Voriconazolo Rompharm

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE VORICONAZOLE ROMPHARM (VORICONAZOLE ROMPHARM)

Composizione:

principio attivo: voriconazolo;

1 flaconcino contiene 200 mg di voriconazolo;

eccipiente: sodio sulfobutilebetadestrina.

Forma farmaceutica. Liofilizzato per concentrato per soluzione per infusione.

Principali proprietà fisico-chimiche: polvere da bianca a quasi bianca.

Gruppo farmacoterapeut0: Agenti antifungini per uso sistemico. Derivati del triazolo. Codice ATC: J02A C03.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Mecanismo d'azione

Voriconazolo è un agente antimicotico triazolico. Il meccanismo d'azione primario consiste nell'inibizione della reazione di demetilazione del 14α-lanosterolo, mediata dal citocromo P450 fungino, che rappresenta un passaggio chiave nella biosintesi dell'ergosterolo. L'accumulo del 14α-metilsterolo è correlato alla successiva perdita di ergosterolo nelle membrane delle cellule fungine e potrebbe spiegare l'attività antimicotica del voriconazolo. È stato dimostrato che il voriconazolo è più selettivo nei confronti degli enzimi fungini del citocromo P450 rispetto ai sistemi enzimatici del citocromo P450 di diverse specie di mammiferi.

Farmacocinetica/farmacodinamica.

In 10 studi terapeutici, la mediana delle concentrazioni plasmatiche medie e massime per singolo paziente è risultata rispettivamente di 2425 ng/ml (intervallo interquartile 1193–4380 ng/ml) e di 3742 ng/ml (intervallo interquartile 2027–6302 ng/ml). Negli studi terapeutici non è stata stabilita una correlazione positiva tra le concentrazioni plasmatiche medie, massime o minime di voriconazolo e l'efficacia; tale correlazione non è stata dimostrata neppure negli studi di profilassi.

Un'analisi farmacocinetica/farmacodinamica dei dati degli studi clinici ha evidenziato una correlazione positiva tra le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo e alterazioni degli esami epatici e disturbi a carico degli organi visivi. La modifica della dose non è stata studiata negli studi di profilassi.

Efficacia e sicurezza clinica

Voriconazolo in vitro dimostra un ampio spettro di attività antimicotica nei confronti di specie di Candida (inclusa C. krusei resistente al fluconazolo e ceppi resistenti di C. glabrata e C. albicans) e attività fungicida contro tutte le specie di Aspergillus testate. Inoltre, voriconazolo in vitro dimostra attività fungicida contro nuovi funghi patogeni, tra cui specie come Scedosporium o Fusarium, la cui sensibilità agli antimicotici disponibili è limitata.

L'efficacia clinica (definita come risposta parziale o completa) di voriconazolo è stata dimostrata nei confronti di diverse specie di Aspergillus, tra cui A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, diverse specie di Candida, tra cui C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis e C. tropicalis, un numero limitato di ceppi di C. dubliniensis, C. inconspicua e C. guilliermondii, diverse specie di Scedosporium, tra cui S. apiospermum, S. prolificans, e diverse specie di Fusarium.

Altre infezioni micotiche, spesso con risposta parziale o completa, includono infezioni singole causate da diverse specie di Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, diverse specie di Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, diverse specie di Penicillium, tra cui P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, e diverse specie di Trichosporon, inclusi casi di infezione da T. beigelii.

L'attività in vitro contro ceppi clinici è stata osservata per diverse specie di Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora, Histoplasma capsulatum, con inibizione della maggior parte dei ceppi a concentrazioni di voriconazolo comprese tra 0,05 e 2 µg/ml.

È stata dimostrata attività del farmaco in vitro contro diverse specie di Curvularia e diverse specie di Sporothrix, ma l'importanza clinica di tale attività non è ancora stata chiarita.

Punti di controllo

Prima di iniziare la terapia, è necessario ottenere campioni per coltura micotica ed effettuare altri esami di laboratorio appropriati (sierologici, istopatologici) al fine di isolare e identificare i microrganismi patogeni responsabili dell'infezione. La terapia può essere iniziata prima che siano disponibili i risultati delle colture e degli esami di laboratorio; tuttavia, non appena tali risultati saranno disponibili, la terapia eziologica dovrà essere adeguatamente modificata.

Le specie più comunemente responsabili di infezioni nell'uomo includono C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata e C. krusei, per tutte le quali la concentrazione inibitoria minima (MIC) di voriconazolo è inferiore a 1 mg/l.

Tuttavia, l'attività in vitro di voriconazolo contro le diverse specie di Candida non è uniforme. In particolare, per C. glabrata la MIC di voriconazolo è proporzionalmente più elevata nei ceppi resistenti al fluconazolo rispetto ai ceppi sensibili al fluconazolo. Pertanto, si raccomanda di effettuare ogni sforzo possibile per identificare Candida fino al livello di specie. Se disponibili, i risultati dei test di sensibilità degli agenti patogeni agli antimicotici possono essere interpretati utilizzando i criteri di soglia di sensibilità stabiliti dal Comitato europeo per la valutazione della sensibilità agli agenti antimicrobici (EUCAST).

Limiti stabiliti da EUCAST

Esperienza clinica d'uso

Nel contesto di questa sezione, un risultato soddisfacente del trattamento è definito come risposta completa o parziale.

Infezioni causate da Aspergillus: efficacia in pazienti con aspergillosi a prognosi sfavorevole

Il voriconazolo dimostra attività fungicida in vitro nei confronti di diverse specie di Aspergillus. L'efficacia del voriconazolo e i suoi vantaggi in termini di sopravvivenza dei pazienti, rispetto al farmaco di confronto standard anfotericina B, come terapia di prima linea per aspergillosi invasiva acuta, sono stati dimostrati in uno studio multicentrico randomizzato, aperto, condotto su 277 pazienti immunocompromessi, trattati per 12 settimane. Il voriconazolo è stato somministrato per via endovenosa con dose di carico di 6 mg/kg ogni 12 ore per le prime 24 ore, seguita da una dose di mantenimento di 4 mg/kg ogni 12 ore per 7 giorni. La via di somministrazione poteva successivamente essere cambiata in orale con una dose di 200 mg ogni 12 ore. La mediana della durata della terapia endovenosa con voriconazolo è stata di 10 giorni (da 2 a 85 giorni). Dopo la terapia endovenosa, la mediana della durata della somministrazione orale di voriconazolo è stata di 76 giorni (da 2 a 232 giorni).

Una risposta globale soddisfacente (scomparsa completa o parziale di tutti i sintomi, segni e alterazioni radiografiche/broncoscopiche associati presenti prima dell'inizio del trattamento) è stata osservata nel 53% dei pazienti trattati con voriconazolo, rispetto al 31% dei pazienti trattati con il farmaco di confronto. La sopravvivenza dei pazienti nel periodo di 84 giorni con voriconazolo è risultata statisticamente significativa rispetto al farmaco di confronto, dimostrando vantaggi clinicamente e statisticamente significativi del voriconazolo sia in termini di tempo fino al decesso, sia in termini di tempo fino all'interruzione del farmaco per tossicità. Questo studio ha confermato i risultati di una precedente ricerca prospettica, in cui si è ottenuto un risultato positivo del farmaco in pazienti con fattori di rischio di prognosi sfavorevole, inclusa la malattia da trapianto contro l'ospite e, in particolare, infezioni cerebrali (solitamente associate a mortalità del 100%). In questi studi, il farmaco è stato valutato nel trattamento dell'aspergillosi dei seni paranasali, aspergillosi cerebrale, polmonare e disseminata, in pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo e di organi parenchimali, in pazienti con neoplasie ematologiche maligne, tumori maligni e AIDS.

Candidemia in pazienti senza neutropenia

L'efficacia del voriconazolo rispetto allo schema di trattamento con anfotericina B seguita da fluconazolo, come terapia di prima linea per candidemia, è stata dimostrata in uno studio comparativo aperto. Lo studio ha coinvolto 370 pazienti senza neutropenia (di età ≥12 anni) con candidemia documentata, di cui 248 trattati con voriconazolo. Nove pazienti del gruppo voriconazolo e 5 del gruppo anfotericina B seguita da fluconazolo avevano anche infezioni micologicamente documentate di tessuti profondi. I pazienti con insufficienza renale non sono stati inclusi nello studio. La mediana della durata del trattamento in entrambi i gruppi di studio è stata di 15 giorni. Nell'analisi primaria, una risposta favorevole al trattamento, secondo la valutazione del Comitato di controllo dati dello studio in cieco, è stata definita come scomparsa/riduzione di tutti i segni e sintomi clinici dell'infezione, unitamente all'eradicazione di Candida dal sangue e dai siti infetti di tessuti profondi, 12 settimane dopo la fine della terapia. I risultati nei pazienti non valutabili a 12 settimane dalla fine della terapia sono stati considerati sfavorevoli. Secondo questa analisi, una risposta favorevole al trattamento è stata osservata nel 41% dei pazienti in entrambi i gruppi di terapia.

In un'analisi secondaria, basata sulle valutazioni del Comitato di controllo dati dello studio al momento dell'ultimo punto temporale valutabile (fine della terapia o a 2, 6 o 12 settimane dalla fine della terapia), la frequenza di risposta favorevole al trattamento con voriconazolo e con anfotericina B seguita da fluconazolo è stata rispettivamente del 65% e del 71%.

La frequenza di risposta favorevole al trattamento secondo la valutazione degli sperimentatori, in ciascuno di questi punti temporali valutabili, è riportata nella tabella seguente.

Infezioni da Candida gravi e refrattarie

In uno studio clinico sono stati inclusi 55 pazienti con infezioni sistemiche gravi e refrattarie da specie di Candida (compresa candidemia, candidiasi disseminata e altre forme di candidiasi invasiva), in cui la precedente terapia antifungina, compreso il fluconazolo, si era dimostrata inefficace. Una risposta favorevole al trattamento con voriconazolo è stata osservata in 24 pazienti (risposta completa in 15, risposta parziale in 9). Nei pazienti infettati da ceppi resistenti al fluconazolo non appartenenti alla specie Candida albicans, un esito favorevole del trattamento con voriconazolo è stato osservato in 3 su 3 pazienti infettati da C. krusei (risposta completa in tutti) e in 6 su 8 pazienti infettati da C. glabrata (risposta completa in 5, risposta parziale in 1). I dati sulla efficacia clinica sono stati confermati da dati limitati riguardanti la sensibilità degli agenti eziologici al farmaco.

Infezioni da diverse specie di Scedosporium e Fusarium

È stata dimostrata l'efficacia del voriconazolo contro questi funghi patogeni rari:

• specie di Scedosporium: risposta favorevole alla terapia con voriconazolo è stata osservata in 16 su 28 pazienti infettati da S. apiospermum (risposta completa in 6 pazienti, parziale in 10) e in 2 su 7 pazienti infettati da S. prolificans (risposta parziale in entrambi). Inoltre, una risposta favorevole è stata osservata in 1 su 3 pazienti infettati da più di un organismo patogeno, comprese diverse specie di Scedosporium;
• specie di Fusarium: in 7 su 17 pazienti la terapia con voriconazolo è stata efficace (3 risposte complete, 4 parziali). In 3 su 7 pazienti è stata riscontrata un'infezione oculare, in 1 un'infezione dei seni paranasali e in 3 pazienti è stata diagnosticata un'infezione disseminata. Altri 4 pazienti con fusariosi erano infettati da più agenti eziologici; in 2 di questi pazienti è stato osservato un esito favorevole del trattamento.

Nella maggior parte dei pazienti che hanno ricevuto voriconazolo per il trattamento delle rare infezioni sopra indicate, si era verificata un'intolleranza o una resistenza ai farmaci antifungini precedentemente utilizzati.

Profilassi primaria delle infezioni fungine invasive: efficacia nei riceventi di trapianto di cellule staminali emopoietiche senza infezione fungina invasiva preesistente confermata o sospetta

Il voriconazolo è stato confrontato con l'itraconazolo come trattamento profilattico primario in uno studio multicentrico, aperto e comparativo condotto su adulti e adolescenti riceventi trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche, senza infezione fungina invasiva preesistente confermata o sospetta. Il successo è stato definito come la capacità di proseguire la profilassi con il farmaco in studio per 100 giorni dopo il trapianto di cellule staminali emopoietiche (senza interruzioni per > 14 giorni) e la sopravvivenza senza infezione fungina invasiva confermata o sospetta entro 180 giorni dal trapianto di cellule staminali emopoietiche. Nella popolazione modificata in analisi per protocollo (ITT) sono stati inclusi 465 riceventi di trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche, di cui il 45% affetti da leucemia mieloide acuta. Tra tutti i pazienti, il 58% aveva ricevuto regimi di trattamento mieloablativi. La profilassi con il farmaco in studio è stata avviata immediatamente dopo il trapianto di cellule staminali emopoietiche: 224 pazienti hanno ricevuto voriconazolo e 241 pazienti hanno ricevuto itraconazolo. La durata media della profilassi con il farmaco in studio nel gruppo ITT è stata di 96 giorni per il voriconazolo e di 68 giorni per l'itraconazolo.

I coefficienti di efficacia e altre variabili secondarie sono riportati nella tabella seguente.

* Primary endpoint of the study.

** Difference in ratios, 95 % CI and P-value, obtained after adjustment for randomization.

The incidence rates of invasive fungal infection up to day 180 and the primary endpoint of the study, i.e. "efficacy on day 180", for patients with acute myeloid leukemia and conditioning, respectively, are presented in the table below.

Acute myeloid leukemia

* End point primaria dello studio.

** Efficacia non inferiore dimostrata con un margine del 5%.

*** Differenza nei rapporti e IC al 95% ottenuti dopo aggiustamento per randomizzazione.

Regime di condizionamento mieloablativo

* End point primaria dello studio.

** Efficacia non inferiore dimostrata con un margine del 5%.

*** Differenza nei rapporti e intervallo di confidenza al 95% ottenuti dopo aggiustamento per randomizzazione.

Profilassi secondaria delle infezioni fungine invasive: efficacia nei riceventi di trapianto di cellule staminali ematopoietiche con infezione fungina invasiva precedentemente confermata o sospetta

Voriconazolo è stato studiato come agente per la profilassi secondaria in uno studio aperto, non comparativo, multicentrico su adulti riceventi di trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche con infezione fungina invasiva precedentemente confermata o sospetta. L'endpoint primario era la frequenza di sviluppo di infezioni fungine invasive confermate o sospette entro il primo anno dopo il trapianto di cellule staminali ematopoietiche. Il gruppo ITT comprendeva 40 pazienti con infezioni fungine invasive pregresse, di cui 31 con aspergillosi, 5 con candidosi e 4 con altri tipi di infezioni fungine invasive. La durata media della profilassi con il farmaco in studio nel gruppo ITT è stata di 95,5 giorni.

Infezioni fungine invasive confermate o sospette si sono verificate nel 7,5% (3/40) dei pazienti entro il primo anno dopo il trapianto di cellule staminali ematopoietiche, compresi un caso di candidemia, un caso di scedosporiosi (entrambi recidive di un'infezione fungina invasiva pregressa) e un caso di zigomicosi. Il tasso di sopravvivenza al giorno 180 è stato dell'80,0% (32/40), mentre a un anno è stato del 70,0% (28/40).

Durata del trattamento

Durante gli studi clinici, 705 pazienti hanno ricevuto voriconazolo per oltre 12 settimane e 164 pazienti per oltre 6 mesi.

Pazienti pediatrici

53 pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e 18 anni sono stati trattati con voriconazolo in due studi clinici prospettici, aperti, non comparativi e multicentrici. Uno studio ha coinvolto 31 pazienti con aspergillosi invasiva possibile, confermata o probabile, di cui 14 con aspergillosi invasiva confermata o probabile. Questi pazienti sono stati inclusi nell'analisi di efficacia della popolazione modificata per la valutazione, a cui era stato prescritto il trattamento. Nel secondo studio hanno partecipato 22 pazienti con candidiasi invasiva, in particolare candidemia e candidiasi esofagea, che richiedevano trattamento primario o di riserva. Di questi pazienti, 17 sono stati inclusi nell'analisi di efficacia della popolazione modificata per la valutazione, a cui era stato prescritto il trattamento. Nei pazienti con aspergillosi invasiva, la frequenza cumulativa di risposta globale a 6 settimane è stata del 64,3% (9 su 14); la frequenza di risposta globale nei pazienti di età compresa tra 2 e 12 anni è stata del 40% (2 su 5), mentre nei pazienti di età compresa tra 12 e 18 anni è stata del 77,8% (7 su 9). Nei pazienti con candidemia, la frequenza di risposta globale al termine del trattamento è stata dell'85,7% (6 su 7), mentre nei pazienti con candidiasi esofagea è stata del 70% (7 su 10). La frequenza cumulativa di risposta (nei pazienti con candidemia e candidiasi esofagea combinati) è stata dell'88,9% (8 su 9) nei pazienti di età compresa tra 2 e 12 anni e del 62,5% (5 su 8) nei pazienti di età compresa tra 12 e 18 anni.

Studi clinici per la valutazione dell'intervallo QTc

È stato condotto uno studio incrociato randomizzato, controllato con placebo, in singola dose, su volontari sani per valutare l'effetto dei farmaci in studio sull'intervallo QTc. Nello studio sono state utilizzate tre dosi di voriconazolo e di chetocanazolo per via orale. L'allungamento medio massimo corretto rispetto al placebo dell'intervallo QTc rispetto al valore basale è stato di 5,1, 4,8 e 8,2 ms dopo somministrazione di 800, 1200 e 1600 mg di voriconazolo, rispettivamente, e di 7,0 ms dopo somministrazione di 800 mg di chetocanazolo. In nessun partecipante allungamenti dell'intervallo QTc ≥ 60 ms rispetto al valore basale sono stati osservati. Nessun superamento della soglia potenzialmente clinicamente significativa di 500 ms è stato osservato in alcun partecipante allo studio.

Farmacocinetica.

Caratteristiche farmacocinetiche generali

La farmacocinetica del voriconazolo è stata studiata in volontari sani, in gruppi speciali di pazienti e in pazienti affetti da malattia. Dopo somministrazione orale di dosi di 200 mg o 300 mg due volte al giorno per 14 giorni in pazienti a rischio elevato di sviluppare aspergillosi (principalmente pazienti con neoplasie linfatiche ed ematopoietiche) le caratteristiche farmacocinetiche studiate, ovvero velocità e uniformità di assorbimento, cumulo e carattere non lineare della farmacocinetica, sono state analoghe a quelle osservate in volontari sani.

La farmacocinetica del voriconazolo è non lineare a causa del suo intenso metabolismo. Con l'aumento della dose, l'aumento dell'esposizione è superiore a quello proporzionale. Si calcola che un aumento della dose orale da 200 mg a 300 mg due volte al giorno determini un aumento dell'esposizione (AUCτ) mediamente di 2,5 volte. Una dose orale di carico di 200 mg (o 100 mg per pazienti con peso corporeo inferiore a 40 kg) raggiunge un'esposizione corrispondente alla somministrazione di 3 mg/kg per via endovenosa. Una dose orale di carico di 300 mg (o 150 mg per pazienti con peso corporeo inferiore a 40 kg) raggiunge un'esposizione corrispondente alla somministrazione di 4 mg/kg per via endovenosa. Quando si utilizzano dosi di carico orali o endovenose di voriconazolo, concentrazioni plasmatiche vicine allo stato stazionario si raggiungono entro le prime 24 ore di terapia. Se non si utilizza un regime di dosi di carico, con la somministrazione ripetuta di voriconazolo due volte al giorno, la sua cumulazione e il raggiungimento della concentrazione stazionaria nel plasma si verificano generalmente al sesto giorno.

Assorbimento

Il voriconazolo viene rapidamente e quasi completamente assorbito dopo somministrazione orale, raggiungendo la massima concentrazione plasmatica (Cmax) entro 1-2 ore dall'assunzione. La biodisponibilità assoluta del voriconazolo dopo somministrazione orale è del 96%. Con la somministrazione ripetuta di voriconazolo con cibo ad alto contenuto di grassi, i livelli di Cmax e AUCτ diminuiscono rispettivamente del 34% e del 24%. La variazione del pH del succo gastrico non influenza l'assorbimento del voriconazolo.

Distribuzione

Il volume di distribuzione allo stato stazionario del voriconazolo è stimato pari a 4,6 l/kg, indicando una significativa distribuzione nei tessuti. Il legame del voriconazolo alle proteine plasmatiche è stimato al 58%. Il voriconazolo è stato identificato in concentrazioni rilevabili in tutti i campioni di liquido cerebrospinale prelevati da 8 pazienti nell'ambito di un programma di ricerca compassionevole.

Metabolismo

Studi in vitro hanno dimostrato che il voriconazolo è metabolizzato dagli isoenzimi CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4 del citocromo P450. Il voriconazolo è caratterizzato da una elevata variabilità farmacocinetica interindividuale.

Studi in vivo hanno dimostrato che CYP2C19 svolge un ruolo significativo nel metabolismo del voriconazolo. Questo enzima presenta polimorfismo genetico. Ad esempio, si prevede che il 15-20% dei pazienti di razza mongoloide siano metabolizzatori lenti del farmaco. Tra i soggetti di razza caucasica e negraide, la percentuale di metabolizzatori lenti è del 3-5%. Studi condotti su volontari sani caucasici e giapponesi hanno dimostrato che nei "metabolizzatori lenti" del voriconazolo l'esposizione al farmaco (AUCτ) è mediamente 4 volte superiore rispetto al gruppo di confronto, ovvero gli "omozigoti metabolizzatori rapidi". Gli "eterozigoti metabolizzatori rapidi" del voriconazolo hanno un'esposizione media al farmaco 2 volte superiore rispetto al gruppo di confronto, ovvero gli "omozigoti metabolizzatori rapidi".

Il principale metabolita del voriconazolo è l'N-ossido, che rappresenta il 72% di tutti i metaboliti marcati radioattivamente circolanti nel plasma. Questo metabolita ha un'attività antifungina minima e non influenza l'efficacia complessiva del voriconazolo.

Eliminazione

Il voriconazolo viene eliminato attraverso il metabolismo epatico; meno del 2% della dose somministrata viene escreto nelle urine in forma inalterata.

Dopo somministrazione ripetuta di voriconazolo marcato radioattivamente, nelle urine è stata rilevata circa l'80% della radioattività dopo somministrazione endovenosa ripetuta e l'83% dopo somministrazione orale ripetuta. La maggior parte (>94%) delle sostanze radioattive è stata eliminata entro le prime 96 ore sia dopo somministrazione endovenosa che orale.

La durata della semivita di eliminazione del voriconazolo dipende dalla dose ed è di circa 6 ore dopo somministrazione orale di 200 mg. A causa della farmacocinetica non lineare, la semivita di eliminazione non viene utilizzata per valutare la cumulazione o l'eliminazione del voriconazolo.

Farmacocinetica in gruppi speciali di pazienti

Sesso. In uno studio di somministrazione orale ripetuta di voriconazolo, i livelli di Cmax e AUCτ in giovani donne sane erano rispettivamente dell'83% e del 113% superiori rispetto a quelli in giovani uomini sani (18-45 anni). In questo stesso studio non sono state osservate differenze statisticamente significative tra questi parametri in uomini e donne anziani sani (≥65 anni). Nel programma clinico non è stata effettuata alcuna correzione della dose in base al sesso dei partecipanti. I profili di sicurezza e le concentrazioni plasmatiche del farmaco in donne e uomini sono risultati analoghi. Pertanto, non è necessaria alcuna correzione della dose in base al sesso.

Pazienti anziani. In uno studio clinico di somministrazione ripetuta orale del farmaco, i livelli di Cmax e AUCτ in uomini anziani sani (≥65 anni) erano rispettivamente del 61% e dell'86% superiori rispetto a quelli in giovani uomini sani (18-45 anni). Non sono state osservate differenze statisticamente significative nei livelli di Cmax e AUCτ tra donne anziane sane (≥65 anni) e giovani donne sane (18-45 anni).

Negli studi clinici non è stata effettuata alcuna correzione della dose in base all'età. È stata osservata una correlazione tra concentrazioni plasmatiche e età. I profili di sicurezza del voriconazolo nei pazienti giovani e anziani sono risultati simili; pertanto, non è necessaria alcuna correzione della dose per i pazienti anziani (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio»).

Pazienti pediatrici. La dose raccomandata del farmaco per somministrazione orale nei bambini si basa sull'analisi farmacocinetica dei dati ottenuti da 112 bambini di età compresa tra 2 e 12 anni con immunosoppressione e da 26 bambini di età compresa tra 12 e 17 anni con immunosoppressione. Sono state valutate dosi ripetute di 3, 4, 6, 7 e 8 mg/kg due volte al giorno per via endovenosa e dosi ripetute di 4 mg/kg, 6 mg/kg e 200 mg due volte al giorno per via orale (polvere per sospensione orale) in 3 studi farmacocinetici su bambini. Dosi di carico di 6 mg/kg due volte al giorno per via endovenosa nel primo giorno, seguite da dosi successive di 4 mg/kg due volte al giorno per via endovenosa e 300 mg due volte al giorno per via orale (compresse), sono state valutate in uno studio farmacocinetico su bambini. In questa categoria di pazienti è stata osservata una maggiore variabilità individuale rispetto agli adulti.

Il confronto dei parametri farmacocinetici tra bambini e adulti ha mostrato che l'esposizione totale attesa (AUCτ) nei bambini dopo somministrazione di una dose di carico di 9 mg/kg per via endovenosa era paragonabile all'AUCτ negli adulti dopo somministrazione di una dose di carico di 6 mg/kg per via endovenosa. L'AUCτ nei bambini dopo somministrazione di dosi di mantenimento di 4 e 8 mg/kg due volte al giorno per via endovenosa era paragonabile all'AUCτ negli adulti dopo somministrazione di 3 e 4 mg/kg due volte al giorno per via endovenosa. L'AUCτ nei bambini dopo somministrazione di una dose di mantenimento di 9 mg/kg (massimo 350 mg) due volte al giorno per via orale era paragonabile all'AUCτ negli adulti dopo somministrazione di 200 mg due volte al giorno per via orale. L'esposizione al voriconazolo dopo somministrazione di una dose di 8 mg/kg per via endovenosa sarà il doppio rispetto alla somministrazione di una dose di 9 mg/kg per via orale.

La dose di mantenimento endovenosa più alta rispetto agli adulti nei bambini riflette una maggiore capacità di eliminazione dovuta alla maggiore massa epatica rispetto al peso corporeo. Con la somministrazione orale, la biodisponibilità del farmaco può essere ridotta nei bambini con malassorbimento e peso corporeo molto basso rispetto all'età. In tali casi, si raccomanda la somministrazione di voriconazolo per via endovenosa.

L'esposizione al voriconazolo nella maggior parte dei bambini più grandi è risultata paragonabile a quella negli adulti con lo stesso regime di dosaggio. Tuttavia, in alcuni bambini più grandi con basso peso corporeo è stata osservata un'esposizione al voriconazolo inferiore rispetto a quella negli adulti. Sembra che in questi pazienti il metabolismo del voriconazolo sia simile a quello dei bambini piuttosto che degli adulti. Sulla base dell'analisi farmacocinetica di popolazione, i bambini di età compresa tra 12 e 14 anni con peso corporeo inferiore a 50 kg devono ricevere dosi pediatriche (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio»).

Alterazioni della funzionalità renale. Nei pazienti con insufficienza renale da moderata a grave (livello di creatinina nel siero >2,5 mg/dl) si verifica un accumulo di sodio β-ciclodestrina solfobutil etere (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio» e «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»).

Alterazioni della funzionalità epatica. Dopo una singola somministrazione orale del farmaco (200 mg) in pazienti con cirrosi epatica da lieve a moderata (classe A e B secondo la classificazione di Child-Pugh), il livello di AUC era del 233% superiore rispetto a quello nei pazienti con funzionalità epatica normale. Le alterazioni della funzionalità epatica non influenzano il legame del voriconazolo alle proteine plasmatiche.

In uno studio clinico di somministrazione orale ripetuta, il livello di AUCτ è risultato simile in pazienti con cirrosi epatica moderata (classe B secondo Child-Pugh) che assumevano una dose di mantenimento di 100 mg due volte al giorno e in pazienti con funzionalità epatica normale che assumevano 200 mg del farmaco due volte al giorno. Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica del farmaco in pazienti con cirrosi epatica grave (classe C secondo Child-Pugh) (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio» e «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Prevenzione delle infezioni fungine invasive nel trapianto allogenico di midollo osseo in pazienti a elevato rischio di tale complicanza.

Voriconazolo Rompharm è indicato negli adulti e nei bambini per il trattamento di:

• aspergillosi invasiva;
• candidemia non associata a neutropenia;
• infezioni invasive gravi causate da Candida (inclusa C. krusei) resistenti al fluconazolo;
• infezioni fungine gravi causate da specie di Scedosporium e Fusarium.

Nei pazienti con infezioni in rapida evoluzione o potenzialmente letali, Voriconazolo Rompharm deve essere utilizzato come terapia iniziale.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al voriconazolo o agli eccipienti elencati nella sezione «Composizione».

Associazione con substrati del CYP3A4, terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide, chinidina o ivabradina, poiché l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali può causare allungamento dell’intervallo QTc e rari casi di tachicardia ventricolare tipo torsione di punta (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Associazione con rifampicina, carbamazepina, fenobarbitale e Hypericum perforatum (estratto di erba di San Giovanni), poiché questi farmaci possono ridurre significativamente la concentrazione plasmatica del voriconazolo (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Associazione con dosi standard di voriconazolo ed efavirenz in dosi di 400 mg una volta al giorno o superiore, poiché l’efavirenz riduce notevolmente la concentrazione plasmatica del voriconazolo in soggetti sani a tali dosi. Il voriconazolo aumenta inoltre significativamente la concentrazione plasmatica dell’efavirenz (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»; per dosi inferiori, vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Associazione con alte dosi di ritonavir (400 mg o più due volte al giorno), poiché il ritonavir riduce notevolmente la concentrazione plasmatica del voriconazolo in soggetti sani a tale dose (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»; per dosi inferiori, vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Associazione con alcaloidi dell’ergot (ergotamina, diidroergotamina), che sono substrati del CYP3A4, poiché l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di queste sostanze attive può causare ergotismo (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Associazione con sirolimus, poiché il voriconazolo può aumentare notevolmente la concentrazione plasmatica del sirolimus (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Associazione del voriconazolo con naloxegol, substrato del CYP3A4, poiché l’aumento della concentrazione plasmatica di naloxegol può accelerare i sintomi da astinenza da oppioidi (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Associazione del voriconazolo con tolvaptan, poiché forti inibitori del CYP3A4, come il voriconazolo, aumentano notevolmente le concentrazioni plasmatiche di tolvaptan (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Associazione del voriconazolo con lurasidone, poiché un aumento significativo dell’esposizione a lurasidone può causare reazioni avverse gravi (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Associazione del voriconazolo con venetoclax all’inizio del trattamento e durante la fase di titolazione della dose di venetoclax, poiché il voriconazolo può aumentare notevolmente le concentrazioni plasmatiche di venetoclax e incrementare il rischio di sviluppare il sindrome da lisi tumorale (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Il voriconazolo inibisce e viene metabolizzato dagli isoenzimi del citocromo P450: CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4. Inibitori o induttori di questi isoenzimi possono aumentare o ridurre rispettivamente le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo; inoltre, il voriconazolo può aumentare le concentrazioni plasmatiche di sostanze metabolizzate da questi isoenzimi del citocromo P450. Ciò vale in particolare per le sostanze metabolizzate dal CYP3A4, poiché il voriconazolo è un potente inibitore del CYP3A4, anche se l’aumento dell’AUC dipende dal substrato (vedere la tabella seguente).

Gli studi di interazione farmacologica sono stati condotti su volontari sani di sesso maschile che assumevano voriconazolo 200 mg due volte al giorno per via orale, ripetutamente fino al raggiungimento dello stato stazionario. I risultati ottenuti sono applicabili anche ad altri gruppi di pazienti e ad altre modalità di somministrazione.

Il voriconazolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti che assumono contemporaneamente altri medicinali che prolungano l’intervallo QTc. Quando il voriconazolo può inoltre aumentare le concentrazioni plasmatiche di sostanze metabolizzate dagli isoenzimi CYP3A4 (alcuni antistaminici, chinidina, cisapride, pimozide e ivabradina), l’associazione è controindicata (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Nella tabella seguente è riportata l’informazione relativa alle interazioni tra voriconazolo e altri medicinali. La direzione delle frecce per ciascun parametro farmacocinetico si basa sull’intervallo di confidenza al 90% del rapporto medio geometrico.

Simboli e abbreviazioni utilizzati nella tabella e loro significato:

↔ — compreso tra l’80% e il 125%;

↑ — superiore all’80–125%;

↓ — inferiore all’80–125%;

* — interazioni bidirezionali;

AUCτ — area sotto la curva nel periodo di somministrazione del farmaco;

AUCt — area sotto la curva dal tempo zero fino al tempo definito;

AUC0–∞ — area sotto la curva dal tempo zero all’infinito;

n/d — non applicabile.

Le interazioni nella tabella sono presentate nell’ordine seguente:

controindicate;

quelle che richiedono aggiustamento della dose e monitoraggio clinico e/o biologico attento;

quelle che non presentano interazioni farmacocinetiche significative ma possono avere interesse clinico.

Caratteristiche d'uso.

Ipersensibilità

Voriconazolo Rompharm deve essere somministrato con cautela ai pazienti con ipersensibilità ad altri azoli (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Durata del trattamento

Voriconazolo Rompharm non deve essere somministrato per via endovenosa per più di 6 mesi.

Sistema cardiovascolare

Voriconazolo è associato al prolungamento dell'intervallo QTc. Durante l'uso di voriconazolo sono stati raramente riportati casi di tachicardia ventricolare tipo torsione di punta in pazienti con fattori di rischio quali chemioterapia cardiotoxica in anamnesi, cardiomiopatia, ipokaliemia e terapia concomitante con farmaci che possono favorire tale condizione. Voriconazolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti con condizioni potenzialmente proaritmiche, come:

• prolungamento congenito o acquisito dell'intervallo QTc;
• cardiomiopatia, specialmente in presenza di insufficienza cardiaca;
• bradicardia sinusale;
• presenza di aritmie sintomatiche;
• terapia concomitante con farmaci che possono prolungare l'intervallo QTc. È necessario monitorare squilibri elettrolitici come ipokaliemia, ipomagnesiemia e ipocalcemia e, se necessario, correggerli prima dell'inizio e durante il trattamento con voriconazolo (vedi sezione «Posologia e modo di somministrazione»). È stato condotto uno studio su volontari sani per valutare l'effetto sul QTc dopo somministrazione singola di voriconazolo a dosi fino a 4 volte superiori alla dose giornaliera abituale. In nessun soggetto partecipante lo studio la durata di questo intervallo ha superato la soglia potenzialmente clinicamente significativa di 500 ms (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Reazioni associate all'infusione

Sono state osservate reazioni associate all'infusione del farmaco, principalmente vampate e nausea. In base alla gravità dei sintomi, si dovrà considerare la possibilità di interrompere la terapia (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Epatotossicità

Negli studi clinici sono state osservate gravi reazioni epatiche (incluso epatite clinicamente evidente, colestasi e insufficienza epatica fulminante, anche con esito fatale) durante il trattamento con voriconazolo. Le reazioni epatiche si sono verificate principalmente in pazienti con gravi malattie concomitanti (in particolare con neoplasie ematologiche). Reazioni epatiche transitorie, inclusa epatite e ittero, sono state osservate anche in pazienti senza altri fattori di rischio identificati. I disturbi della funzionalità epatica sono stati reversibili e in genere si sono risolti dopo l'interruzione della terapia (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Monitoraggio della funzionalità epatica

I pazienti in trattamento con Voriconazolo Rompharm devono essere regolarmente monitorati per epatotossicità. Il monitoraggio deve includere valutazioni di laboratorio della funzionalità epatica (in particolare misurazione dei livelli di aspartato aminotransferasi [AST] e alanina aminotransferasi [ALT]) all'inizio del trattamento con Voriconazolo Rompharm e almeno una volta alla settimana durante il primo mese di terapia. La durata del trattamento deve essere la più breve possibile; tuttavia, se il trattamento prosegue sulla base della valutazione del rapporto rischio/beneficio (vedi sezione «Posologia e modo di somministrazione»), la frequenza del monitoraggio può essere ridotta a una volta al mese in assenza di alterazioni nei test epatici.

Se i risultati dei test epatici mostrano un significativo aumento, il trattamento con Voriconazolo Rompharm deve essere interrotto, salvo nei casi in cui la valutazione medica del rapporto rischio/beneficio giustifichi la prosecuzione del trattamento.

Il monitoraggio della funzionalità epatica deve essere effettuato sia nei bambini che negli adulti.

Gravi effetti indesiderati cutanei

Fototossicità. L'uso di Voriconazolo Rompharm è stato associato all'insorgenza di reazioni fototossiche come efelidi, lentigo, cheratosi attinica e pseudoporfiria. Esiste un potenziale rischio aumentato di reazioni/tossicità cutanee con l'uso concomitante di agenti fotosensibilizzanti (ad esempio metotrexato). A tutti i pazienti, inclusi i bambini, si raccomanda di evitare l'esposizione diretta ai raggi solari, indossare abbigliamento protettivo e utilizzare prodotti solari con alto fattore di protezione (SPF) durante il trattamento con Voriconazolo Rompharm.

Carcinoma a cellule squamose della pelle (SCC). Tra i pazienti nei quali è stato diagnosticato carcinoma a cellule squamose della pelle (inclusi SCC cutanei o malattia di Bowen) vi sono stati pazienti che precedentemente avevano manifestato reazioni fototossiche. In caso di comparsa di reazioni fototossiche, è necessario effettuare consultazioni interdisciplinari, interrompere il trattamento con Voriconazolo Rompharm e considerare l'uso di altri agenti antifungini, indirizzando il paziente a un dermatologo. Se il trattamento con Voriconazolo Rompharm prosegue, il paziente deve essere esaminato regolarmente e sistematicamente da un dermatologo per la diagnosi precoce e il trattamento di eventuali lesioni precancerose. In caso di rilevamento di lesioni precancerose della pelle o di carcinoma a cellule squamose, il trattamento con Voriconazolo Rompharm deve essere interrotto (vedi sezione «Trattamento a lungo termine» di seguito).

Gravi effetti indesiderati cutanei. Durante l'uso di voriconazolo sono stati riportati casi di gravi effetti indesiderati cutanei, come la sindrome di Stevens-Johnson (SSD), necrolisi epidermica tossica (NET) e reazione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS), che possono essere potenzialmente letali o fatali. I pazienti con eruzioni cutanee devono essere attentamente monitorati e il trattamento con Voriconazolo Rompharm deve essere interrotto in caso di segni di peggioramento della malattia.

Effetti sulle ghiandole surrenali

Sono stati riportati casi reversibili di insufficienza surrenalica in pazienti trattati con azoli, inclusi voriconazolo. È stata riportata insufficienza surrenalica in pazienti trattati con azoli con o senza corticosteroidi concomitanti. Nei pazienti che assumono azoli senza corticosteroidi, l'insufficienza surrenalica è legata all'inibizione diretta della steroidogenesi da parte degli azoli. Nei pazienti che assumono corticosteroidi, l'inibizione da parte di voriconazolo del loro metabolismo mediato dal CYP3A4 può portare a un eccesso di corticosteroidi e al conseguente soppressione della funzione surrenalica (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Sono stati riportati anche casi di sindrome di Cushing, con o senza successiva insufficienza surrenalica, in pazienti trattati con voriconazolo in concomitanza con corticosteroidi.

I pazienti sottoposti a trattamento prolungato con voriconazolo e corticosteroidi (inclusi corticosteroidi inalatori, ad esempio budesonide, e corticosteroidi intranasali) devono essere attentamente monitorati per la disfunzione della corteccia surrenale sia durante che dopo il trattamento con voriconazolo (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). I pazienti devono essere istruiti a cercare immediatamente assistenza medica in caso di comparsa di segni e sintomi di sindrome di Cushing o insufficienza surrenalica.

Trattamento a lungo termine

L'uso prolungato del farmaco (a scopo terapeutico o profilattico) per oltre 180 giorni (6 mesi) richiede una valutazione accurata del rapporto beneficio/rischio. Inoltre, i medici devono considerare la possibilità di ridurre la dose di Voriconazolo Rompharm (vedi sezioni «Posologia e modo di somministrazione» e «Farmacodinamica»).

Sono stati riportati casi di carcinoma a cellule squamose della pelle (SCC) (inclusi SCC cutanei o malattia di Bowen) associati all'uso prolungato di Voriconazolo Rompharm.

In pazienti sottoposti a trapianto sono stati osservati periossiti non infettivi con livelli elevati di fluoro e fosfatasi alcalina. Se un paziente sviluppa dolore scheletrico e i segni radiologici indicano la presenza di periossiti, si devono effettuare consultazioni interdisciplinari e si deve considerare l'opportunità di interrompere il trattamento con Voriconazolo Rompharm.

Effetti indesiderati sugli organi della vista

Sono stati riportati effetti indesiderati prolungati sugli organi della vista, inclusa visione offuscata, neurite ottica e edema della papilla ottica (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Effetti indesiderati renali

È stato riportato lo sviluppo di insufficienza renale acuta durante il trattamento con voriconazolo in pazienti con gravi malattie. Nei pazienti che assumono voriconazolo, è possibile un peggioramento della funzionalità renale con l'uso concomitante di farmaci nefrotossici e/o in presenza di condizioni concomitanti (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Monitoraggio della funzionalità renale

I pazienti devono essere monitorati per eventuali alterazioni della funzionalità renale. Il monitoraggio deve includere la valutazione di parametri di laboratorio, in particolare il livello di creatinina nel siero.

Monitoraggio della funzionalità del pancreas

Durante il trattamento deve essere effettuato un attento monitoraggio dei pazienti, specialmente nei bambini, con fattori di rischio per pancreatite acuta (come recente chemioterapia o trapianto di cellule staminali ematopoietiche [HSCT]). Potrebbe essere necessario monitorare i livelli di amilasi o lipasi nel siero.

Bambini

La sicurezza ed efficacia di voriconazolo nei bambini di età inferiore a 2 anni non sono state stabilite (vedi sezione «Effetti indesiderati» e «Farmacodinamica»). L'uso di voriconazolo è raccomandato nei bambini a partire dai 2 anni di età. Nei bambini si osserva più frequentemente l'aumento degli enzimi epatici (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Il monitoraggio della funzionalità epatica è necessario sia negli adulti che nei bambini. Nei pazienti di età compresa tra 2 e 12 anni, la biodisponibilità orale del farmaco può essere limitata a causa di malassorbimento e basso peso corporeo. A questi pazienti si raccomanda la somministrazione endovenosa.

Gravi effetti indesiderati cutanei (incluso SCC). Nei bambini la frequenza di reazioni fototossiche è più elevata. Se in questi pazienti si osserva un peggioramento di SCC, è necessario adottare misure rafforzate di protezione dai raggi solari. Ai bambini con segni di foto-invecchiamento, come efelidi o lentigo, si raccomanda il monitoraggio da parte di un dermatologo e di evitare l'esposizione ai raggi solari anche dopo l'interruzione del trattamento.

Prevenzione

In caso di comparsa di effetti indesiderati correlati al trattamento (epatotossicità, gravi reazioni cutanee, inclusa fototossicità e SCC, disturbi visivi gravi o prolungati e periossiti), si dovrà considerare l'interruzione di voriconazolo e l'uso di agenti antifungini alternativi.

Fenitoina (substrato CYP2C9 e potente induttore CYP450)

Nel caso di somministrazione concomitante di fenitoina e voriconazolo, si raccomanda un attento controllo dei livelli plasmatici di fenitoina. L'uso concomitante di voriconazolo e fenitoina deve essere evitato, salvo nei casi in cui il beneficio superi il rischio (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Efavirenz (induttore CYP450; inibitore e substrato CYP3A4)

Nel caso di somministrazione concomitante di voriconazolo ed efavirenz, la dose di voriconazolo deve essere aumentata a 400 mg ogni 12 ore e la dose di efavirenz ridotta a 300 mg ogni 24 ore (vedi sezioni «Posologia e modo di somministrazione», «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Glasdegib (substrato CYP3A4)

È probabile che l'uso concomitante di voriconazolo aumenti la concentrazione plasmatica di glasdegib e il rischio di prolungamento dell'intervallo QTc (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Se l'uso concomitante non può essere evitato, si raccomanda un frequente monitoraggio ECG.

Inibitori della tirosina chinasi (substrati CYP3A4)

Si prevede che l'uso concomitante di voriconazolo con inibitori della tirosina chinasi metabolizzati dal CYP3A4 possa aumentare la concentrazione plasmatica degli inibitori della tirosina chinasi e il rischio di effetti indesiderati. Se l'uso concomitante non può essere evitato, si raccomanda una riduzione della dose dell'inibitore della tirosina chinasi e un attento monitoraggio clinico (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Rifabutina (potente induttore CYP450)

Nel caso di somministrazione concomitante di voriconazolo e rifabutina, si raccomanda un attento monitoraggio degli emogrammi e degli effetti indesiderati associati all'uso di rifabutina (come uveite). L'uso concomitante di voriconazolo e rifabutina deve essere evitato, salvo nei casi in cui il beneficio superi il rischio (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Ritonavir (potente induttore CYP450; inibitore e substrato CYP3A4)

Si deve evitare l'uso concomitante di voriconazolo e basse dosi di ritonavir (100 mg due volte al giorno), salvo nei casi in cui il beneficio per il paziente dall'uso di voriconazolo superi il rischio (vedi sezione «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Everolimus (substrato CYP3A4, substrato della glicoproteina P)

L'uso concomitante di everolimus e voriconazolo non è raccomandato, poiché si prevede che voriconazolo causi un significativo aumento della concentrazione di everolimus. Attualmente non sono disponibili informazioni sufficienti sulla posologia (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Metadone (substrato CYP3A4)

Nel caso di somministrazione concomitante di metadone e voriconazolo, si raccomanda un attento monitoraggio per effetti indesiderati e tossicità dovuti al metadone, inclusa l'insorgenza di prolungamento dell'intervallo QTc, poiché i livelli di metadone aumentano con l'uso concomitante di voriconazolo. Potrebbe rendersi necessaria una riduzione della dose di metadone (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Oppioidi a breve durata d'azione (substrati CYP3A4)

Nel caso di somministrazione concomitante di alfentanil, fentanil e altri oppioidi a breve durata d'azione con voriconazolo, si dovrà considerare la possibilità di ridurre la dose di alfentanil, fentanil e altri oppioidi a breve durata d'azione strutturalmente simili all'alfentanil e metabolizzati dal CYP3A4 (come il sufentanil) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Potrebbe rendersi necessario un attento monitoraggio degli effetti indesiderati associati all'uso di oppioidi (incluso un monitoraggio prolungato della funzione respiratoria), poiché l'uso concomitante di alfentanil e voriconazolo prolunga di 4 volte la semivita di eliminazione dell'alfentanil, e sulla base di uno studio in cui l'uso concomitante di fentanil e voriconazolo ha portato a un aumento della media AUC0–∞ di fentanil.

Oppioidi a lunga durata d'azione (substrati CYP3A4)

Nel caso di somministrazione concomitante di oppioidi a lunga durata d'azione e voriconazolo, si dovrà considerare la possibilità di ridurre la dose di ossicodone e di altri oppioidi a lunga durata d'azione metabolizzati dal CYP3A4 (ad esempio idrocodone). Potrebbe rendersi necessario un attento monitoraggio degli effetti indesiderati associati all'uso di oppioidi (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Fluconazolo (inibitore CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4)

La somministrazione orale concomitante di voriconazolo e fluconazolo in volontari sani porta a un aumento significativo dei valori di Cmax e AUCτ di voriconazolo. Non è noto quale riduzione della dose e/o della frequenza di somministrazione di voriconazolo e fluconazolo potrebbe evitare tale effetto. Quando voriconazolo viene somministrato immediatamente dopo fluconazolo, si raccomanda il monitoraggio degli effetti indesiderati associati a voriconazolo (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Sostanze ausiliarie

Sodio. Questo medicinale contiene 221 mg di sodio per flaconcino, pari all'11% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS di 2 g di sodio per gli adulti.

Ciclodestrine. Il liofilizzato per concentrato per soluzione per infusione contiene ciclodestrine (3200 mg di ciclodestrine in ogni flaconcino, pari a 160 mg/ml se ricostituito con 20 ml di solvente) (vedi sezioni «Composizione» e «Posologia e modo di somministrazione»). Questo può influenzare le proprietà (ad esempio la tossicità) della sostanza attiva e di altri farmaci. Gli aspetti di sicurezza delle ciclodestrine sono stati studiati durante lo sviluppo e la valutazione della sicurezza del medicinale.

Poiché le ciclodestrine sono eliminate dai reni, in pazienti con disfunzione renale moderata o grave è possibile un accumulo di ciclodestrina.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento

Gravidanza. Non esistono dati sufficienti sull'uso di voriconazolo in donne in gravidanza.

Studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva. Il potenziale rischio per l'uomo non è noto.

Voriconazolo Rompharm non deve essere usato durante la gravidanza, salvo nei casi in cui il beneficio per la madre superi chiaramente il potenziale rischio per il feto.

Alle donne in età fertile che possono rimanere incinte deve essere raccomandato l'uso di metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento.

Allattamento. L'escrezione di voriconazolo nel latte materno non è stata studiata; pertanto, l'allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con Voriconazolo Rompharm.

Fertilità. Gli studi sugli animali non hanno dimostrato alterazioni della fertilità in maschi e femmine di ratto.

Capacità di guidare veicoli e di usare macchinari

Voriconazolo Rompharm ha un effetto moderato sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. L'uso del medicinale può causare disturbi visivi reversibili, inclusa visione offuscata, alterata/percepita intensificazione della percezione visiva e/o fotofobia. In caso di comparsa di tali sintomi, i pazienti devono evitare attività potenzialmente pericolose, come guidare veicoli o lavorare con macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione

Prima di iniziare il trattamento con il medicinale Voriconazolo Rompharm e durante il suo utilizzo, è necessario monitorare eventuali alterazioni dell'equilibrio elettrolitico, come ipokaliemia, ipomagnesiemia e ipocalcemia, e correggerle se necessario (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Si raccomanda di somministrare Voriconazolo Rompharm con una velocità massima di 3 mg/kg/ora per un periodo di 1-3 ore.

Trattamento

Adulti

Voriconazolo Rompharm 200 mg in forma di liofilizzato per concentrato per soluzione per infusione è indicato esclusivamente per somministrazione endovenosa. Formulazioni farmaceutiche orali di voriconazolo sono disponibili presso altri produttori.

Per raggiungere già nel primo giorno concentrazioni plasmatiche prossime allo stato stazionario, il trattamento con il medicinale Voriconazolo Rompharm deve essere avviato con un’appropriata dose di carico, somministrata per via orale o endovenosa. Grazie all’elevata biodisponibilità del medicinale Voriconazolo Rompharm dopo somministrazione orale (96 %, vedere la sezione «Farmacocinetica»), in presenza di indicazioni cliniche è possibile passare dalla somministrazione endovenosa a quella orale e viceversa.

Le raccomandazioni dettagliate sulla posologia sono riportate nella tabella seguente:

* Formulazioni farmaceutiche orali di voriconazolo sono disponibili presso altri produttori.

** Compresi i pazienti di età pari o superiore a 15 anni.

Durata del trattamento. La durata del trattamento deve essere la più breve possibile, in base alla risposta clinica e micologica del paziente. Se necessario, in caso di trattamento superiore a 180 giorni (6 mesi), si raccomanda una valutazione accurata del rapporto rischio/beneficio (vedere sezione «Proprietà farmacodinamiche» e «Informazioni importanti per l’uso»).

Aggiustamento della dose negli adulti. Se i pazienti non tollerano l’infusione endovenosa di voriconazolo alla dose di 4 mg/kg due volte al giorno, la dose deve essere ridotta a 3 mg/kg due volte al giorno.

Se non si ottiene una risposta terapeutica adeguata, la dose di mantenimento orale può essere aumentata fino a 300 mg due volte al giorno. Nei pazienti con peso corporeo inferiore a 40 kg, la dose orale può essere aumentata fino a 150 mg due volte al giorno.

Nei pazienti che non tollerano dosi aumentate del farmaco, la dose deve essere ridotta gradualmente di 50 mg fino a raggiungere la dose di mantenimento di 200 mg due volte al giorno per via orale (oppure 100 mg due volte al giorno per via orale nei pazienti con peso corporeo inferiore a 40 kg).

Per l’uso del medicinale a scopo profilattico, vedere più avanti.

Bambini (da 2 a <12 anni) e adolescenti con basso peso corporeo (da 12 a 14 anni e <50 kg)

Il seguente schema posologico è raccomandato:

* Le formulazioni farmaceutiche orali del voriconazolo sono disponibili da altri produttori.

Nota. Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione effettuata su 112 bambini di età compresa tra 2 e <12 anni con immunodeficienza e 26 adolescenti di età compresa tra 12 e <17 anni con immunodeficienza.

Si raccomanda di iniziare la terapia con somministrazione endovenosa; la somministrazione orale deve essere considerata solo dopo un significativo miglioramento clinico. Si osservi che la dose endovenosa di 8 mg/kg determina un’esposizione al voriconazolo approssimativamente doppia rispetto alla dose orale di 9 mg/kg.

Altri adolescenti (da 12 a 14 anni e ≥ 50 kg; da 15 a 17 anni indipendentemente dal peso corporeo)

Il voriconazolo deve essere utilizzato come negli adulti.

Adattamento della dose (bambini [da 2 a < 12 anni] e adolescenti con basso peso corporeo [da 12 a 14 anni e < 50 kg])

Se la risposta del paziente al trattamento è insufficiente, la dose può essere aumentata di 1 mg/kg. Se il paziente non tollera il trattamento, ridurre la dose di 1 mg/kg.

L’uso del voriconazolo nei bambini di età compresa tra 2 e <12 anni con insufficienza epatica o renale non è stato studiato (vedere le sezioni «Effetti indesiderati» e «Farmacocinetica»).

Prevenzione negli adulti e nei bambini

La profilassi deve essere iniziata il giorno del trapianto e può essere continuata fino a 100 giorni. La durata della profilassi deve essere il più breve possibile in base al rischio di infezione fungina invasiva (IFI), determinato da neutropenia o immunosoppressione. La prosecuzione della profilassi fino a 180 giorni dopo il trapianto è possibile solo in caso di immunosoppressione persistente o di malattia da trapianto contro ospite (GvHD) (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Dosi

Lo schema posologico raccomandato per la profilassi è lo stesso previsto per il trattamento nelle corrispondenti fasce d’età.

Durata della profilassi

La sicurezza e l’efficacia dell’uso del voriconazolo per oltre 180 giorni non sono state adeguatamente studiate negli studi clinici.

L’uso del voriconazolo per la profilassi per oltre 180 giorni (6 mesi) richiede una valutazione accurata del rapporto rischio/beneficio (vedere le sezioni «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego» e «Proprietà farmacologiche»).

Trattamento e profilassi

Adattamento della dose

Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose in caso di mancata efficacia o insorgenza di effetti indesiderati legati al trattamento durante l’uso profilattico del farmaco.

In caso di comparsa di reazioni avverse correlate al trattamento, si deve considerare la possibilità di interrompere il voriconazolo e iniziare un trattamento alternativo con agenti antifungini (vedere le sezioni «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego» e «Effetti indesiderati»).

Adattamento della dose in caso di co-somministrazione con altri farmaci

Il rifabutino o il fenitoina possono essere somministrati contemporaneamente al voriconazolo purché la dose di mantenimento del voriconazolo sia aumentata a 5 mg/kg due volte al giorno per via endovenosa (vedere le sezioni «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L’efavirenz può essere somministrato contemporaneamente al voriconazolo purché la dose di mantenimento del voriconazolo sia aumentata a 400 mg ogni 12 ore e la dose di efavirenz sia ridotta del 50%, cioè a 300 mg una volta al giorno. Dopo l’interruzione del voriconazolo, si deve riprendere la dose iniziale di efavirenz (vedere le sezioni «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Alterazioni della funzionalità renale

Nei pazienti con insufficienza renale da moderata a grave (clearance della creatinina < 50 ml/min) si verifica un accumulo di sodio β-ciclodestrina solfobutilato etere. In questi pazienti il voriconazolo deve essere somministrato per via orale, salvo nei casi in cui il beneficio derivante dalla somministrazione endovenosa superi i rischi. In tale situazione è necessario effettuare un monitoraggio accurato dei livelli di creatinina nel siero. In caso di aumento dei livelli, si deve considerare l’opportunità di passare alla somministrazione orale del voriconazolo (vedere la sezione «Farmacocinetia»).

Il clearance del voriconazolo durante l’emodialisi è di 121 ml/min. La quantità di voriconazolo eliminata durante una sessione di emodialisi di 4 ore è insufficiente a richiedere un aggiustamento della dose.

Il clearance dello sodio β-ciclodestrina solfobutilato etere durante l’emodialisi è di 55 ml/min.

Alterazioni della funzionalità epatica

Nei pazienti con cirrosi epatica lieve o moderata (classe A o B secondo la classificazione di Child-Pugh) si raccomanda di utilizzare i normali regimi di dose di carico, mentre la dose di mantenimento deve essere dimezzata (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Non sono stati condotti studi sull’uso del voriconazolo nei pazienti con cirrosi epatica cronica grave (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh).

Le informazioni sulla sicurezza del voriconazolo nei pazienti con alterazioni dei test di funzionalità epatica (aspartato aminotrasferasi [AST], alanina aminotrasferasi [ALT], fosfatasi alcalina [FA] e bilirubina totale superiori a cinque volte il limite superiore della norma) sono limitate.

L’uso del voriconazolo è stato associato ad aumenti dei valori dei test di funzionalità epatica e a segni clinici di danno epatico, come ittero; pertanto il farmaco deve essere utilizzato nei pazienti con compromissione epatica grave solo quando il beneficio supera il rischio potenziale. I pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica devono essere attentamente monitorati per la comparsa di effetti tossici del farmaco (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Modalità di somministrazione

Prima della somministrazione come infusione endovenosa, il medicinale deve essere ricostituito e diluito. Voriconazolo Rompharm non è destinato all’infusione in bolo.

Per ottenere 20 ml di un concentrato limpido contenente 10 mg/ml di voriconazolo, il liofilizzato deve essere disciolto in 19 ml di acqua per preparazioni iniettabili o in 19 ml di soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9 %) per infusione. Non utilizzare il flaconcino di Voriconazolo Rompharm se il solvente non viene assorbito nel flaconcino per forza di vuoto. Si raccomanda di utilizzare una siringa standard (non automatica) da 20 ml per garantire l’aggiunta di un volume esatto (19 ml) di acqua per preparazioni iniettabili o di soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9 %) per infusione.

Il medicinale è destinato all’uso monouso; può essere somministrato solo un soluzione limpida, priva di particelle estranee.

Per ottenere una soluzione adatta all’infusione, il volume necessario del concentrato ottenuto dopo ricostituzione deve essere aggiunto a una soluzione per infusione raccomandata e compatibile con il medicinale (informazioni dettagliate riportate nella tabella seguente) per ottenere una soluzione di voriconazolo con concentrazione compresa tra 0,5 e 5 mg/ml.

Volumi necessari del concentrato del medicinale Voriconazolo Rompharm (10 mg/ml)

La soluzione ricostituita può essere diluita con:

• soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9 %);
• soluzione per infusione endovenosa di lattato di sodio complesso;
• soluzione per infusione endovenosa di glucosio 5 % e lattato di Ringer;
• soluzione per infusione endovenosa di glucosio 5 % e sodio cloruro 0,45 %;
• soluzione per infusione endovenosa di glucosio 5 %;
• soluzione per infusione endovenosa di glucosio 5 % con 20 mEq di cloruro di potassio;
• soluzione per infusione endovenosa di sodio cloruro 0,45 %;
• soluzione per infusione endovenosa di glucosio 5 % e sodio cloruro 0,9 %.

Non è nota la compatibilità del voriconazolo con altri solventi.

Eventuali residui di soluzione non utilizzata devono essere smaltiti in conformità con i requisiti locali.

Pediatria.

La sicurezza e l'efficacia dell'uso di Voriconazolo Rompharm nei bambini di età inferiore a 2 anni non sono state stabilite. I dati attualmente disponibili sono riportati nelle sezioni «Effetti indesiderati» e «Proprietà farmacologiche», ma non è possibile fornire raccomandazioni posologiche.

Sovradosaggio.

Durante gli studi clinici sono stati riportati 3 casi di sovradosaggio accidentale. Tutti e 3 i casi si sono verificati in bambini a seguito di somministrazione endovenosa di Voriconazolo Rompharm a una dose quasi 5 volte superiore a quella raccomandata. L'unico effetto indesiderato riportato è stata una fotofobia della durata di 10 minuti.

Non è noto alcun antidoto per Voriconazolo Rompharm.

Il clearance del voriconazolo durante l'emodialisi è di 121 ml/min. Il clearance del sodio β-ciclodestrina solfobutilato durante l'emodialisi è di 55 ml/min.

In caso di sovradosaggio, l'emodialisi può favorire l'eliminazione del voriconazolo e del sodio β-ciclodestrina solfobutilato dall'organismo.

Reazioni avverse

Breve descrizione del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza del voriconazolo negli adulti si basa su informazioni provenienti da una base dati integrata sulla sicurezza che comprende oltre 2000 soggetti (inclusi 1603 pazienti adulti che hanno partecipato a studi terapeutici) e ulteriori 270 pazienti adulti da studi di prevenzione. Questo gruppo di pazienti è sufficientemente eterogeneo e comprende pazienti con patologie ematologiche maligne, pazienti con infezione da HIV e candidiasi esofagea, infezioni fungine resistenti, pazienti non neutropenici con candidemia o aspergillosi e volontari sani.

Le reazioni avverse più comunemente riportate includono alterazioni visive, piressia, eruzioni cutanee, vomito, nausea, diarrea, cefalea, edema periferico, alterazioni dei test di funzionalità epatica, disturbi respiratori e dolore addominale.

In generale, le reazioni avverse sono state da lievi a moderate in termini di gravità. L'analisi dei dati sulla sicurezza non ha evidenziato differenze clinicamente significative in base all'età, alla razza o al sesso.

Elenco riassuntivo delle reazioni avverse

Poiché la maggior parte degli studi era in aperto, di seguito sono riportate tutte le reazioni avverse che potrebbero avere un rapporto di causalità con l'assunzione del medicinale. Le reazioni avverse sono definite sulla base di dati combinati relativi a 1873 pazienti adulti che hanno partecipato a studi terapeutici (1603) e studi di prevenzione (270).

Le reazioni avverse sono elencate per sistemi e organi e per frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 e < 1/10), non comune (≥ 1/1000 e < 1/100), raro (≥ 1/10000 e < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base delle informazioni disponibili).

All'interno di ogni categoria, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Reazioni avverse osservate nei pazienti che assumevano Voriconazolo Rompharm

* Reazioni avverse identificate dopo l'immissione in commercio del medicinale.

** La categoria di frequenza si basa su uno studio osservazionale.

1 Compresi neutropenia febbrile e neutropenia.

2 Compresa purpura trombocitopenica immune.

3 Compresi rigidità dei muscoli nucale e tetania.

4 Compresi encefalopatia ipossico-ischemica ed encefalopatia metabolica.

5 Compresi akatizia e parkinsonismo.

6 Vedi sotto la sezione «Disturbi visivi».

7 Dopo l'immissione in commercio è stata riportata neuropatia ottica cronica (vedi sezione «Informazioni importanti di utilizzo»).

8 Vedi sezione «Informazioni importanti di utilizzo».

9 Compresi dispnea e dispnea da sforzo.

10 Compresi danno epatico da farmaci, epatite tossica, danno epatocellulare e epatotossicità.

11 Compresi edema perioculare, edema delle labbra ed edema orale.

Peggioramento della vista

Durante studi clinici e terapeutici è stato osservato molto frequentemente un peggioramento della vista (in particolare visione offuscata, fotofobia, cloropsia, cromatopsia, cecità ai colori, cianopsia, disturbi agli organi visivi, presenza nell'ambito visivo di aloni iridescenti, cecità notturna, oscillopsia, fotopsia, scotoma lampeggiante, riduzione dell'acuità visiva, luminosità visiva, perdita del campo visivo, corpi mobili nel vitreo e xantopsia), associato all'uso di voriconazolo. Tale peggioramento della vista aveva carattere temporaneo e completamente reversibile e nella maggior parte dei casi scompariva spontaneamente entro 60 minuti; non sono state osservate reazioni a lungo termine clinicamente significative a carico della vista. Con l'uso ripetuto di voriconazolo è stato riportato un attenuarsi dei sintomi. Gli episodi di peggioramento della vista erano generalmente lievi, raramente portavano all'interruzione del medicinale e non erano associati a reazioni permanenti e durature. Il peggioramento della vista può essere correlato a elevate concentrazioni plasmatiche e/o dosi del medicinale.

Il meccanismo alla base dei disturbi visivi non è noto, anche se molto probabilmente il medicinale agisce sulla retina. L'uso di voriconazolo ha causato una riduzione dell'ampiezza delle onde nell'elettroretinogramma (ERG) durante uno studio clinico sull'effetto di voriconazolo sulla funzione retinica condotto su volontari sani. L'ERG misura i potenziali elettrici della retina oculare. Le alterazioni all'ERG non sono progredite durante 29 giorni di terapia e sono scomparse completamente dopo l'interruzione di voriconazolo.

Dopo l'immissione in commercio sono state riportate reazioni avverse croniche a carico degli organi visivi, vedere sezione «Informazioni importanti di utilizzo».

Reazioni cutanee

Nei pazienti che assumevano voriconazolo durante studi clinici sono state osservate molto frequentemente reazioni cutanee, ma tali pazienti assumevano contemporaneamente molti altri farmaci per il trattamento della grave malattia di base. La maggior parte dei casi di eruzioni cutanee era di gravità lieve o moderata. Durante il trattamento con voriconazolo si sono verificate reazioni cutanee gravi, compreso il sindrome di Stevens-Johnson (non comune), necrolisi epidermica tossica (raro), reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS) (raro) e eritema multiforme (raro) (vedi sezione «Informazioni importanti di utilizzo»).

In caso di comparsa di eruzioni cutanee, lo stato del paziente deve essere attentamente monitorato e, in caso di peggioramento delle lesioni, il trattamento con il medicinale Voriconazolo Rompharm deve essere interrotto. Sono stati riportati casi di sviluppo di reazioni di fotosensibilità, come efelidi, lentigo e cheratosi attinica, specialmente durante un uso prolungato del medicinale (vedi sezione «Informazioni importanti di utilizzo»).

Sono stati riportati casi di carcinoma a cellule squamose della pelle (inclusi SCC cutanei o malattia di Bowen) in pazienti che avevano assunto voriconazolo per un lungo periodo; il meccanismo di questo fenomeno non è stato chiarito (vedi sezione «Informazioni importanti di utilizzo»).

Test di funzionalità epatica

Durante il programma clinico, l'incidenza complessiva di aumenti delle transaminasi superiori a 3 volte il limite superiore della norma (non necessariamente considerata una reazione avversa) era del 18,0% (319/1768) negli adulti e del 25,8% (73/283) nei bambini che assumevano voriconazolo per terapia e profilassi. Le alterazioni dei parametri di funzionalità epatica possono essere correlate a elevate concentrazioni plasmatiche e/o dosi del medicinale. La maggior parte delle alterazioni dei parametri di funzionalità epatica si è risolta durante il proseguimento del trattamento senza aggiustamento della dose o dopo aggiustamento della dose, compresa l'interruzione del medicinale.

In pazienti con altre gravi malattie di base, l'uso di voriconazolo è stato associato a casi di gravi reazioni epatotossiche. Tali reazioni includevano ittero, epatite e insufficienza epatica con esito fatale (vedi sezione «Informazioni importanti di utilizzo»).

Reazioni legate all'infusione

Sono state riportate reazioni di tipo anafilattoide, comprese vampate di calore, orticaria, sudorazione eccessiva, tachicardia, sensazione di oppressione al petto, dispnea, sincope, nausea, prurito ed eruzioni cutanee. I sintomi si manifestavano immediatamente dopo l'inizio dell'infusione (vedi sezione «Informazioni importanti di utilizzo»).

Profilassi

In uno studio aperto, multicentrico e controllato sul confronto tra voriconazolo e itraconazolo per la profilassi primaria in adulti e adolescenti riceventi trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche, senza infezione fungina invasiva preesistente o sospetta, l'interruzione completa del voriconazolo per reazioni avverse si è verificata nel 39,3% dei pazienti rispetto al 39,6% dei pazienti nel gruppo itraconazolo. Le reazioni avverse epatiche correlate al trattamento hanno portato all'interruzione completa del farmaco sperimentale in 50 pazienti (21,4%) che assumevano voriconazolo e in 18 pazienti (7,1%) che assumevano itraconazolo.

Bambini

La sicurezza di voriconazolo è stata studiata in 288 bambini di età compresa tra 2-12 anni (169) e tra 12-18 anni (119), ai quali è stato somministrato voriconazolo per profilassi (183) e terapia (105) durante studi clinici. La sicurezza di voriconazolo è stata inoltre studiata in 158 bambini di età compresa tra 2 e 12 anni nell'ambito di programmi di ricerca compassionevole. In generale, il profilo di sicurezza di voriconazolo nei bambini è stato simile a quello negli adulti. Tuttavia, nei bambini rispetto agli adulti si è verificato più frequentemente un aumento degli enzimi epatici (la frequenza di aumento delle transaminasi nei bambini è stata del 14,2% rispetto al 5,3% negli adulti). L'esperienza post-marketing indica che nei bambini la frequenza di reazioni avverse cutanee (in particolare eritema) può essere leggermente superiore rispetto agli adulti. In 22 pazienti di età inferiore ai 2 anni, trattati con voriconazolo nell'ambito di un programma di ricerca compassionevole, sono state osservate le seguenti reazioni avverse (il legame causale con voriconazolo non può essere escluso): reazioni di fotosensibilità (1), aritmia (1), pancreatite (1), aumento della bilirubina ematica (1), aumento degli enzimi epatici (1), eruzione cutanea (1) e edema del disco ottico (1). È stato inoltre riportato lo sviluppo di pancreatite nei bambini durante il periodo post-marketing.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo la registrazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della conservazione. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale al riparo dalla luce, a una temperatura non superiore a 25 ºC.

Soluzione ricostituita: stabilità chimica e fisica dimostrata per 24 ore a 2–8 °C.

Soluzione diluita per infusione: stabilità chimica e fisica dimostrata per 48 ore a 2–8 °C.

Dal punto di vista microbiologico, la soluzione deve essere utilizzata immediatamente. Se non utilizzata subito, la responsabilità per il tempo e le condizioni di conservazione durante l'uso ricade sull'utilizzatore.

Incompatibilità.

L'infusione del medicinale Voriconazolo Rompharm non deve essere somministrata contemporaneamente ad altri agenti per somministrazione endovenosa attraverso lo stesso fleboclisi o ago. È necessario verificare il contenitore per assicurarsi che l'infusione sia terminata. Dopo il completamento dell'infusione di Voriconazolo Rompharm, il fleboclisi può essere utilizzato per la somministrazione endovenosa di altri medicinali.

Trasfusioni di sangue e infusione rapida di soluzioni concentrate di elettroliti

I disturbi elettrolitici, come ipokaliemia, ipomagnesiemia e ipocalcemia, devono essere corretti prima dell'inizio della terapia con voriconazolo (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi» e «Informazioni importanti di utilizzo»). Voriconazolo Rompharm non deve essere somministrato contemporaneamente a qualsiasi prodotto ematico o a qualsiasi infusione rapida di soluzioni concentrate di elettroliti, anche se le due infusioni vengono somministrate attraverso fleboclisi separate.

Nutrizione parenterale totale.

La nutrizione parenterale totale non deve essere interrotta durante il trattamento con il medicinale Voriconazolo Rompharm, ma deve essere somministrata attraverso un fleboclisi separato. Quando si somministra attraverso un catetere multicanale, la nutrizione parenterale totale deve essere somministrata attraverso un porto separato, non attraverso il porto utilizzato per l'infusione del medicinale Voriconazolo Rompharm. Il medicinale Voriconazolo Rompharm non deve essere diluito con soluzione di sodio bicarbonato 4,2% per infusione. La compatibilità con questa soluzione ad altre concentrazioni non è nota.

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali, eccetto quelli specificati nella sezione «Modalità di somministrazione e dosi».

Confezione.

200 mg in flacone, 1 flacone per confezione in cartone.

Categoria di prescrivibilità.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

K.T. ROMFARM COMPANY S.R.L.

Indirizzo del produttore e sede legale.

Strada Eroilor n. 1A, Otopeni, 075100, distretto di Ilfov, Romania – edificio Rompharm 1 e Rompharm 2.