Voriconazolo-Vista: informazioni dettagliate

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE VORICONAZOLO-VISTA (VORICONAZOLE-VISTA)

Composizione:

Principio attivo: voriconazolo;

1 compressa rivestita con film contiene 50 mg o 200 mg di voriconazolo;

Eccipienti: lattosio monoidrato; povidone K 29-32; sodio croscarmellosio; amido pregelatinizzato; stearato di magnesio; acqua purificata;

Componenti del rivestimento: lattosio monoidrato; ipromellosa; diossido di titanio (E 171); triacetina; acqua purificata.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

50 mg: compresse rotonde biconvesse rivestite con film, di colore bianco o quasi bianco, con incisione «V9CN» su un lato e «50» sull'altro;

200 mg: compresse ovali biconvesse rivestite con film, di colore bianco o quasi bianco, con incisione «V9CN» su un lato e «200» sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antifungini per uso sistemico. Derivati del triazolo. Codice ATC J02A C03.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione.

Voriconazolo è un agente antifungino triazolico. Il meccanismo d'azione primario del voriconazolo consiste nell'inibizione della reazione di demetilazione del 14α-lanosterolo, mediata dal citocromo P450 fungino, che rappresenta il passaggio chiave nella biosintesi dell'ergosterolo fungino. L'accumulo di 14α-metil-steroli è correlato alla successiva perdita di ergosterolo nelle membrane delle cellule fungine e può essere responsabile dell'attività antifungina del voriconazolo. È stato dimostrato che il voriconazolo è più selettivo nei confronti degli enzimi fungini del citocromo P450 rispetto ai sistemi enzimatici del citocromo P450 di diverse specie di mammiferi.

Farmacocinetica/farmacodinamica.

In 10 studi terapeutici, la mediana delle concentrazioni plasmatiche medie e massime nei pazienti è risultata rispettivamente di 2425 ng/ml (intervallo interquartile 1193-4380 ng/ml) e di 3742 ng/ml (intervallo interquartile 2027-6302 ng/ml). Durante gli studi terapeutici non è stata osservata né dimostrata una correlazione positiva tra le concentrazioni plasmatiche medie, massime o minime di voriconazolo e l'efficacia, né negli studi terapeutici né in quelli di profilassi.

Un'analisi farmacocinetica/farmacodinamica degli studi clinici ha evidenziato una correlazione positiva tra la concentrazione plasmatica di voriconazolo e alterazioni nei test di funzionalità epatica e disturbi visivi. La modulazione della dose negli studi di profilassi non è stata studiata.

Efficacia clinica e sicurezza.

Il voriconazolo dimostra in vitro attività antifungina nei confronti di un ampio spettro di specie di Candida (inclusa la specie resistente al fluconazolo C. krusei e ceppi resistenti di C. glabrata e C. albicans) e attività fungicida contro tutte le specie di Aspergillus testate. Inoltre, il voriconazolo dimostra in vitro attività fungicida contro nuovi patogeni fungini, inclusi generi come Scedosporium o Fusarium, la cui sensibilità agli antifungini disponibili è limitata.

L'efficacia clinica del voriconazolo (definita come risposta parziale o completa) è stata dimostrata nei confronti di diverse specie di Aspergillus, inclusi A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, diverse specie di Candida, inclusi C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis e C. tropicalis, un numero limitato di ceppi di C. dubliniensis, C. inconspicua e C. guilliermondii, diverse specie di Scedosporium, inclusi S. apiospermum, S. prolificans, e diverse specie di Fusarium.

Altre infezioni fungine contro cui il voriconazolo è risultato efficace (spesso con risposta parziale o completa) includono singole infezioni causate da diverse specie di Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, diverse specie di Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, diverse specie di Penicillium spp., inclusa P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis e diverse specie di Trichosporon, inclusi i ceppi di T. beigelii.

L'attività in vitro contro ceppi clinici è stata osservata per diverse specie di Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora, Histoplasma capsulatum, con inibizione della maggior parte dei ceppi a concentrazioni di voriconazolo comprese tra 0,05 e 2 µg/ml. È stata dimostrata attività in vitro del farmaco contro diverse specie di Curvularia e diverse specie di Sporothrix, ma la rilevanza clinica di questa attività non è ancora stata chiarita.

Limiti di sensibilità.

Prima di iniziare la terapia, è necessario ottenere campioni di coltura fungina e condurre altri esami di laboratorio appropriati (sierologici, istopatologici) per isolare e identificare i microrganismi patogeni responsabili dell'infezione. La terapia può essere iniziata prima che siano disponibili i risultati delle colture e degli altri esami di laboratorio; tuttavia, non appena tali risultati saranno disponibili, la terapia antimicrobica dovrà essere adeguatamente modificata.

Le specie più comunemente responsabili di infezioni nell'uomo includono C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata e C. krusei, per tutte le quali la concentrazione minima inibitoria (CMI) di voriconazolo è inferiore a 1 mg/l. Tuttavia, l'attività in vitro del voriconazolo contro le diverse specie di Candida non è uniforme. In particolare, per C. glabrata la CMI del voriconazolo è proporzionalmente più elevata nei ceppi resistenti al fluconazolo rispetto ai ceppi sensibili al fluconazolo. Pertanto, si raccomanda di effettuare ogni sforzo possibile per identificare la Candida fino al livello di specie. Se disponibili, i risultati dei test di sensibilità dei microrganismi agli agenti antifungini possono essere interpretati utilizzando i criteri di sensibilità stabiliti dal Comitato europeo per i test di sensibilità agli agenti antimicrobici (EUCAST).

Limiti di sensibilità EUCAST

Tabella 1

Tipi di Candida e Aspergillus	Valori limite della concentrazione inibitoria minima (CIM) (mg/l)
Tipi di Candida e Aspergillus	≤ S (sensibile)	> R (resistente)
Candida albicans¹	0,06	0,25
Candida dubliniensis¹	0,06	0,25
Candida glabrata	Dati insufficienti (DI)	DI
Candida krusei	DI	DI
Candida parapsilosis¹	0,125	0,25
Candida tropicalis¹	0,125	0,25
Candida guilliermondii²	DI	DI
Valori limite per Candida indipendenti dal tipo³	DI	DI
Aspergillus fumigatus⁴	1	1
Aspergillus nidulans⁴	1	1
Aspergillus flavus	DI⁵	DI⁵
Aspergillus niger	DI⁵	DI⁵
Aspergillus terreus	DI⁵	DI⁵
Valori limite indipendenti dal tipo⁶	DI	DI
1 Ceppi con valori di CIM superiori al limite «Sensibile/Intermedio» (Susceptible/Intermediate - S/I) sono rari o non ancora riportati. L'identificazione di qualsiasi ceppo di questo tipo e il test di sensibilità agli agenti antifungini devono essere ripetuti e, in caso di conferma del risultato, il ceppo deve essere inviato a un laboratorio di riferimento. Il ceppo deve essere considerato resistente finché non si ottengono prove di risposta clinica da isolati confermati con CIM superiori all'attuale valore limite di resistenza. Nelle infezioni causate dai tipi indicati di seguito, si è ottenuta una risposta clinica nel 76% dei casi quando i valori di CIM erano inferiori o uguali ai valori limite epidemiologici. Pertanto, le popolazioni di tipo selvatico di C. albicans, C. dubliniensis, C. parapsilosis e C. tropicalis sono considerate sensibili. 2 I valori limite epidemiologici (epidemiological cut-off values — ECOFF) per questi tipi sono generalmente più elevati rispetto a quelli di C. albicans. 3 I valori limite indipendenti dal tipo sono stati stabiliti principalmente sulla base di dati PK/PD e non dipendono dalla distribuzione dei valori CIM di un particolare tipo di Candida. Vengono utilizzati solo per microrganismi per i quali non esistono valori limite specifici. 4 La zona di incertezza tecnica (ZIT) è pari a 2. Registrare come «R» con la seguente nota: «In alcune situazioni cliniche (forme non invasive di infezione) Voriconazolo-Vista può essere utilizzato a condizione che si garantisca un'esposizione sufficiente». 5 I valori ECOFF per questi tipi sono generalmente superiori rispetto ad A. fumigatus di un fattore di diluizione doppia. 6 I valori limite indipendenti dal tipo non sono stati stabiliti.

Esperienza clinica d'uso. Ai fini del presente paragrafo, l'esito favorevole del trattamento con il medicinale è stato definito come risposta completa o parziale.

Infezioni causate da Aspergillus – efficacia nei pazienti con aspergillosi a prognosi sfavorevole. Voriconazolo-Vista mostra attività fungicida in vitro nei confronti di diverse specie di Aspergillus. L'efficacia di Voriconazolo-Vista e i suoi vantaggi in termini di sopravvivenza dei pazienti, rispetto al farmaco di confronto anfotericina B, come terapia di prima linea dell'aspergillosi invasiva acuta, sono stati dimostrati in uno studio aperto, randomizzato, multicentrico, condotto su 277 pazienti immunocompromessi, trattati per 12 settimane. Voriconazolo-Vista è stato somministrato per via endovenosa con dose di carico di 6 mg/kg ogni 12 ore per le prime 24 ore, seguita da dose di mantenimento di 4 mg/kg ogni 12 ore per 7 giorni. La via di somministrazione poteva essere modificata in somministrazione orale con dose di 200 mg ogni 12 ore. La mediana della durata del trattamento con Voriconazolo-Vista per via endovenosa è stata di 10 giorni (da 2 a 85 giorni). Dopo la terapia endovenosa, la mediana della durata di somministrazione orale di Voriconazolo-Vista è stata di 76 giorni (da 2 a 232 giorni). Una risposta globale soddisfacente (scomparsa completa o parziale di tutti i sintomi associati e delle alterazioni radiografiche/broncoscopiche presenti prima dell'inizio del trattamento) è stata osservata nel 53% dei pazienti trattati con Voriconazolo-Vista, rispetto al 31% dei pazienti trattati con il farmaco di confronto. La sopravvivenza dei pazienti nel periodo di 84 giorni è risultata statisticamente significativa più alta con Voriconazolo-Vista rispetto al farmaco di confronto, dimostrando vantaggi clinicamente e statisticamente significativi di Voriconazolo-Vista sia in termini di tempo alla morte, sia in termini di tempo alla sospensione del farmaco per tossicità. Questo studio ha confermato i risultati di uno studio prospettico precedente, in cui è stato ottenuto un risultato positivo nel trattamento di pazienti con fattori di rischio di prognosi sfavorevole, inclusa la reazione di rigetto "trapianto contro ospite" e in particolare le infezioni cerebrali (solitamente associate a una mortalità del 100%). In questi studi, il farmaco è stato studiato nel trattamento dell'aspergillosi dei seni paranasali, aspergillosi cerebrale, polmonare e disseminata, in pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo e di organi parenchimali, in pazienti con neoplasie ematiche maligne, tumori maligni e AIDS.

Candidemia in pazienti senza neutropenia. L'efficacia di Voriconazolo-Vista, rispetto allo schema di trattamento con anfotericina B seguita da fluconazolo, come terapia di prima linea della candidemia, è stata dimostrata in uno studio comparativo aperto. Lo studio ha coinvolto 370 pazienti senza neutropenia (di età pari o superiore a 12 anni) con candidemia documentata, di cui 248 hanno ricevuto trattamento con Voriconazolo-Vista. 9 pazienti del gruppo trattato con Voriconazolo-Vista e 5 del gruppo trattato con anfotericina B seguita da fluconazolo avevano anche infezioni micotiche dei tessuti profondi confermate micologicamente. I pazienti con insufficienza renale non sono stati inclusi nello studio. La mediana della durata del trattamento nei due gruppi di studio è stata di 15 giorni. Secondo l'analisi primaria, l'esito favorevole del trattamento, valutato dal Comitato di controllo dati dello studio in cieco, è stato definito come scomparsa/riduzione di tutti i segni e sintomi clinici dell'infezione, unitamente all'eradicazione di Candida dal sangue e dalle sedi infette dei tessuti profondi, a 12 settimane dal completamento della terapia. I risultati nei pazienti non valutabili a 12 settimane dal termine della terapia sono stati considerati sfavorevoli. Secondo questa analisi, l'esito favorevole del trattamento è stato osservato nel 41% dei pazienti in entrambi i gruppi di trattamento.

Nell'ambito di un'analisi secondaria, utilizzando le valutazioni del Comitato di controllo dati dello studio al momento dell'ultimo punto temporale valutabile (fine della terapia o a 2, 6 o 12 settimane dal termine della terapia), la frequenza di risposta favorevole al trattamento con Voriconazolo-Vista e con anfotericina B seguita da fluconazolo è stata rispettivamente del 65% e del 71%.

La frequenza di esito favorevole del trattamento secondo la valutazione degli investigatori in ciascuno di questi punti temporali valutabili è riportata nella Tabella 2.

Tabella 2

Tempo	Voriconazolo-Vista (N=248)	Amfotericina B → fluconazolo (N=122)
Completamento della terapia	178 (72 %)	88 (72 %)
2 settimane dopo il completamento della terapia	125 (50 %)	62 (51 %)
6 settimane dopo il completamento della terapia	104 (42 %)	55 (45 %)
12 settimane dopo il completamento della terapia	104 (42 %)	51 (42 %)

Infezioni da Candida gravi e refrattarie. In uno studio clinico sono stati arruolati 55 pazienti con infezioni sistemiche gravi e refrattarie da specie di Candida (inclusa candidemia, candidosi disseminata e altre forme di candidosi invasiva), in cui la precedente terapia antifungina, in particolare con fluconazolo, si era dimostrata inefficace. Una risposta favorevole al trattamento con voriconazolo è stata osservata in 24 pazienti (risposta completa in 15 pazienti, parziale in 9). Nei pazienti infettati da ceppi resistenti al fluconazolo non appartenenti alla specie Candida albicans, un esito favorevole del trattamento con voriconazolo è stato osservato in 3 su 3 pazienti infettati da C. krusei (risposta completa in tutti) e in 6 su 8 pazienti infettati da C. glabrata (risposta completa in 5, parziale in 1). I dati sulla efficacia clinica erano supportati da dati limitati sulla sensibilità dei microrganismi al farmaco.

Infezioni da diverse specie di Scedosporium e Fusarium. È stata dimostrata l'efficacia del voriconazolo nei confronti di questi rari funghi patogeni:

specie di Scedosporium: risposta favorevole al trattamento con voriconazolo è stata osservata in 16 su 28 pazienti infettati da S. apiospermum (risposta completa in 6 pazienti, parziale in 10) e in 2 su 7 pazienti infettati da S. prolificans (risposta parziale in entrambi). In aggiunta, una risposta favorevole è stata osservata in 1 su 3 pazienti infettati da più di un microrganismo patogeno, comprese diverse specie di Scedosporium;
specie di Fusarium: il trattamento con voriconazolo è stato efficace in 7 su 17 pazienti (3 risposte complete, 4 parziali). In 3 su 7 pazienti è stata riscontrata un'infezione oculare, in 1 un'infezione dei seni paranasali e in 3 pazienti era presente un'infezione disseminata. Altri 4 pazienti con fusariosi erano infettati da più microrganismi; in 2 di questi pazienti si è osservato un esito favorevole del trattamento.

La maggior parte dei pazienti che hanno ricevuto voriconazolo per il trattamento delle rare infezioni sopra menzionate presentava intolleranza o resistenza ai farmaci antifungini precedentemente utilizzati.

Prevenzione primaria delle infezioni fungine invasive – efficacia nei riceventi di trapianto di cellule staminali ematopoietiche senza infezione fungina invasiva pregressa confermata o sospetta. Il voriconazolo è stato confrontato con l’itraconazolo come trattamento profilattico in uno studio aperto, comparativo, multicentrico, condotto su adulti e adolescenti riceventi trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche, senza infezione fungina invasiva pregressa confermata o sospetta. Il successo è stato definito come la capacità di proseguire la profilassi con il farmaco in studio per 100 giorni dopo il trapianto di cellule staminali ematopoietiche (ininterrottamente per >14 giorni) e la sopravvivenza senza infezione fungina invasiva confermata o sospetta entro 180 giorni dal trapianto. Alla popolazione modificata "per trattamento assegnato" (popolazione ITT) sono stati inclusi 465 riceventi di trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche, di cui il 45% affetti da leucemia mieloide acuta. Il regime di condizionamento è stato somministrato al 58% dei pazienti. La profilassi con il farmaco in studio è stata avviata immediatamente dopo il trapianto di cellule staminali ematopoietiche: 224 pazienti hanno ricevuto voriconazolo e 241 itraconazolo. La durata media della profilassi con il farmaco in studio nel gruppo ITT è stata di 96 giorni per voriconazolo e 68 giorni per itraconazolo. I tassi di efficacia e altri endpoint secondari di efficacia sono riportati nella Tabella 3.

Tabella 3

Endpoint dello studio	Voriconazolo-Vista N=224	Itraconazolo N=241	Differenza di rapporto e intervallo di confidenza al 95 % (IC)	Valore p
Efficacia al giorno 180*	109 (48,7 %)	80 (33,2 %)	16,4 % (7,7 %, 25,1 %)**	0,0002**
Efficacia al giorno 100	121 (54,0 %)	96 (39,8 %)	15,4 % (6,6 %, 24,2 %)**	0,0006**
Durata della profilassi con il farmaco in studio almeno 100 giorni	120 (53,6 %)	94 (39,0 %)	14,6 % (5,6 %, 23,5 %)	0,0015
Coefficiente di sopravvivenza fino al giorno 180	184 (82,1 %)	197 (81,7 %)	0,4 % (–6,6 %, 7,4 %)	0,9107
Sviluppo di infezione fungina invasiva precedentemente documentata o sospetta entro il giorno 180	3 (1,3 %)	5 (2,1 %)	0,7 % (–3,1 %, 1,6 %)	0,5390
Sviluppo di infezione fungina invasiva precedentemente documentata o sospetta entro il giorno 100	2 (0,9 %)	4 (1,7 %)	0,8 % (–2,8 %, 1,3 %)	0,4589
Sviluppo di infezione fungina invasiva precedentemente documentata o sospetta durante il periodo di trattamento con il farmaco in studio	0	3 (1,2 %)	1,2 % (–2,6 %, 0,2 %)	0,0813

* Criterio primario di efficacia dello studio.

** Differenza nelle proporzioni, valore dell'intervallo di confidenza al 95 % e valore P, ottenuti dopo aggiustamento per randomizzazione.

I dati sull'insorgenza di infezione fungina invasiva entro il giorno 180 e il criterio primario di efficacia dello studio, ossia «efficacia al giorno 180», nei pazienti con leucemia mieloide acuta e condizionamento sono riportati di seguito nella Tabella 4.

Leucemia mieloide acuta

Tabella 4

Criteri di efficacia	Voriconazolo-Vista (N=98)	Itraconazolo (N=109)	Differenza nei rapporti e intervallo di confidenza (IC) al 95 %
Insorgenza di infezione fungina invasiva – giorno 180	1 (1,0 %)	2 (1,8 %)	0,8 % (–4,0 %, 2,4 %) **
Efficacia al giorno 180*	55 (56,1 %)	45 (41,3 %)	14,7 % (1,7 %, 27,7 %)***

* Endpoint primario di efficacia dello studio.

** Dimostrata non inferiorità con un margine del 5%.

*** Differenza nei rapporti e intervallo di confidenza al 95% ottenuti dopo aggiustamento per randomizzazione.

Regime di condizionamento mieloablativo

Tabella 5

Criteri di efficacia	Voriconazolo (N=125)	Itraconazolo (N=143)	Differenza di proporzione e intervallo di confidenza (IC) al 95 %
Insorgenza di infezione fungina invasiva – giorno 180	2 (1,6 %)	3 (2,1 %)	0,5 % (–3,7 %; 2,7 %) **
Efficacia al giorno 180*	70 (56,0 %)	53 (37,1 %)	20,1 % (8,5 %; 31,7 %)***

* Criterio primario di efficacia dello studio.

** Dimostrata non inferiorità con un margine del 5 %.

*** Differenze nei rapporti e IC 95 % ottenute dopo aggiustamento per randomizzazione.

Profilassi secondaria delle infezioni fungine invasive – efficacia nei riceventi di trapianto di cellule staminali emopoietiche con infezione fungina invasiva precedentemente confermata o sospetta. Il voriconazolo è stato studiato come agente per la profilassi secondaria in uno studio aperto, non comparativo, multicentrico, su adulti riceventi trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche con infezione fungina invasiva precedentemente confermata o sospetta. Il criterio primario di efficacia è stata l’incidenza di infezioni fungine invasive precedentemente confermate o sospette durante il primo anno dopo il trapianto di cellule staminali emopoietiche. Il gruppo ITT comprendeva 40 pazienti con infezioni fungine invasive pregresse, di cui 31 con aspergillosi, 5 con candidiasi e 4 con altri tipi di infezione fungina invasiva. La durata media della profilassi con il farmaco in studio nel gruppo ITT è stata di 95,5 giorni.

Infezioni fungine invasive precedentemente confermate o sospette si sono verificate nel 7,5 % (3/40) dei pazienti durante il primo anno dopo il trapianto di cellule staminali emopoietiche, inclusi un caso di candidemia, un caso di scedosporiosi (entrambi recidive di un’infezione fungina invasiva pregressa) e un caso di zigomicosi. Il tasso di sopravvivenza al giorno 180 è stato dell’80,0 % (32/40), e a un anno è stato del 70,0 % (28/40).

Durata del trattamento. Durante gli studi clinici, 705 pazienti hanno ricevuto voriconazolo per oltre 12 settimane e 164 pazienti per oltre 6 mesi.

Bambini. 53 pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e 18 anni hanno ricevuto trattamento con voriconazolo in due studi clinici prospettici, aperti, non comparativi e multicentrici. In uno studio sono stati inclusi 31 pazienti con aspergillosi invasiva possibile, confermata o probabile, di cui 14 con aspergillosi invasiva confermata o probabile. Questi pazienti sono stati inclusi nell’analisi di efficacia della popolazione modificata per il trattamento. Nel secondo studio sono stati inclusi 22 pazienti con candidiasi invasiva, inclusa candidemia e candidiasi esofagea, che richiedevano trattamento primario o di riserva. Di questi pazienti, 17 sono stati inclusi nell’analisi di efficacia della popolazione modificata per il trattamento. Nei pazienti con aspergillosi invasiva, la frequenza cumulativa di risposta globale a 6 settimane è stata del 64,3 % (9 su 14); la frequenza di risposta globale nei pazienti di età compresa tra 2 e 12 anni è stata del 40 % (2 su 5), e nei pazienti di età compresa tra 12 e 18 anni è stata del 77,8 % (7 su 9). Nei pazienti con candidemia, la frequenza di risposta globale al termine del trattamento è stata dell’85,7 % (6 su 7), e nei pazienti con candidiasi esofagea è stata del 70 % (7 su 10). La frequenza cumulativa di risposta (nei pazienti con candidemia e candidiasi esofagea combinati) è stata dell’88,9 % (8 su 9) nei pazienti di età compresa tra 2 e 12 anni e del 62,5 % (5 su 8) nei pazienti di età compresa tra 12 e 18 anni.

Studi clinici per la valutazione dell’intervallo QTc. È stato condotto uno studio randomizzato, crossover, controllato con placebo, per valutare l’effetto del farmaco in studio sull’intervallo QTc in volontari sani dopo somministrazione singola. Sono state utilizzate 3 dosi di voriconazolo e di chetocanazolo per via orale. L’allungamento medio massimo corretto rispetto al placebo dell’intervallo QTc rispetto al valore basale è stato di 5,1, 4,8 e 8,2 ms dopo somministrazione di 800, 1200 e 1600 mg di voriconazolo rispettivamente, e di 7,0 ms dopo somministrazione di 800 mg di chetocanazolo. In nessun partecipante lo studio dell’intervallo QTc è aumentato di ≥ 60 ms rispetto al valore basale. Nessun partecipante ha mostrato superamento della soglia potenzialmente clinicamente rilevante di 500 ms.

Farmacocinetica.

Caratteristiche farmacocinetiche generali.

La farmacocinetica del voriconazolo è stata studiata in volontari sani, gruppi speciali e pazienti. Dopo somministrazione orale del farmaco alle dosi di 200 mg o 300 mg due volte al giorno per 14 giorni in pazienti ad alto rischio di sviluppare aspergillosi (principalmente pazienti con neoplasie maligne dei tessuti linfatici ed emopoietici), le caratteristiche farmacocinetiche studiate, ovvero velocità e uniformità di assorbimento, accumulo e carattere non lineare della farmacocinetica, sono state simili a quelle osservate in volontari sani.

La farmacocinetica del voriconazolo è non lineare a causa del suo intenso metabolismo. L’aumento dell’esposizione con l’aumento della dose è superiore a quello proporzionale. Si è calcolato che, dopo somministrazione orale, l’aumento della dose del farmaco da 200 mg a 300 mg due volte al giorno determina un aumento dell’esposizione (AUCτ) mediamente di 2,5 volte. La dose orale di mantenimento di 200 mg (o 100 mg per pazienti con peso corporeo inferiore a 40 kg) raggiunge un’esposizione corrispondente a 3 mg/kg somministrati per via endovenosa. La dose orale di mantenimento di 300 mg (o 150 mg per pazienti con peso corporeo inferiore a 40 kg) raggiunge un’esposizione corrispondente a 4 mg/kg somministrati per via endovenosa. Dopo somministrazione di dosi di carico di voriconazolo per via endovenosa o orale, la concentrazione plasmatica prossima allo steady-state viene raggiunta entro le prime 24 ore di terapia. Se non viene utilizzato un regime di dosi di carico, con la somministrazione ripetuta di voriconazolo due volte al giorno, in la maggior parte dei pazienti l’accumulo con raggiungimento della concentrazione plasmatica allo steady-state avviene entro il 6° giorno. Assorbimento.

Il voriconazolo viene rapidamente e quasi completamente assorbito dopo somministrazione orale, raggiungendo la concentrazione plasmatica massima (Cmax) entro 1-2 ore dalla somministrazione. La biodisponibilità assoluta del voriconazolo dopo somministrazione orale è del 96 %. Con la somministrazione ripetuta di voriconazolo con cibo ad alto contenuto lipidico, i livelli di Cmax e AUCτ sono diminuiti rispettivamente del 34 % e del 24 %. La variazione del pH del succo gastrico non influenza l’assorbimento del voriconazolo.

Distribuzione.

Il volume di distribuzione del voriconazolo allo steady-state è stimato pari a 4,6 l/kg, indicando una significativa distribuzione nei tessuti. Il legame del voriconazolo alle proteine plasmatiche è stimato al 58 %.

Il voriconazolo è stato identificato in concentrazioni rilevabili in tutti i campioni di liquido cerebrospinale prelevati da 8 pazienti nell’ambito di un programma di ricerca compassionevole. Metabolismo.

Studi in vitro hanno dimostrato che il voriconazolo è metabolizzato dagli isoenzimi CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4 del citocromo P450.

Il voriconazolo è caratterizzato da elevata variabilità intersoggetto nella farmacocinetica. Studi in vivo hanno dimostrato che CYP2C19 svolge un ruolo significativo nel metabolismo del voriconazolo. Questo enzima presenta un polimorfismo genetico. Ad esempio, si prevede che il 15-20 % dei pazienti di razza mongoloide siano metabolizzatori lenti di questo farmaco. Tra i soggetti di razza caucasica e negra, la percentuale di metabolizzatori lenti è del 3-5 %. Studi condotti su volontari sani caucasici e giapponesi hanno dimostrato che nei “metabolizzatori lenti” l’esposizione al farmaco (AUCτ) è mediamente 4 volte superiore rispetto al gruppo di confronto – gli omozigoti “metabolizzatori veloci” del voriconazolo. Gli eterozigoti “metabolizzatori veloci” del voriconazolo hanno un’esposizione media al farmaco 2 volte superiore rispetto al gruppo di confronto – gli omozigoti “metabolizzatori veloci”. Il principale metabolita del voriconazolo è l’N-ossido, che rappresenta il 72 % della quantità totale di metaboliti marcati con isotopo radioattivo circolanti nel plasma. Questo metabolita ha un’attività antifungina minima e non influenza l’efficacia complessiva del voriconazolo.

Eliminazione.

Il voriconazolo viene eliminato dall’organismo attraverso il metabolismo epatico; meno del 2 % della dose somministrata viene escreto nelle urine in forma invariata.

Dopo somministrazione ripetuta del farmaco marcato con isotopo radioattivo, nelle urine è stata rilevata circa l’80 % della radioattività dopo somministrazione endovenosa ripetuta e l’83 % dopo somministrazione orale ripetuta. La maggior parte (> 94 %) delle sostanze radioattive è stata eliminata dall’organismo entro le prime 96 ore sia dopo somministrazione orale che endovenosa del farmaco. Il periodo di emivita finale del voriconazolo dipende dalla dose ed è di circa 6 ore dopo somministrazione orale della dose di 200 mg. A causa della farmacocinetica non lineare, il periodo di emivita finale non viene utilizzato per valutare l’accumulo o l’eliminazione del voriconazolo.

Farmacocinetica in gruppi speciali di pazienti.

Sesso.

In uno studio di somministrazione ripetuta del farmaco per via orale, i livelli di Cmax e AUCτ in giovani donne sane erano rispettivamente dell’83 % e del 113 % superiori rispetto a quelli in giovani uomini sani (18-45 anni). In questo stesso studio, non sono state osservate differenze statisticamente significative nei livelli di Cmax e AUCτ tra uomini e donne anziani sani (≥ 65 anni).

Nel programma clinico non è stata effettuata alcuna correzione della dose in base al sesso. I profili di sicurezza e le concentrazioni plasmatiche del farmaco in donne e uomini sono stati simili. Pertanto, non è necessaria alcuna correzione della dose in base al sesso.

Pazienti anziani.

In uno studio di somministrazione ripetuta del farmaco per via orale, i livelli di Cmax e AUCτ in uomini anziani sani (≥ 65 anni) erano rispettivamente del 61 % e dell’86 % superiori rispetto a quelli in giovani uomini sani (18-45 anni). Non sono state osservate differenze statisticamente significative nei livelli di Cmax e AUCτ tra donne anziane sane (≥ 65 anni) e giovani donne sane (18-45 anni).

Negli studi terapeutici non è stata effettuata alcuna correzione della dose in base all’età. È stato osservato un rapporto tra concentrazione plasmatica ed età del paziente. I profili di sicurezza del voriconazolo in pazienti giovani e anziani sono stati simili; pertanto, non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti anziani.

Bambini.

In questa categoria di pazienti è stata osservata una maggiore variabilità intersoggetto rispetto agli adulti.

Il confronto dei parametri farmacocinetici tra bambini e adulti ha mostrato che l’esposizione totale attesa (AUCτ) nei bambini dopo somministrazione della dose di carico di 9 mg/kg endovenosa era paragonabile all’AUCτ negli adulti dopo somministrazione della dose di carico di 6 mg/kg endovenosa. L’esposizione totale attesa nei bambini dopo somministrazione delle dosi di mantenimento di 4 e 8 mg/kg due volte al giorno endovenosa era paragonabile all’AUCτ negli adulti dopo somministrazione di 3 e 4 mg/kg due volte al giorno endovenosa rispettivamente. L’esposizione totale attesa nei bambini dopo somministrazione della dose di mantenimento di 9 mg/kg (massimo 350 mg) due volte al giorno per via orale era paragonabile all’AUCτ negli adulti dopo somministrazione di 200 mg due volte al giorno per via orale. L’esposizione al voriconazolo dopo somministrazione della dose di 8 mg/kg endovenosa sarà 2 volte superiore rispetto alla somministrazione della dose di 9 mg/kg per via orale.

La dose di mantenimento più alta rispetto agli adulti per la somministrazione endovenosa nei bambini riflette una maggiore capacità di eliminazione dovuta alla maggiore massa epatica rispetto al peso corporeo. Tuttavia, con la somministrazione orale, la biodisponibilità del farmaco nei bambini con malassorbimento e peso corporeo molto basso per l’età può essere limitata. In tali casi, si raccomanda di utilizzare voriconazolo per via endovenosa.

L’esposizione al voriconazolo nella maggior parte degli adolescenti è stata paragonabile a quella negli adulti con lo stesso schema posologico. Tuttavia, in alcuni adolescenti più giovani con basso peso corporeo, è stata osservata un’esposizione al voriconazolo inferiore rispetto a quella negli adulti. È probabile che in questi pazienti il voriconazolo venga metabolizzato in modo più simile a quello dei bambini che degli adulti. Sulla base dell’analisi farmacocinetica, gli adolescenti di età

12-14 anni con peso corporeo inferiore a 50 kg devono ricevere le dosi previste per i bambini.

Alterazioni della funzionalità renale.

In uno studio con singola dose orale (200 mg) coinvolgente pazienti con funzionalità epatica normale e pazienti con alterazione della funzionalità renale da lieve (clearance della creatinina 41-60 ml/min) a grave (clearance della creatinina < 20 ml/min), l’alterazione della funzionalità renale non ha influenzato in modo significativo la farmacocinetica del voriconazolo. Il legame alle proteine plasmatiche del voriconazolo in pazienti con diversi gradi di alterazione della funzionalità renale è stato simile. Alterazioni della funzionalità epatica.

Dopo singola somministrazione orale di 200 mg del farmaco in pazienti con cirrosi epatica lieve o moderata (classe A e B secondo la scala di Child-Pugh), il livello di AUCτ è stato del 233 % superiore rispetto a quello in pazienti con funzionalità epatica normale. L’alterazione della funzionalità epatica non influenza il legame del voriconazolo alle proteine plasmatiche.

In uno studio clinico di somministrazione ripetuta del farmaco per via orale, il livello di AUCτ è stato simile in pazienti con cirrosi epatica moderata (classe B secondo la scala di Child-Pugh) che assumevano una dose di mantenimento di 100 mg due volte al giorno e in pazienti con funzionalità epatica normale che assumevano 200 mg del farmaco due volte al giorno. Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica del farmaco in pazienti con cirrosi epatica grave (classe C secondo la scala di Child-Pugh).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Prevenzione delle infezioni fungine invasive nel trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche in pazienti a elevato rischio di tale complicanza.

Voriconazolo utilizzato in adulti e bambini a partire dai 2 anni di età per il trattamento di:

aspergillosi invasiva;
candidemia non associata a neutropenia;
infezioni invasive gravi da Candida (inclusa C. krusei) resistenti al fluconazolo;
infezioni fungine gravi causate da specie di Scedosporium e Fusarium.

In pazienti con infezioni progressive o potenzialmente letali, Voriconazolo-Vista deve essere utilizzato come terapia iniziale.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a qualsiasi eccipiente del medicinale.
Associazione con substrati del CYP3A4, terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide o chinidina o ivabradina, poiché l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi farmaci può causare allungamento dell’intervallo QTc e, raramente, lo sviluppo di tachicardia ventricolare tipo torsades de pointes (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Associazione con rifampicina, carbamazepina e fenobarbital, poiché questi medicinali possono ridurre in modo significativo la concentrazione plasmatica di voriconazolo (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Associazione con dosi standard di voriconazolo e efavirenz in dosi di 400 mg al giorno o superiori, poiché l’uso di efavirenz a tali dosi riduce significativamente la concentrazione plasmatica di voriconazolo in volontari sani. Voriconazolo aumenta inoltre significativamente la concentrazione plasmatica di efavirenz (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»; per dosi inferiori, vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).
Associazione con alte dosi di ritonavir (400 mg o più due volte al giorno), poiché tali dosi di ritonavir determinano una riduzione significativa della concentrazione plasmatica di voriconazolo in volontari sani (per dosi inferiori di ritonavir, vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).
Associazione con alcaloidi dell’ergot (ergotamina, diidroergotamina), che sono substrati del CYP3A4, poiché l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi farmaci può causare ergotismo (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Associazione con sirolimus, poiché voriconazolo può aumentare in modo significativo la concentrazione plasmatica di sirolimus (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Associazione con preparati a base di erba di San Giovanni (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Associazione con venetoclax all’inizio del trattamento e durante la fase di titolazione della dose di venetoclax, poiché voriconazolo probabilmente aumenta in modo significativo la concentrazione plasmatica di venetoclax e incrementa il rischio di sindrome da lisi tumorale (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Voriconazolo è metabolizzato e inibisce l’attività degli isoenzimi del citocromo P450 – CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4. Inibitori o induttori di questi isoenzimi possono rispettivamente aumentare o ridurre la concentrazione plasmatica di voriconazolo, e vi è la possibilità che voriconazolo aumenti le concentrazioni plasmatiche di sostanze metabolizzate da questi isoenzimi CYP450; in particolare, ciò riguarda le sostanze metabolizzate dal CYP3A4, poiché voriconazolo è un inibitore potente del CYP3A4, anche se l’aumento dell’AUC dipende dal substrato (vedi tabella sottostante).

Gli studi di interazione farmacologica sono stati condotti su volontari sani di sesso maschile che assumevano dosi orali ripetute di voriconazolo 200 mg due volte al giorno per raggiungere uno stato stazionario. Questi risultati sono rilevanti anche per altre popolazioni e modalità di somministrazione.

Voriconazolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti che assumono contemporaneamente un medicinale noto per allungare l’intervallo QTc. Se inoltre è probabile che voriconazolo aumenti le concentrazioni plasmatiche di sostanze metabolizzate dagli isoenzimi CYP3A4 (alcuni antistaminici, chinidina, cisapride, pimozide e ivabradina), l’associazione è controindicata.

I casi di interazione di voriconazolo con altri medicinali sono riportati nella tabella 6 (una volta al giorno indicata come «QD», due volte al giorno come «BID», tre volte al giorno come «TID», e non determinato come «ND»). La notazione di ciascun parametro farmacocinetico si basa sull’intervallo di confidenza al 90% del rapporto tra le medie geometriche compreso tra (↔), al di sotto (↓) o al di sopra (↑) del range 80-125%. L’asterisco (*) indica un’interazione bidirezionale. AUCτ, AUQt e AUC0-∞ indicano rispettivamente l’area sotto la curva nel periodo di dosaggio, dal tempo «0» al tempo indicato e dal tempo «0» all’infinito.

I casi di interazione nella tabella sottostante sono elencati nell’ordine seguente: controindicati, quelli che richiedono aggiustamento della dose e monitoraggio clinico e/o biologico rigoroso, e quelli senza interazione farmacocinetica significativa ma che possono avere rilevanza clinica in questa fascia terapeutica.

Tabella 6

Medicinale [Meccanismo di interazione]	Interazione Variazioni geometriche medie (%)	Raccomandazioni per l'uso concomitante
Astemizolo, cisapride, pimozide, chinidina, terfenadina e ivabradina [substrati del CYP3A4]	Sebbene l'interazione non sia stata studiata, concentrazioni elevate di questi medicinali nel plasma possono causare un allungamento dell'intervallo QTc e rari casi di tachicardia ventricolare tipo torsione di punta.	Controindicato (vedere sezione «Controindicazioni»)
Carbamazepina e barbiturici a lunga durata d'azione (ad esempio fenobarbital, mefobarbital) [potenti induttori del CYP450]	Sebbene l'interazione non sia stata studiata, carbamazepina e barbiturici a lunga durata d'azione possono ridurre in modo significativo la concentrazione plasmatica di Voriconazolo-Vista.	Controindicato (vedere sezione «Controindicazioni»)
Efavirenz (inibitore non nucleosidico della transcriptasi inversa) [induttore del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4] Efavirenz 400 mg una volta al giorno in concomitanza con Voriconazolo-Vista 200 mg 2 volte al giorno Efavirenz 300 mg una volta al giorno in concomitanza con Voriconazolo-Vista 400 mg 2 volte al giorno	Efavirenz Cmax ↑ 38 % Efavirenz AUCτ ↑ 44 % Voriconazolo Cmax ↓ 61 % Voriconazolo AUCτ ↓ 77 % Rispetto a efavirenz 600 mg una volta al giorno, Efavirenz Cmax ↔ Efavirenz AUCτ ↑ 17 % Rispetto a Voriconazolo-Vista 200 mg 2 volte al giorno, Voriconazolo Cmax ↑ 23 % Voriconazolo AUCτ ↓ 7 %	L'uso concomitante di dosi standard di Voriconazolo-Vista con efavirenz 400 mg una volta al giorno o superiore è controindicato (vedere sezione «Controindicazioni») Voriconazolo-Vista può essere usato concomitantemente con efavirenz aumentando la dose di mantenimento di Voriconazolo-Vista a 400 mg 2 volte al giorno e riducendo la dose di efavirenz a 300 mg una volta al giorno. Dopo l'interruzione del trattamento con Voriconazolo-Vista, si deve ripristinare la dose iniziale di efavirenz (vedere sezione «Modalità di somministrazione e dosi», «Avvertenze particolari»).
Alcaloidi dell'ergot (ad esempio ergotamina e diidroergotamina) [substrati del CYP3A4]	Sebbene l'interazione non sia stata studiata, Voriconazolo-Vista può aumentare la concentrazione plasmatica degli alcaloidi dell'ergot e causare ergotismo.	Controindicato (vedere sezione «Controindicazioni»)
Rifabutina [potente induttore del CYP450] 300 mg una volta al giorno 300 mg una volta al giorno in concomitanza con Voriconazolo-Vista 350 mg 2 volte al giorno 300 mg una volta al giorno in concomitanza con Voriconazolo-Vista 400 mg 2 volte al giorno	Voriconazolo Cmax ↓ 69 % Voriconazolo AUCτ ↓ 78 % Rispetto a Voriconazolo-Vista 200 mg 2 volte al giorno, Voriconazolo Cinax ↓ 4 % Voriconazolo AUCτ ↓ 32 % Rifabutina Cinax ↑ 195 % Rifabutina AUCτ ↑ 331 % Rispetto a Voriconazolo-Vista 200 mg 2 volte al giorno, Voriconazolo Cmax ↑ 104 % Voriconazolo AUCτ ↑ 87 %	Si deve evitare l'uso concomitante di Voriconazolo-Vista e rifabutina, a meno che il beneficio non superi il rischio. La dose di mantenimento di Voriconazolo-Vista può essere aumentata a 5 mg/kg per via endovenosa 2 volte al giorno o da 200 mg a 350 mg per via orale 2 volte al giorno (da 100 mg a 200 mg per via orale 2 volte al giorno nei pazienti con peso corporeo inferiore a 40 kg) (vedere sezione «Modalità di somministrazione e dosi»). In caso di assunzione concomitante di rifabutina con Voriconazolo-Vista, si raccomanda un monitoraggio attento dell'emocromo completo e degli effetti avversi della rifabutina (come uveite).
Rifampicina 600 mg una volta al giorno [potente induttore del CYP450]	Voriconazolo Cmax ↓ 93 % Voriconazolo AUCτ ↓ 96 %	Controindicato (vedere sezione «Controindicazioni»)
Ritonavir (inibitore della proteasi). [potente induttore del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4] Alta dose 400 mg 2 volte al giorno. Bassa dose 100 mg 2 volte al giorno.	Ritonavir Cmax e AUCτ ↔ Voriconazolo Cmax ↓ 66 % Voriconazolo AUCτ ↓ 82 % Ritonavir Cinax ↓ 25 % Ritonavir AUCτ ↓ 13 % Voriconazolo Cmax ↓ 24 % Voriconazolo AUCτ ↓ 39 %	L'uso concomitante di Voriconazolo-Vista con alte dosi di ritonavir (400 mg o più 2 volte al giorno) è controindicato. (vedere sezione «Controindicazioni»). Si deve evitare l'uso concomitante di Voriconazolo-Vista con basse dosi di ritonavir (100 mg 2 volte al giorno), a meno che il beneficio non superi il rischio
Hypericum perforatum [induttore del CYP450; induttore della glicoproteina P] 300 mg tre volte al giorno in concomitanza con una dose singola di Voriconazolo-Vista 400 mg	In uno studio pubblicato indipendente Voriconazolo AUC0-∞ ↓ 59 %	Controindicato (vedere sezione «Controindicazioni»)
Venetoclax (substrato del CYP3A)	Sebbene non siano stati condotti studi, Voriconazolo-Vista probabilmente aumenta in modo significativo le concentrazioni plasmatiche di venetoclax.	L'uso concomitante di Voriconazolo-Vista è controindicato all'inizio del trattamento e durante la fase di titolazione della dose di venetoclax (vedere sezione «Controindicazioni»). È necessario ridurre la dose di venetoclax come indicato nel foglio illustrativo di venetoclax durante la somministrazione giornaliera stabile; si raccomanda un monitoraggio attento dei segni di tossicità.
Everolimus [substrato del CYP3A4, substrato della glicoproteina P]	Sebbene l'interazione non sia stata studiata, Voriconazolo-Vista può causare un aumento significativo della concentrazione plasmatica di everolimus.	Non si raccomanda l'uso concomitante di Voriconazolo-Vista con everolimus, poiché ci si aspetta un aumento significativo della concentrazione di everolimus
Lurasidone [substrato del CYP3A4]	Nonostante Voriconazolo-Vista non sia stato studiato, potrebbe aumentare significativamente la concentrazione plasmatica di lurasidone.	Controindicato (vedere sezione Controindicazioni)
Naloxegol (substrato del CYP3A4)	Sebbene non siano stati condotti studi, è probabile che Voriconazolo-Vista possa causare un aumento significativo della concentrazione plasmatica di naloxegol	Non si raccomanda l'uso concomitante di Voriconazolo-Vista e naloxegol, poiché attualmente non ci sono dati sufficienti per fornire indicazioni chiare sulla dose di naloxegol in tale situazione (vedere sezione «Avvertenze particolari»).
Fluconazolo 200 mg una volta al giorno [inibitore del CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4]	Voriconazolo Cmax ↑ 57 % Voriconazolo AUCτ ↑ 79 % Fluconazolo Cmax non determinato Fluconazolo AUCτ non determinato	Non sono stati studiati riduzioni della dose e/o della frequenza di somministrazione di Voriconazolo-Vista e fluconazolo che eliminino questi effetti. Si raccomanda il monitoraggio degli effetti avversi associati a Voriconazolo-Vista se viene somministrato dopo fluconazolo.
Fenitoina [substrato del CYP2C9 e potente induttore del CYP450] 300 mg una volta al giorno 300 mg una volta al giorno in concomitanza con Voriconazolo-Vista 400 mg 2 volte al giorno	Voriconazolo Cmax ↓ 49 % Voriconazolo AUCτ ↓ 69 % Fenitoina Cmax ↑ 67 % Fenitoina AUCτ ↑ 81 % Rispetto a Voriconazolo-Vista 200 mg 2 volte al giorno Voriconazolo Cmax ↑ 34 % Voriconazolo AUCτ ↑ 39 %	Si deve evitare l'uso concomitante di Voriconazolo-Vista e fenitoina, a meno che il beneficio non superi il rischio. Si raccomanda un controllo attento dei livelli plasmatici di fenitoina. La fenitoina può essere usata concomitantemente con Voriconazolo-Vista aumentando la dose di mantenimento di Voriconazolo-Vista a 5 mg/kg per via endovenosa 2 volte al giorno o da 200 mg a 400 mg per via orale 2 volte al giorno (da 100 mg a 200 mg per via orale 2 volte al giorno nei pazienti con peso corporeo inferiore a 40 kg)
Flucloxacillina [Induttore del CYP450]	È stato riportato un significativo abbassamento della concentrazione plasmatica di Voriconazolo-Vista.	Se l'uso concomitante di Voriconazolo-Vista con flucloxacillina non può essere evitato, si deve monitorare la potenziale perdita di efficacia di Voriconazolo-Vista (ad esempio tramite monitoraggio terapeutico); potrebbe essere necessario aumentare la dose di Voriconazolo-Vista.
Glasdegib [substrati del CYP3A4]	Nonostante Voriconazolo-Vista non sia stato studiato, potrebbe aumentare la concentrazione plasmatica di glasdegib e il rischio di allungamento dell'intervallo QTc.	Se non è possibile evitare l'uso concomitante, si raccomanda un monitoraggio frequente dell'ECG (vedere sezione «Avvertenze particolari»).
Inibitori della tirosina chinasi (inclusi, ma non limitati a: axitinib, bosutinib, cabozantinib, ceritinib, cobimetinib, dabrafenib, dasatinib, nilotinib, sunitinib, ibrutinib, ribociclib) [substrati del CYP3A4]	Nonostante Voriconazolo-Vista non sia stato studiato, potrebbe aumentare le concentrazioni plasmatiche degli inibitori della tirosina chinasi metabolizzati dal CYP3A4.	Se non è possibile evitare l'uso concomitante, si raccomanda una riduzione della dose dell'inibitore della tirosina chinasi e un attento monitoraggio clinico (vedere sezione «Avvertenze particolari»).
Letermovir (induttore del CYP2C9 e CYP2C19)	Voriconazolo Cmax ↓ 39 % voriconazolo AUC0-12 ↓ 44 % voriconazolo C12 ↓ 51 %	Se è necessario usare Voriconazolo-Vista con letermovir, si deve monitorare una riduzione dell'efficacia di Voriconazolo-Vista.
Anticoagulanti Warfarin dose singola 30 mg in concomitanza con Voriconazolo-Vista 300 mg 2 volte al giorno [substrato del CYP2C9] Altri anticoagulanti orali coumarinici (ad esempio fenprocumone, acenocumarolo) [substrati del CYP2C9 e CYP3A4]	Il tempo di protrombina è aumentato di circa 2 volte. Sebbene l'interazione non sia stata studiata, Voriconazolo-Vista può aumentare le concentrazioni plasmatiche delle cumarine, il che può portare ad un aumento del tempo di protrombina.	Si raccomanda un attento monitoraggio del tempo di protrombina o altri test appropriati di anticoagulazione, e un adeguato aggiustamento della dose degli anticoagulanti.
Ivacaftor (substrato del CYP3A4).	L'interazione tra Voriconazolo-Vista e ivacaftor non è stata studiata, ma non si può escludere un aumento della concentrazione plasmatica di ivacaftor, che potrebbe aumentare il rischio di effetti avversi.	Si raccomanda una riduzione della dose di ivacaftor.
Benzodiazepine (ad esempio midazolam, triazolam, alprazolam) [substrati del CYP3A4]	Sebbene l'interazione non sia stata studiata clinicamente, Voriconazolo-Vista può aumentare la concentrazione plasmatica delle benzodiazepine metabolizzate dal CYP3A4 e causare un effetto sedativo prolungato.	Si deve considerare la possibilità di ridurre la dose delle benzodiazepine.
Tolvaptan (substrato del CYP3A)	L'uso di Voriconazolo-Vista non è stato studiato, ma è probabile che aumenti significativamente le concentrazioni plasmatiche di tolvaptan	Se necessario l'uso concomitante di Voriconazolo-Vista con tolvaptan, la dose di quest'ultimo deve essere ridotta
Immunosoppressori [substrati del CYP3A4] Sirolimus dose singola 2 mg Ciclosporina (in riceventi stabili di trapianto renale in trattamento cronico con ciclosporina) Tacrolimus dose singola 0,1 mg/kg	In uno studio pubblicato indipendente Sirolimus Cmax ↑ 6,6 volte Sirolimus AUC0-∞ ↑ 11 volte Ciclosporina Cmax ↑ 13 % Ciclosporina AUCτ ↑ 70 % Tacrolimus Cmax ↑ 117 % Tacrolimus AUCt ↑ 221 %	L'uso concomitante di Voriconazolo-Vista e sirolimus è controindicato. All'inizio del trattamento con Voriconazolo-Vista, nei pazienti già in terapia con ciclosporina, si raccomanda di ridurre la dose di ciclosporina della metà e di controllare attentamente il livello di ciclosporina. Aumenti dei livelli di ciclosporina sono stati associati a nefrotossicità. All'interruzione del trattamento con Voriconazolo-Vista si deve controllare attentamente il livello di ciclosporina e aumentarne la dose se necessario. All'inizio del trattamento con Voriconazolo-Vista, nei pazienti già in terapia con tacrolimus, si raccomanda di ridurre la dose di tacrolimus a un terzo della dose iniziale e di controllare attentamente il livello di tacrolimus. Aumenti dei livelli di tacrolimus sono stati associati a nefrotossicità. All'interruzione del trattamento con Voriconazolo-Vista si deve controllare attentamente il livello di tacrolimus e aumentarne la dose se necessario.
Oppioidi a lunga durata d'azione [substrati del CYP3A4] Ossicodone dose singola 10 mg	In uno studio pubblicato indipendente Ossicodone Cmax ↑ 1,7 volte Ossicodone AUC0-∞ ↑ 3,6 volte	Si deve considerare la possibilità di ridurre la dose di ossicodone e di altri oppioidi a lunga durata d'azione metabolizzati dal CYP3A4 (ad esempio idrocodone). Potrebbe essere necessario un monitoraggio frequente degli effetti avversi associati agli oppioidi.
Methadone (32‑100 mg una volta al giorno) [substrato del CYP3A4]	R-methadone (attivo) Cmax ↑ 31 % R-methadone (attivo) AUCτ ↑ 47 % S-methadone Cmax ↑ 65 % S-methadone AUCτ ↑ 103 %	Si raccomanda un controllo frequente degli effetti avversi e della tossicità associati al methadone, inclusi l'allungamento dell'intervallo QT. Potrebbe essere necessaria una riduzione della dose di methadone.
Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) [substrati del CYP2C9] Ibuprofene dose singola 400 mg Diclofenac dose singola 50 mg	S-ibuprofene Cmax ↑ 20 % S-ibuprofene AUC0-∞ ↑ 100 % Diclofenac Cmax ↑ 114 % Diclofenac AUC0-∞ ↑ 78 %	Si raccomanda un monitoraggio frequente per la comparsa di effetti avversi e tossicità associati ai FANS. Potrebbe essere necessaria una riduzione della dose dei FANS.
Omeprazolo (40 mg una volta al giorno)* [inibitore del CYP2C19; substrato del CYP2C19 e CYP3A4]	Omeprazolo Cmax ↑ 116 % Omeprazolo AUCτ ↑ 280 % Voriconazolo Cmax ↑ 15 % Voriconazolo AUCτ ↑ 41 % Altri inibitori della pompa protonica che sono substrati del CYP2C19 possono essere anch'essi inibiti da Voriconazolo-Vista, il che può portare ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali.	Non si raccomanda l'aggiustamento della dose di Voriconazolo-Vista. All'inizio del trattamento con Voriconazolo-Vista, nei pazienti già in terapia con dosi di omeprazolo di 40 mg o superiori, si raccomanda di ridurre della metà la dose di omeprazolo.
Contraccettivi orali* [substrato del CYP3A4; inibitore del CYP2C19] Noretisterone/etinilestradiolo (1 mg/0,035 mg una volta al giorno)	Etinilestradiolo Cmax ↑ 36 % Etinilestradiolo AUCτ ↑ 61 % Noretisterone Cmax ↑ 15 % Noretisterone AUCτ ↑ 53 % Voriconazolo Cmax ↑ 14 % Voriconazolo AUCτ ↑ 46 %	Si raccomanda un monitoraggio frequente per la comparsa di effetti avversi associati all'uso di contraccettivi orali e Voriconazolo-Vista.
Oppioidi a breve durata d'azione [substrati del CYP3A4] Alfentanil dose singola 20 mcg/kg con somministrazione concomitante di naloxone Fentanil dose singola 5 mcg/kg	In uno studio pubblicato indipendente Alfentanil AUC0-∞ ↑ 6 volte In uno studio pubblicato indipendente Fentanil AUC0-∞ ↑ 1,34 volte	Si deve considerare la possibilità di ridurre la dose di alfentanil, fentanil e altri oppioidi a breve durata d'azione strutturalmente simili all'alfentanil e metabolizzati dal CYP3A4 (ad esempio sufentanil). Si raccomanda un monitoraggio frequente per la depressione respiratoria e gli effetti avversi associati all'uso di oppioidi.
Statiniche (ad esempio lovastatina) [substrati del CYP3A4]	Sebbene l'interazione non sia stata studiata clinicamente, Voriconazolo-Vista può aumentare le concentrazioni plasmatiche delle statine metabolizzate dal CYP3A4, il che può portare a rabdomiolisi.	Si deve considerare la possibilità di ridurre la dose delle statine.
Sulfoniluree (ad esempio tolbutamide, glipizide, gliburide) [substrati del CYP2C9]	Sebbene l'interazione non sia stata studiata, Voriconazolo-Vista può aumentare la concentrazione plasmatica delle sulfoniluree e causare ipoglicemia.	Si raccomanda un attento monitoraggio della glicemia. Si deve considerare la possibilità di ridurre la dose delle sulfoniluree.
Alcaloidi della vinca (ad esempio, vincristina e vinblastina) [substrati del CYP3A4]	Sebbene l'interazione non sia stata studiata, Voriconazolo-Vista può aumentare le concentrazioni plasmatiche degli alcaloidi della vinca e causare neurotossicità.	Si deve considerare la possibilità di ridurre la dose degli alcaloidi della vinca.
Altri inibitori della proteasi dell'HIV (ad esempio saquinavir, amprenavir e nelfinavir)* [substrati e inibitori del CYP3A4]	Non studiato clinicamente. Studi in vitro mostrano che Voriconazolo-Vista può inibire il metabolismo degli inibitori della proteasi dell'HIV e che il metabolismo di Voriconazolo-Vista può essere inibito dagli inibitori della proteasi dell'HIV.	Si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti per eventuali segni di tossicità da farmaci di questi prodotti e/o mancanza di efficacia, nonché l'aggiustamento della dose.
Altri inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (INNRT) (ad esempio delavirdina, nevirapina)* [substrati, inibitori del CYP3A4 o induttori del CYP450]	Non studiato clinicamente. Studi in vitro mostrano che il metabolismo di Voriconazolo-Vista può essere inibito dagli INNRT e che Voriconazolo-Vista può inibire il metabolismo degli INNRT. I risultati dell'effetto di efavirenz su Voriconazolo-Vista indicano che il metabolismo di Voriconazolo-Vista può essere indotto dagli INNRT.	Potrebbe essere necessario un attento monitoraggio per la tossicità da farmaci e/o mancanza di efficacia, nonché l'aggiustamento della dose.
Acido retinoico [substrato del CYP3A4]	Nonostante Voriconazolo-Vista non sia stato studiato, potrebbe aumentare la concentrazione di acido retinoico e il rischio di effetti avversi (pseudotumore cerebrale, ipercalcemia).	Durante il trattamento con Voriconazolo-Vista e dopo la sua interruzione, si raccomanda l'aggiustamento della dose di acido retinoico.
Cimetidina 400 mg 2 volte al giorno [inibitore non specifico del CYP450 e aumenta il pH del succo gastrico]	Voriconazolo Cmax ↑ 18 % Voriconazolo AUCτ ↑ 23 %	Non è necessario un aggiustamento della dose.
Digossina 0,25 mg una volta al giorno [substrato della glicoproteina P]	Digossina Cmax ↔ Digossina AUCτ ↔	Non è necessario un aggiustamento della dose.
Indinavir 800 mg tre volte al giorno [inibitore e substrato del CYP3A4]	Indinavir Cmax ↔ Indinavir AUCτ ↔ Voriconazolo Cmax ↔ Voriconazolo AUCτ ↔	Non è necessario un aggiustamento della dose.
Antibiotici macrolidi Eritromicina 1 g 2 volte al giorno [inibitore del CYP3A4]	Voriconazolo Cmax e AUCτ ↔	Non è necessario un aggiustamento della dose.
Azitromicina 500 mg una volta al giorno	Voriconazolo Cmax e AUCτ ↔ L'effetto di Voriconazolo-Vista sull'eritromicina o sull'azitromicina non è noto.
Acido micofenolico dose singola 1 g [substrato della UDP-glucuroniltransferasi]	Acido micofenolico Cmax ↔ Acido micofenolico AUCt ↔	Non è necessario un aggiustamento della dose.
Corticosteroidi Prednisolone (dose singola 60 mg) [substrato del CYP3A4]	Prednisolone Cmax ↑ 11 % Prednisolone AUC0-∞ ↑ 34 %	Non è necessario un aggiustamento della dose. I pazienti sottoposti a trattamento prolungato con Voriconazolo-Vista e corticosteroidi (inclusi quelli inalatori, ad esempio beclometasone, e corticosteroidi nasali) devono essere attentamente monitorati per disfunzione surrenale sia durante il trattamento con Voriconazolo-Vista che dopo la sua interruzione (vedere sezione «Avvertenze particolari».
Ranitidina (150 mg 2 volte al giorno) [aumenta il pH del succo gastrico]	Voriconazolo Cmax e AUCτ ↔	Non è necessario un aggiustamento della dose.

Caratteristiche d'uso.

Sensibilità aumentata.

Voriconazolo-Vista deve essere somministrato con cautela ai pazienti con ipersensibilità ad altri azoli.

Disturbi cardiovascolari.

L'uso di voriconazolo è stato associato a prolungamento dell'intervallo QTc. Sono stati riportati casi rari di tachicardia ventricolare tipo torsione di punta in pazienti trattati con voriconazolo e con fattori di rischio, come ad esempio chemioterapia cardiotoxica in anamnesi, cardiomiopatia, ipokaliemia e assunzione concomitante di farmaci che possono favorire tale condizione. Voriconazolo deve essere usato con cautela in pazienti con condizioni potenzialmente proaritmiche, come ad esempio:

prolungamento QTc congenito o acquisito;
cardiomiopatia, in particolare in presenza di insufficienza cardiaca;
bradicardia sinusale;
aritmia sintomatica presente;
assunzione concomitante di un farmaco noto per causare prolungamento dell'intervallo QTc. Devono essere identificati e corretti eventuali squilibri elettrolitici come ipokaliemia, ipomagnesemia e ipocalcemia, se necessario prima dell'inizio e durante il trattamento con voriconazolo. È stato condotto uno studio clinico su volontari sani per valutare l'effetto di singole dosi di voriconazolo fino a 4 volte superiori alla dose giornaliera abituale sull'intervallo QTc. In nessun paziente è stato osservato un intervallo QTc superiore alla soglia potenzialmente clinicamente significativa di 500 ms.

Epatotossicità.

Sono disponibili dati su casi rari di reazioni epatiche gravi durante il trattamento con voriconazolo (inclusi epatite clinica, colestasi e insufficienza epatica fulminante, con esiti anche fatali). I casi di reazioni epatiche si sono verificati principalmente in pazienti con gravi malattie di base (principalmente con neoplasie ematologiche maligne). Reazioni epatiche transitorie, comprese epatite e ittero, sono state osservate in pazienti senza altri fattori di rischio identificabili. I disturbi della funzionalità epatica sono generalmente reversibili dopo l'interruzione della terapia. Monitoraggio della funzionalità epatica.

I pazienti in trattamento con voriconazolo devono essere attentamente monitorati per epatotossicità. Il monitoraggio deve includere valutazioni di laboratorio della funzionalità epatica (in particolare AST e ALT) all'inizio del trattamento con voriconazolo e almeno una volta alla settimana durante il primo mese di terapia. La durata del trattamento deve essere la più breve possibile; tuttavia, se, sulla base della valutazione del rapporto rischio/beneficio, il trattamento viene proseguito, la frequenza del monitoraggio può essere ridotta a una volta al mese in assenza di alterazioni nei test di funzionalità epatica.

Se i valori dei test di funzionalità epatica aumentano in modo significativo, l'assunzione di voriconazolo deve essere interrotta, salvo nei casi in cui la valutazione medica del rapporto rischio/beneficio giustifichi la prosecuzione del trattamento. Il monitoraggio della funzionalità epatica deve essere effettuato sia nei bambini che negli adulti.

Reazioni avverse a carico degli organi visivi.

Sono stati riportati effetti avversi persistenti a carico degli organi visivi, inclusa visione offuscata, neurite ottica e edema del disco ottico.

Reazioni avverse a carico dei reni.

È stata osservata insufficienza renale acuta in pazienti gravemente malati in trattamento con voriconazolo. I pazienti che assumono voriconazolo possono contemporaneamente assumere farmaci nefrotossici e avere malattie concomitanti che possono portare a riduzione della funzionalità renale.

Monitoraggio della funzionalità renale.

I pazienti devono essere monitorati per lo sviluppo di alterazioni della funzionalità renale. Tale monitoraggio deve includere valutazioni di laboratorio, in particolare del livello di creatinina sierica.

Monitoraggio della funzionalità del pancreas.

I pazienti, in particolare i bambini, con fattori di rischio per pancreatite acuta (ad esempio chemioterapia recente, trapianto di cellule staminali ematopoietiche - HSCT) devono essere attentamente monitorati durante il trattamento con voriconazolo. In tali situazioni cliniche può essere opportuno considerare il monitoraggio dell'amilasi o della lipasi sierica.

Reazioni cutanee gravi.

Fototossicità.

L'uso del medicinale Voriconazolo-Vista è associato a manifestazioni di fototossicità, inclusi effetti come lentiggini, lentigo, cheratosi attinica e pseudoporfiria. Ai pazienti, compresi i bambini, si raccomanda di evitare l'esposizione diretta alla luce solare e di adottare misure protettive come l'uso di abbigliamento protettivo e di creme solari con alto fattore di protezione (SPF).

Carcinoma a cellule squamose (SCC) della pelle è stato osservato in pazienti con anamnesi di reazioni fototossiche. In caso di comparsa di reazioni fototossiche, è necessaria la consulenza di diversi specialisti, tra cui un dermatologo. Deve essere valutata la possibilità di interrompere l'assunzione di voriconazolo e di iniziare un trattamento antifungino alternativo. Una valutazione dermatologica deve essere effettuata sistematicamente e regolarmente ogni volta che il trattamento con voriconazolo prosegue nonostante la comparsa di lesioni fototossiche, al fine di individuare precocemente e trattare lesioni precancerose. L'assunzione di voriconazolo deve essere interrotta in caso di rilevamento di lesioni precancerose o di carcinoma a cellule squamose.
Reazioni cutanee esfoliative.

In pazienti trattati con Voriconazolo-Vista si sono verificate reazioni cutanee esfoliative, come la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica e reazioni da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono essere potenzialmente letali o fatali. I pazienti che sviluppano eruzioni cutanee durante il trattamento con Voriconazolo-Vista devono essere attentamente monitorati. L'uso del medicinale deve essere interrotto in caso di peggioramento delle lesioni.

Effetti sulle ghiandole surrenalI.

L'insufficienza surrenalica si è verificata in alcuni pazienti in seguito all'uso di altri azoli (ad esempio chetoconazolo).

Sono stati osservati casi di insufficienza surrenalica reversibile in pazienti trattati con voriconazolo.

I pazienti sottoposti a trattamento prolungato con voriconazolo e corticosteroidi (inclusi corticosteroidi inalatori, ad esempio budesonide, e corticosteroidi nasali) devono essere attentamente monitorati per disfunzione del surrene sia durante che dopo il trattamento con voriconazolo (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Trattamento prolungato.

Un trattamento o una profilassi di durata superiore a 180 giorni (6 mesi) richiede una valutazione accurata del rapporto rischio/beneficio; pertanto, i medici devono considerare la possibilità di ridurre la dose di Voriconazolo-Vista.

Sono stati riportati casi di carcinoma a cellule squamose della pelle associati all'uso prolungato di Voriconazolo-Vista.

È stato osservato periossiti non infettiva con livelli elevati di fluoruri e fosfatasi alcalina in pazienti sottoposti a trapianto. Se un paziente sviluppa dolore osseo e gli esami radiologici indicano periossiti, dopo consultazione con altri specialisti, deve essere valutata la possibilità di interrompere l'assunzione di voriconazolo.

Profilassi.

In caso di effetti indesiderati legati al trattamento (epatotossicità, reazioni cutanee gravi, inclusa fototossicità e SCC, disturbi gravi o persistenti degli organi visivi e periossiti), deve essere valutata la possibilità di interrompere l'assunzione di voriconazolo e di iniziare un trattamento antifungino alternativo.

Fenitoina (substrato CYP2C9 e potente induttore CYP450).

Nel caso di somministrazione concomitante di fenitoina e voriconazolo, si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli plasmatici di fenitoina. L'uso concomitante di voriconazolo e fenitoina deve essere evitato, a meno che il beneficio non superi il rischio.

Efavirenz (induttore CYP450; inibitore e substrato CYP3A4).

Nel caso di somministrazione concomitante di voriconazolo ed efavirenz, la dose di voriconazolo deve essere aumentata a 400 mg ogni 12 ore e la dose di efavirenz deve essere ridotta a 300 mg ogni 24 ore.

Glasdegib (substrato CYP3A4).

Si prevede che l'uso concomitante di voriconazolo aumenti la concentrazione plasmatica di glasdegib e il rischio di prolungamento dell'intervallo QTc (vedi sezione «Caratteristiche d'uso»). Se non è possibile evitare l'uso concomitante, si raccomanda un frequente monitoraggio dell'ECG.

Inibitori della tirosina chinasi (substrato CYP3A4).

Si prevede che l'uso concomitante di voriconazolo con inibitori della tirosina chinasi metabolizzati da CYP3A4 porti a un aumento della concentrazione plasmatica degli inibitori della tirosina chinasi e al rischio di reazioni avverse. Se non è possibile evitare l'uso concomitante, si raccomanda una riduzione della dose dell'inibitore della tirosina chinasi e un attento monitoraggio clinico (vedi sezione «Caratteristiche d'uso»).

Rifabutina (potente induttore CYP450).

Nel caso di somministrazione concomitante di rifabutina e voriconazolo, si raccomanda un attento monitoraggio dell'emocromo completo e delle reazioni avverse alla rifabutina (come uveite). L'uso concomitante di voriconazolo e rifabutina deve essere evitato, a meno che il beneficio non superi il rischio.

Ritonavir (potente induttore CYP450; inibitore e substrato CYP3A4).

L'uso concomitante di voriconazolo e ritonavir in bassa dose (100 mg due volte al giorno) deve essere evitato, a meno che la valutazione del rapporto beneficio/rischio per il paziente non giustifichi l'uso di voriconazolo.

Everolimus (substrato CYP3A4, substrato P-gp).

L'uso concomitante di voriconazolo ed everolimus non è raccomandato, poiché si prevede che voriconazolo aumenti significativamente le concentrazioni di everolimus. Attualmente non ci sono dati sufficienti per raccomandare una dose in tale situazione.

Naloxegol (substrato CYP3A4).

L'uso concomitante di voriconazolo e naloxegol non è raccomandato, poiché si prevede che voriconazolo aumenti notevolmente le concentrazioni di naloxegol. Attualmente non ci sono dati sufficienti per fornire indicazioni chiare sulla dose di naloxegol in tale situazione (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Metadone (substrato CYP3A4).

Si raccomanda un frequente monitoraggio delle reazioni avverse e della tossicità legate al metadone, inclusa l'allungamento dell'intervallo QTc, quando somministrato con voriconazolo, poiché i livelli di metadone aumentano dopo l'uso concomitante di voriconazolo. Potrebbe essere necessaria una riduzione della dose di metadone.

Oppioidi a breve durata d'azione (substrato CYP3A4).

Nel caso di somministrazione concomitante con voriconazolo, si deve considerare la possibilità di ridurre la dose di alfentanil, fentanil e altri oppioidi a breve durata d'azione strutturalmente simili all'alfentanil e metabolizzati da CYP3A4 (ad esempio sufentanil). Poiché l'uso concomitante di alfentanil con voriconazolo aumenta di 4 volte la semivita di eliminazione dell'alfentanil e uno studio indipendente pubblicato ha mostrato che l'uso concomitante di voriconazolo con fentanil aumenta il valore medio dell'AUC0-∞ del fentanil, potrebbe essere necessario un frequente monitoraggio delle reazioni avverse legate agli oppioidi (incluso un periodo più lungo di monitoraggio della respirazione).

Oppioidi a lunga durata d'azione (substrato CYP3A4).

Nel caso di somministrazione concomitante con voriconazolo, si deve considerare la possibilità di ridurre la dose di ossicodone e di altri oppioidi a lunga durata d'azione metabolizzati da CYP3A4 (ad esempio idrocodone). Potrebbe essere necessario un frequente monitoraggio delle reazioni avverse legate agli oppioidi.

Fluconazolo (inibitore di CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4).

L'uso concomitante di voriconazolo orale e fluconazolo orale ha determinato un aumento significativo di Cmax e AUCτ di voriconazolo in volontari sani. Non sono stati studiati riduzioni della dose e/o della frequenza di somministrazione di voriconazolo e fluconazolo per eliminare tale effetto. Si raccomanda il monitoraggio delle reazioni avverse legate a voriconazolo se voriconazolo viene somministrato dopo fluconazolo.

Bambini. La sicurezza ed efficacia dell'uso di Voriconazolo-Vista nei bambini di età inferiore a 2 anni non sono state stabilite (vedi sezione «Effetti indesiderati» e «Farmacodinamica»). Voriconazolo è raccomandato per l'uso nei bambini a partire dai 2 anni di età. Nei bambini si osserva più frequentemente un aumento dei livelli degli enzimi epatici (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Il monitoraggio della funzionalità epatica è necessario sia per adulti che per bambini. Nei pazienti di età compresa tra 2 e 12 anni, la biodisponibilità orale del farmaco può essere limitata a causa di malassorbimento e bassissimo peso corporeo. A tali pazienti si raccomanda la somministrazione endovenosa del farmaco. Reazioni cutanee gravi (incluso carcinoma a cellule squamose della pelle). Nei bambini la frequenza di reazioni fototossiche è più elevata. Se in pazienti di questa fascia d'età si osserva un peggioramento delle lesioni verso il carcinoma a cellule squamose della pelle, devono essere adottate misure rafforzate per la protezione dai raggi solari. Ai bambini con segni di foto-invecchiamento, come efelidi o lentigo, si raccomanda il monitoraggio da parte di un dermatologo e di evitare l'esposizione ai raggi solari anche dopo l'interruzione del farmaco.

Informazioni importanti sugli eccipienti.

1 compressa rivestita con film da 50 mg contiene 7,5 mg di sodio. È necessario prestare cautela nell'uso nei pazienti sottoposti a dieta controllata del sodio.

1 compressa rivestita con film da 200 mg contiene 30 mg di sodio. È necessario prestare cautela nell'uso nei pazienti sottoposti a dieta controllata del sodio.

Il medicinale contiene lattosio e pertanto non deve essere somministrato a pazienti con rari disturbi ereditari come intolleranza al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o malassorbimento da glucosio-galattosio.

1 compressa rivestita con film da 50 mg contiene 64,94 mg di lattosio monoidrato. 1 compressa rivestita con film da 200 mg contiene 259,76 mg di lattosio monoidrato.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza.

Non ci sono dati adeguati sull'uso di voriconazolo in donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva. Il rischio potenziale per l'uomo è sconosciuto.

Voriconazolo non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che il beneficio per la madre non superi il rischio potenziale per il feto.

Donne in età fertile.

Le donne in età fertile devono sempre utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento.

Allattamento.

La penetrazione di voriconazolo nel latte materno non è stata studiata. All'inizio del trattamento con voriconazolo, l'allattamento al seno deve essere interrotto.

Funzione riproduttiva.

Gli studi sugli animali non hanno dimostrato un peggioramento della fertilità.

Capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Voriconazolo ha un effetto moderato sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari. Può causare alterazioni temporanee e reversibili della vista, compresa visione offuscata, percezione visiva alterata/potenziata e/o fotofobia. In caso di comparsa di tali sintomi, i pazienti devono evitare attività potenzialmente pericolose come la guida di veicoli a motore o l'uso di macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

Modalità di somministrazione.

Voriconazolo-Vista deve essere assunto almeno 1 ora prima o 1 ora dopo i pasti. Prima dell’inizio e durante il trattamento con il medicinale è necessario monitorare eventuali alterazioni dell’equilibrio elettrolitico, come ipokaliemia, ipomagnesiemia, ipocalcemia, e correggerle se necessario.

Trattamento.

Adulti.

La terapia deve essere iniziata con una dose di carico di Voriconazolo-Vista per raggiungere già nel primo giorno una concentrazione plasmatica prossima allo stato stazionario. Sulla base dell’elevata biodisponibilità del medicinale per via orale (96%), in caso di necessità clinica è possibile passare dalla somministrazione endovenosa a quella orale.

Le raccomandazioni dettagliate sulla posologia sono riportate nella tabella 7.

Tabella 7

Dosi	Per os
Dosi	Pazienti con peso corporeo ≥ 40 kg *	Pazienti con peso corporeo ≤ 40 kg*
Dose di carico (prime 24 ore)	400 mg ogni 12 ore	200 mg ogni 12 ore
Dose di mantenimento (dopo le prime 24 ore)	200 mg due volte al giorno	100 mg due volte al giorno

*Ciò vale anche per i pazienti di età pari o superiore a 15 anni.

Durata del trattamento.

La terapia deve essere mantenuta per il periodo più breve possibile, in base alla risposta clinica e micologica del paziente. Un trattamento con voriconazolo superiore a 180 giorni (6 mesi) richiede una valutazione accurata del rapporto beneficio/rischio (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale» e «Farmacodinamica»).

Aggiustamento della dose (adulti).

Se la risposta del paziente al trattamento non è adeguata, la dose di mantenimento può essere aumentata fino a 300 mg due volte al giorno per via orale. Nei pazienti con un peso corporeo inferiore a 40 kg, la dose orale di mantenimento può essere aumentata fino a 150 mg due volte al giorno.

Se il paziente non tollera dosi più elevate, la dose orale deve essere ridotta gradualmente di 50 mg fino al raggiungimento della dose di mantenimento di 200 mg due volte al giorno (oppure 100 mg due volte al giorno nei pazienti con peso corporeo inferiore a 40 kg).

Per l’uso nella profilassi, vedere le informazioni riportate di seguito.

Bambini (da 2 a 12 anni) e adolescenti con basso peso corporeo (12-14 anni, peso corporeo < 50 kg). Deve essere utilizzata la dose prevista per i bambini, poiché nel caso degli adolescenti il metabolismo del voriconazolo è più simile a quello dei bambini che a quello degli adulti.

Schema posologico raccomandato

Dosi	Per os
Dose di carico (prime 24 ore)	Non raccomandato
Dose di mantenimento (dopo le prime 24 ore)	9 mg/kg due volte al giorno (dose massima 350 mg due volte al giorno)

Nota: raccomandato sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione che ha incluso 112 bambini immunocompromessi di età compresa tra 2 e 12 anni e 26 adolescenti immunocompromessi di età compresa tra 12 e 17 anni.

Si raccomanda di iniziare il trattamento con somministrazione endovenosa; la somministrazione orale dovrebbe essere considerata solo dopo un significativo miglioramento clinico. Si deve considerare che l’esposizione al voriconazolo dopo una dose endovenosa di 8 mg/kg sarà circa il doppio rispetto a quella ottenuta con una dose orale di 9 mg/kg. Queste raccomandazioni relative alla dose orale nei bambini si basano su studi in cui il voriconazolo è stato somministrato come polvere per sospensione orale. Non è stata valutata la bioequivalenza tra la polvere per sospensione orale e le compresse nei bambini. Considerando il previsto tempo di transito gastrointestinale ridotto nei bambini, l’assorbimento delle compresse potrebbe differire rispetto a quello osservato nei pazienti adulti. Pertanto, nei bambini di età compresa tra 2 e 12 anni si raccomanda l’uso del medicinale nella forma orale di sospensione.

Adolescenti di età compresa tra 12 e 14 anni e con peso corporeo ≥ 50 kg; 15-17 anni indipendentemente dal peso corporeo.

La dose di voriconazolo deve corrispondere alla dose per adulti.

Aggiustamento della dose (bambini [2-12 anni] e adolescenti con basso peso corporeo [12-14 anni e peso corporeo < 50 kg])

Se la risposta del paziente al trattamento è inadeguata, la dose può essere aumentata gradualmente di 1 mg/kg (o gradualmente di 50 mg se inizialmente è stata somministrata la dose orale massima di 350 mg). Se il paziente non tollera il trattamento, la dose deve essere ridotta gradualmente di 1 mg/kg (o gradualmente di 50 mg se inizialmente è stata somministrata la dose orale massima di 350 mg).

L’uso di voriconazolo nei bambini di età compresa tra 2 e 12 anni con insufficienza epatica o renale non è stato studiato.

Prevenzione negli adulti e nei bambini.

La profilassi deve essere iniziata il giorno del trapianto; la sua durata può estendersi fino a 100 giorni. La profilassi dovrebbe essere mantenuta per il tempo più breve possibile in base al rischio di infezioni fungine invasive, determinato dalla presenza di neutropenia o immunosoppressione. La prosecuzione della profilassi fino a 180 giorni dopo il trapianto è possibile solo in caso di immunosoppressione persistente o di malattia da trapianto contro ospite.

Dosi raccomandate.

Il regime posologico raccomandato per la profilassi è lo stesso previsto per il trattamento nelle corrispondenti fasce d’età.

Durata della profilassi.

La sicurezza e l’efficacia dell’uso di voriconazolo per oltre 180 giorni non sono state adeguatamente studiate negli studi clinici.

L’uso di voriconazolo come profilassi per oltre 180 giorni (6 mesi) richiede una valutazione attenta del rapporto beneficio/rischio.

Le informazioni riportate di seguito si applicano sia al trattamento che alla profilassi.

Aggiustamento della dose.

Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose in caso di insufficiente efficacia o comparsa di reazioni avverse legate al voriconazolo quando il medicinale viene utilizzato a scopo profilattico.

In caso di comparsa di reazioni avverse legate al trattamento, si deve considerare la possibilità di interrompere il voriconazolo e di iniziare un trattamento antifungino alternativo (vedere sezione «Reazioni avverse» e «Farmacodinamica»).

Adattamento posologico in caso di co-somministrazione con altri farmaci.

La fenitoina può essere somministrata contemporaneamente al voriconazolo a condizione di aumentare la dose di mantenimento di voriconazolo da 200 mg a 400 mg due volte al giorno per via orale (da 100 mg a 200 mg due volte al giorno per via orale nei pazienti con peso corporeo inferiore a 40 kg) (vedere sezioni «Informazioni importanti di sicurezza» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

La combinazione di voriconazolo e rifabutina dovrebbe essere evitata se possibile. Tuttavia, se l’uso di tale combinazione è strettamente necessario, la dose di mantenimento di voriconazolo può essere aumentata da 200 mg a 350 mg due volte al giorno per via orale (da 100 mg a 200 mg due volte al giorno per via orale nei pazienti con peso corporeo inferiore a 40 kg) (vedere sezioni «Informazioni importanti di sicurezza» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L’efavirenz può essere somministrato contemporaneamente al voriconazolo a condizione di aumentare la dose di mantenimento di voriconazolo a 400 mg ogni 12 ore e ridurre la dose di efavirenz del 50%, cioè a 300 mg una volta al giorno. Dopo la sospensione del voriconazolo, si deve riprendere la dose iniziale di efavirenz (vedere sezioni «Informazioni importanti di sicurezza» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Pazienti anziani.

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (vedere sezione «Farmacocinetica»). Alterazioni della funzionalità renale.

Le alterazioni della funzionalità renale non influenzano le proprietà farmacocinetiche del voriconazolo dopo somministrazione orale. Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale da moderata a grave (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Il clearancio del voriconazolo durante emodialisi è di 121 ml/min. La quantità di voriconazolo eliminata durante una sessione di emodialisi di 4 ore è insufficiente per richiedere un aggiustamento della dose.

Alterazioni della funzionalità epatica.

Nei pazienti con cirrosi epatica lieve o moderata (classe A o B secondo la classificazione di Child-Pugh) si raccomanda l’uso delle normali dosi di carico, mentre la dose di mantenimento deve essere dimezzata (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Non sono stati condotti studi sull’uso del medicinale Voriconazolo-Vista nei pazienti con cirrosi epatica cronica grave (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh). Le informazioni sulla sicurezza del voriconazolo nei pazienti con valori alterati degli esami epatici (aspartato aminotransferasi [AST], alanina aminotransferasi [ALT], fosfatasi alcalina e bilirubina totale superiori di oltre 5 volte rispetto al limite superiore della norma) sono limitate.

L’uso del medicinale Voriconazolo-Vista è stato associato ad aumento dei valori degli esami epatici e a segni clinici di danno epatico, come ittero; pertanto, il medicinale deve essere usato nei pazienti con compromissione epatica grave solo se il beneficio supera il rischio potenziale. Nei pazienti con compromissione epatica deve essere effettuato un attento monitoraggio per la comparsa di effetti tossici del farmaco (vedere sezione «Reazioni avverse»).

Bambini.

La sicurezza e l’efficacia dell’uso di voriconazolo nei bambini di età inferiore a 2 anni non sono state stabilite. Il voriconazolo può essere somministrato ai bambini a partire dai 2 anni di età. Nei bambini si osserva più frequentemente un aumento dei livelli degli enzimi epatici. La funzionalità epatica deve essere monitorata sia nei bambini che negli adulti. La biodisponibilità dopo somministrazione orale del medicinale nei bambini di età compresa tra 2 e 12 anni con malassorbimento e peso corporeo molto basso per l’età può essere limitata. In tal caso, si raccomanda la somministrazione endovenosa di voriconazolo. La frequenza delle reazioni fototossiche è maggiore nei bambini. Poiché sono stati segnalati casi di carcinoma a cellule squamose (SCC), è opportuno adottare misure rigorose di protezione dai raggi solari per questa popolazione di pazienti. Ai bambini con segni di foto-invecchiamento cutaneo, come lentigo o efelidi, si raccomanda di evitare l’esposizione ai raggi solari e di sottoporsi a controlli dermatologici anche dopo la sospensione del trattamento.

Sovradosaggio .

Sono disponibili dati relativi a tre casi di sovradosaggio accidentale. Tutti i casi si sono verificati in bambini che hanno ricevuto una dose endovenosa di voriconazolo fino a cinque volte superiore a quella raccomandata.

Sintomi. È stata riportata una singola reazione avversa di fotofobia che è durata 10 minuti.

Trattamento. Non esiste un antidoto specifico per il voriconazolo. Il voriconazolo è eliminabile con emodialisi con un clearancio di 121 ml/min. In caso di sovradosaggio, l’emodialisi può aiutare a rimuovere il voriconazolo dall’organismo.

Effetti indesiderati

Il profilo di sicurezza del voriconazolo negli adulti si basa su un database integrato di sicurezza che comprende oltre 2000 soggetti (inclusi 1603 pazienti adulti coinvolti in studi terapeutici) e ulteriori 270 pazienti adulti provenienti da studi di prevenzione. Questo gruppo di pazienti è sufficientemente eterogeneo e comprende pazienti con neoplasie ematologiche, pazienti con infezione da HIV e candidosi esofagea, pazienti con infezioni fungine resistenti, pazienti non neutropenici con candidemia o aspergillosi e volontari sani.

Gli effetti indesiderati riportati più di frequente sono stati alterazioni della vista, piressia, eruzioni cutanee, vomito, nausea, diarrea, cefalea, edema periferico, alterazioni delle prove di funzionalità epatica, sindrome da distress respiratorio e dolore addominale. La gravità degli effetti indesiderati era generalmente da lieve a moderata. Nessuna differenza clinicamente significativa è stata osservata nell'analisi per età, razza o sesso. Poiché la maggior parte degli studi era in aperto, di seguito sono riportati tutti gli effetti indesiderati che potrebbero avere una relazione causale con l'uso di voriconazolo. Gli effetti indesiderati sono definiti in base ai dati combinati di 1873 pazienti adulti che hanno partecipato a studi terapeutici (1603) e studi di prevenzione (270).

Gli effetti indesiderati sono elencati per sistemi e classi di organi e per frequenza: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100 e < 1/10); non comune (≥ 1/1000 e < 1/100); raro (≥ 1/10000 e < 1/1000); molto raro (< 1/10000); non noto (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili).

All'interno di ciascuna categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Sistema /classe organi	molto comune	comune	non comune	rado	sconosciuto
Infezioni e infestazioni		sinusite	Colite pseudomembranosa
Neoplasie benigne, maligne e non specificate (inclusi cisti e polipi)					Carcinoma a cellule squamose*
Patologie del sistema emopoietico		agranulocitosi1, pancitopenia, trombocitopenia2, leucopenia, anemia;	insufficienza del midollo osseo, linfadenopatia, eosinofilia	sindrome da coagulazione intravasale disseminata
Patologie del sistema immunitario			ipersensibilità	reazioni anafilattoidi
Patologie del sistema endocrino			insufficienza surrenalica, ipotiroidismo	ipertiroidismo
Patologie del metabolismo	Edema periferico1	ipoglicemia, ipokaliemia, iponatriemia
Patologie psichiatriche		depressione, allucinazioni, ansia, insonnia, agitazione, confusione mentale.
Patologie del sistema nervoso	cefalea	convulsioni, sincope, tremore, ipertensione3, parestesia, sonnolenza, capogiro	edema cerebrale, encefalopatia4, disturbi extrapiramidali5, neuropatia periferica, atassia, ipoestesia, disgeusia	encefalopatia epatica, sindrome di Guillain-Barré, nistagmo
Patologie dell'occhio	peggioramento della vista6	emorragia retinica	disturbi del nervo ottico7, edema della papilla del nervo ottico8, crisi oculari, diplopia, sclerite, blefarite	atrofia del nervo ottico, opacizzazione della cornea
Patologie dell'orecchio e del labirinto			perdita dell'udito, vertigine, acufene
Patologie cardiache		aritmia sopraventricolare, tachicardia, bradicardia, ipotensione arteriosa, flebite	fibrillazione ventricolare, extrasistole ventricolare, tachicardia ventricolare, prolungamento dell'intervallo QT nell'elettrocardiogramma, tachicardia sopraventricolare, tromboflebite, linfangite	tachicardia ventricolare a torsione di punta, blocco atrioventricolare completo, blocco del ramo del fascio di His, ritmo giunzionale
Patologie del sistema respiratorio	dispnea9	sindrome da distress respiratorio acuto, edema polmonare
Patologie gastrointestinali	dolore addominale, nausea, vomito, diarrea	dispepsia, stitichezza, cheilite, gengivite	pancreatite, duodenite, glossite, edema della lingua, peritonite, gastroenterite.
Patologie epatobiliari	alterazioni degli esami epatici	itterizia, itterizia colostatica, epatite10	insufficienza epatica, epatomegalia, colecistite, calcolosi biliare
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	eruzione cutanea	dermatite esfoliativa, eruzione maculopapulare, prurito, alopecia, eritema	sindrome di Stevens-Johnson8, fototossicità, purpura, orticaria, dermatite allergica, eruzioni papulari, eruzioni maculari, eczema	necrolisi epidermica tossica8, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)8, angioedema, cheratosi attinica*, pseudoporfiria, eritema multiforme, psoriasi, tossidermia da farmaci	lupus eritematoso cutaneo, efelidi, lentigo*.
Patologie del sistema muscoloscheletrico		dolore alla schiena	artrite		periostite*
Patologie del sistema urinario		insufficienza renale acuta, ematuria	necrosi dei tubuli renali, proteinuria, nefrite
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	piressia	dolore toracico, edema del viso11, brividi, astenia	malattie simil-influenzali
Esami di laboratorio		aumento della creatinina ematica	aumento dell'urea ematica, aumento del colesterolo ematico

*Reazioni avverse osservate dopo l'immissione in commercio del medicinale

1 Compresa neutropenia febbrile e neutropenia.

2 Compresa porpora trombocitopenica immune.

3 Compresa rigidità dei muscoli nucale e tetania.

4 Compresa encefalopatia ipossico-ischemica e encefalopatia metabolica.

5 Compresa akatizia e parkinsonismo.

6 Vedere il paragrafo «Alterazioni visive» nella sezione «Reazioni avverse».

7 Dopo l’immissione in commercio sono state segnalate segnalazioni di neurite ottica prolungata (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»).

8 Vedere sezione «Proprietà farmacologiche».

9 Compresa dispnea e dispnea da sforzo.

10 Compresa epatotossicità da farmaci, epatite tossica, danno epatico e epatotossicità.

11 Compreso edema perioculare, edema delle labbra ed edema della cavità orale.

Descrizione di alcune reazioni avverse.

Disturbi visivi. Gli effetti visivi con voriconazolo sono molto comuni. Negli studi terapeutici, gli effetti visivi associati al trattamento con voriconazolo sono risultati molto comuni (in particolare offuscamento della vista, fotofobia, cloropsia, cromatopsia, cecità ai colori, cianopsia, disturbi degli occhi, visione di aloni colorati intorno alle sorgenti luminose, emeralopia, oscillopsia, fotopsia, scotoma scintillante, riduzione dell’acuità visiva, luminosità visiva, perdita del campo visivo, corpi mobili nel vitreo e xantopsia). In questi studi, durante il trattamento a breve e lungo termine, circa il 21% dei pazienti ha manifestato alterazioni/percezione intensificata della vista, visione offuscata, alterazione della percezione dei colori o fotofobia. Tali disturbi visivi erano temporanei e completamente reversibili, la maggior parte dei quali si risolveva spontaneamente entro 60 minuti. Non sono stati osservati effetti visivi clinicamente significativi a lungo termine. È stato confermato un attenuarsi di tali fenomeni con l’assunzione ripetuta di voriconazolo. I disturbi visivi erano generalmente di lieve entità, raramente portavano all’interruzione del farmaco e non erano associati a complicanze a lungo termine. I disturbi visivi possono essere causati da concentrazioni plasmatiche più elevate e/o da dosi elevate. Il meccanismo d’azione non è noto, anche se il sito d’azione è spesso la retina. In uno studio condotto su volontari sani, volto a valutare l’effetto del voriconazolo sulla funzione retinica, il voriconazolo ha causato una riduzione dell’ampiezza delle onde nell’elettroretinogramma (ERG). Le modifiche all’ERG non sono durate oltre 29 giorni di trattamento ed erano completamente reversibili dopo la sospensione del voriconazolo. Nel periodo post-marketing con voriconazolo sono state registrate segnalazioni di effetti avversi visivi prolungati.

Reazioni dermatologiche. Le reazioni dermatologiche sono state comuni nei pazienti trattati con voriconazolo, tuttavia questi pazienti avevano patologie di base gravi e assumevano diversi farmaci concomitanti. La maggior parte degli eritemi era di lieve o moderata gravità. In rari casi, durante il trattamento con il medicinale Voriconazolo-Vista, si sono verificate gravi reazioni cutanee, inclusi il sindrome di Stevens-Johnson (non comune), necrolisi epidermica tossica (raro), reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) (raro) e eritema multiforme (raro). Se un paziente sviluppa un rash, il suo stato clinico deve essere attentamente monitorato. L’assunzione di voriconazolo deve essere interrotta se il danno progredisce. Sono state segnalate reazioni di fotosensibilità, come efelidi, lentigo e cheratosi attinica, specialmente durante terapie prolungate. Sono state segnalate segnalazioni di carcinoma a cellule squamose della pelle in pazienti che hanno assunto Voriconazolo per lunghi periodi di tempo; il meccanismo di questo fenomeno non è stato chiarito.

Test di funzionalità epatica. Nell’ambito del programma clinico, con l’uso di voriconazolo, la frequenza generale di aumenti superiori a 3 volte il limite superiore della norma (non necessariamente considerati reazioni avverse) dei livelli delle transaminasi è stata del 18,0% negli adulti e del 25,8% nei bambini trattati con voriconazolo per terapia e profilassi. Le alterazioni dei parametri di funzionalità epatica possono essere correlate a concentrazioni plasmatiche elevate e/o dosi del farmaco. La maggior parte delle alterazioni dei parametri di funzionalità epatica si è risolta durante il proseguimento del trattamento senza aggiustamento della dose o dopo aggiustamento della dose, compresa la sospensione del farmaco. Nei pazienti con altre gravi patologie di base, l’uso di voriconazolo è stato associato a casi di gravi reazioni epatotossiche. Tali reazioni comprendevano ittero, epatite e insufficienza epatica con esito fatale (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»). Profilassi. In uno studio aperto, comparativo, multicentrico sull’uso di voriconazolo e itraconazolo per la profilassi primaria in adulti e adolescenti riceventi trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche, senza infezione fungina invasiva precedentemente confermata o sospettata, l’interruzione completa del voriconazolo a causa di reazioni avverse si è verificata nel 39,3% dei pazienti, rispetto al 39,6% dei pazienti nel gruppo itraconazolo. Reazioni avverse epatiche correlate al trattamento hanno portato all’interruzione completa del farmaco sperimentale in 50 pazienti (21,4%) che assumevano voriconazolo e in 18 pazienti (7,1%) che assumevano itraconazolo.

Bambini. La sicurezza del voriconazolo è stata studiata nei bambini di età compresa tra 2 e 12 anni, nell’ambito di studi farmacocinetici e programmi di ricerca compassionevole. Il profilo di reazioni avverse nei bambini è stato simile a quello degli adulti. Tuttavia, negli studi clinici è stata osservata una tendenza a un più frequente rilevamento di aumento degli enzimi epatici nei bambini rispetto agli adulti (frequenza di aumento delle transaminasi nei bambini del 14,2% rispetto al 5,3% negli adulti), riportata come reazione avversa. L’esperienza post-marketing indica che nei bambini la frequenza di reazioni avverse cutanee (in particolare eritema) può essere leggermente superiore rispetto agli adulti. Sono state segnalate le seguenti reazioni avverse, il cui legame causale con voriconazolo non può essere escluso: reazioni di fotosensibilità, aritmia, pancreatite, aumento della bilirubina ematica, aumento degli enzimi epatici, eruzioni cutanee e edema del disco del nervo ottico. È stata inoltre segnalata insorgenza di pancreatite nei bambini durante il periodo post-marketing.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti del settore sanitario devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Durata della validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 10 compresse rivestite con film in un blister; 1 blister in una confezione di cartone.

Categoria di prescrivibilità. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore. Sintón Hispania, S.L.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

C/ Castello, no1, Sant Boi de Llobregat, Barcellona, 08830, Spagna.

(responsabile del rilascio del lotto)