Voriconazol Rompharm

INSTRUCCIÓN PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO VORICONAZOL ROMPHARM (VORICONAZOLE ROMPHARM)

Composición:

Principio activo: voriconazol;

1 frasco contiene 200 mg de voriconazol;

Sustancia auxiliar: sulfobutiléter de betaciclodextrina sódica.

Forma farmacéutica. Liofilizado para concentrado para solución para perfusión.

Propiedades físicas y químicas principales: polvo de color blanco a casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antifúngicos para uso sistémico. Derivados del triazol. Código ATC: J02A C03.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

El voriconazol es una sustancia antifúngica del grupo de los triazoles. Su mecanismo de acción primario consiste en la inhibición de la reacción de desmetilación del 14α-lanosterol, mediada por el citocromo P450 fúngico, que constituye el paso clave en la biosíntesis del ergosterol. La acumulación del 14α-metilsterol se correlaciona con la posterior pérdida del ergosterol en las membranas de las células fúngicas y podría ser responsable de la actividad antifúngica del voriconazol. Se ha demostrado que el voriconazol es más selectivo hacia las enzimas fúngicas del citocromo P450 que hacia los sistemas enzimáticos del citocromo P450 de diferentes mamíferos.

Farmacocinética/farmacodinámica.

En el transcurso de 10 estudios terapéuticos, la mediana de las concentraciones plasmáticas media y máxima de voriconazol en cada paciente individual fue de 2425 ng/ml (rango intercuartílico 1193–4380 ng/ml) y 3742 ng/ml (rango intercuartílico 2027–6302 ng/ml), respectivamente. Durante los estudios terapéuticos no se estableció una relación positiva entre las concentraciones plasmáticas medias, máximas o mínimas de voriconazol y la eficacia, y tampoco se demostró tal relación en los estudios de profilaxis.

El análisis farmacocinético/farmacodinámico de los datos de los estudios clínicos reveló una relación positiva entre las concentraciones plasmáticas de voriconazol y las alteraciones en las pruebas de función hepática y los trastornos visuales. El ajuste de la dosis no fue evaluado en los estudios de profilaxis.

Eficacia clínica y seguridad

El voriconazol demuestra in vitro una amplia actividad antifúngica frente a especies de Candida (incluyendo C. krusei, resistente a fluconazol, y cepas resistentes de C. glabrata y C. albicans) y una actividad fungicida frente a todas las especies estudiadas de Aspergillus. Además, el voriconazol muestra in vitro actividad fungicida frente a hongos patógenos emergentes, incluyendo especies como Scedosporium o Fusarium, cuya sensibilidad a los antifúngicos disponibles es limitada.

La eficacia clínica del voriconazol (definida como respuesta parcial o completa) ha sido demostrada frente a diversas especies de Aspergillus, incluyendo A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans; diferentes especies de Candida, incluyendo C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis y C. tropicalis; un número limitado de cepas de C. dubliniensis, C. inconspicua y C. guilliermondii; diversas especies de Scedosporium, incluyendo S. apiospermum, S. prolificans; y diferentes especies de Fusarium.

Otras infecciones fúngicas, a menudo con respuesta parcial o completa, incluyen infecciones individuales causadas por diversas especies de Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, diferentes especies de Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, diferentes especies de Penicillium, incluyendo P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, y diversas especies de Trichosporon, incluyendo infecciones causadas por T. beigelii.

La actividad in vitro frente a cepas clínicas se ha observado en diversas especies de Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora e Histoplasma capsulatum, siendo la inhibición de la mayoría de las cepas obtenida a concentraciones de voriconazol comprendidas entre 0,05 y 2 µg/ml.

Se ha demostrado actividad del fármaco in vitro frente a diversas especies de Curvularia y diferentes especies de Sporothrix, aunque la relevancia clínica de esta actividad aún no ha sido determinada.

Puntos de control

Antes de iniciar el tratamiento, se deben obtener muestras para cultivo fúngico y realizar otros estudios de laboratorio adecuados (serológicos, histopatológicos) para aislar e identificar los microorganismos patógenos responsables de la infección. El tratamiento puede iniciarse antes de disponer de los resultados de los cultivos y estudios de laboratorio; sin embargo, tan pronto como estén disponibles dichos resultados, se debe ajustar adecuadamente la terapia etiológica.

Las especies que con mayor frecuencia causan enfermedades infecciosas en humanos incluyen C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata y C. krusei, y para todas estas especies la concentración inhibitoria mínima (CIM) de voriconazol es inferior a 1 mg/l.

Sin embargo, la actividad in vitro del voriconazol frente a diferentes especies de Candida no es uniforme. En particular, para C. glabrata, la CIM del voriconazol es proporcionalmente más alta en cepas resistentes a fluconazol que en cepas sensibles a fluconazol. Por tanto, se deben realizar todos los esfuerzos posibles para identificar Candida hasta el nivel de especie. Si están disponibles los resultados de las pruebas de sensibilidad de los microorganismos a los antifúngicos, los valores de CIM pueden interpretarse utilizando los criterios de puntos de corte de sensibilidad establecidos por el Comité Europeo para la Evaluación de la Sensibilidad a Antimicrobianos (EUCAST).

Puntos de corte definidos por EUCAST

Especies de Candida y Aspergillus	Valores de corte de CMI (mg/l)
	≤ S (sensible)	> R (resistente)
Candida albicans1	0,06	0,25
Candida dubliniensis1	0,06	0,25
Candida glabrata	Datos de evidencia insuficientes (DEI)	DEI
Candida krusei	DEI	DEI
Candida parapsilosis1	0,125	0,25
Candida tropicalis1	0,125	0,25
Candida guilliermondii2	DEI	DEI
Valores de corte para Candida no específicos de especie3	DEI	DEI
Aspergillus fumigatus4	1	1
Aspergillus nidulans4	1	1
Aspergillus flavus	DEI5	DEI5
Aspergillus niger	DEI5	DEI5
Aspergillus terreus	DEI5	DEI5
Valores de corte no específicos de especie6	DEI	DEI
1 Las cepas con valores de CMI que superan el valor de corte sensible/intermedio (susceptible/intermediate — S/I) son raras o no han sido aún comunicadas. Debe repetirse la identificación de cualquier cepa de este tipo y la prueba de sensibilidad a agentes antifúngicos, y en caso de confirmación del resultado, la cepa debe enviarse a un laboratorio de referencia. La cepa debe considerarse resistente hasta que se disponga de evidencia de respuesta clínica de aislamientos confirmados con CMI superiores al valor de corte actual de resistencia. En infecciones causadas por las especies enumeradas a continuación, se ha logrado una respuesta clínica del 76 % cuando las CMI fueron inferiores o iguales al valor de corte epidemiológico. Por lo tanto, las poblaciones de tipo salvaje de C. albicans, C. dubliniensis, C. parapsilosis y C. tropicalis se consideran sensibles. 2Los valores de corte epidemiológicos (ECOFF) para estas especies son generalmente más altos que para C. albicans. 3Los valores de corte no específicos de especie se han establecido principalmente sobre la base de datos de farmacocinética/farmacodinámica (PK/PD) y no dependen de la distribución de CMI de una especie específica de Candida. Se utilizan únicamente para organismos para los que no existen valores de corte específicos. 4La zona de incertidumbre técnica (ZIT) es de 2. Registrar como «R» con la siguiente nota: «En algunas situaciones clínicas (formas no invasivas de infección), el voriconazol puede utilizarse siempre que se garantice una exposición suficiente». 5Los ECOFF para estas especies son generalmente más altos que para A. fumigatus, en un dilución doble. 6No se han establecido valores de corte no específicos de especie.

Experiencia clínica de uso

Dentro de esta sección, el resultado satisfactorio del uso del medicamento se definió como respuesta completa o parcial.

Infecciones causadas por Aspergillus: eficacia en pacientes con aspergilosis de pronóstico desfavorable

Voriconazol muestra actividad fungicida in vitro frente a diversas especies de Aspergillus. La eficacia de voriconazol y sus ventajas respecto a la supervivencia de los pacientes, en comparación con el fármaco de referencia anfotericina B como terapia de primera línea en aspergilosis invasiva aguda, se demostraron en un estudio abierto, aleatorizado, multicéntrico, con 277 pacientes inmunodeprimidos, que recibieron tratamiento durante 12 semanas. Voriconazol se administró por vía intravenosa con una dosis de carga de 6 mg/kg cada 12 horas durante las primeras 24 horas, seguida de una dosis de mantenimiento de 4 mg/kg cada 12 horas durante 7 días. La vía de administración podía cambiarse posteriormente a vía oral con una dosis de 200 mg cada 12 horas. La mediana de duración del tratamiento intravenoso con voriconazol fue de 10 días (2-85 días). Tras la terapia intravenosa, la mediana de duración del tratamiento oral con voriconazol fue de 76 días (2-232 días).

Una respuesta global satisfactoria (desaparición completa o parcial de todos los síntomas, signos y alteraciones radiológicas/broncoscópicas asociadas presentes antes del inicio del tratamiento) se observó en el 53 % de los pacientes tratados con voriconazol, en comparación con el 31 % de los pacientes tratados con el fármaco de comparación. La supervivencia de los pacientes durante el período de 84 días fue estadísticamente significativa mayor con voriconazol que con el fármaco de comparación, demostrándose ventajas clínicas y estadísticamente significativas de voriconazol tanto respecto al tiempo hasta el fallecimiento como al tiempo hasta la interrupción del tratamiento por toxicidad. Este estudio confirmó los resultados de un estudio prospectivo previo, en el que se obtuvo un resultado positivo del fármaco en pacientes con factores de riesgo de pronóstico desfavorable, incluyendo la enfermedad del injerto contra el huésped y especialmente las infecciones cerebrales (generalmente asociadas con una mortalidad del 100 %). En estos estudios, el fármaco se evaluó en el tratamiento de la aspergilosis de senos paranasales, aspergilosis cerebral, pulmonar y diseminada en pacientes trasplantados de médula ósea u órganos parenquimatosos, así como en pacientes con neoplasias hematológicas malignas, tumores malignos y SIDA.

Candidemia en pacientes sin neutropenia

La eficacia de voriconazol en comparación con el esquema de tratamiento con anfotericina B seguido de fluconazol como terapia de primera línea en candidemia se demostró en un estudio comparativo abierto. Participaron en el estudio 370 pacientes sin neutropenia (de 12 años o más) con candidemia documentada, de los cuales 248 recibieron tratamiento con voriconazol. Nueve pacientes del grupo tratado con voriconazol y cinco del grupo tratado con anfotericina B seguido de fluconazol también presentaban infecciones micológicamente confirmadas en tejidos profundos. Los pacientes con insuficiencia renal no fueron incluidos en el estudio. La mediana de duración del tratamiento en ambos grupos estudiados fue de 15 días. Según el análisis primario, la respuesta favorable al tratamiento, evaluada por el Comité de Evaluación de Datos del estudio en ciego, se definió como la desaparición/disminución de todos los signos y síntomas clínicos de la infección junto con la erradicación de Candida en sangre y en sitios de tejidos profundos infectados, 12 semanas después de finalizar la terapia. Los resultados de los pacientes que no pudieron evaluarse a las 12 semanas posteriores al final del tratamiento se consideraron desfavorables. Según este análisis, la respuesta favorable al tratamiento se observó en el 41 % de los pacientes en ambos grupos de tratamiento.

En un análisis secundario, que utilizó las evaluaciones del Comité de Evaluación de Datos del estudio en el último punto de tiempo evaluable (finalización del tratamiento o a las 2, 6 o 12 semanas tras la finalización del tratamiento), las tasas de respuesta favorable al tratamiento con voriconazol y con anfotericina B seguido de fluconazol fueron del 65 % y del 71 %, respectivamente.

La frecuencia de resultados favorables al tratamiento según la evaluación de los investigadores en cada uno de estos puntos de tiempo evaluable se muestra en la tabla siguiente.

Punto de tiempo	Voriconazol (N = 248)	Anfotericina B → fluconazol (N = 122)
Finalización del tratamiento	178 (72 %)	88 (72 %)
2 semanas después de la finalización del tratamiento	125 (50 %)	62 (51 %)
6 semanas después de la finalización del tratamiento	104 (42 %)	55 (45 %)
12 semanas después de la finalización del tratamiento	104 (42 %)	51 (42 %)

Infecciones invasivas refractarias graves causadas por especies de Candida

En un estudio clínico participaron 55 pacientes con infecciones sistémicas graves y refractarias causadas por especies de Candida (incluyendo candidemia, candidiasis diseminada y otras formas de candidiasis invasiva), en los que el tratamiento previo con agentes antifúngicos, incluyendo fluconazol, había sido ineficaz. Se observó una respuesta favorable al tratamiento con voriconazol en 24 pacientes (respuesta completa en 15 pacientes y respuesta parcial en 9). En pacientes infectados con cepas resistentes a fluconazol no pertenecientes a la especie Candida albicans, se observó un resultado favorable con voriconazol en 3 de 3 pacientes infectados con C. krusei (respuesta completa en todos) y en 6 de 8 pacientes infectados con C. glabrata (respuesta completa en 5 y respuesta parcial en 1). Los datos sobre eficacia clínica fueron respaldados por datos limitados de sensibilidad del microorganismo al fármaco.

Infecciones causadas por diversas especies de Scedosporium y Fusarium

Se ha demostrado eficacia de voriconazol frente a hongos patógenos raros como:

• especies de Scedosporium: se observó una respuesta favorable al tratamiento con voriconazol en 16 de 28 pacientes infectados con S. apiospermum (respuesta completa en 6 pacientes y respuesta parcial en 10), y en 2 de 7 pacientes infectados con S. prolificans (ambos con respuesta parcial). Además, se observó una respuesta favorable en 1 de 3 pacientes infectados con más de un organismo patógeno, incluyendo diferentes especies de Scedosporium;
• especies de Fusarium: el tratamiento con voriconazol fue exitoso en 7 de 17 pacientes (3 respuestas completas y 4 parciales). En 3 de los 7 pacientes se observó infección ocular, en 1 infección de senos paranasales y en 3 pacientes se observó enfermedad infecciosa diseminada. Otros 4 pacientes con fusariosis estaban infectados con múltiples patógenos; en 2 de estos pacientes se observó un resultado favorable del tratamiento.

La mayoría de los pacientes que recibieron voriconazol para el tratamiento de estas infecciones fúngicas raras tenían antecedentes de intolerancia o resistencia a los agentes antifúngicos previamente utilizados.

Profilaxis primaria de infecciones fúngicas invasivas: eficacia en receptores de trasplante de células madre hematopoyéticas sin infección fúngica invasiva previamente confirmada o sospechosa

Voriconazol fue comparado con itraconazol como agente para profilaxis primaria en un estudio abierto, comparativo y multicéntrico en adultos y adolescentes receptores de trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas, sin infección fúngica invasiva previamente confirmada o sospechosa. El éxito se definió como la capacidad de continuar la profilaxis con el fármaco en estudio durante 100 días tras el trasplante de células madre hematopoyéticas (de forma continua durante > 14 días) y la supervivencia sin infección fúngica invasiva confirmada o sospechosa durante 180 días tras el trasplante. A la población modificada de "pacientes incluidos en el análisis por intención de tratar" (grupo ITT) se incluyeron 465 receptores de trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas, de los cuales el 45 % de los pacientes tenían leucemia mieloide aguda. Del total de pacientes, el 58 % recibió regímenes de tratamiento mieloablativos. La profilaxis con el fármaco en estudio comenzó inmediatamente después del trasplante de células madre hematopoyéticas: 224 pacientes recibieron voriconazol y 241 pacientes recibieron itraconazol. La duración media de la profilaxis con el fármaco en el grupo ITT fue de 96 días para voriconazol y 68 días para itraconazol.

Los coeficientes de eficacia y otros puntos finales secundarios se presentan en la tabla siguiente.

Puntos finales del estudio	Voriconazol N = 224	Itraconazol N = 241	Diferencia de proporciones e intervalo de confianza (IC) del 95 %	Valor de p
Eficacia al día 180*	109 (48,7 %)	80 (33,2 %)	16,4 % (7,7 %, 25,1 %)**	0,0002**
Eficacia al día 100	121 (54,0 %)	96 (39,8 %)	15,4 % (6,6 %, 24,2 %)**	0,0006**
Duración de la profilaxis con el medicamento en estudio de al menos 100 días	120 (53,6 %)	94 (39,0 %)	14,6 % (5,6 %, 23,5 %)	0,0015
Coeficiente de supervivencia hasta el día 180	184 (82,1 %)	197 (81,7 %)	0,4 % (–6,6 %, 7,4 %)	0,9107
Desarrollo de infección fúngica invasora previamente confirmada o sospechada hasta el día 180	3 (1,3 %)	5 (2,1 %)	0,7 % (–3,1 %, 1,6 %)	0,5390
Desarrollo de infección fúngica invasora previamente confirmada o sospechada hasta el día 100	2 (0,9 %)	4 (1,7 %)	0,8 % (–2,8 %, 1,3 %)	0,4589
Desarrollo de infección fúngica invasora previamente confirmada o sospechada durante el período de administración del medicamento en estudio	0	3 (1,2 %)	1,2 % (–2,6 %, 0,2 %)	0,0813

* Punto final primario del estudio.

** Diferencia en las proporciones, valores del IC del 95 % y valor p, obtenidos tras el ajuste por aleatorización.

Los índices de aparición de infección fúngica invasiva hasta el día 180 y el punto final primario del estudio, es decir, «eficacia al día 180», en pacientes con leucemia mieloide aguda y acondicionamiento, respectivamente, se presentan en la tabla siguiente.

Leucemia mieloide aguda

Punto final del estudio	Voriconazol (N=98)	Itraconazol (N=109)	Diferencia de proporciones e intervalo de confianza (IC) del 95 %
Aparición de infección fúngica invasiva – día 180	1 (1,0 %)	2 (1,8 %)	0,8 % (–4,0 %; 2,4 %) **
Eficacia al día 180*	55 (56,1 %)	45 (41,3 %)	14,7 % (1,7 %; 27,7 %)***

* Punto final primario del estudio.

** Se demuestra una eficacia no inferior con un margen del 5 %.

*** La diferencia en las proporciones y el IC del 95 % se obtuvieron tras la corrección por aleatorización.

Régimen de acondicionamiento mieloablativo

Punto final del estudio	Voriconazol (N=125)	Itraconazol (N=143)	Diferencia de proporciones e intervalo de confianza (IC) del 95 %
Aparición de infección fúngica invasiva — día 180	2 (1,6 %)	3 (2,1 %)	0,5 % (–3,7 %, 2,7 %) **
Eficacia al día 180*	70 (56,0 %)	53 (37,1 %)	20,1 % (8,5 %, 31,7 %)***

* Punto final primario del estudio.

** Se demuestra una eficacia no inferior con un margen del 5 %.

*** Diferencia en las proporciones y IC del 95 % obtenidos tras ajuste por aleatorización.

Profilaxis secundaria de infección fúngica invasiva: eficacia en receptores de trasplante de células madre hematopoyéticas

Voriconazol se estudió como agente para profilaxis secundaria en un estudio abierto, no comparativo, multicéntrico, en adultos receptores de trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas con infección fúngica invasiva previamente confirmada o sospechada. El punto final primario fue la frecuencia de desarrollo de infecciones fúngicas invasivas previamente confirmadas o sospechosas durante el primer año tras el trasplante de células madre hematopoyéticas. El grupo ITT incluyó a 40 pacientes con infecciones fúngicas invasivas previas, incluyendo 31 con aspergilosis, 5 con candidiasis y 4 con otros tipos de infección fúngica invasiva. La duración media de la profilaxis con el medicamento en el grupo ITT fue de 95,5 días.

Infecciones fúngicas invasivas previamente confirmadas o sospechosas ocurrieron en el 7,5 % (3/40) de los pacientes durante el primer año tras el trasplante de células madre hematopoyéticas, incluyendo un caso de candidemia, un caso de escedosporiosis (ambos fueron recidivas de infección fúngica invasiva previa) y un caso de zigomicosis. La tasa de supervivencia al día 180 fue del 80,0 % (32/40) y al año fue del 70,0 % (28/40).

Duración del tratamiento

Durante los estudios clínicos, 705 pacientes recibieron voriconazol durante más de 12 semanas y 164 pacientes durante más de 6 meses.

Pacientes pediátricos

Cincuenta y tres pacientes pediátricos de 2 a 18 años de edad recibieron tratamiento con voriconazol en dos estudios clínicos prospectivos, abiertos, no comparativos y multicéntricos. En un estudio participaron 31 pacientes con aspergilosis invasiva posible, confirmada o probable, de los cuales 14 tenían aspergilosis invasiva confirmada o probable. Estos pacientes se incluyeron en los análisis de eficacia del grupo de pacientes modificado tratado. En el segundo estudio participaron 22 pacientes con candidiasis invasiva, incluyendo candidemia y candidiasis esofágica, que requerían tratamiento de primera línea o de rescate. De estos pacientes, 17 se incluyeron en los análisis de eficacia del grupo de pacientes modificado tratado. En pacientes con aspergilosis invasiva, la tasa de respuesta global a las 6 semanas fue del 64,3 % (9 de 14); la tasa de respuesta global en pacientes de 2 a 12 años fue del 40 % (2 de 5) y en pacientes de 12 a 18 años fue del 77,8 % (7 de 9). En pacientes con candidemia, la tasa de respuesta global al final del tratamiento fue del 85,7 % (6 de 7), y en pacientes con candidiasis esofágica fue del 70 % (7 de 10). La tasa de respuesta global combinada (en pacientes con candidemia y candidiasis esofágica juntos) fue del 88,9 % (8 de 9) en pacientes de 2 a 12 años y del 62,5 % (5 de 8) en pacientes de 12 a 18 años.

Estudios clínicos para evaluar el intervalo QTc

Se realizó un estudio aleatorizado, controlado con placebo, cruzado, con dosis única, para evaluar el efecto del fármaco investigacional sobre el intervalo QTc en voluntarios sanos. Durante el estudio se utilizaron tres dosis de voriconazol y ketoconazol por vía oral. La prolongación media máxima corregida respecto al placebo del intervalo QTc respecto al valor basal fue de 5,1, 4,8 y 8,2 ms tras la administración de 800, 1200 y 1600 mg de voriconazol, respectivamente, y de 7,0 ms tras la administración de 800 mg de ketoconazol. En ningún participante del estudio se observó una prolongación del intervalo QTc ≥ 60 ms respecto al valor basal. No se observó superación del umbral potencialmente clínicamente significativo de 500 ms en ningún participante.

Farmacocinética.

Características farmacocinéticas generales

La farmacocinética de voriconazol se estudió en voluntarios sanos, grupos especiales de pacientes y enfermos. Tras la administración oral de dosis de 200 mg o 300 mg dos veces al día durante 14 días en pacientes con riesgo elevado de desarrollar aspergilosis (principalmente pacientes con neoplasias malignas de tejidos linfáticos y hematopoyéticos), las características farmacocinéticas estudiadas, es decir, velocidad y uniformidad de absorción, acumulación y farmacocinética no lineal, fueron análogas a las observadas en voluntarios sanos.

La farmacocinética de voriconazol es no lineal debido a su intenso metabolismo. Al aumentar la dosis, el incremento en la exposición es mayor que proporcional. Se ha calculado que al aumentar la dosis oral de voriconazol de 200 mg a 300 mg dos veces al día, la exposición (AUCτ) aumenta en promedio 2,5 veces. Una dosis oral de carga de 200 mg (o 100 mg en pacientes con peso corporal inferior a 40 kg) alcanza una exposición equivalente a la administración intravenosa de 3 mg/kg. Una dosis oral de carga de 300 mg (o 150 mg en pacientes con peso corporal inferior a 40 kg) alcanza una exposición equivalente a la administración intravenosa de 4 mg/kg. Tras la administración oral o intravenosa de dosis de carga de voriconazol, las concentraciones plasmáticas cercanas al estado de equilibrio se alcanzan dentro de las primeras 24 horas de tratamiento. Si no se utiliza un régimen de dosis de carga, con la administración múltiple de voriconazol dos veces al día, la acumulación y el estado de equilibrio en plasma se alcanzan en la mayoría de los pacientes al sexto día.

Absorción

Voriconazol se absorbe rápidamente y casi completamente tras la administración oral, alcanzándose la concentración máxima en plasma (Cmax) a las 1-2 horas tras la ingestión. La biodisponibilidad absoluta de voriconazol tras su administración oral es del 96 %. Cuando voriconazol se administra múltiples veces con alimentos ricos en grasas, los niveles de Cmax y AUCτ disminuyen en un 34 % y 24 %, respectivamente. El cambio en el pH del jugo gástrico no afecta la absorción de voriconazol.

Distribución

El volumen de distribución en estado de equilibrio de voriconazol se estima en 4,6 l/kg, lo que indica una distribución significativa en los tejidos. La unión de voriconazol a las proteínas plasmáticas se estima en un 58 %. Voriconazol se ha identificado en concentraciones detectables en todas las muestras de líquido cefalorraquídeo obtenidas de 8 pacientes en el marco de un programa de investigación y acceso.

Metabolismo

Estudios in vitro demostraron que voriconazol es metabolizado por las isoenzimas CYP2C19, CYP2C9 y CYP3A4 del citocromo P450. Voriconazol se caracteriza por una alta variabilidad farmacocinética interindividual.

Estudios in vivo demostraron que CYP2C19 desempeña un papel importante en el metabolismo de voriconazol. Esta enzima presenta polimorfismo genético. Por ejemplo, se espera que entre el 15 % y el 20 % de los pacientes de raza mongoloide sean metabolizadores lentos de este fármaco. Entre las poblaciones de raza caucásica y negra, la proporción de individuos metabolizadores lentos es del 3 % al 5 %. Estudios realizados con voluntarios sanos caucásicos y japoneses demostraron que en los «metabolizadores lentos» la exposición al fármaco (AUCτ) es en promedio 4 veces mayor que en el grupo de comparación, los «metabolizadores rápidos homocigotos». Los «metabolizadores rápidos heterocigotos» presentan una exposición al fármaco en promedio 2 veces mayor que los «metabolizadores rápidos homocigotos».

El principal metabolito de voriconazol es el N-óxido, que representa el 72 % de todos los metabolitos marcados con isótopo radiactivo que circulan en plasma. Este metabolito presenta actividad antifúngica mínima y no influye en la eficacia total de voriconazol.

Excreción

Voriconazol se elimina del organismo mediante metabolismo hepático; menos del 2 % de la dosis administrada se excreta sin cambios en la orina.

Tras la administración de voriconazol marcado con isótopo radiactivo, se detectó aproximadamente el 80 % de la radiactividad en orina tras la administración intravenosa múltiple del fármaco y el 83 % tras la administración oral múltiple. La mayor parte (> 94 %) de las sustancias radiactivas se eliminó del organismo durante las primeras 96 horas tanto tras la administración intravenosa como oral del fármaco.

La duración de la semivida de eliminación de voriconazol depende de la dosis y es de aproximadamente 6 horas tras la administración oral de 200 mg. Debido a la farmacocinética no lineal, la semivida de eliminación no se utiliza para evaluar la acumulación o eliminación de voriconazol.

Farmacocinética en grupos especiales de pacientes

Sexo. En un estudio de administración oral múltiple de voriconazol, los niveles de Cmax y AUCτ en mujeres jóvenes sanas fueron un 83 % y un 113 % más altos, respectivamente, que en hombres jóvenes sanos (18-45 años). En este mismo estudio no se observaron diferencias estadísticamente significativas entre estos parámetros en hombres y mujeres sanas de edad avanzada (≥ 65 años). En el programa clínico no se realizó ajuste de dosis según el sexo de los participantes. Los perfiles de seguridad y las concentraciones plasmáticas del fármaco en mujeres y hombres fueron similares. Por tanto, no es necesario ajustar la dosis según el sexo.

Pacientes de edad avanzada. En un estudio clínico de administración múltiple del fármaco por vía oral, los niveles de Cmax y AUCτ en hombres sanos de edad avanzada (≥ 65 años) fueron un 61 % y un 86 % más altos, respectivamente, que en hombres jóvenes sanos (18-45 años). No se observaron diferencias estadísticamente significativas en los niveles de Cmax y AUCτ entre mujeres sanas de edad avanzada (≥ 65 años) y mujeres jóvenes sanas (18-45 años).

En los estudios clínicos no se realizó ajuste de dosis según la edad. Se observó una relación entre las concentraciones plasmáticas y la edad. Los perfiles de seguridad de voriconazol en pacientes jóvenes y pacientes de edad avanzada fueron similares; por tanto, no es necesaria la corrección de la dosis en pacientes de edad avanzada (ver sección «Posología y forma de administración»).

Pacientes pediátricos. La dosis recomendada del fármaco por vía oral en niños se basa en un análisis farmacocinético de datos obtenidos de 112 niños de 2 a 12 años con inmunosupresión y 26 niños de 12 a 17 años con inmunosupresión. Se evaluaron las administraciones múltiples de dosis de 3, 4, 6, 7 y 8 mg/kg dos veces al día por vía intravenosa y dosis múltiples de 4 mg/kg, 6 mg/kg y 200 mg dos veces al día por vía oral (polvo para preparar suspensión oral) en tres estudios farmacocinéticos pediátricos. Las dosis de carga de 6 mg/kg dos veces al día por vía intravenosa el primer día, seguidas de dosis posteriores de 4 mg/kg dos veces al día por vía intravenosa y 300 mg dos veces al día por vía oral (comprimidos), se evaluaron en un estudio farmacocinético pediátrico. En esta categoría de pacientes se observó una variabilidad individual más marcada en comparación con los adultos.

La comparación de parámetros farmacocinéticos entre niños y adultos mostró que la exposición total esperada (AUCτ) en niños tras la administración de una dosis de carga intravenosa de 9 mg/kg fue comparable a la AUCτ en adultos tras la administración de una dosis de carga intravenosa de 6 mg/kg. La AUCτ en niños tras la administración de dosis de mantenimiento de 4 y 8 mg/kg dos veces al día por vía intravenosa fue comparable a la AUCτ en adultos tras la administración de 3 y 4 mg/kg dos veces al día por vía intravenosa. La AUCτ en niños tras la administración de una dosis de mantenimiento oral de 9 mg/kg (máximo 350 mg) dos veces al día fue comparable a la AUCτ en adultos tras la administración de 200 mg dos veces al día por vía oral. La exposición a voriconazol tras la administración de 8 mg/kg por vía intravenosa será el doble que tras la administración oral de 9 mg/kg.

La dosis de mantenimiento más alta que la de adultos para administración intravenosa en niños refleja una mayor capacidad de eliminación debido a una mayor masa hepática relativa respecto al peso corporal. Tras la administración oral, la biodisponibilidad del fármaco puede estar reducida en niños con malabsorción y peso corporal muy bajo respecto a la edad. En tales casos, se recomienda administrar voriconazol por vía intravenosa.

La exposición a voriconazol en la mayoría de los niños mayores fue comparable a la de adultos con el mismo régimen de dosificación. Sin embargo, en algunos niños mayores con bajo peso corporal se observó una exposición menor a voriconazol en comparación con adultos. Parece que en estos pacientes el metabolismo de voriconazol es similar al de los niños y no al de los adultos. Según el análisis farmacocinético poblacional, los niños de 12 a 14 años con peso corporal inferior a 50 kg deben recibir las dosis pediátricas (ver sección «Posología y forma de administración»).

Alteración de la función renal. En pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave (nivel de creatinina en suero >2,5 mg/dl) se produce una acumulación de sodio β-ciclodextrina sulfobutiléter (ver secciones «Posología y forma de administr游戏副本

Características clínicas.

Indicaciones.

Prevención de infecciones fúngicas invasivas en trasplantes alogénicos de médula ósea en pacientes con alto riesgo de esta complicación.

Voriconazol Rompharm se administra en adultos y niños para el tratamiento de:

• aspergilosis invasiva;
• candidemia no asociada a neutropenia;
• infecciones invasivas graves debidas a Candida (incluyendo C. krusei) resistentes a fluconazol;
• infecciones fúngicas graves debidas a especies de Scedosporium y Fusarium.

En pacientes con infecciones progresivas y potencialmente mortales, Voriconazol Rompharm debe administrarse como terapia inicial.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al voriconazol o a cualquiera de los excipientes enumerados en la sección «Composición».

Asociación concomitante con sustratos del CYP3A4, terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida, quinidina o ivabradina, ya que el aumento de la concentración plasmática de estos medicamentos puede provocar alargamiento del intervalo QTc y casos raros de taquicardia ventricular tipo torsade de pointes (ver sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»).

Asociación concomitante con rifampicina, carbamazepina, fenobarbital y Hypericum perforatum (extracto de hierba de San Juan), ya que estos fármacos pueden reducir significativamente la concentración plasmática de voriconazol (ver sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»).

Asociación concomitante de dosis estándar de voriconazol con efavirenz en dosis de 400 mg una vez al día o superior está contraindicada, ya que efavirenz reduce significativamente la concentración plasmática de voriconazol en individuos sanos a estas dosis. Voriconazol también aumenta significativamente la concentración plasmática de efavirenz (ver sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»; para dosis menores, ver sección «Precauciones especiales de uso»).

Asociación concomitante con dosis alta de ritonavir (400 mg o más dos veces al día), ya que ritonavir reduce significativamente la concentración plasmática de voriconazol en individuos sanos a esta dosis (ver sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»; para dosis menores, ver sección «Precauciones especiales de uso»).

Asociación concomitante con alcaloides del cornezuelo del centeno (ergotamina, dihidroergotamina), que son sustratos del CYP3A4, ya que el aumento de la concentración plasmática de estas sustancias activas puede provocar ergotismo (ver sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»).

Asociación concomitante con sirolimus, ya que voriconazol puede aumentar significativamente la concentración plasmática de sirolimus (ver sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»).

Asociación concomitante de voriconazol con naloxegol, un sustrato del CYP3A4, ya que el aumento de la concentración plasmática de naloxegol puede acelerar los síntomas de abstinencia de opioides (ver sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»).

Asociación concomitante de voriconazol con tolvaptán, ya que inhibidores potentes del CYP3A4, como voriconazol, aumentan significativamente las concentraciones plasmáticas de tolvaptán (ver sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»).

Asociación concomitante de voriconazol con lurasidón, ya que el aumento significativo de la exposición a lurasidón puede provocar reacciones adversas graves (ver sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»).

Asociación concomitante con venetoclax al inicio del tratamiento y durante la fase de titulación de la dosis de venetoclax, ya que voriconazol puede aumentar significativamente las concentraciones plasmáticas de venetoclax y aumentar el riesgo de síndrome de lisis tumoral (ver sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»).

Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos.

Voriconazol inhibe y es metabolizado por las isoformas del citocromo P450: CYP2C19, CYP2C9 y CYP3A4. Los inhibidores o inductores de estas isoformas pueden aumentar o disminuir, respectivamente, las concentraciones plasmáticas de voriconazol, y voriconazol puede aumentar las concentraciones plasmáticas de sustancias que son metabolizadas por estas isoformas del citocromo P450; especialmente sustancias metabolizadas por CYP3A4, ya que voriconazol es un inhibidor potente del CYP3A4, aunque el aumento del AUC depende del sustrato (ver tabla más abajo).

Los estudios de interacción entre medicamentos se realizaron en voluntarios sanos de sexo masculino que recibieron voriconazol 200 mg dos veces al día por vía oral, administrado repetidamente hasta alcanzar el estado de equilibrio. Los resultados obtenidos también son aplicables a otros grupos de pacientes y vías de administración.

Voriconazol debe administrarse con precaución a pacientes que toman simultáneamente otros medicamentos que prolongan el intervalo QTc. En los casos en que voriconazol también tenga potencial para aumentar las concentraciones plasmáticas de sustancias metabolizadas por las isoformas CYP3A4 (algunos antihistamínicos, quinidina, cisaprida, pimozida e ivabradina), su uso concomitante está contraindicado (ver sección «Contraindicaciones»).

La tabla siguiente contiene información sobre la interacción entre voriconazol y otros medicamentos. La dirección de las flechas para cada parámetro farmacocinético se basa en el intervalo de confianza del 90 % de la razón geométrica media.

Símbolos y abreviaturas utilizados en la tabla y sus significados:

↔ — dentro del rango del 80–125 %;

↑ — por encima del 80–125 %;

↓ — por debajo del 80–125 %;

* — interacciones bilaterales;

AUCτ — área bajo la curva durante el intervalo de dosificación;

AUCt — área bajo la curva desde el tiempo «0» hasta un tiempo determinado;

AUC0–∞ — área bajo la curva desde el tiempo «0» hasta infinito;

n/d — no aplicable.

Las interacciones en la tabla se presentan en el siguiente orden:

contraindicadas;

aquellas que requieren ajuste de dosis y monitorización clínica y/o biológica cuidadosa;

aquellas sin interacción farmacocinética significativa, pero que pueden tener interés clínico.

Sustancia activa [mecanismo de interacción]	Interacción Media geométrica de cambios, %	Recomendaciones sobre la administración concomitante
Astemizol, cisaprida, pimozida, quinidina, terfenadina e ivabradina [sustratos del CYP3A4]	Aunque no se han realizado estudios al respecto, el aumento de las concentraciones plasmáticas de estas sustancias puede provocar prolongación del intervalo QTc y, rara vez, taquicardia ventricular del tipo torsade de pointes	Contraindicado (véase la sección «Contraindicaciones»)
Carbamazepina y barbitúricos de acción prolongada (por ejemplo, fenobarbital, mefobarbital) [potentes inductores del CYP450]	A pesar de la falta de estudios específicos, es probable que la carbamazepina y los barbitúricos de acción prolongada reduzcan significativamente las concentraciones plasmáticas de voriconazol	Contraindicado (véase la sección «Contraindicaciones»)
Efavirenz (inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa) [inductor del CYP450; inhibidor y sustrato del CYP3A4] 400 mg una vez al día simultáneamente con voriconazol a 200 mg dos veces al día* 300 mg una vez al día simultáneamente con 400 mg de voriconazol dos veces al día*	Cmáx de efavirenz ↑ 38 % AUCτ de efavirenz ↑ 44 % Cmáx de voriconazol ↓ 61 % AUCτ de voriconazol ↓ 77 % En comparación con 600 mg de efavirenz una vez al día: Cmáx de efavirenz ↔ AUCτ de efavirenz ↑ 17 % En comparación con 200 mg de voriconazol dos veces al día: Cmáx de voriconazol ↑ 23 % AUCτ de voriconazol ↓ 7 %	La administración concomitante de dosis estándar de voriconazol con efavirenz a 400 mg una vez al día o más está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones») En caso de administración concomitante de voriconazol y efavirenz, la dosis de mantenimiento de voriconazol debe aumentarse a 400 mg dos veces al día, y la dosis de efavirenz debe reducirse a 300 mg una vez al día. Tras la suspensión de voriconazol, debe reanudarse la dosis inicial de efavirenz (véanse las secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Precauciones de uso»)
Alcaloides del cornezuelo del centeno (por ejemplo, ergotamina y dihidroergotamina) [sustratos del CYP3A4]	Aunque no se han realizado estudios específicos, voriconazol puede aumentar las concentraciones plasmáticas de los alcaloides del cornezuelo del centeno y provocar ergotismo	Contraindicado (véase la sección «Contraindicaciones»)
Lurasidona [sustrato del CYP3A4]	Aunque no se ha estudiado, voriconazol probablemente aumenta significativamente la concentración plasmática de lurasidona.	Contraindicado (véase la sección «Contraindicaciones»)
Naloxegol [sustrato del CYP3A4]	Aunque no se han realizado estudios, es probable que voriconazol provoque un aumento significativo de la concentración plasmática de naloxegol	Contraindicado (véase la sección «Contraindicaciones»)
Rifabutina [potente inductor del CYP450] 300 mg una vez al día 300 mg una vez al día (simultáneamente con voriconazol 350 mg dos veces al día*) 300 mg una vez al día (simultáneamente con voriconazol 400 mg dos veces al día*)	Cmáx de voriconazol ↓ 69 % AUCτ de voriconazol ↓ 78 % En comparación con 200 mg de voriconazol dos veces al día: Cmáx de voriconazol ↓ 4 % AUCτ de voriconazol ↓ 32 % Cmáx de rifabutina ↑ 195 % AUCτ de rifabutina ↑ 331 % En comparación con 200 mg de voriconazol dos veces al día: Cmáx de voriconazol ↑ 104 % AUCτ de voriconazol ↑ 87 %	Debe evitarse la administración concomitante de voriconazol y rifabutina, salvo que el beneficio supere el riesgo. La dosis de mantenimiento de voriconazol puede aumentarse hasta 5 mg/kg por vía intravenosa dos veces al día o de 200 mg a 350 mg por vía oral dos veces al día (de 100 mg a 200 mg por vía oral dos veces al día en pacientes con peso corporal inferior a 40 kg) (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»). En caso de administración concomitante de rifabutina y voriconazol, se recomienda un monitoreo cuidadoso de los parámetros de hemograma completo y efectos adversos relacionados con rifabutina (como uveítis)
Rifampicina (600 mg una vez al día) [potente inductor del CYP450]	Cmáx de voriconazol ↓ 93 % AUCτ de voriconazol ↓ 96 %	Contraindicado (véase la sección «Contraindicaciones»)
Ritonavir (inhibidor de proteasas) [potente inductor del CYP450; inhibidor y sustrato del CYP3A4] Dosis altas (400 mg dos veces al día) Dosis bajas (100 mg dos veces al día)*	Cmáx y AUCτ de ritonavir ↔ Cmáx de voriconazol ↓ 66 % AUCτ de voriconazol ↓ 82 % Cmáx de ritonavir ↓ 25 % AUCτ de ritonavir ↓ 13 % Cmáx de voriconazol ↓ 24 % AUCτ de voriconazol ↓ 39 %	La administración concomitante de voriconazol y dosis altas de ritonavir (400 mg o más dos veces al día) está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»). Debe evitarse la administración concomitante de voriconazol y dosis bajas de ritonavir (100 mg dos veces al día), salvo que el beneficio supere el riesgo
Hypericum perforatum (hierba de San Juan) [inductor del CYP450; inductor de la glucoproteína P] 300 mg tres veces al día (administración concomitante con una dosis única de 400 mg de voriconazol)	En un estudio publicado independiente, AUC0-∞ de voriconazol ↓ 59 %	Contraindicado (véase la sección «Contraindicaciones»)
Tolvaptán [sustrato del CYP3A4]	Aunque no se han realizado estudios clínicos específicos, es probable que voriconazol aumente significativamente las concentraciones plasmáticas de tolvaptán	Contraindicado (véase la sección «Contraindicaciones»)
Venetoclax [sustrato del CYP3A]	Aunque no se han realizado estudios, voriconazol probablemente aumenta significativamente las concentraciones plasmáticas de venetoclax.	La administración concomitante de voriconazol está contraindicada al inicio del tratamiento y durante la fase de titulación de la dosis de venetoclax (véase la sección «Contraindicaciones»). Debe reducirse la dosis de venetoclax según lo indicado en las instrucciones de uso de venetoclax; se recomienda un monitoreo cuidadoso de signos de toxicidad.
Fluconazol (200 mg una vez al día) [inhibidor del CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4]	Cmáx de voriconazol ↑ 57 % AUCτ de voriconazol ↑ 79 % Cmáx de fluconazol — no significativo AUCτ de fluconazol — no significativo	No se ha determinado cuál debe ser la reducción de la dosis y/o frecuencia de administración de voriconazol y fluconazol para evitar este efecto. Al administrar voriconazol inmediatamente después de fluconazol, se recomienda monitorear los efectos adversos relacionados con voriconazol
Fenitoína [sustrato del CYP2C9 y potente inductor del CYP450] 300 mg una vez al día 300 mg una vez al día (simultáneamente con 400 mg de voriconazol dos veces al día)*	Cmáx de voriconazol ↓ 49 % AUCτ de voriconazol ↓ 69 % Cmáx de fenitoína ↑ 67 % AUCτ de fenitoína ↑ 81 % En comparación con 200 mg de voriconazol dos veces al día: Cmáx de voriconazol ↑ 34 % AUCτ de voriconazol ↑ 39 %	Debe evitarse la administración concomitante de voriconazol y fenitoína, salvo que el beneficio supere el riesgo. Se recomienda un control cuidadoso del nivel plasmático de fenitoína La fenitoína puede administrarse concomitantemente con voriconazol siempre que se aumente la dosis de mantenimiento de voriconazol hasta 5 mg/kg por vía intravenosa dos veces al día o de 200 mg a 400 mg por vía oral dos veces al día (de 100 mg a 200 mg por vía oral dos veces al día en pacientes con peso corporal inferior a 40 kg) (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»)
Letermovir (inductor del CYP2C9 y CYP2C19)	Cmáx de voriconazol ↓ 39 % AUC0-12 de voriconazol ↓ 44 % C12 de voriconazol ↓ 51 %	Si no puede evitarse la administración concomitante de voriconazol y letermovir, se requiere monitoreo por posible pérdida de eficacia de voriconazol
Glasdegib [sustrato del CYP3A4]	Aunque no se han realizado estudios, es probable que aumente la concentración plasmática de glasdegib y aumente el riesgo de prolongación del intervalo QTc.	Si no puede evitarse la administración concomitante, se recomienda monitoreo electrocardiográfico frecuente (véase la sección «Precauciones de uso»)
Inhibidores de tirosina quinasa (por ejemplo, axitinib, bosutinib, cabozantinib, ceritinib, cobimetinib, dabrafenib, dasatinib, nilotinib, sunitinib, ibrutinib, ribociclib) [sustratos del CYP3A4]	Aunque no se han realizado estudios, voriconazol puede aumentar las concentraciones plasmáticas de inhibidores de tirosina quinasa metabolizados por el CYP3A4.	Si no puede evitarse la administración concomitante, se recomienda reducir la dosis del inhibidor de tirosina quinasa y realizar un monitoreo clínico cuidadoso (véase la sección «Precauciones de uso»)
Anticoagulantes Warfarina (dosis única de 30 mg de warfarina simultáneamente con 300 mg de voriconazol dos veces al día) [sustrato del CYP2C9] Otros cumarínicos orales (tales como fenprocumona, acenocumarol) [sustratos del CYP2C9 y CYP3A4]	El tiempo de protrombina máximo se duplicó aproximadamente Aunque no se han realizado estudios específicos, voriconazol puede aumentar las concentraciones plasmáticas de cumarinas y así prolongar el tiempo de protrombina	Se recomienda controlar cuidadosamente el tiempo de protrombina y otros parámetros de coagulación adecuados y ajustar las dosis de anticoagulantes en consecuencia
Ivacaftor [sustrato del CYP3A4]	Aunque no se han realizado estudios, es probable que voriconazol aumente las concentraciones plasmáticas de ivacaftor y aumente el riesgo de efectos adversos	Se recomienda reducir la dosis de ivacaftor
Benzodiazepinas, [sustratos del CYP3A4] Midazolam (dosis única intravenosa de 0,05 mg/kg) Midazolam (dosis única oral de 7,5 mg) Otras benzodiazepinas (por ejemplo, triazolam, alprazolam)	En un estudio publicado independiente AUC0–∞ de midazolam ↑ ≈ 3,7 veces En un estudio publicado independiente Cmáx de midazolam ↑ 3,8 veces AUC0–∞ de midazolam ↑ ≈ 10,3 veces Aunque no se han realizado estudios clínicos específicos, es probable que voriconazol aumente las concentraciones plasmáticas de benzodiazepinas metabolizadas por el CYP3A4 y prolongue el efecto sedante	Debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis de benzodiazepinas
Inmunosupresores [sustratos del CYP3A4] Sirolimus (dosis única de 2 mg) Everolimus [también sustrato de P-gp] Ciclosporina (en receptores estables tras trasplante renal y que reciben ciclosporina de forma continua) Tacrolimus (dosis única de 0,1 mg/kg)	En un estudio publicado independiente: Cmáx de sirolimus ↑ 6,6 veces, AUC0-∞ de sirolimus ↑ 11 veces Aunque no se ha estudiado, voriconazol probablemente aumenta significativamente la concentración plasmática de everolimus. Cmáx de ciclosporina ↑ 13 % AUCτ de ciclosporina ↑ 70 % Cmáx de tacrolimus ↑ 117 % AUCt de tacrolimus ↑ 221 %	La administración concomitante de voriconazol y sirolimus está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones») No se recomienda la administración concomitante de voriconazol y everolimus, ya que se espera que voriconazol aumente significativamente la concentración de everolimus (véase la sección «Precauciones de uso»). Al iniciar voriconazol en pacientes que ya reciben ciclosporina, se recomienda reducir la dosis de ciclosporina a la mitad y realizar un seguimiento cuidadoso de sus niveles. Un nivel elevado de ciclosporina se asocia con efectos nefrotóxicos. Tras la suspensión de voriconazol, debe controlarse cuidadosamente el nivel de ciclosporina y, si es necesario, aumentar su dosis. Al iniciar voriconazol en pacientes que ya reciben tacrolimus, se recomienda reducir la dosis de tacrolimus a un tercio de la dosis inicial y realizar un monitoreo cuidadoso del nivel de tacrolimus. Un nivel elevado de tacrolimus se asocia con efectos nefrotóxicos. Tras la suspensión de voriconazol, debe controlarse cuidadosamente el nivel de ciclosporina y, si es necesario, aumentar su dosis.
Opioide de acción prolongada [sustratos del CYP3A4] Oxicodona (10 mg en dosis única)	En un estudio publicado independiente: Cmáx de oxicodona ↑ 1,7 veces AUC0-∞ de oxicodona ↑ 3,6 veces	Debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis de oxicodona y otros opioides de acción prolongada metabolizados por el CYP3A4 (por ejemplo, hidrocodona). Se recomienda un monitoreo cuidadoso y frecuente de efectos adversos asociados con opioides.
Metadona (32–100 mg una vez al día) [sustrato del CYP3A4]	Cmáx de R-metadona (activa) ↑ 31 % AUCτ de R-metadona (activa) ↑ 47 % Cmáx de S-metadona ↑ 65 % AUCτ de S-metadona ↑ 103 %	Se recomienda vigilancia continua por posibles efectos adversos y toxicidad asociados con concentraciones plasmáticas elevadas de metadona, incluyendo prolongación del intervalo QT. Puede ser necesario reducir la dosis de metadona.
Antiinflamatorios no esteroideos (AINE) [sustratos del CYP2C9] Ibuprofeno (400 mg en dosis única) Diclofenaco (50 mg en dosis única)	Cmáx de S-ibuprofeno ↑ 20 % AUC0-∞ de S-ibuprofeno ↑ 100 % Cmáx de diclofenaco ↑ 114 % AUC0-∞ de diclofenaco ↑ 78 %	Se recomienda monitoreo frecuente por efectos adversos y signos de toxicidad relacionados con AINE. Puede ser necesario reducir las dosis de AINE.
Omeprazol (40 mg una vez al día)* [inhibidor del CYP2C19; sustrato del CYP2C19 y CYP3A4]	Cmáx de omeprazol ↑ 116 % AUCτ de omeprazol ↑ 280 % Cmáx de voriconazol ↑ 15 % AUCτ de voriconazol ↑ 41 % El metabolismo de otros inhibidores de la bomba de protones que son sustratos del CYP2C19 también puede ser inhibido por voriconazol, lo que puede aumentar sus concentraciones plasmáticas	No se recomienda ajuste de dosis de voriconazol. Al iniciar voriconazol en pacientes que ya reciben omeprazol (40 mg o más), se recomienda reducir la dosis de omeprazol a la mitad.
Anticonceptivos orales* [sustratos del CYP3A4, inhibidores del CYP2C19] Noretisterona/etinilestradiol (1 mg / 0,035 mg una vez al día)	Cmáx de etinilestradiol ↑ 36 % AUCτ de etinilestradiol ↑ 61 % Cmáx de noretisterona ↑ 15 % AUCτ de noretisterona ↑ 53 % Cmáx de voriconazol ↑ 14 % AUCτ de voriconazol ↑ 46 %	Se recomienda monitorear la aparición de efectos adversos relacionados con anticonceptivos orales y voriconazol.
Opioide de acción corta [sustratos del CYP3A4] Alfentanilo (20 mcg/kg en dosis única, simultáneamente con naloxona) Fentanilo (5 mcg/kg en dosis única)	En un estudio publicado independiente: AUC0-∞ de alfentanilo ↑ 6 veces En un estudio publicado independiente: AUC0-∞ de fentanilo ↑ 1,34 veces	Debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis de alfentanilo, fentanilo y otros opioides de acción corta estructuralmente similares a alfentanilo metabolizados por el CYP3A4 (por ejemplo, sufentanilo). Se recomienda un monitoreo prolongado y frecuente por depresión respiratoria y efectos adversos asociados con opioides.
Estatinas (por ejemplo, lovastatina) [sustratos del CYP3A4]	Aunque no se han realizado estudios clínicos específicos, voriconazol probablemente aumenta los niveles plasmáticos de estatinas metabolizadas por el CYP3A4, lo que puede provocar rabdomiólisis	Si no puede evitarse la administración concomitante de voriconazol con estatinas metabolizadas por el CYP3A4, se recomienda considerar la posibilidad de reducir la dosis de estatinas.
Derivados de sulfonilurea (por ejemplo, tolbutamida, glipizida, gliburida) [sustratos del CYP2C9]	Aunque no se han realizado estudios específicos, voriconazol puede aumentar los niveles plasmáticos de derivados de sulfonilurea y así provocar hipoglucemia	Se requiere monitoreo cuidadoso de la glucemia. Se recomienda considerar la conveniencia de reducir la dosis de derivados de sulfonilurea.
Alcaloides de vinca (por ejemplo, vincristina y vinblastina) [sustratos del CYP3A4]	Aunque no se han realizado estudios clínicos específicos, se sabe que voriconazol puede aumentar los niveles plasmáticos de alcaloides de vinca y provocar efectos neurotóxicos	Se recomienda considerar la conveniencia de reducir la dosis de alcaloides de vinca.
Otros inhibidores de la proteasa del VIH (por ejemplo, saquinavir, amprenavir y nelfinavir)* [sustratos e inhibidores del CYP3A4]	No se han realizado estudios clínicos. Los resultados de estudios in vitro indican que voriconazol puede inhibir el metabolismo de inhibidores de la proteasa del VIH, y el metabolismo de voriconazol puede ser inhibido por inhibidores de la proteasa del VIH	Se recomienda monitoreo cuidadoso de los pacientes por cualquier signo de toxicidad de estos medicamentos y/o falta de eficacia; puede requerirse ajuste de dosis
Otros inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (NNRTI) (por ejemplo, delavirdina, nevirapina)* [sustratos e inhibidores del CYP3A4 o inductores del CYP450]	No se han realizado estudios clínicos. Estudios in vitro indican que el metabolismo de voriconazol puede ser inhibido por NNRTI, y voriconazol puede inhibir el metabolismo de NNRTI. A partir de los resultados del estudio sobre el efecto de efavirenz en voriconazol, puede suponerse que el metabolismo de voriconazol puede ser inducido por NNRTI	Se recomienda monitoreo cuidadoso de los pacientes por cualquier signo de toxicidad de estos medicamentos y/o falta de eficacia; puede requerirse ajuste de dosis
Tretinoína [Sustrato del CYP3A4]	Aunque no se han realizado estudios, voriconazol puede aumentar la concentración de tretinoína y aumentar el riesgo de efectos adversos (pseudo tumor cerebral, hipercalcemia)	Se recomienda ajuste de la dosis de tretinoína durante el tratamiento con voriconazol y tras su suspensión
Cimetidina (400 mg dos veces al día) [inhibidor no específico del CYP450 que aumenta el pH del jugo gástrico]	Cmáx de voriconazol ↑ 18 % AUCτ de voriconazol ↑ 23 %	No requiere ajuste de dosis
Digoxina (0,25 mg una vez al día) [sustrato de la glucoproteína P]	Cmáx de digoxina ↔ AUCτ de digoxina ↔	No requiere ajuste de dosis
Indinavir (800 mg tres veces al día) [inhibidor y sustrato del CYP3A4]	Cmáx de voriconazol ↔ AUCτ de voriconazol ↔ Cmáx de indinavir ↔ AUCτ de indinavir ↔	No requiere ajuste de dosis
Antibióticos macrólidos Eritromicina (1 g dos veces al día) [inhibidor del CYP3A4] Azitromicina (500 mg una vez al día)	Cmáx y AUCτ de voriconazol ↔ Cmáx y AUCτ de voriconazol ↔ El efecto de voriconazol sobre eritromicina o azitromicina es desconocido	No requiere ajuste de dosis
Ácido micofenólico (1 g en dosis única) [sustrato de la UDP-glucuroniltransferasa]	Cmáx y AUCt de ácido micofenólico ↔	No requiere ajuste de dosis
Corticosteroides Prednisolona (60 mg en dosis única) [sustrato del CYP3A4]	Cmáx de prednisolona ↑ 11 % AUC0-∞ de prednisolona ↑ 34 %	No requiere ajuste de dosis. Debe observarse con atención a pacientes que reciben tratamiento prolongado con voriconazol y corticosteroides (incluyendo inhalados, por ejemplo, budesonida, y corticosteroides nasales) por disfunción de la corteza suprarrenal tanto durante el tratamiento con voriconazol como tras su finalización (véase la sección «Precauciones de uso»)
Ranitidina (150 mg dos veces al día) [aumenta el pH del jugo gástrico]	Cmáx y AUCτ de voriconazol ↔	No requiere ajuste de dosis
Flucloxacilina [inductor del CYP450]	Se ha informado de una reducción significativa de la concentración plasmática de voriconazol.	Si no puede evitarse la administración concomitante de voriconazol con flucloxacilina, debe vigilarse la posible pérdida de eficacia de voriconazol (por ejemplo, mediante monitoreo terapéutico); puede requerirse un aumento de la dosis de voriconazol.

Características de uso.

Hipersensibilidad

Voriconazol Rompharm debe administrarse con precaución a pacientes con hipersensibilidad a otros azoles (ver sección «Reacciones adversas»).

Duración del tratamiento

Voriconazol Rompharm no debe administrarse por vía intravenosa durante más de 6 meses.

Sistema cardiovascular

Voriconazol se asocia con prolongación del intervalo QTc. Rara vez se han observado casos de taquicardia ventricular tipo torsade de pointes en pacientes con factores de riesgo como quimioterapia cardiotoxicológica en anamnesis, cardiomiopatía, hipokalemia y tratamiento concomitante con medicamentos que puedan favorecer el desarrollo de este estado. Voriconazol debe administrarse con precaución a pacientes con estados potencialmente proarrítmicos, tales como:

• prolongación congénita o adquirida del intervalo QTc;
• cardiomiopatía, especialmente con insuficiencia cardíaca;
• bradicardia sinusal;
• presencia de arritmias sintomáticas;
• tratamiento concomitante con medicamentos que puedan prolongar el intervalo QTc. Deben monitorizarse alteraciones electrolíticas como hipokalemia, hipomagnesemia e hipocalcemia, y corregirse si es necesario antes del inicio y durante el tratamiento con voriconazol (ver sección «Posología y forma de administración»). En un estudio realizado con voluntarios sanos se evaluó el efecto sobre el intervalo QTc tras una dosis única de voriconazol en dosis hasta 4 veces superiores a la dosis diaria habitual. En ningún participante del estudio la duración de este intervalo superó el umbral potencialmente clínicamente significativo de 500 ms (ver sección «Farmacodinámica»).

Reacciones relacionadas con la infusión

En pacientes se han observado reacciones relacionadas con la administración por infusión, principalmente sofocos y náuseas. Dependiendo de la gravedad de los síntomas, debe considerarse la posibilidad de interrumpir el tratamiento (ver sección «Reacciones adversas»).

Hepatotoxicidad

Durante estudios clínicos con voriconazol se han observado reacciones graves a nivel hepático (incluyendo hepatitis clínicamente manifiesta, colestasis e insuficiencia hepática fulminante, incluso con desenlace letal). Las reacciones hepáticas se observaron principalmente en pacientes con enfermedades concomitantes graves (especialmente en enfermedades malignas hematológicas). Reacciones transitorias a nivel hepático, incluyendo hepatitis y ictericia, se han observado en pacientes sin otros factores de riesgo identificados. Las alteraciones en la función hepática fueron reversibles y generalmente desaparecieron tras la interrupción del tratamiento (ver sección «Reacciones adversas»).

Monitorización de la función hepática

Los pacientes que reciben Voriconazol Rompharm deben examinarse regularmente por signos de hepatotoxicidad. La vigilancia debe incluir evaluación de laboratorio de la función hepática (especialmente niveles de aspartato aminotransferasa [AST] y alanina aminotransferasa [ALT]) al inicio del tratamiento con Voriconazol Rompharm y al menos una vez por semana durante el primer mes de tratamiento. La duración del tratamiento debe ser tan corta como sea posible; sin embargo, si el tratamiento continúa debido a la evaluación del balance riesgo-beneficio (ver sección «Posología y forma de administración»), la frecuencia de monitorización puede reducirse a una vez por mes, siempre que no haya cambios en las pruebas hepáticas.

Si los resultados de las pruebas hepáticas muestran un aumento significativo, debe interrumpirse el uso del medicamento Voriconazol Rompharm, salvo que la evaluación médica del balance riesgo-beneficio justifique continuar el tratamiento.

La monitorización de la función hepática debe realizarse tanto en niños como en adultos.

Reacciones adversas graves a nivel de la piel

Fototoxicidad. El uso del medicamento Voriconazol Rompharm se ha asociado adicionalmente con reacciones de fototoxicidad como pecas, lentigos, queratosis actínica y pseudoporfiria. Existe un riesgo potencialmente aumentado de reacciones/ toxicidad cutánea con el uso concomitante de agentes fotosensibilizantes (por ejemplo, metotrexato). Se recomienda a todos los pacientes, incluidos los niños, evitar la exposición directa a la luz solar, usar ropa protectora y aplicar protector solar con alto factor de protección (SPF) durante el tratamiento con Voriconazol Rompharm.

Carcinoma de células escamosas de la piel (SCC). Entre los pacientes con carcinoma de células escamosas de la piel (incluyendo SCC cutáneo o enfermedad de Bowen), hubo pacientes que previamente habían presentado reacciones de fototoxicidad. En caso de aparición de reacciones de fototoxicidad, se deben realizar consultas médicas multidisciplinarias, interrumpir el uso del medicamento Voriconazol Rompharm y considerar la posibilidad de usar otros antifúngicos, derivando al paciente al dermatólogo. Si el tratamiento con Voriconazol Rompharm continúa, el dermatólogo debe realizar exámenes sistemáticos y regulares del paciente con el fin de detectar y tratar precozmente posibles lesiones precancerosas. Si se detectan lesiones precancerosas de la piel o carcinoma de células escamosas, debe interrumpirse el uso del medicamento Voriconazol Rompharm (ver sección «Tratamiento prolongado» más adelante).

Reacciones adversas graves a nivel de la piel. Con el uso de voriconazol se han notificado casos de reacciones adversas graves a nivel de la piel, como el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), necrólisis epidérmica tóxica (NET) y reacción adversa a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS), que pueden ser potencialmente mortales o letales. Debe vigilarse cuidadosamente a los pacientes con erupciones cutáneas y debe interrumpirse el uso del medicamento Voriconazol Rompharm si hay signos de progresión de la enfermedad.

Efectos sobre las glándulas suprarrenales

Se han notificado casos reversibles de insuficiencia suprarrenal en pacientes que recibieron azoles, incluyendo voriconazol. Se ha notificado insuficiencia suprarrenal en pacientes que recibieron azoles con o sin corticosteroides concomitantes. En pacientes que reciben azoles sin corticosteroides, la insuficiencia suprarrenal está relacionada con la inhibición directa del esteroidogénesis por los azoles. En pacientes que reciben corticosteroides, la inhibición del metabolismo de estos por voriconazol a través del CYP3A4 puede provocar exceso de corticosteroides y supresión de la función suprarrenal (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). También se ha notificado el síndrome de Cushing, con o sin insuficiencia suprarrenal posterior, en pacientes que recibieron voriconazol concomitantemente con corticosteroides.

Debe vigilarse cuidadosamente a los pacientes que reciben tratamiento prolongado con voriconazol y corticosteroides (incluyendo inhalados, por ejemplo budesonida, y corticosteroides nasales) por disfunción de la corteza suprarrenal, tanto durante como después del tratamiento con voriconazol (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Los pacientes deben recibir instrucciones para que busquen atención médica inmediata si desarrollan signos y síntomas del síndrome de Cushing o insuficiencia suprarrenal.

Tratamiento prolongado

El uso prolongado del medicamento (con fines terapéuticos o profilácticos) por más de 180 días (6 meses) requiere una evaluación cuidadosa del balance beneficio-riesgo. Además, los médicos deben considerar la posibilidad de reducir la dosis del medicamento Voriconazol Rompharm (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Farmacodinámica»).

Se han notificado casos de carcinoma de células escamosas de la piel (SCC) (incluyendo SCC cutáneo o enfermedad de Bowen) asociados con el uso prolongado del medicamento Voriconazol Rompharm.

En pacientes sometidos a trasplante, se ha observado pericondritis no infecciosa con niveles elevados de fluoruro y fosfatasa alcalina. Si un paciente desarrolla dolor óseo y los hallazgos radiológicos indican pericondritis, deben realizarse consultas médicas multidisciplinarias y considerarse la necesidad de interrumpir el uso del medicamento Voriconazol Rompharm.

Reacciones adversas oculares

Se han notificado reacciones adversas oculares prolongadas, incluyendo visión borrosa, neuritis óptica y edema del disco óptico (ver sección «Reacciones adversas»).

Reacciones adversas renales

Se ha notificado el desarrollo de insuficiencia renal aguda en pacientes con enfermedades graves tratados con voriconazol. En pacientes que reciben voriconazol, puede producirse disminución de la función renal con el uso concomitante de medicamentos nefrotóxicos y/o en presencia de condiciones concomitantes (ver sección «Reacciones adversas»).

Monitorización de la función renal

Debe realizarse monitorización de los pacientes por posibles alteraciones de la función renal. La monitorización debe incluir evaluación de parámetros de laboratorio, especialmente el nivel de creatinina en suero.

Monitorización de la función pancreática

Durante el uso del medicamento debe realizarse una monitorización cuidadosa de los pacientes, especialmente en edad pediátrica, con factores de riesgo de pancreatitis aguda (como quimioterapia reciente o trasplante de células madre hematopoyéticas [HSCT]). Puede ser necesario realizar seguimiento de los niveles de amilasa o lipasa en suero.

Pacientes pediátricos

La seguridad y eficacia del voriconazol en niños menores de 2 años no han sido establecidas (ver secciones «Reacciones adversas» y «Farmacodinámica»). Se recomienda el uso de voriconazol en niños a partir de 2 años. En niños, la elevación de enzimas hepáticas se observa con mayor frecuencia (ver sección «Reacciones adversas»). Tanto adultos como niños requieren monitorización de la función hepática. En pacientes de 2 a 12 años, la biodisponibilidad oral del medicamento puede estar limitada por malabsorción y peso corporal muy bajo. Se recomienda administrar el medicamento por vía intravenosa a estos pacientes.

Reacciones adversas graves a nivel de la piel (incluyendo SCC). En niños, la frecuencia de reacciones de fototoxicidad es mayor. Si en pacientes de este grupo se observa progresión de SCC, deben adoptarse medidas reforzadas de protección solar. Se recomienda vigilancia dermatológica y evitar la exposición solar incluso después de la interrupción del tratamiento en niños con signos de fotoenvejecimiento, como pecas o lentigos.

Prevención

En caso de aparición de reacciones adversas relacionadas con el tratamiento (hepatotoxicidad, reacciones cutáneas graves, incluyendo fototoxicidad y SCC, trastornos visuales graves o prolongados y pericondritis), debe considerarse la posibilidad de interrumpir el uso de voriconazol y utilizar antifúngicos alternativos.

Fenitoína (sustrato de CYP2C9 e inductor potente de CYP450)

Durante el uso concomitante de fenitoína y voriconazol se recomienda un control cuidadoso del nivel de fenitoína en plasma. Debe evitarse el uso concomitante de voriconazol y fenitoína, salvo que el beneficio supere el riesgo (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Efavirenz (inductor de CYP450; inhibidor y sustrato de CYP3A4)

Durante el uso concomitante de voriconazol y efavirenz, la dosis de voriconazol debe aumentarse a 400 mg cada 12 horas y la dosis de efavirenz debe reducirse a 300 mg cada 24 horas (ver secciones «Posología y forma de administr游戏副本

Vía de administración y dosis.

Antes de iniciar el tratamiento con el medicamento Voriconazol Rompharm y durante su administración, debe realizarse un monitoreo de las alteraciones del equilibrio electrolítico, tales como hipokalemia, hipomagnesemia e hipocalcemia, y corregirlas si fuera necesario (ver sección «Instrucciones de uso»).

Se recomienda administrar Voriconazol Rompharm a una velocidad máxima de 3 mg/kg/hora durante 1-3 horas.

Tratamiento

Adultos

Voriconazol Rompharm 200 mg en forma de liofilizado para concentrado para solución para perfusión está indicado únicamente para administración intravenosa. Existen formas farmacéuticas orales de voriconazol disponibles con otros fabricantes.

Para alcanzar en el primer día concentraciones plasmáticas cercanas al estado de equilibrio, el tratamiento con el medicamento Voriconazol Rompharm debe iniciarse con la administración adecuada de dosis de carga, ya sea por vía oral o intravenosa. Debido a la elevada biodisponibilidad del medicamento Voriconazol Rompharm tras la administración oral (96 %, ver sección «Farmacocinética»), cuando existan indicaciones clínicas, puede cambiarse la vía de administración de intravenosa a oral y viceversa.

Las recomendaciones detalladas sobre la dosificación se indican en la siguiente tabla:

	Endovenoso	Vía oral
		Pacientes con un peso corporal de 40 kg o más**	Pacientes con un peso corporal inferior a 40 kg**
Dosis de carga (durante las primeras 24 horas de tratamiento)	6 mg/kg cada 12 horas	400 mg cada 12 horas	200 mg cada 12 horas
Dosis de mantenimiento (24 horas después del inicio del tratamiento)	4 mg/kg dos veces al día	200 mg dos veces al día	100 mg dos veces al día

* Formas farmacéuticas orales de voriconazol están disponibles con otros fabricantes.

** Incluyendo pacientes de 15 años de edad en adelante.

Duración del tratamiento. La duración del tratamiento debe ser lo más corta posible, dependiendo de la respuesta clínica y micológica del paciente. Si es necesario utilizar el medicamento durante más de 180 días (6 meses), se debe realizar una evaluación cuidadosa de la relación beneficio-riesgo (véase la sección «Instrucciones de uso» y «Farmacodinamia»).

Ajuste de dosis para adultos. Si los pacientes no toleran la administración intravenosa del medicamento a una dosis de 4 mg/kg dos veces al día, la dosis debe reducirse a 3 mg/kg dos veces al día.

Si no se observa una respuesta adecuada al tratamiento, la dosis de mantenimiento puede aumentarse a 300 mg dos veces al día por vía oral. En pacientes con un peso corporal inferior a 40 kg, la dosis puede aumentarse a 150 mg dos veces al día por vía oral.

En pacientes que no toleren dosis aumentadas del medicamento, se debe reducir gradualmente la dosis en 50 mg hasta alcanzar una dosis de mantenimiento de 200 mg dos veces al día por vía oral (o 100 mg dos veces al día por vía oral en pacientes con un peso corporal inferior a 40 kg).

Para la administración del medicamento con fines profilácticos, véase más abajo.

Pacientes pediátricos (de 2 a <12 años) y adolescentes con bajo peso corporal (de 12 a 14 años y <50 kg)

Se recomienda el siguiente régimen de dosificación:

	Intravenoso	Vía oral*
Esquema de dosis de carga (primeras 24 horas)	9 mg/kg cada 12 horas	No recomendado
Dosis de mantenimiento (después de las primeras 24 horas)	8 mg/kg dos veces al día	9 mg/kg dos veces al día (dosis máxima 350 mg dos veces al día)

* Formas farmacéuticas orales de voriconazol disponibles de otros fabricantes.

Nota. Basado en el análisis farmacocinético poblacional en 112 niños de 2 a <12 años de edad con inmunodeficiencia y 26 adolescentes de 12 a <17 años de edad con inmunodeficiencia.

Se recomienda comenzar la terapia mediante administración intravenosa, considerando la administración oral únicamente tras una mejoría clínica significativa. Cabe señalar que la dosis intravenosa de 8 mg/kg proporciona una exposición a voriconazol aproximadamente dos veces mayor que la dosis oral de 9 mg/kg.

Otros adolescentes (de 12 a 14 años y ≥ 50 kg; de 15 a 17 años independientemente del peso corporal)

Voriconazol debe administrarse como en adultos.

Ajuste de dosis (niños [de 2 a <12 años] y adolescentes con bajo peso corporal [de 12 a 14 años y <50 kg])

Si la respuesta del paciente al tratamiento es insuficiente, la dosis puede aumentarse en 1 mg/kg. Si el paciente no tolera el tratamiento, reducir la dosis en 1 mg/kg.

El uso en niños de 2 a <12 años con insuficiencia hepática o renal no ha sido estudiado (ver secciones «Reacciones adversas» y «Farmacocinética»).

Prevención en adultos y niños

La profilaxis debe iniciarse el día del trasplante y puede mantenerse hasta 100 días. La duración de la profilaxis debe ser tan breve como sea posible, según el riesgo de infección fúngica invasiva (IFI) determinado por la neutropenia o la inmunosupresión. La prolongación de la profilaxis hasta 180 días tras el trasplante puede considerarse únicamente en caso de inmunosupresión persistente o enfermedad del injerto contra huésped (EICH) (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

Dosis

El régimen de dosificación recomendado para la profilaxis es el mismo que para el tratamiento en los grupos de edad correspondientes.

Duración de la profilaxis

La seguridad y eficacia del uso de voriconazol durante más de 180 días no han sido adecuadamente estudiadas en ensayos clínicos.

El uso de voriconazol para profilaxis durante más de 180 días (6 meses) requiere una evaluación cuidadosa de la relación beneficio/riesgo (ver secciones «Propiedades farmacológicas» y «Precauciones de uso»).

Tratamiento y profilaxis

Ajuste de dosis

No se recomienda ajustar la dosis en caso de falta de eficacia o aparición de efectos adversos relacionados con el tratamiento durante la profilaxis.

Ante la aparición de reacciones adversas relacionadas con el tratamiento, debe considerarse la posibilidad de interrumpir voriconazol e iniciar un agente antifúngico alternativo (ver secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).

Ajuste de dosis en caso de administración concomitante con otros medicamentos

Puede administrarse rifabutina o fenitoína concomitantemente con voriconazol, siempre que la dosis de mantenimiento de voriconazol se aumente a 5 mg/kg cada 12 horas por vía intravenosa (ver secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Puede administrarse efavirenz concomitantemente con voriconazol, siempre que la dosis de mantenimiento de voriconazol se aumente a 400 mg cada 12 horas y la dosis de efavirenz se reduzca en un 50 %, es decir, hasta 300 mg una vez al día. Tras la interrupción de voriconazol, debe reanudarse la dosis inicial de efavirenz (ver secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada (ver sección «Farmacocinética»).

Alteraciones de la función renal

En pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave (depuración de creatinina < 50 ml/min) se produce acumulación de sulfobutiléter-β-ciclodextrina sódica. A estos pacientes se les debe administrar voriconazol por vía oral, salvo en casos donde el beneficio de la administración intravenosa supere los riesgos. En tal caso, debe realizarse un monitoreo cuidadoso de los niveles séricos de creatinina. Si estos aumentan, debe considerarse la conveniencia de cambiar la vía de administración de voriconazol a la vía oral (ver sección «Farmacocinética»).

El aclaramiento de voriconazol durante hemodiálisis es de 121 ml/min. La cantidad de voriconazol eliminada durante una sesión de hemodiálisis de 4 horas es insuficiente para requerir ajuste de la dosis del fármaco.

El aclaramiento de sulfobutiléter-β-ciclodextrina sódica durante hemodiálisis es de 55 ml/min.

Alteraciones de la función hepática

En pacientes con cirrosis hepática leve o moderada (clase A o B según la clasificación de Child-Pugh) se recomienda usar regímenes habituales de dosis de carga, mientras que la dosis de mantenimiento debe reducirse a la mitad (ver sección «Farmacocinética»).

No se han realizado estudios sobre el uso de voriconazol en pacientes con cirrosis hepática crónica grave (clase C según la clasificación de Child-Pugh).

La información sobre la seguridad de voriconazol en pacientes con alteraciones en los resultados de las pruebas hepáticas (aspartato aminotransferasa [AST], alanina aminotransferasa [ALT], fosfatasa alcalina [FA] y bilirrubina total que superan más de 5 veces el límite superior normal) es limitada.

El uso de voriconazol se ha asociado con elevaciones en los parámetros de función hepática y signos clínicos de daño hepático, como ictericia; por lo tanto, debe usarse en pacientes con alteración hepática grave solo cuando el beneficio supere el riesgo potencial. Debe observarse cuidadosamente a los pacientes con disfunción hepática grave para detectar posibles efectos tóxicos del fármaco (ver sección «Reacciones adversas»).

Vía de administración

Antes de su uso como infusión intravenosa, el medicamento debe reconstituirse y diluirse. Voriconazol Rompharm no está indicado para administración en bolo.

Para obtener 20 ml de un concentrado transparente que contiene 10 mg/ml de voriconazol, el liofilizado debe disolverse en 19 ml de agua para inyección o en 19 ml de solución de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) para perfusión. No debe usarse el frasco de Voriconazol Rompharm si el disolvente no es absorbido en el frasco por la fuerza del vacío. Se recomienda usar una jeringa estándar (no automática) de 20 ml para asegurar la adición del volumen exacto (19 ml) de agua para inyección o solución de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) para perfusión.

El medicamento está destinado únicamente para uso individual; solo debe administrarse una solución transparente, libre de partículas mecánicas.

Para obtener una solución adecuada para infusión, el volumen necesario del concentrado obtenido tras la disolución debe añadirse a una solución para perfusión recomendada y compatible con el medicamento (información detallada en la tabla siguiente) para obtener una solución de voriconazol con una concentración de 0,5–5 mg/ml.

Volúmenes necesarios del concentrado del medicamento Voriconazol Rompharm (10 mg/ml)

Masa corporal (kg)	Volumen del concentrado del medicamento Voriconazol Rompharm (10 mg/ml), necesario para obtener:
	dosis de 3 mg/kg (número de viales)	dosis de 4 mg/kg (número de viales)	dosis de 6 mg/kg (número de viales)	dosis de 8 mg/kg (número de viales)	dosis de 9 mg/kg (número de viales)
10		4,0 ml (1)		8,0 ml (1)	9,0 ml (1)
15		6,0 ml (1)		12,0 ml (1)	13,5 ml (1)
20		8,0 ml (1)		16,0 ml (1)	18,0 ml (1)
25		10,0 ml (1)		20,0 ml (1)	22,5 ml (1)
30	9,0 ml (1)	12,0 ml (1)	18,0 ml (1)	24,0 ml (2)	27,0 ml (2)
35	10,5 ml (1)	14,0 ml (1)	21,0 ml (2)	28,0 ml (2)	31,5 ml (2)
40	12,0 ml (1)	16,0 ml (1)	24,0 ml (2)	32,0 ml (2)	36,0 ml (2)
45	13,5 ml (1)	18,0 ml (1)	27,0 ml (2)	36,0 ml (2)	40,5 ml (3)
50	15,0 ml (1)	20,0 ml (1)	30,0 ml (2)	40,0 ml (2)	45,0 ml (3)
55	16,5 ml (1)	22,0 ml (2)	33,0 ml (2)	44,0 ml (3)	49,5 ml (3)
60	18,0 ml (1)	24,0 ml (2)	36,0 ml (2)	48,0 ml (3)	54,0 ml (3)
65	19,5 ml (1)	26,0 ml (2)	39,0 ml (2)	52,0 ml (3)	58,5 ml (3)
70	21,0 ml (2)	28,0 ml (2)	42,0 ml (3)
75	22,5 ml (2)	30,0 ml (2)	45,0 ml (3)
80	24,0 ml (2)	32,0 ml (2)	48,0 ml (3)
85	25,5 ml (2)	34,0 ml (2)	51,0 ml (3)
90	27,0 ml (2)	36,0 ml (2)	54,0 ml (3)
95	28,5 ml (2)	38,0 ml (2)	57,0 ml (3)
100	30,0 ml (2)	40,0 ml (2)	60,0 ml (3)

La solución reconstituida puede diluirse en:

• solución inyectable de cloruro sódico al 9 mg/ml (0,9 %);
• solución para perfusión intravenosa de lactato sódico compuesta;
• solución de glucosa al 5 % y solución de lactato de Ringer para perfusión intravenosa;
• solución de glucosa al 5 % y cloruro sódico al 0,45 % para perfusión intravenosa;
• solución de glucosa al 5 % para perfusión intravenosa;
• solución de glucosa al 5 % con cloruro potásico 20 mEq para perfusión intravenosa;
• solución de cloruro sódico al 0,45 % para perfusión intravenosa;
• solución de glucosa al 5 % y cloruro sódico al 0,9 % para perfusión intravenosa.

No se conoce la compatibilidad del voriconazol con otros disolventes.

Cualquier resto de solución no utilizada debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

Niños.

No se ha establecido la seguridad y eficacia del voriconazol en niños menores de 2 años. Los datos actualmente disponibles se indican en las secciones «Reacciones adversas» y «Propiedades farmacológicas», pero no es posible proporcionar recomendaciones sobre la dosificación.

Sobredosificación.

Durante los estudios clínicos se notificaron 3 casos de sobredosificación accidental. Los tres casos ocurrieron en niños que recibieron voriconazol por vía intravenosa en una dosis casi cinco veces superior a la recomendada. La única reacción adversa notificada fue fotofobia de 10 minutos de duración.

No se conoce antídoto para el voriconazol.

El aclaramiento del voriconazol durante la hemodiálisis es de 121 ml/min. El aclaramiento del éter sulfobutilado de beta-ciclodextrina sódica durante la hemodiálisis es de 55 ml/min.

En caso de sobredosificación, la hemodiálisis puede ayudar a eliminar el voriconazol y el éter sulfobutilado de beta-ciclodextrina sódica del organismo.

Reacciones adversas

Descripción breve del perfil de seguridad

El perfil de seguridad de voriconazol en adultos se basa en información procedente de una base de datos integrada de seguridad que incluye a más de 2000 personas (entre ellas, 1603 pacientes adultos que participaron en estudios terapéuticos) y otros 270 pacientes adultos de estudios de profilaxis. Este grupo de pacientes es suficientemente diverso e incluye pacientes con neoplasias hematológicas, pacientes infectados por VIH con candidiasis esofágica y con infecciones fúngicas resistentes, pacientes sin neutropenia con candidemia o aspergilosis, así como voluntarios sanos.

Entre las reacciones adversas más frecuentes notificadas se encuentran alteraciones visuales, fiebre, erupción cutánea, vómitos, náuseas, diarrea, cefalea, edema periférico, alteraciones en las pruebas de función hepática, trastornos respiratorios y dolor abdominal.

En general, las reacciones adversas fueron de grado leve a moderado. El análisis de los datos de seguridad no mostró diferencias clínicamente relevantes según la edad, raza o sexo.

Lista resumida de reacciones adversas

Dado que la mayoría de los estudios fueron abiertos, a continuación se enumeran todas las reacciones adversas que podrían tener una relación causal con la administración del medicamento. Las reacciones adversas se definieron según datos combinados de 1873 pacientes adultos que participaron en estudios terapéuticos (1603) y estudios de profilaxis (270).

Las reacciones adversas se presentan clasificadas por órganos y sistemas y por frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 y < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 y < 1/100), raras (≥ 1/10000 y < 1/1000), muy raras (< 1/10000) y frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de la información disponible).

Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Reacciones adversas observadas en pacientes que recibieron voriconazol

Sistemas de órganos	Muy frecuente	Frecuente	No frecuente	Raro	Frecuencia desconocida
Infecciones e infestaciones		sinusitis	colitis pseudomembranosa
Neoplasias benignas, malignas e indeterminadas (incluyendo quistes y pólipos)		Carcinoma de células escamosas de la piel (incluyendo CCE in situ de la piel o enfermedad de Bowen)*, **
Trastornos del sistema sanguíneo y del sistema linfático		agranulocitosis1, pancitopenia, trombocitopenia2, leucopenia, anemia	insuficiencia medular, linfadenopatía, eosinofilia	coagulación intravascular diseminada
Trastornos del sistema inmunitario			hipersensibilidad	reacción anafilactoide
Alteraciones endocrinas			insuficiencia suprarrenal, hipotiroidismo	hipertiroidismo
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	edema periférico	hipoglucemia, hipocaliemia, hiponatremia
Trastornos psiquiátricos		depresión, alucinaciones, ansiedad, insomnio, excitación, confusión mental
Trastornos del sistema nervioso	dolor de cabeza	convulsiones, síncope, temblor, hipertensión3, parestesias, somnolencia, vértigo	edema cerebral, encefalopatía4, trastorno extrapiramidal5, neuropatía periférica, ataxia, hipoestesia, disgeusia	encefalopatía hepática, síndrome de Guillain-Barré, nistagmo
Alteraciones visuales	alteración de la visión6	hemorragia retiniana	alteración del nervio óptico7, edema del disco del nervio óptico8, crisis oculogira, diplopía, escleritis, blefaritis	atrofia del nervio óptico, opacidad de la córnea
Trastornos del oído y del laberinto			hipoacusia, vértigo, acúfenos
Trastornos cardíacos		arritmia supraventricular, taquicardia, bradicardia	fibrilación ventricular, extrasístoles ventriculares, taquicardia ventricular, prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma, taquicardia supraventricular	taquicardia ventricular tipo torsade de pointes, bloqueo auriculoventricular completo, bloqueo de rama del haz de His, ritmo nodal
Trastornos vasculares		hipotensión, flebitis	trombophlebitis, linfangitis
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	distress respiratorio9	síndrome de distress respiratorio agudo, edema pulmonar
Trastornos gastrointestinales	diarrea, vómitos, dolor abdominal, náuseas	queilitis, dispepsia, estreñimiento, gingivitis	peritonitis, pancreatitis, edema lingual, duodenitis, gastroenteritis, glossitis
Alteraciones hepatobiliares	alteración de la función hepática	ictericia, ictericia colestásica, hepatitis10	insuficiencia hepática, hepatomegalia, colecistitis, litiasis biliar
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	erupción cutánea	dermatitis exfoliativa, alopecia, erupción maculopapular, prurito, eritema, fototoxicidad**	Síndrome de Stevens-Johnson8, púrpura, urticaria, dermatitis alérgica, erupción papular, erupción macular, eccema	necrólisis epidérmica tóxica8, reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS)8, angioedema, queratosis actínica*, pseudoporfiria eritema multiforme, psoriasis, erupción medicamentosa	lupus eritematoso cutáneo*, pecas*, lentigos*
Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo		dolor de espalda	artritis, periostitis*,**
Trastornos renales y de las vías urinarias		insuficiencia renal aguda, hematuria	nefrosis tubular, proteinuria, nefritis
Trastornos generales y reacciones en el lugar de administración	fiebre	dolor torácico, edema facial11, astenia, escalofríos	reacción en el lugar de la infusión, enfermedad tipo gripal
Pruebas de laboratorio		aumento de la creatinina en sangre	aumento de la urea en sangre, aumento del colesterol en sangre

* Reacciones adversas identificadas tras la comercialización del medicamento.

** La categoría de frecuencia se basa en un estudio observacional.

1 Incluye neutropenia febril y neutropenia.

2 Incluye púrpura trombocitopénica inmune.

3 Incluye rigidez de los músculos occipitales y tetania.

4 Incluye encefalopatía hipóxico-isquémica y encefalopatía metabólica.

5 Incluye acatisia y síndrome parkinsoniano.

6 Véase la sección «Alteraciones visuales» más adelante.

7 Tras la comercialización del medicamento se han notificado casos de neuritis óptica prolongada (véase la sección «Propiedades farmacodinámicas»).

8 Véase la sección «Propiedades farmacodinámicas».

9 Incluye disnea y disnea inducida por ejercicio.

10 Incluye hepatopatía medicamentosa, hepatitis tóxica, lesión hepatocelular y hepatotoxicidad.

11 Incluye edema periorbitario, edema de labios y edema de boca.

Alteraciones visuales

Durante los estudios clínicos y terapéuticos, se observaron con muy frecuencia alteraciones visuales (especialmente visión borrosa, fotofobia, cloropsia, cromatopsia, ceguera de color, cianopsia, trastornos oculares, presencia de halos irisados en el campo visual, ceguera nocturna, oscilopsia, fotopsias, escotoma centelleante, disminución de la agudeza visual, brillo visual, pérdida del campo visual, miodesopsias y xantopsia), asociadas al uso de voriconazol. Estas alteraciones visuales fueron de carácter temporal y completamente reversibles, y en la mayoría de los casos desaparecieron espontáneamente en menos de 60 minutos; no se observaron reacciones visuales a largo plazo clínicamente significativas. Tras la administración repetida de voriconazol se notificó una reducción de los síntomas. Los casos de alteraciones visuales en general fueron leves, rara vez condujeron a la interrupción del tratamiento y no se asociaron con reacciones permanentes a largo plazo. Las alteraciones visuales pueden estar relacionadas con concentraciones plasmáticas elevadas y/o dosis del medicamento.

El mecanismo de las alteraciones visuales no se conoce, aunque probablemente el medicamento afecte a la retina. El uso de voriconazol provocó una disminución de la amplitud de las ondas en la electroretinografía (ERG) durante un estudio clínico sobre el efecto del voriconazol en la función retiniana con voluntarios sanos. La ERG mide los potenciales eléctricos de la retina. Los cambios en la ERG no progresaron durante 29 días de tratamiento y desaparecieron completamente tras la interrupción del voriconazol.

Tras la comercialización del medicamento se han notificado reacciones adversas prolongadas en los órganos de la visión, véase la sección «Propiedades farmacodinámicas».

Reacciones cutáneas

En pacientes que recibieron voriconazol durante estudios clínicos, se observaron con muy frecuencia reacciones cutáneas, aunque estos pacientes también recibieron muchos otros medicamentos para tratar su enfermedad subyacente grave. La mayoría de los casos de erupciones cutáneas fueron de gravedad leve o moderada. Durante el tratamiento con voriconazol se han producido reacciones cutáneas graves, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson (poco frecuente), necrólisis epidérmica tóxica (raro), reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS) (raro) y eritema multiforme (raro) (véase la sección «Propiedades farmacodinámicas»).

Ante la aparición de erupciones cutáneas, se debe observar cuidadosamente al paciente y, si las lesiones progresan, se debe interrumpir el tratamiento con Voriconazol Rompharm. Se han notificado casos de reacciones de fotosensibilidad, como pecas, lentigos y queratosis actínica, especialmente durante el tratamiento prolongado con el medicamento (véase la sección «Propiedades farmacodinámicas»).

Se han notificado casos de carcinoma de células escamosas de la piel (incluyendo SCC cutáneo o enfermedad de Bowen) en pacientes que recibieron voriconazol durante largos períodos; el mecanismo de este fenómeno no está establecido (véase la sección «Propiedades farmacodinámicas»).

Pruebas funcionales hepáticas

Durante el programa clínico con voriconazol, la frecuencia general de casos con aumento superior a 3 veces por encima del límite superior normal (no necesariamente considerado como reacción adversa) de transaminasas fue del 18,0 % (319/1768) en adultos y del 25,8 % (73/283) en niños que recibieron voriconazol para tratamiento y profilaxis. Las alteraciones en las pruebas de función hepática pueden estar relacionadas con concentraciones plasmáticas elevadas y/o dosis del medicamento. La mayoría de estas alteraciones desaparecieron durante el tratamiento continuado sin ajuste de dosis o tras el ajuste de dosis, incluyendo la interrupción del medicamento.

En pacientes con otras enfermedades graves subyacentes, el uso de voriconazol se ha asociado con casos de reacciones hepatotóxicas graves. Estas reacciones incluyeron ictericia, hepatitis e insuficiencia hepática con desenlace letal (véase la sección «Propiedades farmacodinámicas»).

Reacciones relacionadas con la infusión

Se han notificado reacciones de tipo anafilactoide, incluyendo sofocos, urticaria, sudoración excesiva, taquicardia, sensación de opresión en el pecho, disnea, síncope, náuseas, prurito y erupción cutánea. Los síntomas aparecieron inmediatamente tras el inicio de la infusión (véase la sección «Propiedades farmacodinámicas»).

Profilaxis

En un estudio abierto, comparativo y multicéntrico de voriconazol frente a itraconazol para profilaxis primaria en adultos y adolescentes receptores de trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas, sin infección fúngica invasora previamente confirmada o sospechada, la interrupción completa del tratamiento con voriconazol debido a reacciones adversas ocurrió en el 39,3 % de los pacientes, en comparación con el 39,6 % en el grupo de itraconazol. Las reacciones adversas hepáticas relacionadas con el tratamiento llevaron a la interrupción completa del medicamento en 50 pacientes (21,4 %) que recibieron voriconazol y en 18 pacientes (7,1 %) que recibieron itraconazol.

Pacientes pediátricos

La seguridad del voriconazol se evaluó en 288 niños de 2 a 12 años (169) y de 12 a 18 años (119), que recibieron voriconazol para profilaxis (183) y tratamiento (105) durante estudios clínicos. La seguridad del voriconazol también se evaluó en 158 niños de 2 a 12 años en programas de investigación y asistencia. En general, el perfil de seguridad del voriconazol en niños fue similar al de los adultos. Sin embargo, en niños se observó con mayor frecuencia que en adultos el aumento de enzimas hepáticas (la frecuencia de aumento de transaminasas en niños fue del 14,2 % frente al 5,3 % en adultos). La experiencia poscomercialización sugiere que en niños la frecuencia de reacciones cutáneas (especialmente eritema) puede ser algo mayor que en adultos. En 22 pacientes menores de 2 años que recibieron voriconazol en el marco de un programa de investigación y asistencia, se observaron las siguientes reacciones adversas (cuya relación causal con voriconazol no puede excluirse): reacciones de fotosensibilidad (1), arritmia (1), pancreatitis (1), aumento de bilirrubina en sangre (1), aumento de enzimas hepáticas (1), erupción cutánea (1) y edema del disco óptico (1). También se han notificado casos de pancreatitis en niños durante el período poscomercialización.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de cualquier caso sospechoso de reacción adversa y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original para protegerlo de la luz, a una temperatura no superior a 25 ºC.

Solución reconstituida: la estabilidad química y física en uso se ha demostrado durante 24 horas a 2-8 °C.

Solución diluida para infusión: la estabilidad química y física en uso se ha demostrado durante 48 horas a 2-8 °C.

Desde el punto de vista microbiológico, la solución debe utilizarse inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, la responsabilidad sobre el tiempo y las condiciones de almacenamiento durante su uso recae en el usuario.

Incompatibilidades.

La infusión del medicamento Voriconazol Rompharm no debe administrarse simultáneamente con otros medicamentos por vía intravenosa utilizando la misma perfusión o catéter. Se debe verificar el recipiente para asegurarse de que la infusión ha finalizado. Tras finalizar la infusión de Voriconazol Rompharm, la perfusión puede utilizarse para la administración intravenosa de otros medicamentos.

Productos sanguíneos y infusiones breves de soluciones concentradas de electrolitos

Los desequilibrios electrolíticos, como hipopotasemia, hipomagnesemia e hipocalcemia, deben corregirse antes de iniciar el tratamiento con voriconazol (véase la sección «Posología y forma de administración» y «Propiedades farmacodinámicas»). Voriconazol Rompharm no debe administrarse simultáneamente con ningún producto sanguíneo ni con ninguna infusión breve de soluciones concentradas de electrolitos, incluso si ambas infusiones se administran mediante perfusiones separadas.

Nutrición parenteral total.

No es necesario interrumpir la nutrición parenteral total durante la administración de Voriconazol Rompharm, pero debe administrarse mediante una perfusión separada. Si se administra mediante un catéter multicanal, la nutrición parenteral total debe administrarse a través de un puerto distinto, no a través del puerto utilizado para la infusión del medicamento. El medicamento Voriconazol Rompharm no debe diluirse con solución de bicarbonato de sodio al 4,2 % para infusión. La compatibilidad con esta solución en otras concentraciones es desconocida.

Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos, excepto con aquellos indicados en la sección «Posología y forma de administración».

Envase.

200 mg en un frasco, 1 frasco en estuche de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

K.T. ROMFARM COMPANY S.R.L.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Calle Eroilor nº 1A, Otopeni, 075100, condado de Ilfov, Rumanía – edificios Rompharm 1 y Rompharm 2.