Вориконазол ромфарм

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ВОРИКОНАЗОЛ РОМФАРМ (VORICONAZOLE ROMPHARM)

Состав:

действующее вещество: вориконазол;

1 флакон содержит 200 мг вориконазола;

вспомогательное вещество: натрия сульфобутилбетадекс.

Лекарственная форма. Лиофилизат для концентрата для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: порошок от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола. Код АТХ: J02A C03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Вориконазол — это триазольное противогрибковое вещество. Основной механизм действия заключается в ингибировании реакции деметилирования 14α-ланостерола, опосредствованной грибковым цитохромом P450, что является ключевым этапом биосинтеза эргостерола. Накопление 14α-метилстеролов коррелирует с последующей потерей эргостерола клеточными мембранами грибков и может объяснять противогрибковую активность вориконазола. Было показано, что вориконазол обладает большей селективностью к ферментам цитохрома Р450 грибков, чем к ферментным системам цитохрома Р450 у различных млекопитающих.

Фармакокинетика/фармакодинамика.

В ходе 10 терапевтических исследований медиана средних и максимальных концентраций в плазме крови у каждого отдельного пациента составляла 2425 нг/мл (интерквартильный диапазон 1193–4380 нг/мл) и 3742 нг/мл (интерквартильный диапазон 2027–6302 нг/мл) соответственно. Положительная связь между средними, максимальными или минимальными плазменными концентрациями вориконазола и эффективностью не была установлена в ходе терапевтических исследований, и такая связь не была продемонстрирована в исследованиях профилактики.

Фармакокинетический/фармакодинамический анализ данных клинических исследований выявил положительную связь между плазменными концентрациями вориконазола и отклонениями в результатах печеночных проб, а также нарушениями со стороны органов зрения. Коррекция дозы не изучалась в исследованиях профилактики.

Клиническая эффективность и безопасность

Вориконазол in vitro демонстрирует широкий спектр противогрибковой активности в отношении видов Candida (включая устойчивый к флуконазолу вид С. krusei и штаммы С. glabrata и С. albicans, устойчивые к флуконазолу), а также фунгицидную активность в отношении всех исследованных видов Aspergillus. Кроме того, вориконазол in vitro проявляет фунгицидную активность в отношении новых патогенных грибков, включая такие виды, как Scedosporium или Fusarium, чувствительность которых к существующим противогрибковым средствам ограничена.

Клиническая эффективность (определяемая как частичный или полный ответ) вориконазола была продемонстрирована в отношении различных видов Aspergillus, включая A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, различных видов Candida, включая С. albicans, С. glabrata, С. krusei, С. parapsilosis и С. tropicalis, ограниченного количества штаммов видов С. dubliniensis, С. inconspicua и С. guilliermondii, различных видов Scedosporium, включая S. apiospermum, S. prolificans, а также различных видов Fusarium.

Другие грибковые инфекции, часто с частичным или полным ответом, включают отдельные инфекции, вызванные различными видами Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, различными видами Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, различными видами Penicillium, включая P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, а также различными видами Trichosporon, включая инфекции, вызванные T. beigelii.

In vitro активность в отношении клинических штаммов наблюдалась для различных видов Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora, Histoplasma capsulatum, при этом подавление большинства штаммов происходило при концентрациях вориконазола в диапазоне от 0,05 до 2 мкг/мл.

Активность препарата in vitro продемонстрирована в отношении различных видов Curvularia и различных видов Sporothrix, однако клиническая значимость этой активности пока не установлена.

Контрольные точки

Перед началом терапии необходимо получить образцы грибковой культуры и провести другие соответствующие лабораторные исследования (серологические, гистопатологические) для выделения и идентификации патогенных микроорганизмов, вызвавших инфекцию. Терапию можно начать до получения результатов культуральных и лабораторных исследований; однако, как только эти результаты станут доступны, следует соответствующим образом скорректировать этиотропную терапию.

Виды, наиболее часто вызывающие инфекционные заболевания у человека, включают С. albicans, С. parapsilosis, С. tropicalis, С. glabrata и С. krusei, причём для всех этих видов минимальная подавляющая концентрация (МПК) вориконазола составляет менее 1 мг/л.

Однако in vitro активность вориконазола в отношении различных видов Candida не является одинаковой. В частности, для С. glabrata МПК вориконазола у штаммов, устойчивых к флуконазолу, пропорционально выше, чем у штаммов, чувствительных к флуконазолу. Таким образом, следует приложить все возможные усилия для идентификации Candida на уровне вида. Если доступны результаты тестирования чувствительности возбудителей к противогрибковым препаратам, данные о МПК могут быть интерпретированы с использованием критериев границ чувствительности, установленных Европейским комитетом по тестированию чувствительности микробов к антимикробным препаратам (EUCAST).

Границы, определённые EUCAST

Виды Candida и Aspergillus	Граничные значения МПК (мг/л)
	≤ S (чувствительный)	> R (резистентный)
Candida albicans1	0,06	0,25
Candida dubliniensis1	0,06	0,25
Candida glabrata	Данные недостаточны (ДН)	ДН
Candida krusei	ДН	ДН
Candida parapsilosis1	0,125	0,25
Candida tropicalis1	0,125	0,25
Candida guilliermondii2	ДН	ДН
Граничные значения для Candida, не связанные с видом3	ДН	ДН
Aspergillus fumigatus4	1	1
Aspergillus nidulans4	1	1
Aspergillus flavus	ДН5	ДН5
Aspergillus niger	ДН5	ДН5
Aspergillus terreus	ДН5	ДН5
Граничные значения, не связанные с видом6	ДН	ДН
1 Штаммы с величинами МПК, превышающими граничные значения «чувствительный/промежуточный» (susceptible/intermediate — S/I), являются редкими или о них ещё не сообщалось. Идентификацию любого из таких штаммов и тестирование его чувствительности к противогрибковым средствам необходимо повторить, и в случае подтверждения полученного результата штамм следует направить в референс-лабораторию. Штамм следует считать резистентным до получения доказательств клинического ответа подтверждённых изолятов с МПК, превышающими текущее граничное значение резистентности. При инфекциях, вызванных перечисленными ниже видами, удавалось достичь клинического ответа в 76 % случаев, если МПК были ниже или равны эпидемиологическим граничным значениям. Следовательно, популяции C. albicans, C. dubliniensis, C. parapsilosis и C. tropicalis дикого типа считаются чувствительными. 2 Эпидемиологические граничные значения (ECOFF) для этих видов, как правило, выше, чем для C. albicans. 3 Граничные значения, не связанные с видом, были установлены главным образом на основе данных фармакокинетики/фармакодинамики (ФК/ФД) и не зависят от распределения МПК конкретного вида Candida. Их используют только для организмов, для которых не существуют собственные граничные значения. 4 Зона технической неопределённости (ЗТН) составляет 2. Регистрировать как «R» с примечанием: «В некоторых клинических ситуациях (неинвазивные формы инфекции) вориконазол можно применять при условии обеспечения достаточной экспозиции». 5 ECOFF для этих видов, как правило, выше, чем для A. fumigatus, на одно двукратное разведение. 6 Граничные значения, не связанные с видом, не установлены.

Клинический опыт применения

В рамках этого раздела удовлетворительный результат применения препарата определён как полный или частичный ответ.

Инфекции, вызванные Aspergillus: эффективность у пациентов с неблагоприятным прогнозом

Вориконазол проявляет in vitro фунгицидную активность в отношении различных видов Aspergillus. Эффективность вориконазола и его преимущества в отношении выживаемости пациентов по сравнению со стандартным препаратом — амфотерицином В в качестве терапии первой линии при остром инвазивном аспергиллезе были продемонстрированы в открытом рандомизированном многоцентровом исследовании с участием 277 пациентов с иммунодефицитом, которые получали лечение в течение 12 недель. Вориконазол вводили внутривенно с нагрузочной дозой 6 мг/кг каждые 12 часов в течение первых 24 часов, после чего применяли поддерживающую дозу 4 мг/кг каждые 12 часов в течение 7 дней. Способ введения мог быть затем изменён на пероральный приём в дозе 200 мг каждые 12 часов. Медиана продолжительности внутривенной терапии вориконазолом составила 10 дней (2–85 дней). После внутривенной терапии медиана продолжительности перорального приёма вориконазола составила 76 дней (2–232 дня).

Удовлетворительный общий ответ (полное или частичное исчезновение всех ассоциированных симптомов, признаков и рентгенологических/бронхоскопических изменений, присутствовавших до начала лечения) наблюдался у 53 % пациентов, получавших вориконазол, по сравнению с 31 % пациентов, получавших препарат сравнения. Выживаемость пациентов в 84-дневный период на фоне применения вориконазола была статистически значимо выше, чем при применении препарата сравнения, и были продемонстрированы клинически и статистически значимые преимущества вориконазола как по продолжительности периода до наступления летального исхода, так и по продолжительности периода до отмены препарата из-за его токсичности. Это исследование подтвердило результаты предыдущего проспективного исследования, в котором был получен положительный результат применения препарата у пациентов с факторами риска неблагоприятного прогноза, включая реакцию «трансплантат против хозяина» и особенно — церебральные инфекции (обычно ассоциированные со 100 % летальностью). В этих исследованиях препарат изучали при лечении аспергиллеза придаточных пазух носа, церебрального, лёгочного и диссеминированного аспергиллеза у пациентов после трансплантации костного мозга и паренхиматозных органов, у пациентов с онкогематологическими заболеваниями, злокачественными опухолями и СПИДом.

Кандидемия у пациентов без нейтропении

Эффективность вориконазола по сравнению со схемой лечения амфотерицином В с последующим применением флуконазола в качестве терапии первой линии при кандидемии была продемонстрирована в ходе открытого сравнительного исследования. В исследовании приняли участие 370 пациентов без нейтропении (возрастом от 12 лет) с документально подтверждённой кандидемией, из которых 248 получали терапию вориконазолом. 9 пациентов группы применения вориконазола и 5 пациентов группы применения амфотерицина В с последующим назначением флуконазола также имели микологически подтверждённые инфекции глубоких тканей. Пациенты с почечной недостаточностью в исследование не включались. Медиана продолжительности лечения в обеих исследуемых группах составила 15 суток. По результатам первичного анализа благоприятный ответ на лечение по оценке Комитета по контролю данных слепого исследования определяли как исчезновение/уменьшение всех клинических признаков и симптомов инфекции вместе с эрадикацией Candida из крови и инфицированных участков глубоких тканей через 12 недель после завершения терапии. Результат для пациентов, которые не оценивались через 12 недель после завершения терапии, рассматривался как неблагоприятный. По результатам этого анализа благоприятный результат лечения наблюдался у 41 % пациентов в обеих группах терапии.

В рамках вторичного анализа, в котором использовались оценки Комитета по контролю данных исследования на момент последней точки времени, подлежащей оценке (завершение терапии или через 2, 6 или 12 недель после завершения терапии), частота благоприятного ответа на терапию вориконазолом и амфотерицином В с последующим применением флуконазола составила 65 % и 71 % соответственно.

Частота благоприятного результата лечения по оценке исследователей в каждой из этих точек времени, подлежащих оценке, приведена в таблице ниже.

Точка времени	Вориконазол (N = 248)	Амфотерицин B → флуконазол (N = 122)
Завершение терапии	178 (72 %)	88 (72 %)
2 недели после завершения терапии	125 (50 %)	62 (51 %)
6 недель после завершения терапии	104 (42 %)	55 (45 %)
12 недель после завершения терапии	104 (42 %)	51 (42 %)

Тяжелые рефрактерные инфекции, вызванные видами Candida

В клиническом исследовании приняли участие 55 пациентов с тяжелыми рефрактерными системными инфекциями, вызванными видами Candida (включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивного кандидоза), у которых предыдущая противогрибковая терапия, в частности флуконазолом, была неэффективной. Благоприятный ответ на лечение вориконазолом наблюдался у 24 пациентов (у 15 — полный ответ, у 9 — частичный ответ). У пациентов, инфицированных устойчивыми к флуконазолу штаммами, не относящимися к виду Candida albicans, благоприятный результат лечения вориконазолом наблюдался у 3 из 3 пациентов, инфицированных С. krusei (у всех — полный ответ), и у 6 из 8 пациентов, инфицированных С. glabrata (у 5 — полный ответ, у 1 — частичный ответ). Данные о клинической эффективности подтверждались ограниченными данными по определению чувствительности возбудителей к препарату.

Инфекции, вызванные различными видами Scedosporium и Fusarium

Была продемонстрирована эффективность вориконазола против следующих редких патогенных грибов:

• виды Scedosporium: благоприятный ответ на терапию вориконазолом наблюдался у 16 из 28 пациентов, инфицированных S. apiospermum (у 6 пациентов — полный ответ, у 10 — частичный), и у 2 из 7 пациентов, инфицированных S. prolificans (у обоих — частичный ответ). Кроме того, благоприятный ответ наблюдался у 1 из 3 пациентов, инфицированных более чем одним патогенным организмом, включая различные виды Scedosporium;
• виды Fusarium: у 7 из 17 пациентов терапия вориконазолом была успешной (3 полных, 4 частичных ответа). У 3 из 7 пациентов наблюдалось инфекционное заболевание глаз, у 1 — инфекционное заболевание придаточных пазух носа, и у 3 пациентов имелось диссеминированное инфекционное заболевание. Еще 4 пациента с фузариозом были инфицированы несколькими возбудителями; у 2 из этих пациентов наблюдался благоприятный результат лечения.

У большинства пациентов, получавших вориконазол для лечения вышеуказанных редких инфекционных заболеваний, отмечалась непереносимость или резистентность к противогрибковым средствам, применявшихся ранее.

Первичная профилактика инвазивных грибковых инфекций: эффективность у реципиентов трансплантации стволовых гемопоэтических клеток без ранее подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции

Вориконазол сравнивали с итраконазолом как средство первичной профилактики в открытом сравнительном многоцентровом исследовании у взрослых и подростков — реципиентов аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток без ранее подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции. Успех определяли как возможность проведения профилактики исследуемым препаратом в течение 100 дней после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток (непрерывно более 14 дней) и выживание без ранее подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции в течение 180 дней после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток. В модифицированную группу «выборка пациентов, которым было назначено лечение» (ИТТ-группа) вошли 465 реципиентов аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, из которых 45 % пациентов имели острый миелоидный лейкоз. Среди всех пациентов 58 % подвергались режимам лечения с миелоаблативным состоянием. Профилактика с использованием исследуемого препарата начиналась сразу после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток: 224 пациента получали вориконазол и 241 пациент получал итраконазол. Средняя продолжительность профилактики исследуемым препаратом в ИТТ-группе составляла 96 дней для вориконазола и 68 дней для итраконазола.

Коэффициенты эффективности и другие вторичные конечные точки представлены в таблице ниже.

Конечные точки исследования	Вориконазол N = 224	Итраконазол N = 241	Разница в соотношениях и 95 % доверительный интервал (ДИ)	P-значение
Эффективность на день 180*	109 (48,7 %)	80 (33,2 %)	16,4 % (7,7 %, 25,1 %)**	0,0002**
Эффективность на день 100	121 (54,0 %)	96 (39,8 %)	15,4 % (6,6 %, 24,2 %)**	0,0006**
Продолжительность профилактики исследуемым препаратом не менее 100 дней	120 (53,6 %)	94 (39,0 %)	14,6 % (5,6 %, 23,5 %)	0,0015
Коэффициент выживания до дня 180	184 (82,1 %)	197 (81,7 %)	0,4 % (–6,6 %, 7,4 %)	0,9107
Развитие предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции до дня 180	3 (1,3 %)	5 (2,1 %)	0,7 % (–3,1 %, 1,6 %)	0,5390
Развитие предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции до дня 100	2 (0,9 %)	4 (1,7 %)	0,8 % (–2,8 %, 1,3 %)	0,4589
Развитие предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции в период применения исследуемого препарата	0	3 (1,2 %)	1,2 % (–2,6 %, 0,2 %)	0,0813

* Первичная конечная точка исследования.

** Разница в соотношениях, значения 95 % ДИ и P-значения, полученные после коррекции на рандомизацию.

Показатели возникновения инвазивной грибковой инфекции к дню 180 и первичная конечная точка исследования, то есть «эффективность на день 180», для пациентов с острым миелоидным лейкозом и кондиционированием соответственно представлены в таблице ниже.

Острый миелоидный лейкоз

Конечная точка исследования	Вориконазол (N=98)	Итраконазол (N=109)	Разница в соотношениях и 95 % доверительный интервал (ДИ)
Возникновение инвазивной грибковой инфекции — день 180	1 (1,0 %)	2 (1,8 %)	0,8 % (–4,0 %, 2,4 %) **
Эффективность на день 180*	55 (56,1 %)	45 (41,3 %)	14,7 % (1,7 %, 27,7 %)***

* Первичная конечная точка исследования.

** Демонстрируется не меньшая эффективность с запасом 5 %.

*** Разница в соотношениях и 95 % ДИ получены после коррекции на рандомизацию.

Миелоаблативный режим кондиционирования

Конечная точка исследования	Вориконазол (N=125)	Итраконазол (N=143)	Разница в соотношениях и 95 % доверительный интервал (ДИ)
Возникновение инвазивной грибковой инфекции — день 180	2 (1,6 %)	3 (2,1 %)	0,5 % (–3,7 %, 2,7 %) **
Эффективность на день 180*	70 (56,0 %)	53 (37,1 %)	20,1 % (8,5 %, 31,7 %)***

* Первичная конечная точка исследования.

** Демонстрируется не меньшая эффективность с запасом 5 %.

*** Разница в соотношениях и 95 % ДИ получены после коррекции на рандомизацию.

Вторичная профилактика инвазивной грибковой инфекции: эффективность у реципиентов трансплантации стволовых гемопоэтических клеток с ранее подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекцией

Вориконазол исследовали как средство вторичной профилактики в открытом некомпараторном многоцентровом исследовании взрослых реципиентов аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток с ранее подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекцией. Первичной конечной точкой была частота развития ранее подтвержденных или подозреваемых инвазивных грибковых инфекций в течение первого года после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток. В ИТТ-группу входило 40 пациентов с предшествующими инвазивными грибковыми инфекциями, в том числе 31 с аспергиллезом, 5 с кандидозом и 4 с другими видами инвазивной грибковой инфекции. Средняя продолжительность профилактики исследуемым препаратом в ИТТ-группе составила 95,5 дня.

Ранее подтвержденные или подозреваемые инвазивные грибковые инфекции возникли у 7,5 % (3/40) пациентов в течение первого года после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, включая один случай кандидемии, один случай сцедоспориоза (оба были рецидивами предыдущей инвазивной грибковой инфекции) и один случай зигомикоза. Коэффициент выживаемости на день 180 составил 80,0 % (32/40), а в течение 1 года — 70,0 % (28/40).

Продолжительность терапии

Во время клинических исследований 705 пациентов применяли вориконазол дольше 12 недель, а 164 пациента — дольше 6 месяцев.

Дети

53 пациента детского возраста от 2 до 18 лет получали лечение вориконазолом в двух проспективных, открытых, некомпараторных, многоцентровых клинических исследованиях. В одном исследовании приняли участие 31 пациент с возможным, подтвержденным или вероятным инвазивным аспергиллезом, из которых у 14 пациентов был подтвержденный или вероятный инвазивный аспергиллез. Этих пациентов включили в анализ эффективности по модифицированной выборке пациентов, получавших лечение. Во втором исследовании приняли участие 22 пациента с инвазивным кандидозом, включая кандидемию и кандидоз пищевода, которым требовалось проведение основной или резервной терапии. Из этих пациентов 17 были включены в анализ эффективности по модифицированной выборке пациентов, получавших лечение. У пациентов с инвазивным аспергиллезом совокупная частота общей ответной реакции через 6 недель составила 64,3 % (9 из 14); частота общей ответной реакции у пациентов в возрасте от 2 до 12 лет составила 40 % (2 из 5), а у пациентов в возрасте от 12 до 18 лет — 77,8 % (7 из 9). У пациентов с кандидемией частота общей ответной реакции на момент окончания лечения составила 85,7 % (6 из 7), а у пациентов с кандидозом пищевода — 70 % (7 из 10). Совокупная частота ответной реакции (у пациентов с кандидемией и кандидозом пищевода вместе) составила 88,9 % (8 из 9) у пациентов в возрасте от 2 до 12 лет и 62,5 % (5 из 8) у пациентов в возрасте от 12 до 18 лет.

Клинические исследования по оценке интервала QTc

Для оценки влияния исследуемых средств на интервал QTc у здоровых добровольцев было проведено плацебо-контролируемое, рандомизированное перекрестное исследование с однократным применением исследуемого препарата. В ходе исследования применялись 3 дозы вориконазола и кетоконазола перорально. Скорректированное относительно плацебо среднее максимальное удлинение интервала QTc по сравнению с исходным уровнем составило 5,1, 4,8 и 8,2 мс после применения 800, 1200 и 1600 мг вориконазола соответственно и 7,0 мс после применения 800 мг кетоконазола. Ни у одного участника исследования удлинение интервала QTc не достигло ≥ 60 мс по сравнению с исходным уровнем. Превышение потенциально клинически значимого порога 500 мс ни у одного участника исследования не наблюдалось.

Фармакокинетика.

Общие фармакокинетические характеристики

Фармакокинетика вориконазола изучалась у здоровых добровольцев, в особых группах пациентов и у больных. При пероральном применении препарата в дозах 200 мг или 300 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней у пациентов с повышенным риском развития аспергиллеза (в основном у пациентов со злокачественными новообразованиями лимфатической и кроветворной тканей) фармакокинетические характеристики, такие как скорость и равномерность абсорбции, кумуляция и нелинейный характер фармакокинетики, были аналогичны таковым у здоровых добровольцев.

Фармакокинетика вориконазола является нелинейной благодаря его интенсивному метаболизму. При увеличении дозы увеличение экспозиции выше пропорционального. Рассчитано, что при пероральном применении увеличение дозы препарата с 200 мг до 300 мг 2 раза в сутки приводит к повышению его экспозиции (AUCτ) в среднем в 2,5 раза. Пероральная нагрузочная доза 200 мг (или 100 мг для пациентов с массой тела ниже 40 кг) достигает экспозиции, соответствующей применению дозы 3 мг/кг внутривенно. Пероральная нагрузочная доза 300 мг (или 150 мг для пациентов с массой тела ниже 40 кг) достигает экспозиции, соответствующей применению дозы 4 мг/кг внутривенно. При применении нагрузочных доз вориконазола перорально или внутривенно его концентрации в плазме крови, близкие к равновесным, достигаются в течение первых 24 часов терапии. Если режим нагрузочных доз не используется, при многократном применении вориконазола 2 раза в сутки у большинства пациентов его кумуляция с достижением равновесной концентрации в плазме крови происходит к 6-му дню.

Абсорбция

Вориконазол быстро и почти полностью абсорбируется после перорального применения, максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается через 1–2 часа после приема. Абсолютная биодоступность вориконазола после его перорального применения составляет 96 %. При многократном применении вориконазола с пищей с высоким содержанием жиров уровни Cmax и AUCτ снижались на 34 % и 24 % соответственно. Изменение pH желудочного сока не влияет на абсорбцию вориконазола.

Распределение

Объем распределения вориконазола в равновесном состоянии оценивается на уровне 4,6 л/кг, что свидетельствует о его значительном распределении в ткани. Связывание вориконазола с белками плазмы крови оценивается на уровне 58 %. Вориконазол был идентифицирован в количествах, которые можно обнаружить, во всех образцах спинномозговой жидкости, взятых у 8 пациентов в рамках благотворительной исследовательской программы.

Метаболизм

Исследования in vitro продемонстрировали, что вориконазол метаболизируется изоферментами CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4 цитохрома P450. Вориконазол характеризуется высокой вариабельностью фармакокинетики у разных лиц.

Исследования in vivo продемонстрировали, что CYP2C19 играет значительную роль в метаболизме вориконазола. Этот фермент характеризуется генетическим полиморфизмом. Например, можно ожидать, что 15–20 % пациентов монголоидной расы будут иметь медленный метаболизм этого препарата. Среди представителей европеоидной и негроидной рас количество лиц с медленным метаболизмом составляет 3–5 %. Исследования, проведенные с участием здоровых добровольцев европеоидной расы и японцев, продемонстрировали, что у «медленных метаболизаторов» вориконазола экспозиция препарата (AUCτ) в среднем в 4 раза выше, чем в группе сравнения — у гомозиготных «быстрых метаболизаторов» вориконазола. Гетерозиготные «быстрые метаболизаторы» вориконазола имеют в среднем в 2 раза более высокую экспозицию препарата, чем в группе сравнения — у гомозиготных «быстрых метаболизаторов».

Основным метаболитом вориконазола является N-оксид, который составляет 72 % от общего количества меченых радиоактивным изотопом метаболитов, циркулирующих в плазме крови. Этот метаболит характеризуется минимальной противогрибковой активностью и не влияет на общую эффективность вориконазола.

Экскреция

Вориконазол выводится из организма путем печеночного метаболизма, менее 2 % примененной дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

При использовании меченого радиоактивным изотопом вориконазола в моче определялось приблизительно 80 % радиоактивности после многократного внутривенного применения препарата и 83 % — после многократного перорального применения. Большая часть (> 94 %) радиоактивных веществ выводилась из организма в течение первых 96 часов как после внутривенного, так и после перорального применения препарата.

Продолжительность периода полувыведения вориконазола зависит от дозы и составляет приблизительно 6 часов после перорального применения дозы 200 мг. Благодаря нелинейной фармакокинетике период полувыведения не используется для оценки кумуляции или элиминации вориконазола.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

Пол. В исследовании многократного перорального применения вориконазола уровни Cmax и AUCτ у здоровых молодых женщин были соответственно на 83 % и на 113 % выше, чем у здоровых молодых мужчин (18–45 лет). В этом же исследовании не наблюдалось никаких статистически значимых различий между этими показателями у здоровых мужчин и женщин пожилого возраста (≥ 65 лет). В клинической программе не проводилась коррекция дозы в зависимости от пола участников исследований. Профили безопасности и концентрации препарата в плазме крови у женщин и мужчин были аналогичными. Таким образом, необходимости коррекции дозы препарата в зависимости от пола нет.

Пациенты пожилого возраста. В клиническом исследовании многократного перорального применения препарата уровни Cmax и AUCτ у здоровых мужчин пожилого возраста (≥ 65 лет) были соответственно на 61 % и на 86 % выше, чем у здоровых молодых мужчин (18–45 лет). Не наблюдалось никаких статистически значимых различий уровней Cmax и AUCτ у здоровых женщин пожилого возраста (≥ 65 лет) и здоровых молодых женщин (18–45 лет).

В клинических исследованиях не проводилась коррекция дозы в зависимости от возраста. Наблюдалась взаимосвязь между плазменными концентрациями и возрастом. Профили безопасности вориконазола у молодых пациентов и пациентов пожилого возраста были подобными, поэтому необходимость в коррекции дозы для пациентов пожилого возраста отсутствует (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дети. Рекомендованная доза препарата для перорального применения детям основана на фармакокинетическом анализе данных, полученных от 112 детей в возрасте 2–12 лет с иммунодефицитом и 26 детей в возрасте 12–17 лет с иммунодефицитом. Применение многократных доз 3, 4, 6, 7 и 8 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно и многократных доз 4 мг/кг, 6 мг/кг и 200 мг 2 раза в сутки перорально (порошок для приготовления суспензии для перорального применения) оценивалось в ходе 3 фармакокинетических исследований с участием детей. Нагрузочные дозы 6 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно в первый день, сопровождаемые последующими дозами 4 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно и 300 мг 2 раза в сутки перорально (таблетки), оценивались в ходе одного фармакокинетического исследования с участием детей. У этой категории пациентов наблюдалась более выраженная индивидуальная вариабельность по сравнению с взрослыми.

Сравнение фармакокинетических параметров детей и взрослых показало, что ожидаемая общая экспозиция (AUCτ) у детей после введения нагрузочной дозы 9 мг/кг внутривенно была сопоставима с AUCτ у взрослых после применения нагрузочной дозы 6 мг/кг внутривенно. AUCτ у детей после применения поддерживающих доз 4 и 8 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно была сопоставима с AUCτ у взрослых после применения 3 и 4 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно. AUCτ у детей после применения поддерживающей дозы 9 мг/кг (максимум 350 мг) 2 раза в сутки перорально была сопоставима с AUCτ у взрослых после применения 200 мг 2 раза в сутки перорально. Экспозиция вориконазола после применения дозы 8 мг/кг внутривенно будет в 2 раза выше, чем при применении дозы 9 мг/кг перорально.

Повышенная по сравнению со взрослыми поддерживающая доза для внутривенного применения детям отражает большую способность к элиминации в связи с большей массой печени относительно массы тела. При пероральном применении биодоступность препарата может быть снижена у детей с мальабсорбцией и очень низкой относительно возраста массой тела. В таких случаях рекомендуется применять вориконазол внутривенно.

Экспозиция вориконазола у большинства детей старшего возраста была сопоставимой с таковой у взрослых при одинаковом режиме дозирования. Однако у некоторых детей старшего возраста с низкой массой тела наблюдалась более низкая экспозиция вориконазола по сравнению с таковой у взрослых. По-видимому, у этих пациентов метаболизм вориконазола подобен таковому у детей, а не у взрослых. С учетом популяционного фармакокинетического анализа дети в возрасте 12–14 лет с массой тела менее 50 кг должны получать дозы для детей (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью от умеренной до тяжелой степени (уровень креатинина в сыворотке крови >2,5 мг/дл) происходит накопление натрия β-циклодекстрина сульфобутилового эфира (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Нарушение функции печени. После однократного перорального применения препарата (200 мг) у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью (класс А и В по классификации Child–Pugh) уровень AUC был на 233 % выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Нарушение функции печени не влияет на связывание вориконазола с белками крови.

В ходе клинического исследования многократного перорального применения препарата уровень AUCτ был сопоставим у пациентов с умеренным циррозом печени (класс В по классификации Child–Pugh), получавших поддерживающую дозу 100 мг 2 раза в сутки, и у пациентов с нормальной функцией печени, получавших по 200 мг препарата 2 раза в сутки. Данные о фармакокинетике препарата у пациентов с тяжелым циррозом печени (класс С по классификации Child–Pugh) отсутствуют (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Клинические характеристики.

Показания.

Профилактика инвазивных грибковых инфекций при аллогенной трансплантации костного мозга у пациентов с высоким риском такого осложнения.

Вориконазол Ромфарм применяют взрослым и детям для лечения:

• инвазивного аспергиллеза;
• кандидемии, не сопровождающейся нейтропенией;
• тяжелых инвазивных инфекций, вызванных Candida (включая С. krusei), резистентных к флуконазолу;
• тяжелых грибковых инфекций, вызванных видами Scedosporium и Fusarium.

Пациентам с прогрессирующими инфекциями и инфекциями, потенциально угрожающими жизни, Вориконазол Ромфарм следует применять в качестве начальной терапии.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к вориконазолу или вспомогательным веществам, перечисленным в разделе «Состав».

Совместное назначение с субстратами CYP3A4, терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом, хинидином или ивабрадином, — поскольку повышение концентрации этих лекарственных средств в плазме может привести к удлинению интервала QTc и редким случаям желудочковой тахикардии типа «пируэт» (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Совместное назначение с рифампицином, карбамазепином, фенобарбиталом и зверобоем, поскольку эти препараты могут значительно снизить концентрацию вориконазола в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Совместное назначение стандартных доз вориконазола с эфавирензом в дозе 400 мг один раз в день или выше противопоказано, — поскольку эфавиренз значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме крови у здоровых людей при таких дозах. Вориконазол также значительно повышает концентрацию эфавиренза в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», по поводу меньших доз см. раздел «Особенности применения»).

Совместное назначение с высокой дозой ритонавира (400 мг и выше дважды в день), — поскольку ритонавир значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме крови у здоровых людей при этой дозе (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», по поводу меньших доз см. раздел «Особенности применения»).

Совместное назначение с алкалоидами спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин), которые являются субстратами CYP3A4, поскольку повышение концентрации этих активных веществ в плазме крови может привести к эрготизму (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Совместное назначение с сиролимусом, — поскольку вориконазол может значительно повысить концентрацию сиролимуса в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Совместное назначение вориконазола с налоксеголом, субстратом CYP3A4, — поскольку повышение концентрации налоксегола в плазме может ускорить симптомы отмены опиоидов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Совместное назначение вориконазола с толваптаном, — поскольку сильные ингибиторы CYP3A4, такие как вориконазол, значительно повышают плазменные концентрации толваптана (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Совместное назначение вориконазола с луразидоном, — поскольку значительное увеличение экспозиции луразидона может привести к серьезным побочным реакциям (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Совместное назначение с венетоклаксом в начале лечения и на этапе титрования дозы венетоклакса, — поскольку вориконазол может значительно повысить плазменные концентрации венетоклакса и увеличить риск развития синдрома лизиса опухоли (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Вориконазол подавляет активность и метаболизируется изоферментами цитохрома P450: CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов могут соответственно повышать или снижать концентрации вориконазола в плазме крови, а вориконазол может повышать концентрации в плазме крови веществ, метаболизирующихся этими изоферментами цитохрома P450; в частности, это касается веществ, метаболизирующихся CYP3A4, поскольку вориконазол является сильным ингибитором CYP3A4, хотя увеличение AUC зависит от субстрата (см. таблицу ниже).

Исследования взаимодействия лекарственных средств проводили с участием здоровых добровольцев мужского пола, которые принимали вориконазол 200 мг 2 раза в день перорально и многократно до достижения равновесного состояния. Полученные результаты также применимы к другим группам пациентов и способам применения.

Вориконазол следует применять с осторожностью пациентам, которые одновременно принимают другие лекарственные средства, удлиняющие интервал QTc. В случаях, когда вориконазол также может повышать концентрации в плазме крови веществ, метаболизирующихся изоферментами CYP3A4 (некоторые антигистаминные средства, хинидин, цизаприд, пимозид и ивабрадин), их одновременное применение противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Ниже в таблице приведена информация о взаимодействии вориконазола и других лекарственных средств. Направление стрелок для каждого параметра фармакокинетики основано на доверительном интервале 90 % геометрического среднего соотношения.

Символы и сокращения, использованные в таблице, и их значения:

↔ — находится в пределах 80–125 %;

↑ — выше 80–125 %;

↓ — ниже 80–125 %;

* — двусторонние взаимодействия;

AUCτ — площадь под кривой в течение дозового интервала;

AUCt — площадь под кривой от времени «0» до времени с определяемым показателем;

AUC0–∞ — площадь под кривой от времени «0» до бесконечности;

н/з — не применимо.

Взаимодействия в таблице представлены в следующем порядке:

противопоказанные;

те, которые требуют коррекции дозы и тщательного клинического и/или биологического мониторинга; те, которые не имеют существенной фармакокинетической взаимодействия, но могут представлять клинический интерес.

Активное вещество [механизм взаимодействия]	Взаимодействие Среднее геометрическое изменений, %	Рекомендации по одновременному применению
Астемизол, цизаприд, пимозид, хинидин, терфенадин и ивабрадин [субстраты CYP3A4]	Хотя соответствующие исследования не проводились, повышение концентраций этих веществ в плазме крови может приводить к удлинению интервала QTc и редко — к развитию желудочковой тахикардии типа «пируэт»	Противопоказано (см. раздел «Противопоказания»)
Карбамазепин и барбитураты длительного действия (например, фенобарбитал, мефобарбитал) [сильные индукторы CYP450]	Несмотря на отсутствие соответствующих исследований, вероятно, что карбамазепин и барбитураты длительного действия могут значительно снижать концентрации вориконазола в плазме крови	Противопоказано (см. раздел «Противопоказания»)
Эфавиренз (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы) [индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4] 400 мг 1 раз в сутки одновременно с вориконазолом в дозе 200 мг 2 раза в сутки* 300 мг 1 раз в сутки одновременно с 400 мг вориконазола 2 раза в сутки*	Cmax эфавиренза ↑ 38 % AUCτ эфавиренза ↑ 44 % Cmax вориконазола ↓ 61 % AUCτ вориконазола ↓ 77 % По сравнению с 600 мг эфавиренза 1 раз в сутки: Cmax эфавиренза ↔ AUCτ эфавиренза ↑ 17 % По сравнению с 200 мг вориконазола 2 раза в сутки: Cmax вориконазола ↑ 23 % AUCτ вориконазола ↓ 7 %	Одновременное применение стандартных доз вориконазола с эфавирензом в дозе 400 мг 1 раз в сутки и выше противопоказано (см. раздел «Противопоказания») При одновременном применении вориконазола и эфавиренза поддерживающую дозу вориконазола следует увеличить до 400 мг 2 раза в сутки, а дозу эфавиренза следует уменьшить до 300 мг 1 раз в сутки. После отмены вориконазола следует вернуться к исходной дозе эфавиренза (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»)
Алкалоиды спорыньи (например, эрготамин и дигидроэрготамин) [субстраты CYP3A4]	Хотя соответствующие исследования не проводились, вориконазол может повышать концентрации алкалоидов спорыньи в плазме крови и приводить к развитию эрготизма	Противопоказано (см. раздел «Противопоказания»)
Луразидон [субстрат CYP3A4]	Хотя это не изучалось, вориконазол, вероятно, значительно повышает концентрацию луразидона в плазме крови.	Противопоказано (см. раздел «Противопоказания»)
Налоксегол [субстрат CYP3A4]	Хотя исследования не проводились, вероятно, что вориконазол может вызвать значительное повышение концентрации налоксегола в плазме	Противопоказано (см. раздел «Противопоказания»)
Рифабутин [сильный индуктор CYP450] 300 мг 1 раз в сутки 300 мг 1 раз в сутки (одновременно с вориконазолом 350 мг 2 раза в сутки*) 300 мг 1 раз в сутки (одновременно с вориконазолом 400 мг 2 раза в сутки*)	Cmax вориконазола ↓ 69 % AUCτ вориконазола ↓ 78 % По сравнению с 200 мг вориконазола 2 раза в сутки: Cmax вориконазола ↓ 4 % AUCτ вориконазола ↓ 32 % Cmax рифабутина ↑ 195 % AUCτ рифабутина ↑ 331 % По сравнению с 200 мг вориконазола 2 раза в сутки: Cmax вориконазола ↑ 104 % AUCτ вориконазола ↑ 87 %	Следует избегать одновременного применения вориконазола и рифабутина, если только польза не превышает риск. Поддерживающая доза вориконазола может быть повышена до 5 мг/кг внутривенно 2 раза в сутки или с 200 мг до 350 мг перорально 2 раза в сутки (с 100 мг до 200 мг перорально 2 раза в сутки у пациентов с массой тела ниже 40 кг) (см. раздел «Способ применения и дозы»). При одновременном применении рифабутина и вориконазола рекомендуется тщательный мониторинг показателей общего анализа крови и побочных реакций, связанных с рифабутином (таких как увеит)
Рифампицин (600 мг 1 раз в сутки) [сильный индуктор CYP450]	Cmax вориконазола ↓ 93 % AUCτ вориконазола ↓ 96 %	Противопоказано (см. раздел «Противопоказания»)
Ритонавир (ингибитор протеазы) [сильный индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4] Высокие дозы (400 мг 2 раза в сутки) Низкие дозы (100 мг 2 раза в сутки)*	Cmax и AUCτ ритонавира ↔ Cmax вориконазола ↓ 66 % AUCτ вориконазола ↓ 82 % Cmax ритонавира ↓ 25 % AUCτ ритонавира ↓ 13 % Cmax вориконазола ↓ 24 % AUCτ вориконазола ↓ 39 %	Одновременное применение вориконазола и высоких доз ритонавира (400 мг и выше 2 раза в сутки) противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Одновременного применения вориконазола и низких доз ритонавира (100 мг 2 раза в сутки) следует избегать, если только польза не превышает риск
Зверобой [индуктор CYP450; индуктор P-гликопротеина] 300 мг трижды в сутки (одновременное применение с 400 мг вориконазола однократно)	В независимом опубликованном исследовании AUC0-∞ вориконазола ↓ 59 %	Противопоказано (см. раздел «Противопоказания»)
Толваптан [субстрат CYP3A4]	Хотя соответствующие клинические исследования не проводились, вероятно, что вориконазол может значительно повышать плазменные концентрации толваптана	Противопоказано (см. раздел «Противопоказания»)
Венетоклакс [субстрат CYP3A]	Хотя исследования не проводились, вориконазол, вероятно, существенно повышает концентрации венетоклакса в плазме.	Одновременное применение вориконазола противопоказано на начальном этапе лечения и во время фазы титрования дозы венетоклакса (см. раздел «Противопоказания»). Необходимо снижать дозу венетоклакса, как указано в инструкции по применению венетоклакса, при регулярном ежедневном приеме; рекомендуется тщательный мониторинг признаков токсичности.
Флуконазол (200 мг 1 раз в сутки) [ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4]	Cmax вориконазола ↑ 57 % AUCτ вориконазола ↑ 79 % Cmax флуконазола — н/з AUCτ флуконазола — н/з	Не установлено, какое снижение дозы и/или частоты применения вориконазола и флуконазола необходимо для избежания этого эффекта. При применении вориконазола непосредственно после флуконазола рекомендуется проводить мониторинг побочных реакций, связанных с вориконазолом
Фенитоин [субстрат CYP2C9 и сильный индуктор CYP450] 300 мг 1 раз в сутки 300 мг 1 раз в сутки (одновременно с 400 мг вориконазола 2 раза в сутки)*	Cmax вориконазола ↓ 49 % AUCτ вориконазола ↓ 69 % Cmax фенитоина ↑ 67 % AUCτ фенитоина ↑ 81 % По сравнению с 200 мг вориконазола 2 раза в сутки: Cmax вориконазола ↑ 34 % AUCτ вориконазола ↑ 39 %	Следует избегать одновременного применения вориконазола и фенитоина, если только польза не превышает риск. Рекомендуется проводить тщательный контроль уровня фенитоина в плазме крови Фенитоин можно применять одновременно с вориконазолом при условии повышения поддерживающей дозы вориконазола до 5 мг/кг внутривенно 2 раза в сутки или с 200 мг до 400 мг перорально 2 раза в сутки (с 100 мг до 200 мг перорально 2 раза в сутки — для пациентов с массой тела ниже 40 кг) (см. раздел «Способ применения и дозы»)
Летермовир (индуктор CYP2C9 и CYP2C19)	Cmax вориконазола ↓ 39 % AUC0-12 вориконазола ↓ 44 % C12 вориконазола ↓ 51 %	Если невозможно избежать одновременного применения вориконазола и летермовира, необходим мониторинг на предмет возможной потери эффективности вориконазола
Гласдегиб [субстрат CYP3A4]	Хотя исследования не проводились, вероятно, повышает концентрацию гласдегиба в плазме крови и увеличивает риск удлинения интервала QTc.	Если невозможно избежать одновременного применения, рекомендуется частое ЭКГ-мониторирование (см. раздел «Особенности применения»)
Ингибиторы тирозинкиназы (например, акситиниб, бозутиниб, кабозантиниб, церитиниб, кобиметиниб, дабрафениб, дазатиниб, нилотиниб, сунитиниб, ибрутиниб, рибоцикловир) [субстраты CYP3A4]	Хотя исследования не проводились, вориконазол может повышать концентрацию ингибиторов тирозинкиназы, метаболизирующихся CYP3A4, в плазме крови.	Если одновременное применение невозможно избежать, рекомендуется уменьшить дозу ингибитора тирозинкиназы и проводить тщательный клинический мониторинг (см. раздел «Особенности применения»)
Антикоагулянты Варфарин (разовая доза 30 мг варфарина одновременно с 300 мг вориконазола 2 раза в сутки) [субстрат CYP2C9] Другие пероральные кумарины (такие как фенпрокумон, аценокумарол) [субстраты CYP2C9 и CYP3A4]	Максимальное протромбиновое время увеличивалось примерно вдвое Хотя соответствующие исследования не проводились, вориконазол может повышать плазменные концентрации кумаринов и таким образом вызывать удлинение протромбинового времени	Рекомендуется тщательно контролировать протромбиновое время и другие соответствующие показатели свертывания крови и соответствующим образом корректировать дозы антикоагулянтов
Ивакафтор [субстрат CYP3A4]	Хотя исследования не проводились, вероятно, что вориконазол может повышать плазменные концентрации ивакафтора и при этом возрастает риск побочных эффектов	Рекомендуется снижение дозы ивакафтора
Бензодиазепины, [субстраты CYP3A4] Мидазолам (разовая доза внутривенно 0,05 мг / кг) Мидазолам (разовая пероральная доза 7,5 мг) Другие бензодиазепины (например, триазолам, алпразолам)	В независимом опубликованном исследовании AUC0–∞ мидазолама ↑ ≈ 3,7 раза В независимом опубликованном исследовании Cmax мидазолама ↑ в 3,8 раза AUC0–∞ мидазолама ↑ ≈ 10,3 раза Хотя соответствующие клинические исследования не проводились, вероятно, что вориконазол может повышать плазменные концентрации бензодиазепинов, метаболизирующихся CYP3A4, и приводить к удлинению седативного эффекта	Следует рассмотреть возможность снижения дозы бензодиазепинов
Иммунодепрессанты [субстраты CYP3A4] Сиролимус (разовая доза 2 мг) Эверолимус [также субстрат P-gP] Циклоспорин (при применении реципиентам, находящимся в стабильном состоянии после трансплантации почки и постоянно применяющим циклоспорин) Такролимус (разовая доза 0,1 мг/кг)	В независимом опубликованном исследовании: Cmax сиролимуса ↑ в 6,6 раза, AUC0-∞ сиролимуса ↑ в 11 раз Хотя это не изучалось, вориконазол, вероятно, значительно повышает концентрацию эверолимуса в плазме крови. Cmax циклоспорина ↑ 13 % AUCτ циклоспорина ↑ 70 % Cmax такролимуса ↑ 117 % AUCt такролимуса ↑ 221 %	Одновременное применение вориконазола и сиролимуса противопоказано (см. раздел «Противопоказания») Одновременное применение вориконазола и эверолимуса не рекомендуется, поскольку ожидается, что вориконазол значительно увеличит концентрацию эверолимуса (см. раздел «Особенности применения»). На начале терапии вориконазолом пациентам, которые уже применяют циклоспорин, рекомендуется снижение дозы циклоспорина в 2 раза и тщательное наблюдение за его уровнем. Повышенный уровень циклоспорина ассоциируется с нефротоксическими эффектами. После отмены вориконазола следует тщательно контролировать уровень циклоспорина, и при необходимости — повысить его дозу. На начале терапии вориконазолом пациентам, которые уже применяют такролимус, рекомендуется снижение дозы такролимуса до трети от исходной дозы и тщательный мониторинг уровня такролимуса. Повышенный уровень такролимуса ассоциировался с нефротоксическими эффектами. После отмены вориконазола следует тщательно контролировать уровень циклоспорина, и при необходимости — повысить его дозу.
Опиаты длительного действия [субстраты CYP3A4] Оксикодон (10 мг однократно)	В независимом опубликованном исследовании: Cmax оксикодона ↑ в 1,7 раза AUC0-∞ оксикодона ↑ в 3,6 раза	Следует рассмотреть возможность снижения дозы оксикодона и других опиатов длительного действия, метаболизирующихся CYP3A4 (например, гидрокодона). Рекомендуется тщательный и частый мониторинг побочных реакций, ассоциированных с опиатами.
Метадон (32–100 мг 1 раз в сутки) [субстрат CYP3A4]	Cmax R-метадона (активного) ↑ 31 % AUCτ R-метадона (активного) ↑ 47 % Cmax S-метадона ↑ 65 % AUCτ S-метадона ↑ 103 %	Рекомендуется постоянное наблюдение за развитием побочных реакций и токсических эффектов, ассоциированных с повышенными плазменными концентрациями метадона, включая удлинение интервала QT. Может быть необходимым снижение дозы метадона.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) [субстраты CYP2C9] Ибупрофен (400 мг однократно) Диклофенак (50 мг однократно)	Cmax S-ибупрофена ↑ 20 % AUC0-∞ S-ибупрофена ↑ 100 % Cmax диклофенака ↑ 114 % AUC0-∞ диклофенака ↑ 78 %	Рекомендуется частый мониторинг по поводу развития побочных реакций и проявлений токсичности, связанных с НПВП. Может быть необходимо снизить дозы НПВП.
Омепразол (40 мг 1 раз в сутки)* [ингибитор CYP2C19; субстрат CYP2C19 и CYP3A4]	Cmax омепразола ↑ 116 % AUCτ омепразола ↑ 280 % Cmax вориконазола ↑ 15 % AUCτ вориконазола ↑ 41 % Метаболизм других ингибиторов протонной помпы, являющихся субстратами CYP2C19, также может подавляться вориконазолом, что может привести к повышению их концентраций в плазме крови	Коррекция дозы вориконазола не рекомендуется. На начале терапии вориконазолом пациентам, которые уже применяют омепразол (40 мг или выше), рекомендуется снижение дозы омепразола вдвое.
Пероральные контрацептивы* [субстраты CYP3A4, ингибиторы CYP2C19] Норэтистерон/этинилэстрадиол (1 мг / 0,035 мг 1 раз в сутки)	Cmax этинилэстрадиола ↑ 36 % AUCτ этинилэстрадиола ↑ 61 % Cmax норэтистерона ↑ 15 % AUCτ норэтистерона ↑ 53 % Cmax вориконазола ↑ 14 % AUCτ вориконазола ↑ 46 %	Рекомендуется мониторинг по поводу развития побочных реакций, связанных с применением пероральных контрацептивов и вориконазола.
Опиаты короткого действия [субстраты CYP3A4] Альфентанил (20 мкг/кг однократно, одновременно с налоксоном) Фентанил (5 мкг/кг однократно)	В независимом опубликованном исследовании: AUC0-∞ альфентанила ↑ в 6 раз В независимом опубликованном исследовании: AUC0-∞ фентанила ↑ в 1,34 раза	Следует рассмотреть возможность снижения дозы альфентанила, фентанила и других структурно схожих с альфентанилом опиатов короткого действия, метаболизирующихся CYP3A4 (например, суфентанила). Рекомендуется продолжительный и частый мониторинг по поводу угнетения дыхания и побочных реакций, ассоциированных с применением опиатов.
Статины (например, ловастатин) [субстраты CYP3A4]	Хотя соответствующие клинические исследования не проводились, вориконазол, вероятно, способен повышать плазменные уровни статинов, метаболизирующихся CYP3A4, что может приводить к рабдомиолизу	Если невозможно избежать одновременного применения вориконазола со статинами, метаболизирующимися CYP3A4, рекомендуется рассмотреть возможность снижения дозы статинов.
Производные сульфонилмочевины (например, толбутамид, глипизид, глибенкламид) [субстраты CYP2C9]	Хотя соответствующие исследования не проводились, вориконазол может повышать уровень производных сульфонилмочевины в плазме крови и, таким образом, вызывать гипогликемию	Необходим тщательный мониторинг уровня глюкозы в крови. Рекомендуется рассмотреть целесообразность снижения дозы производных сульфонилмочевины.
Алкалоиды барвинка (например, винкристин и винбластин) [субстраты CYP3A4]	Хотя соответствующие клинические исследования не проводились, известно, что вориконазол может повышать уровень алкалоидов барвинка в плазме крови и приводить к развитию нейротоксических эффектов	Рекомендуется рассмотреть целесообразность снижения дозы алкалоидов барвинка.
Другие ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, саквинавир, ампренавир и нелфинавир)* [субстраты и ингибиторы CYP3A4]	Клинические исследования не проводились. Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что вориконазол может подавлять метаболизм ингибиторов ВИЧ-протеазы, а метаболизм вориконазола может подавляться ингибиторами ВИЧ-протеазы	Рекомендуется тщательный мониторинг пациентов на предмет любых проявлений токсичности этих препаратов и/или отсутствия их эффективности; может потребоваться коррекция дозы
Другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) (например, делавирдин, невирапин)* [субстраты и ингибиторы CYP3A4 или индукторы CYP450]	Клинические исследования не проводились. Исследования in vitro свидетельствуют о том, что метаболизм вориконазола может подавляться ННИОТ, а вориконазол может подавлять метаболизм ННИОТ. По результатам исследований влияния эфавиренза на вориконазол можно предположить, что метаболизм вориконазола может быть индуцирован ННИОТ	Рекомендуется тщательный мониторинг пациентов на предмет любых проявлений токсичности этих препаратов и/или отсутствия их эффективности; может потребоваться коррекция дозы
Третиноин [Субстрат CYP3A4]	Хотя исследования не проводились, вориконазол может повышать концентрацию третиноина и увеличивать риск побочных реакций (псевдоопухоль головного мозга, гиперкальциемия)	Рекомендуется коррекция дозы третиноина во время лечения вориконазолом и после его прекращения
Циметидин (400 мг 2 раза в сутки) [неспецифический ингибитор CYP450, повышает рН желудочного сока]	Cmax вориконазола ↑ 18 % AUCτ вориконазола ↑ 23 %	Не требует коррекции дозы
Дигоксин (0,25 мг 1 раз в сутки) [субстрат P-гликопротеина]	Cmax дигоксина ↔ AUCτ дигоксина ↔	Не требует коррекции дозы
Индинавир (800 мг 3 раза в сутки) [ингибитор и субстрат CYP3A4]	Cmax вориконазола ↔ AUCτ вориконазола ↔ Cmax индинавира ↔ AUCτ индинавира ↔	Не требует коррекции дозы
Антибиотики группы макролидов Эритромицин (1 г 2 раза в сутки) [ингибитор CYP3A4] Азитромицин (500 мг 1 раз в сутки)	Cmax и AUCτ вориконазола ↔ Cmax и AUCτ вориконазола ↔ Действие вориконазола на эритромицин или азитромицин неизвестно	Не требует коррекции дозы
Микофеноловая кислота (1 г однократно) [субстрат УДФ-глюкуронилтрансферазы]	Cmax и AUCt микофеноловой кислоты ↔	Не требует коррекции дозы
Кортикостероиды Преднизон (60 мг однократно) [субстрат CYP3A4]	Cmax преднизона ↑ 11 % AUC0-∞ преднизона ↑ 34 %	Не требует коррекции дозы. За состоянием пациентов, проходящих длительное лечение вориконазолом и кортикостероидами (включая ингаляционные, например, будесонид, и интраназальные кортикостероиды), следует внимательно наблюдать по поводу дисфункции коры надпочечников как во время лечения вориконазолом, так и после его завершения (см. раздел «Особенности применения»)
Ранитидин (150 мг 2 раза в сутки) [повышает рН желудочного сока]	Cmax и AUC τ вориконазола ↔	Не требует коррекции дозы
Флуклоксациллин [индуктор CYP450]	Сообщалось о значительном снижении концентрации вориконазола в плазме крови.	Если невозможно избежать одновременного применения вориконазола с флуклоксациллином, следует следить за потенциальной потерей эффективности вориконазола (например, путем мониторинга терапевтических препаратов); может потребоваться увеличение дозы вориконазола.

Особенности применения.

Повышенная чувствительность

Вориконазол Ромфарм следует применять с осторожностью у пациентов с повышенной чувствительностью к другим азолам (см. раздел «Побочные реакции»).

Продолжительность применения

Вориконазол Ромфарм не следует применять внутривенно более 6 месяцев.

Сердечно-сосудистая система

Вориконазол ассоциируется с удлинением интервала QTc. При применении вориконазола редко наблюдались случаи желудочковой тахикардии типа «пируэт» у пациентов с такими факторами риска, как кардиотоксическая химиотерапия в анамнезе, кардиомиопатия, гипокалиемия и одновременное применение лекарственных средств, которые могут способствовать развитию указанного состояния. Вориконазол следует применять с осторожностью у пациентов с потенциально приводящими к аритмии состояниями, такими как:

• врождённое или приобретённое удлинение интервала QTc;
• кардиомиопатия, особенно при наличии сердечной недостаточности;
• синусовая брадикардия;
• наличие симптомных аритмий;
• одновременное применение лекарственных средств, которые могут удлинять интервал QTc. Следует проводить мониторинг таких электролитных нарушений, как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, и при необходимости корректировать их до начала применения вориконазола и в течение лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»). В исследовании с участием здоровых добровольцев изучалось влияние однократного применения вориконазола в дозах, превышающих обычную суточную дозу в 4 раза, на интервал QTc. Ни у одного участника исследования продолжительность этого интервала не превышала потенциально клинически значимого порога в 500 мс (см. раздел «Фармакодинамика»).

Реакции, связанные с введением препарата путём инфузии

У пациентов наблюдались реакции, связанные с введением препарата путём инфузии, в основном приливы и тошнота. В зависимости от тяжести симптомов следует рассмотреть возможность прекращения терапии (см. раздел «Побочные реакции»).

Гепатотоксичность

В ходе клинических исследований при применении вориконазола наблюдались серьёзные реакции со стороны печени (включая клинически выраженный гепатит, холестаз и фульминантную печеночную недостаточность, в том числе со смертельным исходом). Реакции со стороны печени наблюдались в первую очередь у пациентов с тяжёлыми сопутствующими заболеваниями (особенно при злокачественных заболеваниях крови). Транзиторные реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху, наблюдались у пациентов, у которых не было других идентифицированных факторов риска. Нарушения функции печени были обратимыми и обычно исчезали после отмены терапии (см. раздел «Побочные реакции»).

Мониторинг функции печени

Пациентов, получающих Вориконазол Ромфарм, следует регулярно обследовать на предмет гепатотоксичности. Наблюдение за пациентами должно включать лабораторную оценку функции печени (в частности, определение уровней аспартатаминотрансферазы [АСТ] и аланинаминотрансферазы [АЛТ]) в начале применения препарата Вориконазол Ромфарм и не менее 1 раза в неделю в течение первого месяца лечения. Продолжительность лечения должна быть настолько короткой, насколько это возможно, однако, если с учётом оценки соотношения «риск — польза» лечение продолжается (см. раздел «Способ применения и дозы»), частота мониторинга может быть уменьшена до 1 раза в месяц при отсутствии изменений в результатах печеночных проб.

Если результаты печеночных проб демонстрируют значительное повышение, применение лекарственного средства Вориконазол Ромфарм следует прекратить, за исключением случаев, когда результаты медицинской оценки соотношения «риск — польза» обосновывают продолжение применения препарата.

Контроль функции печени необходим как у детей, так и у взрослых.

Серьёзные побочные реакции со стороны кожи

Фототоксичность. Применение лекарственного средства Вориконазол Ромфарм дополнительно ассоциировалось с появлением таких реакций фототоксичности, как веснушки, лентиго, актинический кератоз и псевдопорфирия. Существует потенциальный повышенный риск кожных реакций/токсичности при одновременном применении фотосенсибилизирующих средств (например, метотрексата). Всем пациентам, включая детей, во время применения лекарственного средства Вориконазол Ромфарм рекомендуется избегать воздействия прямых солнечных лучей, носить защитную одежду и пользоваться солнцезащитным средством с высоким фактором защиты (SPF).

Плоскоклеточный рак кожи (SCC). Среди пациентов, у которых был зафиксирован плоскоклеточный рак кожи (включая кожные SCC или болезнь Боуэна), были пациенты, у которых ранее наблюдались проявления реакций фототоксичности. В случае появления реакций фототоксичности необходимо провести междисциплинарные консультации врачей, прекратить применение лекарственного средства Вориконазол Ромфарм, а также рассмотреть возможность применения других противогрибковых средств и направить пациента к дерматологу. Если лечение препаратом Вориконазол Ромфарм продолжается, врач-дерматолог должен систематически и регулярно осматривать пациента с целью раннего выявления и лечения возможных предраковых поражений. В случае выявления предраковых поражений кожи или плоскоклеточного рака применение лекарственного средства Вориконазол Ромфарм необходимо прекратить (см. раздел «Длительное лечение» ниже).

Тяжёлые побочные реакции со стороны кожи. При применении вориконазола сообщалось о случаях тяжёлых побочных реакций со стороны кожи, таких как синдром Стивенса—Джонсона (ССД), токсический эпидермальный некролиз (ТЕН) и лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (синдром DRESS), которые могут быть опасными для жизни или летальными. За пациентами с проявлениями сыпи необходимо тщательно наблюдать и прекратить применение препарата Вориконазол Ромфарм при наличии признаков прогрессирования заболевания.

Явления со стороны надпочечников

Сообщалось о случаях обратимой недостаточности надпочечников у пациентов, получавших азолы, включая вориконазол. Сообщалось о недостаточности надпочечников у пациентов, получавших азолы как с сопутствующими кортикостероидами, так и без них. У пациентов, получающих азолы без кортикостероидов, недостаточность надпочечников связана с прямым ингибированием стероидогенеза азолами. У пациентов, принимающих кортикостероиды, связанное с вориконазолом ингибирование их метаболизма CYP3A4 может привести к избытку кортикостероидов и подавлению функции надпочечников (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» ). Также сообщалось о синдроме Кушинга с последующей недостаточностью надпочечников и без неё у пациентов, получавших вориконазол одновременно с кортикостероидами.

За пациентами, проходящими длительное лечение вориконазолом и кортикостероидами (включая ингаляционные, например будесонид, и интраназальные кортикостероиды), следует внимательно наблюдать на предмет дисфункции коры надпочечников как во время лечения вориконазолом, так и после его завершения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенты должны быть проинформированы о необходимости немедленного обращения за медицинской помощью, если у них развиваются признаки и симптомы синдрома Кушинга или недостаточности надпочечников.

Длительное лечение

Длительное применение препарата (с целью лечения или профилактики) более чем 180 дней (6 месяцев) требует тщательной оценки соотношения пользы и рисков. Кроме того, врачам следует рассмотреть возможность снижения дозы препарата Вориконазол Ромфарм (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакодинамика»).

Были сообщения о случаях плоскоклеточного рака кожи (SCC) (включая кожные SCC или болезнь Боуэна), связанные с длительным применением лекарственного средства Вориконазол Ромфарм.

У пациентов, перенесших операции по трансплантации, наблюдался неинфекционный периостит с повышенными уровнями фтора и щелочной фосфатазы. Если у пациента развивается скелетная боль, а рентгенологические признаки указывают на наличие периостита, следует провести междисциплинарные консультации врачей и рассмотреть необходимость прекращения применения лекарственного средства Вориконазол Ромфарм.

Побочные реакции со стороны органов зрения

Сообщалось о длительных побочных реакциях со стороны органов зрения, включая нечёткость зрения, неврит зрительного нерва и отёк диска зрительного нерва (см. раздел «Побочные реакции»).

Побочные реакции со стороны почек

Сообщалось о развитии острой почечной недостаточности при применении вориконазола пациентам с тяжёлыми заболеваниями. У пациентов, получающих вориконазол, возможно снижение функции почек при одновременном применении с нефротоксичными лекарственными средствами и/или при сопутствующих состояниях (см. раздел «Побочные реакции» ).

Мониторинг функции почек

Следует проводить мониторинг пациентов на предмет возможного нарушения функции почек. Мониторинг должен включать оценку лабораторных показателей, особенно уровня креатинина в сыворотке крови.

Мониторинг функции поджелудочной железы

При применении препарата следует проводить тщательный мониторинг пациентов, особенно детского возраста, с факторами риска развития острого панкреатита (такими как недавно проведённая химиотерапия, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток [HSCT]). Может быть необходимым наблюдение за уровнем амилазы или липазы в сыворотке крови.

Дети

Безопасность и эффективность применения вориконазола детям в возрасте до 2 лет не установлены (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»). Вориконазол рекомендуется применять детям в возрасте от 2 лет. У детей повышение уровня печеночных ферментов наблюдалось чаще (см. раздел «Побочные реакции»). Мониторинг функции печени необходим как взрослым, так и детям. У пациентов в возрасте 2–12 лет пероральная биодоступность препарата может быть ограничена из-за мальабсорбции и очень низкой массы тела. Таким пациентам рекомендуется применять препарат внутривенно.

Серьёзные побочные реакции со стороны кожи (включая SCC). У детей частота возникновения реакций фототоксичности выше. Если у пациентов этой группы наблюдается прогрессирование SCC, необходимо принять усиленные меры для защиты от солнечных лучей. Детям, имеющим признаки фотостарения, например веснушки или лентиго, рекомендуется наблюдение врача-дерматолога и избегание воздействия солнечных лучей даже после прекращения применения препарата.

Профилактика.

При возникновении связанных с лечением побочных реакций (гепатотоксичности, тяжёлых кожных реакций, включая фототоксичность и SCC, тяжёлых или длительных нарушений зрения и периостита) необходимо рассмотреть возможность прекращения применения вориконазола и применения альтернативных противогрибковых препаратов.

Фенитоин (субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450)

При одновременном применении фенитоина и вориконазола рекомендуется тщательный контроль уровня фенитоина в плазме крови. Одновременного применения вориконазола и фенитоина следует избегать, если только польза не превышает риска (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» ).

Эфавиренз (индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4)

При одновременном применении вориконазола и эфавиренза дозу вориконазола следует повысить до 400 мг каждые 12 часов, а дозу эфавиренза — снизить до 300 мг каждые 24 часа (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Гласдегиб (субстрат CYP3A4)

Вероятно, одновременное применение вориконазола повышает концентрацию гласдегиба в плазме крови и увеличивает риск удлинения интервала QTc (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если невозможно избежать одновременного применения, рекомендуется частое ЭКГ-мониторирование.

Ингибиторы тирозинкиназы (субстрат CYP3A4)

Ожидается, что одновременное применение вориконазола с ингибиторами тирозинкиназы, метаболизирующимися CYP3A4, может увеличивать концентрацию ингибиторов тирозинкиназы в плазме крови и риск побочных реакций. Если одновременного применения избежать нельзя, рекомендуется снижение дозы ингибитора тирозинкиназы и тщательное клиническое наблюдение (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Рифабутин (мощный индуктор CYP450). При одновременном применении вориконазола и рифабутина рекомендуется тщательный мониторинг показателей общего анализа крови и побочных реакций, связанных с применением рифабутина (таких как увеит). Одновременного применения вориконазола и рифабутина следует избегать, если только польза не превышает риска (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Ритонавир (мощный индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4)

Следует избегать одновременного применения вориконазола и низких доз ритонавира (100 мг 2 раза в сутки), если только польза для пациента от применения вориконазола не превышает риска (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Эверолимус (субстрат CYP3A4, субстрат Р-гликопротеина)

Одновременное применение эверолимуса и вориконазола не рекомендуется, поскольку ожидается, что вориконазол вызывает значительное повышение концентрации эверолимуса. На данный момент информации о режиме дозирования недостаточно (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Метадон (субстрат CYP3A4)

При одновременном применении метадона и вориконазола рекомендуется тщательное обследование на предмет развития побочных реакций и проявлений токсичности, которые может вызвать метадон, включая удлинение интервала QTc, поскольку уровни метадона повышаются при одновременном применении вориконазола. Может возникнуть необходимость в снижении дозы метадона (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Опиаты короткого действия (субстраты CYP3A4)

При одновременном применении альфентанила, фентанила и других опиатов короткого действия с вориконазолом следует рассмотреть возможность снижения дозы альфентанила, фентанила и других опиатов короткого действия, схожих по структуре с альфентанилом и метаболизирующихся CYP3A4 (таких как суфентанил) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Может быть необходимым тщательный мониторинг побочных реакций, ассоциированных с применением опиатов (включая более длительный мониторинг дыхательных функций), поскольку при одновременном применении альфентанила с вориконазолом период полувыведения альфентанила увеличивается в 4 раза, а также с учётом данных исследования, в ходе которого одновременное применение фентанила и вориконазола привело к повышению среднего уровня AUC0–∞ фентанила.

Опиаты длительного действия (субстраты CYP3A4)

При одновременном применении опиатов длительного действия и вориконазола следует рассмотреть возможность снижения дозы оксикодона и других опиатов длительного действия, метаболизирующихся CYP3A4 (например, гидрокодона). Может быть необходимым тщательный мониторинг побочных реакций, ассоциированных с применением опиатов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Флуконазол (ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4)

Одновременное пероральное применение вориконазола и флуконазола приводит к значительному повышению значений Сmax и AUCτ вориконазола у здоровых добровольцев. Неизвестно, какое снижение дозы и/или частоты применения вориконазола и флуконазола позволит избежать данного эффекта. При применении вориконазола непосредственно после флуконазола рекомендуется мониторинг побочных реакций, ассоциированных с вориконазолом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Вспомогательные вещества

Натрий. Этот лекарственный препарат содержит 221 мг натрия на флакон, что эквивалентно 11 % рекомендованного ВОЗ максимального потребления натрия — 2 г в сутки для взрослых.

Циклодекстрины. Лиофилизат для концентрата для раствора для инфузий содержит циклодекстрины (3200 мг циклодекстринов в каждом флаконе, что эквивалентно 160 мг/мл при восстановлении в 20 мл растворителя (см. разделы «Состав» и «Способ применения и дозы»). Это может влиять на свойства (например, токсичность) действующего вещества и других лекарственных средств. Аспекты безопасности циклодекстринов изучались в ходе разработки и оценки безопасности лекарственного средства.

Поскольку циклодекстрины выводятся почками, у пациентов с умеренной или тяжёлой почечной дисфункцией возможно накопление циклодекстрина.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность. Недостаточно данных о применении вориконазола у беременных женщин.

Исследования на животных продемонстрировали наличие репродуктивной токсичности. Потенциальный риск применения лекарственного средства для человека неизвестен.

Вориконазол Ромфарм не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда польза для матери явно превышает потенциальный риск для плода.

Женщинам репродуктивного возраста, которые могут забеременеть, во время применения препарата следует применять эффективные контрацептивные средства.

Период грудного вскармливания. Выделение вориконазола в грудное молоко не изучалось, поэтому грудное вскармливание следует прекратить на период терапии лекарственным средством Вориконазол Ромфарм.

Фертильность. Исследования на животных не продемонстрировали ухудшения фертильности у самцов и самок крыс.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Вориконазол Ромфарм оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Применение лекарственного средства может вызывать обратимые нарушения зрения, включая нечёткость зрения, изменённое/усиленное зрительное восприятие и/или фотофобию. При возникновении таких симптомов пациентам следует избегать потенциально опасной деятельности, например управления транспортными средствами и работы с механизмами.

Способ применения и дозы.

Перед началом применения лекарственного средства Вориконазол Ромфарм и в течение его применения необходимо проводить мониторинг нарушений электролитного баланса, таких как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, и в случае необходимости провести их коррекцию (см. раздел «Особенности применения»).

Рекомендуется вводить Вориконазол Ромфарм со скоростью не более 3 мг/кг/ч в течение 1–3 часов.

Лечение

Взрослые

Вориконазол Ромфарм 200 мг в виде лиофилизата для концентрата для раствора для инфузий предназначен только для внутривенного применения. Пероральные лекарственные формы вориконазола доступны у других производителей.

Для достижения в первый день концентраций в плазме крови, близких к равновесным, терапию лекарственным средством Вориконазол Ромфарм следует начинать с соответствующего применения нагрузочных доз перорально или внутривенно. Учитывая высокую биодоступность лекарственного средства Вориконазол Ромфарм при пероральном применении (96 %, см. раздел «Фармакокинетика»), при наличии клинических показаний возможно изменение пути введения с внутривенного на пероральный и наоборот.

Подробные рекомендации по дозированию приведены в таблице:

	Внутривенно	Перорально
		Пациенты с массой тела 40 кг или более**	Пациенты с массой тела менее 40 кг**
Нагрузочные дозы (в течение первых 24 часов лечения)	6 мг/кг каждые 12 часов	400 мг каждые 12 часов	200 мг каждые 12 часов
Поддерживающие дозы (через 24 часа после начала лечения)	4 мг/кг 2 раза в сутки	200 мг 2 раза в сутки	100 мг 2 раза в сутки

* Пероральные лекарственные формы вориконазола доступны у других производителей.

** В том числе для пациентов в возрасте от 15 лет.

Продолжительность лечения. Продолжительность лечения должна быть как можно более короткой, в зависимости от клинической и микологической реакции пациента. В случае необходимости применения препарата более 180 дней (6 месяцев) следует тщательно оценить соотношение пользы и риска (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Коррекция дозы для взрослых. Если пациенты не способны переносить внутривенное применение препарата в дозе 4 мг/кг 2 раза в сутки, дозу препарата следует уменьшить до 3 мг/кг 2 раза в сутки.

Если у пациента отсутствует адекватный ответ на лечение, поддерживающую дозу можно увеличить до 300 мг 2 раза в сутки перорально. Пациентам с массой тела менее 40 кг дозу препарата можно увеличить до 150 мг 2 раза в сутки перорально.

Пациентам с непереносимостью применения повышенных доз препарата следует постепенно уменьшать дозу на 50 мг до достижения поддерживающей дозы 200 мг 2 раза в сутки перорально (или 100 мг 2 раза в сутки перорально для пациентов с массой тела менее 40 кг).

О применении лекарственного средства в профилактических целях см. ниже.

Дети (от 2 до <12 лет) и подростки с низкой массой тела (от 12 до 14 лет и <50 кг)

Рекомендуемый режим дозирования:

	Внутривенно	Перорально*
Режим загрузочного дозирования (первые 24 часа)	9 мг/кг каждые 12 часов	Не рекомендуется
Поддерживающая доза (после первых 24 часов)	8 мг/кг дважды в сутки	9 мг/кг дважды в сутки (максимальная доза 350 мг дважды в сутки)

* Пероральные лекарственные формы вориконазола доступны от других производителей.

Примечание. На основании популяционного фармакокинетического анализа у 112 детей в возрасте от 2 до

<12 лет с ослабленным иммунитетом и 26 подростков в возрасте от 12 до <17 лет с

ослабленным иммунитетом.

Рекомендуется начинать терапию с внутривенного применения, а пероральное применение следует рассматривать только после значительного клинического улучшения. Следует отметить, что внутривенная доза 8 мг/кг обеспечивает экспозицию вориконазола примерно в 2 раза выше, чем пероральная доза 9 мг/кг.

Все остальные подростки (от 12 до 14 лет и ≥ 50 кг; от 15 до 17 лет независимо от массы тела)

Вориконазол следует применять, как у взрослых.

Коррекция дозы (дети [от 2 до < 12 лет] и подростки с низкой массой тела [от 12 до 14 лет и < 50 кг])

Если ответ пациента на лечение является недостаточным, дозу можно увеличить на 1 мг/кг. Если пациент не может переносить лечение, уменьшить дозу на 1 мг/кг.

Применение у детей в возрасте от 2 до <12 лет с печеночной или почечной недостаточностью не изучалось (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакокинетика»).

Профилактика у взрослых и детей

Профилактику следует начинать в день трансплантации и можно проводить до 100 дней. Профилактика должна быть максимально короткой в зависимости от риска развития инвазивной грибковой инфекции (ИГИ), определяемого нейтропенией или иммуносупрессией. Продолжить профилактику до 180 дней после трансплантации можно только при продолжающейся иммуносупрессии или реакции «трансплантат против хозяина» (GvHD) (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Дозировка

Рекомендуемый режим дозирования для профилактики такой же, как и для лечения в соответствующих возрастных группах.

Длительность профилактики

Безопасность и эффективность применения вориконазола в течение более чем 180 дней не были должным образом изучены в клинических исследованиях.

Применение вориконазола для профилактики в течение более чем 180 дней (6 месяцев) требует тщательной оценки соотношения польза/риск (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Лечение и профилактика

Коррекция дозы

Коррекция дозы при отсутствии эффективности или развитии побочных явлений, связанных с лечением, не рекомендуется при профилактическом применении препарата.

При появлении побочных реакций, связанных с лечением, следует рассмотреть возможность прекращения применения вориконазола и начала применения альтернативных противогрибковых средств (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Подбор дозы при одновременном применении с другими средствами

Одновременно с вориконазолом можно применять рифабутин или фенигидин при условии повышения поддерживающей дозы вориконазола до 5 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременно с вориконазолом можно применять эфавиренз при условии повышения поддерживающей дозы вориконазола до 400 мг каждые 12 часов и снижения дозы эфавиренза на 50 %, то есть до 300 мг 1 раз в сутки. После отмены вориконазола следует применять исходную дозу эфавиренза (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты пожилого возраста

Нет необходимости в коррекции дозы пациентам пожилого возраста (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушения функции почек

У пациентов с почечной недостаточностью от умеренной до тяжелой степени (клиренс креатинина < 50 мл/мин) происходит накопление натрия β-циклодекстрина сульфобутилового эфира. Таким пациентам следует применять вориконазол перорально, за исключением случаев, когда польза от применения вориконазола внутривенно превышает риски. В таком случае необходимо проводить тщательный мониторинг уровня креатинина в сыворотке крови. При его повышении следует рассмотреть целесообразность изменения пути применения вориконазола на пероральный (см. раздел «Фармакокинетика»).

Клиренс вориконазола при гемодиализе составляет 121 мл/мин. Количество вориконазола, выводимого в течение сеанса гемодиализа продолжительностью 4 часа, недостаточно для возникновения необходимости в коррекции дозы препарата.

Клиренс натрия β-циклодекстрина сульфобутилового эфира при гемодиализе составляет 55 мл/мин.

Нарушения функции печени

Пациентам с циррозом печени легкой и умеренной степени тяжести (класс А или В по классификации Чайлда — Пью) рекомендуется применять обычные режимы нагрузочных доз, при этом поддерживающую дозу необходимо уменьшить вдвое (см. раздел «Фармакокинетика»).

Исследования применения вориконазола пациентам с тяжелым хроническим циррозом печени (класс С по классификации Чайлда — Пью) не проводились.

Информация о безопасности вориконазола при применении пациентам с отклонениями в результатах печеночных проб (аспартаттрансаминаза (АСТ), аланинтрансаминаза (АЛТ), щелочная фосфатаза (ЩФ) и общий билирубин, превышающие верхнюю границу нормы более чем в 5 раз) ограничена.

Применение вориконазола ассоциировалось с повышением уровня показателей функции печени и клиническими признаками поражения печени, такими как желтуха, поэтому применять препарат пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени следует только тогда, когда польза превышает потенциальный риск. Следует внимательно наблюдать за пациентами с тяжелым нарушением функции печени в отношении развития токсических эффектов препарата (см. раздел «Побочные реакции»).

Способ применения

Перед применением в виде внутривенной инфузии лекарственное средство следует восстановить и развести. Вориконазол Ромфарм не предназначен для болюсного введения.

Для получения 20 мл прозрачного концентрата, содержащего 10 мг/мл вориконазола, лиофилизат необходимо растворить в 19 мл воды для инъекций или в 19 мл раствора натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) для инфузий. Не следует использовать флакон с лекарственным средством Вориконазол Ромфарм, если растворитель не всасывается во флакон под действием вакуума. Рекомендуется использовать стандартный (не автоматический) шприц объемом 20 мл для обеспечения введения точного объема (19 мл) воды для инъекций или раствора натрия хлорида для инфузий 9 мг/мл (0,9 %).

Лекарственное средство предназначено только для одноразового применения; применять можно только прозрачный раствор, свободный от механических примесей.

Для получения раствора, пригодного для инфузии, необходимый объем полученного после растворения концентрата следует добавить к совместимому с препаратом рекомендованному раствору для инфузий (подробная информация приведена в таблице ниже) для получения раствора вориконазола с концентрацией 0,5–5 мг/мл.

Необходимые объемы концентрата лекарственного средства Вориконазол Ромфарм (10 мг/мл)

Масса тела (кг)	Объем концентрата лекарственного средства Вориконазол Ромфарм (10 мг/мл), необходимый для получения:
	дозы 3 мг/кг (количество флаконов)	дозы 4 мг/кг (количество флаконов)	дозы 6 мг/кг (количество флаконов)	дозы 8 мг/кг (количество флаконов)	дозы 9 мг/кг (количество флаконов)
10		4,0 мл (1)		8,0 мл (1)	9,0 мл (1)
15		6,0 мл (1)		12,0 мл (1)	13,5 мл (1)
20		8,0 мл (1)		16,0 мл (1)	18,0 мл (1)
25		10,0 мл (1)		20,0 мл (1)	22,5 мл (1)
30	9,0 мл (1)	12,0 мл (1)	18,0 мл (1)	24,0 мл (2)	27,0 мл (2)
35	10,5 мл (1)	14,0 мл (1)	21,0 мл (2)	28,0 мл (2)	31,5 мл (2)
40	12,0 мл (1)	16,0 мл (1)	24,0 мл (2)	32,0 мл (2)	36,0 мл (2)
45	13,5 мл (1)	18,0 мл (1)	27,0 мл (2)	36,0 мл (2)	40,5 мл (3)
50	15,0 мл (1)	20,0 мл (1)	30,0 мл (2)	40,0 мл (2)	45,0 мл (3)
55	16,5 мл (1)	22,0 мл (2)	33,0 мл (2)	44,0 мл (3)	49,5 мл (3)
60	18,0 мл (1)	24,0 мл (2)	36,0 мл (2)	48,0 мл (3)	54,0 мл (3)
65	19,5 мл (1)	26,0 мл (2)	39,0 мл (2)	52,0 мл (3)	58,5 мл (3)
70	21,0 мл (2)	28,0 мл (2)	42,0 мл (3)
75	22,5 мл (2)	30,0 мл (2)	45,0 мл (3)
80	24,0 мл (2)	32,0 мл (2)	48,0 мл (3)
85	25,5 мл (2)	34,0 мл (2)	51,0 мл (3)
90	27,0 мл (2)	36,0 мл (2)	54,0 мл (3)
95	28,5 мл (2)	38,0 мл (2)	57,0 мл (3)
100	30,0 мл (2)	40,0 мл (2)	60,0 мл (3)

Восстановленный раствор может быть разбавлен:

• 9 мг/мл (0,9 %) раствором натрия хлорида для инъекций;
• комбинированным раствором натрия лактата для внутривенных инфузий;
• 5 % раствором глюкозы и лактатным раствором Рингера для внутривенных инфузий;
• 5 % раствором глюкозы и 0,45 % раствором натрия хлорида для внутривенных инфузий;
• 5 % раствором глюкозы для внутривенных инфузий;
• 5 % раствором глюкозы с 20 мЭкв хлорида калия для внутривенных инфузий;
• 0,45 % раствором натрия хлорида для внутривенных инфузий;
• 5 % раствором глюкозы и 0,9 % раствором натрия хлорида для внутривенных инфузий.

Совместимость вориконазола с другими растворителями неизвестна.

Любые остатки неиспользованного раствора следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Дети.

Безопасность и эффективность применения вориконазола у детей в возрасте до 2 лет не установлены. Современные данные приведены в разделах «Побочные реакции» и «Фармакологические свойства», однако рекомендации по дозировке предоставить невозможно.

Передозировка.

В ходе клинических исследований было сообщено о 3 случаях непреднамеренной передозировки. Все 3 случая наблюдались у детей при внутривенном применении вориконазола в дозе, почти в 5 раз превышавшей рекомендованную. Единственной побочной реакцией, о которой сообщалось, была фотофобия продолжительностью 10 минут.

Антидот к вориконазолу неизвестен.

Клиренс вориконазола при гемодиализе составляет 121 мл/мин. Клиренс натрия β-циклодекстрина сульфобутилового эфира при гемодиализе составляет 55 мл/мин.

При передозировке гемодиализ может способствовать выведению вориконазола и натрия β-циклодекстрина сульфобутилового эфира из организма.

Побочные реакции

Краткое описание профиля безопасности

Профиль безопасности вориконазола у взрослых основан на данных объединённой базы данных по безопасности, охватывающей более 2000 человек (включая 1603 взрослых пациентов, участвовавших в терапевтических исследованиях), а также ещё 270 взрослых пациентов из исследований профилактики. Эта группа пациентов была достаточно разнообразной и включала пациентов с онкогематологическими заболеваниями, ВИЧ-инфицированных пациентов с кандидозом пищевода и резистентными грибковыми инфекциями, пациентов без нейтропении с кандидемией или аспергиллёзом, а также здоровых добровольцев.

К наиболее часто сообщавшимся побочным реакциям относились нарушения зрения, лихорадка, сыпь, рвота, тошнота, диарея, головная боль, периферические отёки, отклонения в результатах печеночных проб, нарушения дыхания и боль в животе.

В целом побочные реакции были лёгкой или умеренной степени тяжести. Анализ данных по безопасности не выявил клинически значимых различий в зависимости от возраста, расы или пола.

Сводный перечень побочных реакций

Поскольку большинство исследований были открытыми, ниже перечислены все побочные реакции, которые могут быть причинно связаны с применением препарата. Побочные реакции определены на основе объединённых данных по 1873 взрослым пациентам, участвовавшим в терапевтических (1603) и профилактических (270) исследованиях.

Побочные реакции приведены по органам и системам и по частоте возникновения: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

В пределах каждой группы побочные реакции перечислены в порядке убывания тяжести.

Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов, принимавших вориконазол

Системы органов	Очень часто	Часто	Не часто	Редко	Частота неизвестна
Инфекции и инвазии		синусит	псевдомембранозный колит
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)		Плоскоклеточный рак кожи (включая SCC in situ кожи или болезнь Боуэна)*, **
Расстройства системы крови и лимфатической системы		агранулоцитоз1, панцитопения, тромбоцитопения2, лейкопения, анемия	недостаточность костного мозга, лимфаденопатия, эозинофилия	диссеминированное внутрисосудистое свёртывание крови
Расстройства иммунной системы			повышенная чувствительность	анафилактоидная реакция
Эндокринные нарушения			недостаточность надпочечников, гипотиреоз	гипертиреоз
Расстройства обмена веществ и питания	периферический отек	гипогликемия, гипокалиемия, гипонатриемия
Психические расстройства		депрессия, галлюцинации, тревожность, бессонница, возбуждение, спутанность сознания
Расстройства нервной системы	головная боль	судороги, синкопе, тремор, гипертония3, парестезии, сонливость, головокружение	отек мозга, энцефалопатия4, экстрапирамидное расстройство5, периферическая нейропатия, атаксия, гипестезия, дисгевзия	печеночная энцефалопатия, синдром Гийена — Барре, нистагм
Нарушения зрения	нарушение зрения6	кровоизлияние в сетчатку	нарушение зрительного нерва7, отек диска зрительного нерва8, окулогирный криз, диплопия, склерит, блефарит	атрофия зрительного нерва, помутнение роговицы
Расстройства слуха и лабиринта			гипоакузия, вертиго, шум в ушах
Сердечные расстройства		наджелудочковая аритмия, тахикардия, брадикардия	фибрилляция желудочков, желудочковая экстрасистолия, желудочковая тахикардия, удлинение интервала QT на электрокардиограмме, наджелудочковая тахикардия	желудочковая тахикардия типа «пируэт», атриовентрикулярная полная блокада, блокада ножки пучка Гиса, узловой ритм
Сосудистые расстройства		гипотония, флебит	тромбофлебит, лимфангит
Респираторные, торакальные и средостенные расстройства	респираторный дистресс9	острый респираторный дистресс-синдром, отек легких
Желудочно-кишечные расстройства	диарея, рвота, боль в животе, тошнота	хейлит, диспепсия, запор, гингивит	перитонит, панкреатит, отек языка, дуоденит, гастроэнтерит, глоссит
Гепатобилиарные нарушения	нарушение функции печени	желтуха, холестатическая желтуха, гепатит10	печеночная недостаточность, гепатомегалия, холецистит, желчнокаменная болезнь
Расстройства кожи и подкожной клетчатки	сыпь	эксфолиативный дерматит, алопеция, макулопапулезная сыпь, зуд, эритема, фототоксичность**	Синдром Стивенса — Джонсона8, пурпура, крапивница, аллергический дерматит, папулезная сыпь, макулярная сыпь, экзема	токсический эпидермальный некролиз8, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS)8, ангионевротический отек, актинический кератоз*, псевдопорфирия, многоформная эритема, псориаз, медикаментозная сыпь	кожный красный волчаночный дерматоз*, веснушки*, лентиго*
Расстройства опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани		боль в спине	артрит, периостит*,**
Расстройства почек и мочевыводящих путей		острая почечная недостаточность, гематурия	некроз почечных канальцев, протеинурия, нефрит
Общие расстройства и реакции в месте введения	лихорадка	боль в груди, отек лица11, астения, озноб	реакция в месте инфузии, гриппоподобное заболевание
Лабораторные исследования		повышенный креатинин в крови	повышение мочевины в крови, повышение холестерина в крови

* Побочные реакции, выявленные после выхода препарата на рынок.

** Категория частоты основана на наблюдательном исследовании.

1 Включая фебрильную нейтропению и нейтропению.

2 Включая иммунную тромбоцитопеническую пурпуру.

3 Включая ригидность затылочных мышц и тетанию.

4 Включая гипоксически-ишемическую энцефалопатию и метаболическую энцефалопатию.

5 Включая акатизию и паркинсонизм.

6 См. подраздел «Ухудшение зрения» ниже.

7 После выхода препарата на рынок сообщалось о длительном неврите зрительного нерва (см. раздел «Особенности применения»).

8 См. раздел «Особенности применения».

9 Включая одышку и одышку при физической нагрузке.

10 Включая медикаментозное поражение печени, токсический гепатит, поражение клеток печени и гепатотоксичность.

11 Включая отек вокруг глаз, отек губ и отек рта.

Ухудшение зрения

В ходе клинических и терапевтических исследований очень часто наблюдалось ухудшение зрения (в частности, нечеткость зрения, фотофобия, хлоропсия, хроматопсия, цветовая слепота, цианопсия, расстройства со стороны органов зрения, наличие в поле зрения радужных колец гало, ночная слепота, осциллопсия, фотопсия, мерцающая скотома, снижение остроты зрения, зрительная яркость, выпадение поля зрения, плавающие помутнения стекловидного тела и ксантопсия), связанное с применением вориконазола. Такое ухудшение зрения носило временный и полностью обратимый характер и в большинстве случаев спонтанно исчезало в течение 60 минут; клинически значимых длительных реакций со стороны зрения не наблюдалось. После многократного применения вориконазола сообщалось о снижении выраженности симптомов. Случаи ухудшения зрения в целом были легкими, редко приводили к отмене препарата и не ассоциировались с длительными остаточными реакциями. Ухудшение зрения может быть связано с высокими концентрациями в плазме крови и/или дозами препарата.

Механизм возникновения расстройств зрения неизвестен, хотя, вероятнее всего, препарат влияет на сетчатку. Применение вориконазола вызывало снижение амплитуды волн на электроретинограмме (ЭРГ) во время клинического исследования влияния вориконазола на функцию сетчатки с участием здоровых добровольцев. ЭРГ измеряет электрические потенциалы сетчатки глаза. Изменения на ЭРГ не прогрессировали в течение 29 дней терапии и полностью исчезали после отмены вориконазола.

После выхода препарата на рынок сообщалось о длительных побочных реакциях со стороны органов зрения, см. раздел «Особенности применения».

Реакции со стороны кожи

У пациентов, принимавших вориконазол в ходе клинических исследований, очень часто наблюдались реакции со стороны кожи, однако такие пациенты одновременно принимали множество других лекарственных средств для лечения основного тяжелого заболевания. Большинство случаев сыпи были легкими или умеренными по степени тяжести. При применении вориконазола возникали тяжелые кожные реакции, включая синдром Стивенса — Джонсона (нечасто), токсический эпидермальный некролиз (редко), медикаментозную реакцию с эозинофилией и системными проявлениями (синдром DRESS) (редко) и мультиформную эритему (редко) (см. раздел «Особенности применения»).

При развитии сыпи следует тщательно наблюдать за состоянием пациента, а в случае прогрессирования поражений применение лекарственного средства Вориконазол Ромфарм следует прекратить. Сообщалось о случаях развития реакций фоточувствительности, таких как веснушки, лентиго и актинический кератоз, особенно при длительном применении препарата (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщалось о случаях развития плоскоклеточного рака кожи (включая кожные SCC или болезнь Боуэна) у пациентов, длительно принимавших вориконазол; механизм этого явления не установлен (см. раздел «Особенности применения»).

Функциональные пробы печени

При применении вориконазола в ходе клинической программы общая частота случаев повышения уровня трансаминаз более чем в 3 раза от верхней границы нормы (не обязательно считалось побочной реакцией) составила 18,0 % (319/1768) у взрослых и 25,8 % (73/283) у детей, принимавших вориконазол для терапии и профилактики. Отклонения от нормы показателей функции печени могут быть связаны с высокими плазменными концентрациями и/или дозами препарата. Большинство отклонений от нормы показателей функции печени исчезали при дальнейшем применении препарата без коррекции его дозы или после коррекции дозы, включая отмену препарата.

У пациентов с другими тяжелыми сопутствующими заболеваниями применение вориконазола было связано со случаями серьезных гепатотоксических реакций. Такие реакции включали желтуху, гепатит и печеночную недостаточность со смертельным исходом (см. раздел «Особенности применения»).

Реакции, связанные с введением препарата путем инфузии

Сообщалось о развитии анафилактоидных реакций, включая приливы, крапивницу, повышенное потоотделение, тахикардию, ощущение сжатия за грудиной, одышку, обморок, тошноту, зуд и сыпь. Симптомы возникали сразу после начала инфузии (см. раздел «Особенности применения»).

Профилактика

В открытом сравнительном многоцентровом исследовании применения вориконазола и итраконазола с целью первичной профилактики у взрослых и подростков — реципиентов аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, без подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции, полное прекращение применения вориконазола в связи с побочными реакциями происходило у 39,3 % пациентов по сравнению с 39,6 % пациентов в группе приема итраконазола. Связанные с лечением побочные реакции со стороны печени привели к полному прекращению применения исследуемого препарата у 50 пациентов (21,4 %), получавших вориконазол, и у 18 пациентов (7,1 %), получавших итраконазол.

Дети

Безопасность вориконазола изучали у 288 детей в возрасте от 2 до 12 лет (169) и от 12 до 18 лет (119), которым вориконазол применяли для профилактики (183) и терапии (105) в ходе клинических исследований. Безопасность вориконазола также изучали у 158 детей в возрасте от 2 до 12 лет в рамках благотворительных исследовательских программ. В целом профиль безопасности вориконазола у детей был аналогичен таковому у взрослых. Однако у детей по сравнению со взрослыми чаще отмечали повышение уровня печеночных ферментов (частота повышения уровней трансаминаз у детей составляла 14,2 % по сравнению с 5,3 % у взрослых). Постмаркетинговый опыт указывает на то, что у детей частота развития побочных реакций со стороны кожи (особенно эритема) может быть несколько выше по сравнению со взрослыми. У 22 пациентов в возрасте до 2 лет при применении вориконазола в рамках благотворительной исследовательской программы наблюдались такие побочные реакции (причинно-следственная связь которых с вориконазолом не может быть исключена): реакции фоточувствительности (1), аритмия (1), панкреатит (1), повышение уровня билирубина в крови (1), повышение уровня печеночных ферментов (1), сыпь (1) и отек диска зрительного нерва (1). Также сообщалось о развитии панкреатита у детей при применении препарата в постмаркетинговый период.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света при температуре не выше 25 °C.

Восстановленный раствор: химическая и физическая стабильность при использовании была продемонстрирована в течение 24 часов при 2–8 °C.

Раствор для инфузий: химическая и физическая стабильность при использовании была продемонстрирована в течение 48 часов при 2–8 °C.

С микробиологической точки зрения раствор следует использовать немедленно. Если раствор не используется сразу, ответственность за время и условия хранения в процессе применения лежит на потребителе.

Несовместимость.

Инфузию лекарственного средства Вориконазол Ромфарм нельзя проводить одновременно с другими средствами для внутривенного введения, используя общую капельницу или канюлю. Емкость необходимо проверить, чтобы убедиться, что инфузия завершена. После окончания инфузии лекарственного средства Вориконазол Ромфарм капельницу можно использовать для внутривенного введения других лекарственных средств.

Препараты крови и кратковременные инфузии концентрированных растворов электролитов

Электролитные нарушения, такие как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, следует корректировать до начала терапии вориконазолом (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Вориконазол Ромфарм не следует применять одновременно с любым препаратом крови или любой кратковременной инфузией концентрированных растворов электролитов, даже если инфузия обоих растворов осуществляется через отдельные капельницы.

Полное парентеральное питание.

Полное парентеральное питание не нужно прекращать при применении лекарственного средства Вориконазол Ромфарм, но следует использовать через отдельные капельницы. При инфузии через многоканальный катетер полное парентеральное питание следует осуществлять через отдельный порт, а не через порт, через который осуществляется инфузия лекарственного средства, используемого для инфузии лекарственного средства Вориконазол Ромфарм. Лекарственное средство Вориконазол Ромфарм нельзя разводить 4,2 % раствором натрия бикарбоната для инфузий. Совместимость с этим раствором в других концентрациях неизвестна.

Данный лекарственный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, кроме лекарственных средств, указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка.

По 200 мг во флаконе, по 1 флакону в картонной пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

К.Т. РОМФАРМ КОМПАНИ С.Р.Л.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

ул. Эроилор № 1А, г. Отопень, 075100, округ Илfov, Румыния – здание Ромфарм 1 и Ромфарм 2.