluyendo hepatitis y ictericia, se han presentado en pacientes sin otros factores de riesgo identificables. Las alteraciones de la función hepática generalmente fueron reversibles tras la interrupción del tratamiento.
Monitorización de la función hepática.

Los pacientes que toman voriconazol deben ser examinados cuidadosamente en busca de hepatotoxicidad. La vigilancia debe incluir evaluación de laboratorio de la función hepática (específicamente AST y ALT) al inicio del tratamiento con voriconazol y al menos una vez por semana durante el primer mes de terapia. La duración del tratamiento debe ser lo más corta posible; sin embargo, si el tratamiento continúa debido a la evaluación del balance beneficio-riesgo, la frecuencia de monitorización puede reducirse a una vez al mes si no hay cambios en las pruebas funcionales hepáticas.

Si los valores de las pruebas funcionales hepáticas aumentan notablemente, se debe interrumpir la administración de voriconazol, salvo que la evaluación médica del balance beneficio-riesgo justifique continuar el tratamiento. La monitorización de la función hepática debe realizarse tanto en niños como en adultos.

Reacciones adversas oculares.

Se han notificado reacciones adversas oculares prolongadas, incluyendo visión borrosa, neuritis óptica y edema del disco óptico.

Reacciones adversas renales.

Se ha observado insuficiencia renal aguda en pacientes gravemente enfermos que recibieron tratamiento con voriconazol. Los pacientes que toman voriconazol pueden estar tomando simultáneamente medicamentos nefrotóxicos y tener enfermedades concomitantes que puedan conducir a disminución de la función renal.

Monitorización de la función renal.

Los pacientes deben ser controlados en cuanto al desarrollo de alteraciones de la función renal. Esta monitorización debe incluir evaluación de laboratorio, especialmente del nivel de creatinina sérica.

Monitorización de la función del páncreas.

Los pacientes, especialmente niños, que presenten factores de riesgo para el desarrollo de pancreatitis aguda (por ejemplo, quimioterapia reciente, trasplante de células madre hematopoyéticas [TCMH]) deben vigilarse cuidadosamente durante el tratamiento con voriconazol. En tales situaciones clínicas, puede considerarse la necesidad de monitorizar la amilasa sérica o la lipasa.

Reacciones cutáneas graves.

• Fototoxicidad.

El uso del medicamento Voriconazol-Vista se ha asociado con manifestaciones de fototoxicidad, incluyendo reacciones como melasma, lentigos, queratosis actínica y porfiria pseudoporfiria. Durante el tratamiento con este medicamento, se recomienda a los pacientes, incluidos los niños, evitar la exposición directa a la luz solar y adoptar medidas como el uso de ropa protectora y crema solar con alto factor de protección (SPF).

• Carcinoma de células escamosas (CCE) de la piel se ha observado en pacientes que previamente habían presentado reacciones fototóxicas. En caso de aparición de reacciones fototóxicas, se requiere consulta con especialistas, incluido dermatólogo. Debe considerarse la posibilidad de interrumpir el voriconazol y usar agentes antifúngicos alternativos. La evaluación dermatológica debe realizarse de forma sistemática y regular en cada caso en que el tratamiento con voriconazol continúe a pesar de la aparición de lesiones relacionadas con fototoxicidad, con el fin de detectar y tratar precozmente lesiones precancerosas. El voriconazol debe interrumpirse si se detectan lesiones precancerosas o carcinoma de células escamosas.
• Reacciones cutáneas exfoliativas.

En pacientes que han tomado Voriconazol-Vista, han ocurrido reacciones cutáneas exfoliativas, tales como síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica y reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), que pueden ser potencialmente mortales o fatales. Los pacientes que desarrollen erupciones cutáneas durante el tratamiento con Voriconazol-Vista deben mantenerse bajo observación estrecha. El uso del medicamento debe interrumpirse si las lesiones progresan.

Alteraciones de las glándulas suprarrenales.

La insuficiencia suprarrenal se ha presentado en algunos pacientes con el uso de otros azoles (por ejemplo, ketoconazol).

Se han observado casos reversibles de insuficiencia suprarrenal en pacientes que recibieron voriconazol.

Los pacientes que reciben tratamiento prolongado con voriconazol y corticosteroides (incluyendo inhalados, como budesonida, y corticosteroides nasales) deben vigilarse cuidadosamente por disfunción de la corteza suprarrenal tanto durante como después del tratamiento con voriconazol (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Tratamiento prolongado.

El tratamiento o la profilaxis por más de 180 días (6 meses) requiere una evaluación cuidadosa del balance beneficio-riesgo; por lo tanto, los médicos deben considerar la posibilidad de reducir la dosis del medicamento Voriconazol-Vista.

Se han notificado casos de carcinoma de células escamosas de la piel asociados con el uso prolongado de Voriconazol-Vista.

Se ha observado pericondritis no infecciosa con niveles elevados de fluoruros y fosfatasa alcalina en pacientes trasplantados. Si un paciente presenta dolor óseo y los resultados de estudios radiológicos indican pericondritis, tras consulta con otros especialistas, debe considerarse la posibilidad de interrumpir el voriconazol.

Prevención.

En caso de eventos adversos relacionados con el tratamiento (hepatotoxicidad, reacciones cutáneas graves, incluyendo fototoxicidad y CCE, alteraciones oculares graves o prolongadas, y pericondritis), debe considerarse la interrupción del voriconazol y el uso de agentes antifúngicos alternativos.

Fenitoína (sustrato CYP2C9 e inductor potente de CYP450).

Durante la administración concomitante de fenitoína y voriconazol, se recomienda controlar cuidadosamente los niveles plasmáticos de fenitoína. Se debe evitar el uso concomitante de voriconazol y fenitoína, salvo que el beneficio supere el riesgo.

Efavirenz (inductor de CYP450; inhibidor y sustrato de CYP3A4).

Durante la administración concomitante de voriconazol y efavirenz, la dosis de voriconazol debe aumentarse a 400 mg cada 12 horas y la dosis de efavirenz debe reducirse a 300 mg cada 24 horas.

Glasdegib (sustrato de CYP3A4).

Se espera que la administración concomitante de voriconazol aumente la concentración plasmática de glasdegib y el riesgo de prolongación del intervalo QTc (ver sección «Características de uso»). Si no puede evitarse la administración concomitante, se recomienda monitorización frecuente del ECG.

Inhibidores de tirosina quinasa (sustratos de CYP3A4).

Se espera que la administración concomitante de voriconazol con inhibidores de tirosina quinasa metabolizados por CYP3A4 aumente la concentración plasmática de estos últimos y el riesgo de reacciones adversas. Si no puede evitarse la administración concomitante, se recomienda reducir la dosis del inhibidor de tirosina quinasa y realizar monitorización clínica cuidadosa (ver sección «Características de uso»).

Rifabutina (inductor potente de CYP450).

Durante la administración concomitante de rifabutina y voriconazol, se recomienda monitorización cuidadosa del hemograma completo y de reacciones adversas a la rifabutina (como uveítis). Se debe evitar el uso concomitante de voriconazol y rifabutina, salvo que el beneficio supere el riesgo.

Ritonavir (inductor potente de CYP450; inhibidor y sustrato de CYP3A4).

Debe evitarse el uso concomitante de voriconazol y ritonavir en dosis bajas (100 mg dos veces al día), salvo que la evaluación del balance beneficio-riesgo justifique el uso de voriconazol.

Everolimus (sustrato de CYP3A4, sustrato de P-gp).

No se recomienda la administración concomitante de voriconazol y everolimus, ya que se espera que voriconazol aumente considerablemente las concentraciones de everolimus. Actualmente no hay suficientes datos para recomendar una dosis en esta situación.

Naloxegol (sustrato de CYP3A4).

No se recomienda la administración concomitante de voriconazol y naloxegol, ya que se prevé que voriconazol aumente significativamente las concentraciones de naloxegol. Actualmente no hay suficientes datos para proporcionar indicaciones claras sobre la dosificación de naloxegol en esta situación (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Metadona (sustrato de CYP3A4).

Se recomienda controlar frecuentemente las reacciones adversas y toxicidad relacionadas con la metadona, incluyendo prolongación del intervalo QTc, durante su administración conjunta con voriconazol, ya que los niveles de metadona aumentan tras la administración concomitante de voriconazol. Puede ser necesario reducir la dosis de metadona.

Opioides de acción corta (sustratos de CYP3A4).

Durante la administración concomitante con voriconazol, debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis de alfentanilo, fentanilo y otros opioides de acción corta estructuralmente similares al alfentanilo y metabolizados por CYP3A4 (por ejemplo, sufentanilo). Dado que la administración concomitante de alfentanilo con voriconazol prolonga la semivida del alfentanilo en 4 veces, y en un estudio publicado independientemente la administración concomitante de voriconazol con fentanilo aumentó el valor medio del AUC0-∞ del fentanilo, puede ser necesario un monitoreo frecuente de las reacciones adversas relacionadas con opioides (incluyendo un período prolongado de monitoreo respiratorio).

Opioides de acción prolongada (sustratos de CYP3A4).

Durante la administración concomitante con voriconazol, debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis de oxycodona y otros opioides de acción prolongada metabolizados por CYP3A4 (por ejemplo, hidrocodona). Puede ser necesario un monitoreo frecuente de las reacciones adversas relacionadas con opioides.

Fluconazol (inhibidor de CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4).

La administración concomitante de voriconazol oral y fluconazol oral provocó un aumento significativo del Cmax y del AUCτ de voriconazol en voluntarios sanos. No se ha estudiado la reducción de la dosis y/o frecuencia de administración de voriconazol y fluconazol para contrarrestar este efecto. Se recomienda monitorizar las reacciones adversas relacionadas con voriconazol si este se administra tras fluconazol.

Niños. No se ha establecido la seguridad y eficacia del medicamento Voriconazol-Vista en niños menores de 2 años (ver sección «Reacciones adversas» y «Farmacodinámica»). Se recomienda el uso de voriconazol en niños a partir de los 2 años. En niños, la elevación de enzimas hepáticas se ha observado con mayor frecuencia (ver sección «Reacciones adversas»). Tanto adultos como niños requieren monitorización de la función hepática. En pacientes de 2 a 12 años, la biodisponibilidad oral del medicamento puede estar limitada por malabsorción y peso corporal muy bajo. Se recomienda la administración intravenosa en estos pacientes.
Reacciones cutáneas graves (incluyendo carcinoma de células escamosas).
En niños, la frecuencia de reacciones de fototoxicidad es mayor. Si en pacientes de este grupo se observa progresión hacia carcinoma de células escamosas de la piel, deben adoptarse medidas reforzadas de protección solar. A los niños con signos de fotoenvejecimiento, como pecas o lentigos, se recomienda vigilancia dermatológica y evitar la exposición solar incluso tras la interrupción del medicamento.

Información importante sobre excipientes.

1 comprimido recubierto con película de 50 mg contiene 7,5 mg de sodio. Debe tenerse precaución al administrar a pacientes que siguen una dieta controlada en sodio.

1 comprimido recubierto con película de 200 mg contiene 30 mg de sodio. Debe tenerse precaución al administrar a pacientes que siguen una dieta controlada en sodio.

El medicamento contiene lactosa, por lo que no debe administrarse a pacientes con trastornos hereditarios raros como intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa.

1 comprimido recubierto con película de 50 mg contiene 64,94 mg de lactosa monohidrato. 1 comprimido recubierto con película de 200 mg contiene 259,76 mg de lactosa monohidrato.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

No hay datos adecuados sobre el uso de voriconazol en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva. El riesgo potencial para el ser humano es desconocido.

El voriconazol no debe usarse durante el embarazo, salvo que el beneficio para la madre supere el riesgo potencial para el feto.

Mujeres en edad fértil.

Las mujeres en edad fértil deben usar siempre métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento.

Lactancia.

No se ha estudiado la excreción de voriconazol en la leche materna. Al iniciar el tratamiento con voriconazol, debe interrumpirse la lactancia.

Función reproductiva.

Los estudios en animales no demostraron deterioro de la fertilidad.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

El voriconazol tiene un efecto moderado sobre la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria. Puede causar alteraciones visuales temporales y reversibles, incluyendo visión borrosa, percepción visual alterada o aumentada y/o fotofobia. Los pacientes deben evitar actividades potencialmente peligrosas, como conducir vehículos o manejar maquinaria, si aparecen estos síntomas.

Vía de administración y dosis.

Vía de administración.

Voriconazol-Vista debe tomarse al menos 1 hora antes o 1 hora después de las comidas. Antes de iniciar el tratamiento y durante su administración, debe realizarse un monitoreo de las alteraciones en el equilibrio electrolítico, tales como hipokalemia, hipomagnesemia e hipocalcemia, y, en caso necesario, corregirlas.

Tratamiento.

Adultos.

El tratamiento debe iniciarse con una dosis de carga de Voriconazol-Vista para alcanzar en el primer día una concentración plasmática cercana al estado de equilibrio. Debido a la alta biodisponibilidad del medicamento tras la administración oral (96 %), cuando las indicaciones clínicas lo requieran, se puede pasar de la administración intravenosa a la vía oral.

Las recomendaciones detalladas sobre la dosificación se presentan en la tabla 7.

Tabla 7

Dosis	Vía oral
	Pacientes con peso corporal ≥ 40 kg *	Pacientes con peso corporal ≤ 40 kg *
Dosis de carga (primeras 24 horas)	400 mg cada 12 horas	200 mg cada 12 horas
Dosis de mantenimiento (después de las primeras 24 horas)	200 mg dos veces al día	100 mg dos veces al día

*Esto también se aplica a pacientes de 15 años de edad.

Duración del tratamiento.

El tratamiento debe ser lo más corto posible, dependiendo de la respuesta clínica y micológica del paciente. La administración de voriconazol durante más de 180 días (6 meses) requiere una evaluación cuidadosa de la relación beneficio-riesgo (ver sección «Precauciones de uso» y «Farmacodinamia»).

Ajuste de la dosis (adultos).

Si la respuesta del paciente al tratamiento es insuficiente, la dosis de mantenimiento puede aumentarse hasta 300 mg por vía oral dos veces al día. En pacientes con un peso corporal inferior a 40 kg, la dosis oral de mantenimiento puede aumentarse hasta 150 mg dos veces al día.

Si el paciente no tolera el tratamiento con dosis más altas, se debe reducir progresivamente la dosis oral en 50 mg hasta alcanzar una dosis de mantenimiento de 200 mg dos veces al día (o 100 mg dos veces al día en pacientes con un peso corporal inferior a 40 kg).

En caso de uso para profilaxis, véase la información a continuación.

Niños (de 2 a 12 años) y adolescentes con bajo peso corporal (12-14 años, peso < 50 kg). Debe administrarse la dosis recomendada para niños, ya que en los adolescentes el metabolismo del voriconazol es más similar al de los niños que al de los adultos.

Esquema de dosificación recomendado

Dosis	Vía oral
Dosis de carga (primeras 24 horas)	No recomendado
Dosis de mantenimiento (después de las primeras 24 horas)	9 mg/kg dos veces al día (dosis máxima 350 mg dos veces al día)

Nota: Se recomienda sobre la base de un análisis farmacocinético poblacional que incluyó a 112 niños inmunocomprometidos de 2 a 12 años de edad y a 26 adolescentes inmunocomprometidos de 12 a 17 años de edad.

Se recomienda iniciar el tratamiento con administración intravenosa; la vía oral solo debe considerarse tras lograr una mejoría clínica significativa. Debe tenerse en cuenta que la exposición al voriconazol tras la administración de una dosis de 8 mg/kg por vía intravenosa será aproximadamente dos veces mayor que tras la administración de 9 mg/kg por vía oral. Estas recomendaciones de dosis oral para niños se basan en estudios en los que el voriconazol se administró como polvo para suspensión oral. No se ha investigado la bioequivalencia entre el polvo para suspensión oral y los comprimidos en niños. Debido al probable tránsito gastrointestinal reducido en niños, la absorción de los comprimidos podría diferir respecto a la de los pacientes adultos. Por tanto, en niños de 2 a 12 años se recomienda utilizar el medicamento en forma de suspensión oral.

Adolescentes de 12 a 14 años de edad y con peso corporal ≥ 50 kg; 15-17 años independientemente del peso corporal.

La dosis de voriconazol debe ser la misma que la dosis recomendada para adultos.

Ajuste de la dosis (niños [de 2 a 12 años] y adolescentes con bajo peso corporal [12-14 años y peso corporal < 50 kg])

Si la respuesta del paciente al tratamiento es insuficiente, la dosis puede aumentarse progresivamente en 1 mg/kg (o progresivamente en 50 mg si inicialmente se administró la dosis oral máxima de 350 mg). Si el paciente no tolera el tratamiento, la dosis debe reducirse progresivamente en 1 mg/kg (o progresivamente en 50 mg si inicialmente se administró la dosis oral máxima de 350 mg).

No se ha estudiado el uso de voriconazol en niños de 2 a 12 años con insuficiencia hepática o renal.

Prevención en adultos y niños.

La profilaxis debe iniciarse el día del trasplante; su duración puede alcanzar hasta 100 días. La duración de la profilaxis debe ser tan corta como sea posible, según el riesgo de infecciones fúngicas invasivas determinado por la presencia de neutropenia o inmunosupresión. La prolongación de la profilaxis hasta 180 días después del trasplante solo es posible en caso de inmunosupresión persistente o enfermedad del injerto contra huésped.

Dosis.

El régimen de dosificación recomendado para profilaxis es el mismo que el utilizado para el tratamiento en los grupos de edad correspondientes.

Duración de la profilaxis.

La seguridad y eficacia del uso de voriconazol por más de 180 días no han sido adecuadamente evaluadas en ensayos clínicos.

El uso de voriconazol como profilaxis por más de 180 días (6 meses) requiere una evaluación cuidadosa del balance beneficio-riesgo.

La información indicada a continuación se aplica tanto al tratamiento como a la profilaxis.

Ajuste de la dosis.

No se recomienda ajustar la dosis en caso de eficacia insuficiente o aparición de reacciones adversas relacionadas con voriconazol cuando el medicamento se utiliza con fines profilácticos.

Si aparecen reacciones adversas relacionadas con el tratamiento, debe considerarse la posibilidad de interrumpir el voriconazol y utilizar agentes antifúngicos alternativos (véase la sección «Reacciones adversas» y «Farmacodinámica»).

Ajuste de dosis al administrarse con otros medicamentos.

La fenitoína puede administrarse simultáneamente con voriconazol siempre que la dosis de mantenimiento de voriconazol se aumente de 200 mg a 400 mg cada 12 horas por vía oral (de 100 mg a 200 mg cada 12 horas por vía oral en pacientes con peso corporal inferior a 40 kg) (véase las secciones «Propiedades farmacocinéticas» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Debe evitarse, siempre que sea posible, la combinación de voriconazol y rifabutina. Sin embargo, si es absolutamente necesario utilizar esta combinación, la dosis de mantenimiento de voriconazol puede aumentarse de 200 mg a 350 mg cada 12 horas por vía oral (de 100 mg a 200 mg cada 12 horas por vía oral en pacientes con peso corporal inferior a 40 kg) (véase las secciones «Propiedades farmacocinéticas» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

El efavirenz puede administrarse simultáneamente con voriconazol siempre que la dosis de mantenimiento de voriconazol se aumente a 400 mg cada 12 horas y la dosis de efavirenz se reduzca en un 50 %, es decir, hasta 300 mg una vez al día. Tras la interrupción del voriconazol, debe reanudarse la dosis inicial de efavirenz (véase las secciones «Propiedades farmacocinéticas» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Pacientes de edad avanzada.

No se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada (véase la sección «Farmacocinética»).

Alteraciones de la función renal.

La alteración de la función renal no afecta a las propiedades farmacocinéticas del voriconazol tras su administración oral. No se requiere ajuste de la dosis del medicamento en pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave (véase la sección «Farmacocinética»).

El aclaramiento de voriconazol durante la hemodiálisis es de 121 ml/min. La cantidad de voriconazol eliminada durante una sesión de hemodiálisis de 4 horas es insuficiente como para justificar el ajuste de la dosis del medicamento.

Alteraciones de la función hepática.

En pacientes con cirrosis hepática leve o moderada (clase A o B según la clasificación de Child-Pugh) se recomienda utilizar los regímenes habituales de dosis de carga, mientras que la dosis de mantenimiento debe reducirse a la mitad (véase la sección «Farmacocinética»).

No se han realizado estudios sobre el uso de Voriconazol-Vista en pacientes con cirrosis hepática crónica grave (clase C según la clasificación de Child-Pugh). La información sobre la seguridad del voriconazol en pacientes con alteraciones en las pruebas hepáticas (aspartato aminotransferasa [AST], alanina aminotransferasa [ALT], fosfatasa alcalina y bilirrubina total más de cinco veces por encima del límite superior normal) es limitada.

El uso de Voriconazol-Vista se ha asociado con elevación de los parámetros de función hepática y signos clínicos de daño hepático, como ictericia; por tanto, solo debe administrarse en pacientes con insuficiencia hepática grave cuando el beneficio esperado supere el riesgo potencial. Debe realizarse un seguimiento cuidadoso de los pacientes con alteración de la función hepática para detectar efectos tóxicos del medicamento (véase la sección «Reacciones adversas»).

Niños.

No se ha establecido la seguridad y eficacia del voriconazol en niños menores de 2 años. El voriconazol debe administrarse a partir de los 2 años de edad. En niños, la elevación de las enzimas hepáticas se ha observado con mayor frecuencia. Se debe controlar la función hepática tanto en niños como en adultos. La biodisponibilidad tras la administración oral del medicamento puede estar limitada en niños de 2 a 12 años con malabsorción y peso corporal muy bajo para su edad. En tales casos, se recomienda la administración intravenosa de voriconazol. La frecuencia de reacciones fototóxicas es mayor en niños. Dado que se han notificado casos de carcinoma de células escamosas (CCE), es recomendable adoptar medidas estrictas de protección solar en esta población de pacientes. A los niños que presenten signos de fotoenvejecimiento cutáneo, como lentiginosis o efélides, se les recomienda evitar la exposición solar y realizarse exámenes dermatológicos incluso tras la finalización del tratamiento.

Sobredosis .

Existen datos sobre tres casos de sobredosis accidental. Todos los casos ocurrieron en niños que recibieron una dosis intravenosa de voriconazol hasta cinco veces superior a la recomendada.

Síntomas. Se ha notificado un único episodio de fotofobia que duró 10 minutos.

Tratamiento. No existe antídoto conocido para el voriconazol. El voriconazol es susceptible de eliminación mediante hemodiálisis con un aclaramiento de 121 ml/min. En caso de sobredosis, la hemodiálisis puede ayudar a eliminar el voriconazol del organismo.

Reacciones adversas.

El perfil de seguridad de voriconazol en adultos se basa en información procedente de una base de datos integrada sobre seguridad que incluye a más de 2000 personas (entre ellas, 1603 pacientes adultos que participaron en estudios terapéuticos) y otros 270 pacientes adultos de estudios de profilaxis. Este grupo de pacientes es suficientemente diverso e incluye pacientes con neoplasias hematológicas, pacientes infectados por VIH con candidiasis esofágica e infecciones fúngicas resistentes, pacientes sin neutropenia con candidemia o aspergilosis, así como voluntarios sanos.

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia fueron alteraciones visuales, fiebre, erupción cutánea, vómitos, náuseas, diarrea, cefalea, edema periférico, pruebas funcionales hepáticas anormales, síndrome de dificultad respiratoria y dolor abdominal. La gravedad de las reacciones adversas fue generalmente de leve a moderada. No se observaron diferencias clínicamente significativas en el análisis por edad, raza o sexo. Dado que la mayoría de los estudios fueron abiertos, a continuación se indican todas las reacciones adversas que podrían tener una relación causal con la administración de voriconazol. Las reacciones adversas se han definido según datos combinados de 1873 pacientes adultos que participaron en estudios terapéuticos (1603) y estudios de profilaxis (270).

Las reacciones adversas se presentan por sistemas y clases de órganos y según frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 y < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000 y < 1/100); raras (≥ 1/10000 y < 1/1000); muy raras (< 1/10000); y desconocidas (no puede determinarse con los datos disponibles).

Dentro de cada agrupación por frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de aparición.

Sistema /clase de órganos	muy frecuente	frecuente	infrecuente	raro	desconocido
Infecciones e invasiones		sinusitis	Colitis pseudomembranosa
Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluidas quistes y pólipos)					Carcinoma de células escamosas*
Del sistema hematopoyético		agranulocitosis1, pancitopenia, trombocitopenia2, leucopenia, anemia;	insuficiencia de la médula ósea, linfadenopatía, eosinofilia	síndrome de coagulación intravascular diseminada
Del sistema inmune			hipersensibilidad	reacciones anafilactoides
Del sistema endocrino			insuficiencia suprarrenal, hipotiroidismo	hipertiroidismo
Del metabolismo	Edema periférico1	hipoglucemia, hipokalemia, hiponatremia
Del estado psíquico		depresión, alucinaciones, ansiedad, insomnio, agitación, confusión mental.
Del sistema nervioso	dolor de cabeza	convulsiones, síncope, temblor, hipertensión3, parestesia, somnolencia, vértigo	edema cerebral, encefalopatía4, trastornos extrapiramidales5, neuropatía periférica, ataxia, hipestesia, disgeusia	encefalopatía hepática, síndrome de Guillain-Barré, nistagmo
De los órganos de la visión	deterioro de la visión6	hemorragias retinianas	trastornos del nervio óptico7, edema de la papila del nervio óptico8, crisis oculogénica, diplopía, escleritis, blefaritis	atrofia del nervio óptico, opacificación de la córnea
De los órganos auditivos			hipoacusia, vértigo, acúfenos
Del sistema cardiovascular		arritmia supraventricular, taquicardia, bradicardia, hipotensión arterial, flebitis	fibrilación ventricular, extrasístoles ventriculares, taquicardia ventricular, prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma, taquicardia supraventricular, tromboflebitis, linfangitis	taquicardia ventricular tipo "torsade de pointes", bloqueo auriculoventricular completo, bloqueo de rama del haz de His, ritmo nodal
Del sistema respiratorio	dificultad respiratoria9	síndrome de distrés respiratorio agudo, edema pulmonar
Del tracto gastrointestinal	dolor abdominal, náuseas, vómitos, diarrea	dispepsia, estreñimiento, queilitis, gingivitis	pancreatitis, duodenitis, glossitis, edema lingual, peritonitis, gastroenteritis.
Del sistema hepatobiliar	alteraciones en los resultados de las pruebas hepáticas	ictericia, ictericia colestásica, hepatitis10	insuficiencia hepática, hepatomegalia, colecistitis, litiasis biliar
De la piel y tejido celular subcutáneo	erupción cutánea	dermatitis exfoliativa, erupción maculopapular, prurito, alopecia, eritema	síndrome de Stevens-Johnson8, fototoxicidad, púrpura, urticaria, dermatitis alérgica, erupciones papulosas, erupciones máculares, eccema	necrólisis epidérmica tóxica8, reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS)8, angioedema, queratosis actínica*, pseudoporfiria, eritema multiforme, psoriasis, toxidermia medicamentosa	lupus eritematoso cutáneo*, melasma*, lentigo*.
Del sistema osteomuscular		dolor de espalda	artritis		periostitis*
Del sistema urinario		insuficiencia renal aguda, hematuria	nefrosis tubular, proteinuria, nefritis
Alteraciones generales	fiebre	dolor torácico, edema facial11, escalofríos, astenia	enfermedad tipo gripe
Indicadores de laboratorio		aumento del nivel de creatinina en sangre	aumento del nivel de urea en sangre, aumento del nivel de colesterol en sangre

*Reacciones adversas identificadas tras la comercialización del medicamento

1 Incluyendo neutropenia febril y neutropenia.

2 Incluyendo púrpura trombocitopénica inmune.

3 Incluyendo rigidez de los músculos occipitales y tetania.

4 Incluyendo encefalopatía hipóxico-isquémica y encefalopatía metabólica.

5 Incluyendo acatisia y parkinsonismo.

6 Véase el apartado «Alteraciones visuales» en la sección «Reacciones adversas».

7 Tras la comercialización del medicamento se han notificado casos de neuritis óptica prolongada (véase la sección «Precauciones de uso»).

8 Véase la sección «Precauciones de uso».

9 Incluyendo disnea y disnea con esfuerzo.

10 Incluyendo hepatopatía medicamentosa, hepatitis tóxica, lesión hepática y hepatotoxicidad.

11 Incluyendo edema periorbitario, edema de labios y edema de la cavidad bucal.

Descripción de algunas reacciones adversas.

Alteraciones visuales. Las alteraciones visuales durante el tratamiento con voriconazol son muy frecuentes. En estudios terapéuticos, los trastornos visuales asociados al tratamiento con voriconazol fueron muy frecuentes (en particular, visión borrosa, fotofobia, cloropsia, cromatopsia, ceguera cromática, cianopsia, trastornos oculares, presencia de halos irisados en el campo visual, ceguera nocturna, oscilopsia, fotopsia, escotoma centelleante, disminución de la agudeza visual, luminosidad visual, pérdida del campo visual, cuerpos flotantes en el vítreo y xantopsia). En estos estudios, durante el tratamiento a corto y largo plazo, aproximadamente el 21 % de los pacientes experimentaron alteración o intensificación de la percepción visual, visión borrosa, cambios en la percepción del color o fotofobia. Estas alteraciones visuales fueron temporales y completamente reversibles, la mayoría desapareciendo espontáneamente en menos de 60 minutos. No se observaron efectos visuales clínicamente significativos a largo plazo. Se ha confirmado una reducción de estos efectos con la administración repetida de voriconazol. Las alteraciones visuales suelen ser de grado leve, rara vez provocan la interrupción del tratamiento y no se asocian con complicaciones a largo plazo. Las alteraciones visuales pueden estar relacionadas con concentraciones plasmáticas más elevadas y/o dosis más altas. El mecanismo de acción no está claro, aunque el sitio de acción suele ser la retina. En un estudio realizado con voluntarios sanos para evaluar el efecto del voriconazol sobre la función retiniana, el voriconazol provocó una reducción de la amplitud de las ondas en la electroretinografía (ERG). Los cambios en la ERG no duraron más de 29 días de tratamiento y fueron completamente reversibles tras la interrupción del voriconazol. Durante el período poscomercialización del voriconazol se han notificado casos de efectos adversos visuales prolongados.

Reacciones dermatológicas. Las reacciones dermatológicas fueron frecuentes en pacientes que recibieron tratamiento con voriconazol, aunque estos pacientes tenían enfermedades subyacentes graves y recibían múltiples medicamentos concomitantes. La mayoría de las erupciones fueron de intensidad leve o moderada. En casos raros, los pacientes desarrollaron reacciones cutáneas graves, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson (poco frecuente), necrólisis epidérmica tóxica (rara), reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) (rara) y eritema multiforme (rara), durante el tratamiento con Voriconazol-Vista. Si un paciente desarrolla erupción cutánea, su estado debe vigilarse cuidadosamente. Se debe interrumpir el voriconazol si la lesión progresa. Se han notificado reacciones de fotosensibilidad, como eflélides, lentigos y queratosis actínica, especialmente durante tratamientos prolongados. También se han notificado casos de carcinoma de células escamosas de la piel en pacientes que recibieron Voriconazol durante períodos prolongados; el mecanismo de este fenómeno no ha sido establecido.

Pruebas funcionales hepáticas. En el programa clínico, la frecuencia general de elevación de transaminasas > 3 veces por encima del límite superior normal (no necesariamente considerada una reacción adversa) fue del 18,0 % en adultos y del 25,8 % en niños tratados con voriconazol con fines terapéuticos y profilácticos. Las alteraciones en las pruebas de función hepática pueden estar relacionadas con concentraciones plasmáticas y/o dosis elevadas del medicamento. La mayoría de estas alteraciones desaparecieron durante el tratamiento continuado sin ajuste de dosis o tras el ajuste de dosis, incluyendo la interrupción del medicamento. En pacientes con otras enfermedades graves subyacentes, el uso de voriconazol se ha asociado con casos de reacciones hepatotóxicas graves. Estas reacciones incluyeron ictericia, hepatitis e insuficiencia hepática con desenlace letal (véase la sección «Precauciones de uso»). Profilaxis. En un estudio comparativo, abierto y multicéntrico sobre el uso de voriconazol e itraconazol para profilaxis primaria en adultos y adolescentes receptores de trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas, sin infección fúngica invasiva previamente confirmada o sospechada, la interrupción completa del voriconazol debido a reacciones adversas se observó en el 39,3 % de los pacientes, en comparación con el 39,6 % en el grupo que recibió itraconazol. Las reacciones adversas hepáticas relacionadas con el tratamiento llevaron a la interrupción definitiva del medicamento en estudio en 50 pacientes (21,4 %) que recibieron voriconazol y en 18 pacientes (7,1 %) que recibieron itraconazol.

Pacientes pediátricos. La seguridad del voriconazol en niños de 2 a 12 años se evaluó en estudios farmacocinéticos y en programas de investigación de acceso compasivo. El perfil de reacciones adversas en niños fue similar al de los adultos. Sin embargo, se observó una tendencia hacia una mayor frecuencia de elevación de enzimas hepáticas en niños en comparación con adultos (la frecuencia de elevación de transaminasas fue del 14,2 % en niños frente al 5,3 % en adultos), registrada como reacción adversa en estudios clínicos. La experiencia poscomercialización sugiere que la frecuencia de reacciones cutáneas adversas (especialmente eritema) puede ser algo mayor en niños que en adultos. Se han notificado las siguientes reacciones adversas, cuya relación causal con el voriconazol no puede descartarse: reacciones de fotosensibilidad, arritmia, pancreatitis, aumento de bilirrubina en sangre, aumento de enzimas hepáticas, erupción cutánea y edema del disco del nervio óptico. También se han notificado casos de pancreatitis en niños durante el período poscomercialización con el uso del medicamento.

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el monitoreo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios deben notificar cualquier reacción adversa sospechosa a través del sistema nacional de notificación.

Periodo de validez. 3 años.

Condiciones de conservación. Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C. Mantener en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase. 10 comprimidos recubiertos con película en blíster; 1 blíster por envase de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante. Sintón Hispania, S.L.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

C/ Castello, no 1, Sant Boi de Llobregat, Barcelona, 08830, España.

(responsable de la liberación del lote)