Vorikonazol Rompharm

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU VORIKONAZOL ROMPHARM (VORICONAZOLE ROMPHARM)

Skład:

substancja czynna: worykonazol;

1 fiolka zawiera 200 mg worykonazolu;

substancja pomocnicza: sodu sulfobutylobetadekstryn.

Postać leku. Liofilizat do konsentratu do roztworu do infuzji.

Główne właściwości fizyko-chemiczne: proszek od białego do prawie białego koloru.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwpasożytnicze do stosowania systemowego. Pochodne triazolu. Kod ATC: J02A C03.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Worikonazol Rompharm jest triazolową substancją przeciwpłochawkową. Głównym mechanizmem działania jest hamowanie reakcji demetylacji 14α-lanosterolu, katalizowanej przez grzybiczy cytochrom P450, co stanowi kluczowy etap biosyntezy ergosterolu. Kumulacja 14α-metylosteroli koreluje z późniejszą utratą ergosterolu przez błony komórek grzybów i może odpowiadać za działanie przeciwpłochawkowe worikonazolu. Wykazano, że worikonazol wykazuje większą selektywność wobec grzybiczych enzymów cytochromu P450 niż wobec układów enzymatycznych cytochromu P450 u różnych ssaków.

Farmakokinetyka/farmakodynamika.

W ramach 10 badań terapeutycznych mediana średnich i maksymalnych stężeń we krwi osocza u każdego pacjenta wynosiła odpowiednio 2425 ng/ml (rozstęp międzykwartylowy 1193–4380 ng/ml) oraz 3742 ng/ml (rozstęp międzykwartylowy 2027–6302 ng/ml). Podczas badań terapeutycznych nie stwierdzono pozytywnego związku między średnimi, maksymalnymi ani minimalnymi stężeniami plazmatycznymi worikonazolu a skutecznością leczenia, podobnie nie wykazano takiego związku w badaniach profilaktycznych.

Analiza farmakokinetyczno-farmakodynamiczna danych z badań klinicznych wykazała pozytywną korelację między stężeniami plazmatycznymi worikonazolu a odchyleniami wyników badań wątrobowych oraz zaburzeniami ze strony narządu wzroku. Dostosowanie dawki nie było badane w badaniach profilaktycznych.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne

Worikonazol Rompharm in vitro wykazuje szeroki zakres działania przeciwpłochawkowego wobec gatunków Candida (w tym C. krusei opornego na flukonazol oraz szczepów opornych C. glabrata i C. albicans) oraz działanie grzybobójcze wobec wszystkich badanych gatunków Aspergillus. Ponadto worikonazol Rompharm in vitro wykazuje działanie grzybobójcze wobec nowych patogennych grzybów, w tym gatunków takich jak Scedosporium lub Fusarium, których wrażliwość na dostępne leki przeciwpłochawkowe jest ograniczona.

Skuteczność kliniczną (określoną jako odpowiedź częściowa lub pełna) worikonazolu Rompharm wykazano wobec różnych gatunków Aspergillus, w tym A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, różnych gatunków Candida, w tym C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis i C. tropicalis, ograniczonej liczby szczepów gatunków C. dubliniensis, C. inconspicua i C. guilliermondii, różnych gatunków Scedosporium, w tym S. apiospermum, S. prolificans, oraz różnych gatunków Fusarium.

Inne infekcje grzybicze, często z częściową lub pełną odpowiedzią, obejmują pojedyncze przypadki infekcji wywołane przez różne gatunki Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, różne gatunki Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, różne gatunki Penicillium, w tym P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, oraz różne gatunki Trichosporon, w tym infekcje wywołane przez T. beigelii.

Aktywność in vitro wobec klinicznych szczepów obserwowano dla różnych gatunków Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora, Histoplasma capsulatum, przy czym inhibicja większości szczepów zachodziła przy stężeniach worikonazolu w zakresie od 0,05 do 2 μg/ml.

Wykazano aktywność leku in vitro wobec różnych gatunków Curvularia oraz różnych gatunków Sporothrix, jednak znaczenie kliniczne tej aktywności nie zostało jeszcze ustalone.

Punkty kontrolne

Przed rozpoczęciem terapii należy pobrać próbki hodowli grzybiczej oraz przeprowadzić inne odpowiednie badania laboratoryjne (serologiczne, histopatologiczne) w celu wyizolowania i identyfikacji patogennych mikroorganizmów będących przyczyną infekcji. Terapię można rozpocząć przed uzyskaniem wyników hodowli i badań laboratoryjnych; jednak gdy tylko wyniki te staną się dostępne, należy odpowiednio dostosować terapię etiologiczną.

Gatunki najczęściej powodujące choroby zakaźne u ludzi to C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata i C. krusei, przy czym dla wszystkich tych gatunków minimalne stężenie hamujące (MIC) worikonazolu jest mniejsze niż 1 mg/l.

Jednak aktywność in vitro worikonazolu wobec różnych gatunków Candida nie jest jednakowa. W szczególności dla C. glabrata wartości MIC worikonazolu są proporcjonalnie wyższe w przypadku szczepów opornych na flukonazol niż w przypadku szczepów wrażliwych na flukonazol. Dlatego należy podjąć wszelkie możliwe wysiłki w celu identyfikacji Candida na poziomie gatunku. Jeśli dostępne są wyniki testów wrażliwości patogenów na leki przeciwpłochawkowe, dane dotyczące MIC można interpretować stosując kryteria granic wrażliwości ustalone przez Europejski Komitet ds. Testowania Wrażliwości na Antybiotyki (EUCAST).

Granice ustalone przez EUCAST

Kliniczne doświadczenie stosowania

W ramach tego rozdziału zadowalający wynik stosowania leku określono jako odpowiedź pełną lub częściową.

Zakażenia wywołane przez Aspergillus: skuteczność u pacjentów z aspergilozą o niekorzystnym rokowaniu

Worikonazol wykazuje in vitro działanie grzybobójcze wobec różnych gatunków Aspergillus. Skuteczność worikonazolu oraz jego korzyści dla przeżycia pacjentów w porównaniu z lekiem porównawczym – amfoterycyną B – jako terapią pierwszego rzutu ostrej inwazyjnej aspergilozy zostały wykazane w otwartym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu z udziałem 277 pacjentów z obniżoną odpornością, leczonych przez 12 tygodni. Worikonazol podawano dożylnie z dawką ładującą 6 mg/kg co 12 godzin przez pierwsze 24 godziny, a następnie dawką utrzymującą 4 mg/kg co 12 godzin przez 7 dni. Droga podania mogła być następnie zmieniona na doustną w dawce 200 mg co 12 godzin. Mediana czasu trwania terapii worikonazolem dożylnym wynosiła 10 dni (2–85 dni). Po terapii dożylnej mediana czasu trwania doustnego stosowania worikonazolu wynosiła 76 dni (2–232 dni).

Zadowalająca ogólna odpowiedź (pełne lub częściowe zniknięcie wszystkich objawów, oznak oraz zmian radiologicznych/bronchoskopijnych stwierdzonych przed rozpoczęciem leczenia) zaobserwowano u 53% pacjentów stosujących worikonazol, w porównaniu z 31% pacjentów stosujących lek porównawczy. Przeżycie pacjentów w 84-dniowym okresie obserwacji pod wpływem stosowania worikonazolu było istotnie statystycznie wyższe niż przy stosowaniu leku porównawczego, a wykazano klinicznie i statystycznie istotne korzyści worikonazolu zarówno pod względem czasu do śmierci, jak i czasu do przerwania leczenia z powodu toksyczności. Badanie to potwierdziło wyniki wcześniejszego badania prospektywnego, w którym uzyskano pozytywny wynik stosowania leku u pacjentów z czynnikami ryzyka niekorzystnego rokowania, w tym reakcji „przeszczep przeciwko gospodarzowi” i szczególnie zakażeń mózgu (zazwyczaj kojarzonych ze 100% śmiertelnością). W tych badaniach lek badano w leczeniu aspergilozy zatok przynosowych, mózgowej, płucnej i uogólnionej u pacjentów po przeszczepieniu szpiku kostnego i organów miąższystych, u pacjentów z chorobami nowotworowymi układu krwiotwórczego, nowotworami złośliwymi oraz z AIDS.

Kandydemie u pacjentów bez neutropenii

Skuteczność worikonazolu w porównaniu ze schematem leczenia amfoterycyną B, a następnie flukenazolem jako terapią pierwszego rzutu kandydemii została wykazana w otwartym badaniu porównawczym. W badaniu wzięło udział 370 pacjentów bez neutropenii (w wieku od 12 lat) z potwierdzoną dokumentacją kandydemii, z których 248 otrzymywało terapię worikonazolem. U 9 pacjentów z grupy stosowania worikonazolu oraz u 5 pacjentów z grupy stosowania amfoterycyny B z późniejszym podawaniem flukenazolu stwierdzono również mikologicznie potwierdzone infekcje tkanek głębokich. Pacjentów z niewydolnością nerek nie włączono do badania. Mediana czasu trwania leczenia w obu badanych grupach wynosiła 15 dni. Zgodnie z analizą pierwotną, korzystną odpowiedź na leczenie, zgodnie z oceną Komitetu Kontroli Danych Ślepego Badania, określono jako zniknięcie/zmniejszenie się wszystkich objawów i oznak klinicznych infekcji wraz z eradukacją Candida z krwi i zainfekowanych obszarów tkanek głębokich po 12 tygodniach od zakończenia terapii. Wynik u pacjentów, którzy nie zostali ocenieni po 12 tygodniach od zakończenia terapii, uznawano za niekorzystny. Zgodnie z wynikami tej analizy, korzystny wynik leczenia zaobserwowano u 41% pacjentów w obu grupach terapii.

W ramach analizy wtórnej, w której wykorzystano oceny Komitetu Kontroli Danych Badania w ostatnim możliwym punkcie czasowym (zakończenie terapii lub po 2, 6 lub 12 tygodniach od zakończenia terapii), częstość korzystnej odpowiedzi na terapię worikonazolem oraz amfoterycyną B z późniejszym stosowaniem flukenazolu wyniosła odpowiednio 65% i 71%.

Częstość korzystnego wyniku leczenia według oceny badaczy w każdym z tych możliwych do oceny punktów czasowych przedstawiono w poniższej tabeli.

Ciężkie infekcje grzybicze oporne spowodowane gatunkami Candida

W badaniu klinicznym wzięło udział 55 pacjentów z ciężkimi, opornymi infekcjami systemowymi spowodowanymi przez gatunki Candida (w tym kandydzię, kandydozę rozsianą oraz inne formy kandydozy inwazyjnej), u których poprzednia terapia przeciwdrożdżyciowa, w tym z zastosowaniem fluconazolu, okazała się nieskuteczna. Korzystna odpowiedź na leczenie worykonazolem zaobserwowano u 24 pacjentów (pełna odpowiedź u 15 pacjentów, częściowa odpowiedź u 9). U pacjentów zakażonych szczepami opornymi na fluconazol, niebędącymi Candida albicans, korzystny efekt leczenia worykonazolem zaobserwowano u 3 z 3 pacjentów zakażonych C. krusei (pełna odpowiedź u wszystkich) oraz u 6 z 8 pacjentów zakażonych C. glabrata (pełna odpowiedź u 5, częściowa odpowiedź u 1). Dane dotyczące skuteczności klinicznej potwierdzone były ograniczonymi danymi dotyczącymi wrażliwości patogenów na lek.

Infekcje spowodowane różnymi gatunkami Scedosporium oraz Fusarium

Wykazano skuteczność worykonazolu wobec następujących rzadkich patogennych grzybów:

• gatunki Scedosporium: korzystna odpowiedź na terapię worykonazolem zaobserwowano u 16 z 28 pacjentów zakażonych S. apiospermum (pełna odpowiedź u 6 pacjentów, częściowa odpowiedź u 10) oraz u 2 z 7 pacjentów zakażonych S. prolificans (u obu częściowa odpowiedź). Ponadto korzystna odpowiedź zaobserwowano u 1 z 3 pacjentów zakażonych więcej niż jednym patogennym organizmem, w tym różnymi gatunkami Scedosporium;
• gatunki Fusarium: u 7 z 17 pacjentów terapia worykonazolem była skuteczna (3 pełne odpowiedzi, 4 częściowe odpowiedzi). U 3 z 7 pacjentów wystąpiła choroba infekcyjna oczu, u 1 – choroba infekcyjna zatok przynosowych, a u 3 pacjentów stwierdzono rozsianą chorobę infekcyjną. Dodatkowe 4 pacjentów z fuzariozą było zakażonych wieloma patogenami; u 2 z tych pacjentów zaobserwowano korzystny wynik leczenia.

U większości pacjentów, którzy stosowali worykonazol w celu leczenia powyższych rzadkich chorób infekcyjnych, stwierdzono nietolerancję lub oporność na stosowane wcześniej leki przeciwdrożdżycowe.

Pierwotna profilaktyka inwazyjnych infekcji grzybiczych: skuteczność u biorców przeszczenu komórek macierzystych hematopoetycznych bez wcześniejszej potwierdzonej lub podejrzanej inwazyjnej infekcji grzybiczej

Worykonazol porównywano z itrakonazolem jako środek profilaktyczny w otwartym, porównawczym, wieloośrodkowym badaniu u dorosłych i młodzieży będących biorcami allogennego przeszczepu komórek macierzystych hematopoetycznych bez wcześniejszej potwierdzonej lub podejrzanej inwazyjnej infekcji grzybiczej. Sukces zdefiniowano jako możliwość kontynuowania profilaktyki badanym lekiem przez 100 dni po przeszczepie komórek macierzystych hematopoetycznych (bez przerwy > 14 dni) oraz przeżycie bez potwierdzonej lub podejrzanej inwazyjnej infekcji grzybiczej przez 180 dni po przeszczepie komórek macierzystych hematopoetycznych. Do zmodyfikowanej grupy „pacjenci objęci leczeniem” (grupa ITT) zakwalifikowano 465 biorców allogennego przeszczepu komórek macierzystych hematopoetycznych, z których 45 % pacjentów miało ostrą białaczkę szpikową. Spośród wszystkich pacjentów 58 % poddawano schematom leczenia stanów mieloablatywnych. Profilaktykę z użyciem badanego leku rozpoczynano bezpośrednio po przeszczepie komórek macierzystych hematopoetycznych: 224 pacjentów otrzymywało worykonazol, a 241 pacjentów otrzymywało itrakonazol. Średnia długość trwania profilaktyki badanym lekiem w grupie ITT wynosiła 96 dni dla worykonazolu i 68 dni dla itrakonazolu.

Współczynniki skuteczności oraz inne wtórne punkty końcowe przedstawiono w poniższej tabeli.

* Pierwotny punkt końcowy badania.

** Różnica w stosunkach, wartości 95 % CI i wartości p uzyskane po skorygowaniu na randomizację.

Wskaźniki występowania inwazyjnej infekcji grzybiczej do dnia 180 oraz pierwotny punkt końcowy badania, czyli „skuteczność do dnia 180”, dla pacjentów z ostrym białaczką szpikową i kondycjonowaniem przedstawiono w poniższej tabeli.

Ostra białaczka szpikowa

* Pierwotny punkt końcowy badania.

** Wykazano nie mniejszą skuteczność z zapasem 5 %.

*** Różnica w stosunkach i 95 % przedział ufności uzyskane po skorygowaniu podziału losowego.

Reżim kondycjonowania mieloablacyjny

* Pierwotny punkt końcowy badania.

** Wykazano nie mniejszą skuteczność z marginesem 5 %.

*** Różnice w stosunkach i 95 % CI uzyskane po skorygowaniu podziału losowego.

Profilaktyka wtórna inwazyjnych infekcji grzybiczych: skuteczność u biorców przeszczepu szpiku kostnego z wcześniej potwierdzonym lub podejrzanym zakażeniem grzybiczym

Worikonazol badano jako środek profilaktyki wtórnej w otwartym, nieporównawczym, wieloośrodkowym badaniu u dorosłych biorców allogenicznego przeszczepu szpiku kostnego z wcześniej potwierdzonym lub podejrzanym zakażeniem grzybiczym. Pierwotnym punktem końcowym była częstość występowania wcześniej potwierdzonych lub podejrzewanych inwazyjnych infekcji grzybiczych w ciągu pierwszego roku po przeszczepieniu szpiku kostnego. Do grupy ITT zakwalifikowano 40 pacjentów z wcześniejszymi inwazyjnymi infekcjami grzybiczymi, w tym 31 z aspergilozą, 5 z kandydozą i 4 z innymi rodzajami inwazyjnych infekcji grzybiczych. Średnia długość trwania profilaktyki badanym lekiem w grupie ITT wyniosła 95,5 dnia.

Wcześniej potwierdzone lub podejrzewane inwazyjne infekcje grzybicze wystąpiły u 7,5 % (3/40) pacjentów w ciągu pierwszego roku po przeszczepieniu szpiku kostnego, w tym jeden przypadek kandydemii, jeden przypadek scedosporiozy (oba były nawrotami wcześniejszej inwazyjnej infekcji grzybiczej) i jeden przypadek zygomikozy. Wskaźnik przeżycia w dniu 180 wyniósł 80,0 % (32/40), a w ciągu roku — 70,0 % (28/40).

Długość leczenia

Podczas badań klinicznych 705 pacjentów przyjmowało worikonazol przez ponad 12 tygodni, a 164 pacjentów — przez ponad 6 miesięcy.

Dzieci

53 pacjentów w wieku od 2 do 18 lat otrzymywało leczenie worikonazolem w dwóch prospektywnych, otwartych, nieporównawczych, wieloośrodkowych badaniach klinicznych. W jednym badaniu wzięło udział 31 pacjentów z możliwą, potwierdzoną lub prawdopodobną inwazyjną aspergilozą, z których u 14 potwierdzono lub stwierdzono prawdopodobną inwazyjną aspergilozę. Pacjentów tych włączono do analiz skuteczności w zmodyfikowanej grupie pacjentów leczonych. W drugim badaniu wzięło udział 22 pacjentów z inwazyjną kandydozą, w tym kandydemią i kandydozą przełyku, wymagającą terapii pierwszego lub ratunkowego wyboru. Z tych pacjentów 17 włączono do analiz skuteczności w zmodyfikowanej grupie pacjentów leczonych. U pacjentów z inwazyjną aspergilozą ogólna częstość odpowiedzi po 6 tygodniach wyniosła 64,3 % (9 na 14); częstość odpowiedzi u pacjentów w wieku od 2 do 12 lat wyniosła 40 % (2 na 5), a u pacjentów w wieku od 12 do 18 lat — 77,8 % (7 na 9). U pacjentów z kandydemią częstość odpowiedzi w momencie zakończenia leczenia wyniosła 85,7 % (6 na 7), a u pacjentów z kandydozą przełyku — 70 % (7 na 10). Ogólna częstość odpowiedzi (u pacjentów z kandydemią i kandydozą przełyku razem) wyniosła 88,9 % (8 na 9) u pacjentów w wieku od 2 do 12 lat i 62,5 % (5 na 8) u pacjentów w wieku od 12 do 18 lat.

Badania kliniczne oceniające interwał QTc

Przeprowadzono randomizowane, placebo-kontrolowane badanie krzyżowe z jednorazowym podaniem leku badanego w celu oceny wpływu leków badanych na interwał QTc u zdrowych ochotników. W badaniu stosowano 3 dawki worikonazolu i ketokonazolu doustnie. Skorygowane względem placebo średnie maksymalne wydłużenie interwału QTc w porównaniu z poziomem wyjściowym wyniosło odpowiednio 5,1, 4,8 i 8,2 ms po podaniu 800, 1200 i 1600 mg worikonazolu oraz 7,0 ms po podaniu 800 mg ketokonazolu. U żadnego uczestnika badania wydłużenie interwału QTc nie osiągnęło ≥ 60 ms w stosunku do poziomu wyjściowego. Przekroczenie potencjalnie klinicznie istotnego progu 500 ms nie obserwowano u żadnego uczestnika badania.

Farmakokinetyka.

Ogólne właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetykę worikonazolu badano u zdrowych ochotników, w specjalnych grupach pacjentów oraz u chorych. Po doustnym podaniu leku w dawkach 200 mg lub 300 mg dwa razy dziennie przez 14 dni u pacjentów z podwyższonym ryzykiem rozwoju aspergilozy (głównie u pacjentów z nowotworami złośliwymi tkanek limfatycznych i krwiotwórczych) badane parametry farmakokinetyczne, tj. szybkość i jednolitość absorpcji, kumulacja oraz nieliniowy charakter farmakokinetyki, były podobne do tych u zdrowych ochotników.

Farmakokinetyka worikonazolu ma charakter nieliniowy ze względu na intensywny metabolizm. Wraz ze wzrostem dawki wzrost ekspozycji jest większy niż proporcjonalny. Obliczono, że po doustnym podaniu zwiększenie dawki leku z 200 mg do 300 mg dwa razy dziennie prowadzi do wzrostu ekspozycji (AUCτ) średnio 2,5-krotnie. Dawkę doustną ładującą 200 mg (lub 100 mg u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) osiąga ekspozycję odpowiadającą podaniu dawki 3 mg/kg dożylnej. Dawkę doustną ładującą 300 mg (lub 150 mg u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) osiąga ekspozycję odpowiadającą podaniu dawki 4 mg/kg dożylnej. Po podaniu dawek ładujących worikonazolu doustnie lub dożylne stężenia w osoczu krwi zbliżone do stanu stacjonarnego osiągane są w ciągu pierwszych 24 godzin leczenia. Jeśli nie stosuje się trybu dawkowania ładujących, przy wielokrotnym podawaniu worikonazolu dwa razy dziennie u większości pacjentów kumulacja prowadząca do osiągnięcia stężenia stacjonarnego w osoczu krwi następuje w 6. dniu.

Absorpcja

Worikonazol jest szybko i prawie całkowicie wchłaniany po doustnym podaniu, maksymalne stężenie w osoczu krwi (Cmax) osiągane jest po 1–2 godzinach po przyjęciu. Biodostępność absolutna worikonazolu po doustnym podaniu wynosi 96 %. Przy wielokrotnym podawaniu worikonazolu z pożywieniem o wysokiej zawartości tłuszczu stężenia Cmax i AUCτ obniżają się odpowiednio o 34 % i 24 %. Zmiana pH soku żołądkowego nie wpływa na absorpcję worikonazolu.

Rozkład

Objętość rozkładu worikonazolu w stanie stacjonarnym szacowana jest na poziomie 4,6 l/kg, co wskazuje na znaczny rozkład w tkankach. Wiązanie worikonazolu z białkami osocza krwi szacowane jest na poziomie 58 %. Worikonazol wykryto w ilościach oznaczalnych we wszystkich próbkach płynu mózgowo-rdzeniowego pobranych od 8 pacjentów w ramach programu badawczo-beneficjentnego.

Metabolizm

Badania in vitro wykazały, że worikonazol jest metabolizowany przez izoenzymy CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4 cytochromu P450. Worikonazol charakteryzuje się dużą zmiennością farmakokinetyczną między osobami.

Badania in vivo wykazały, że CYP2C19 odgrywa istotną rolę w metabolizmie worikonazolu. Ten enzym charakteryzuje się polimorfizmem genetycznym. Na przykład można oczekiwać, że 15–20 % pacjentów rasy mongolskiej będzie charakteryzować się powolnym metabolizmem tego leku. Wśród przedstawicieli rasy kaukaska i negroidalnej liczba osób o powolnym metabolizmie wynosi 3–5 %. Badania przeprowadzone u zdrowych ochotników rasy kaukaskiej i Japończyków wykazały, że u „powolnych metabolizatorów” ekspozycja na worikonazol (AUCτ) była średnio 4-krotnie wyższa niż w grupie porównawczej — u homozgotycznych „szybkich metabolizatorów” worikonazolu. Heterozygotyczni „szybcy metabolizatorzy” worikonazolu mają średnio 2-krotnie wyższą ekspozycję leku niż w grupie porównawczej — u homozgotycznych „szybkich metabolizatorów”.

Głównym metabolitem worikonazolu jest N-tlenek, który stanowi 72 % całkowitej ilości metabolitów znakowanych izotopem radioaktywnym krążących w osoczu krwi. Ten metabolit charakteryzuje się minimalną aktywnością przeciwdrożdżyczą i nie wpływa na ogólną skuteczność worikonazolu.

Wydalanie

Worikonazol jest wydalany z organizmu drogą metabolizmu wątrobowego, mniej niż 2 % podanej dawki wydalane jest z moczem w niezmienionej postaci.

Po zastosowaniu znakowanego izotopem radioaktywnym worikonazolu w moczach stwierdzono około 80 % radioaktywności po wielokrotnym dożylnym podaniu leku i 83 % — po wielokrotnym doustnym podaniu. Większość (> 94 %) substancji radioaktywnych była wydalana z organizmu w ciągu pierwszych 96 godzin zarówno po dożylnej, jak i doustnej aplikacji leku.

Czas półtrwania worikonazolu zależy od dawki i wynosi około 6 godzin po doustnym podaniu dawki 200 mg. Ze względu na nieliniową farmakokinetykę czas półtrwania nie jest stosowany do oceny kumulacji ani eliminacji worikonazolu.

Farmakokinetyka u specjalnych grup pacjentów

Płeć. W badaniu wielokrotnego doustnego podawania worikonazolu stężenia Cmax i AUCτ u zdrowych młodych kobiet były odpowiednio o 83 % i 113 % wyższe niż u zdrowych młodych mężczyzn (18–45 lat). W tym samym badaniu nie zaobserwowano żadnych istotnych statystycznie różnic między tymi parametrami u zdrowych mężczyzn i kobiet starszych (≥ 65 lat). W programie klinicznym nie stosowano korekty dawki w zależności od płci uczestników badania. Profile bezpieczeństwa i stężenia leku w osoczu krwi u kobiet i mężczyzn były podobne. W związku z tym nie ma potrzeby korekty dawki leku w zależności od płci.

Pacjenci starsi. W klinicznym badaniu wielokrotnego doustnego podawania leku stężenia Cmax i AUCτ u zdrowych mężczyzn starszych (≥ 65 lat) były odpowiednio o 61 % i 86 % wyższe niż u zdrowych młodych mężczyzn (18–45 lat). Nie zaobserwowano żadnych istotnych statystycznie różnic stężeń Cmax i A combustionτ u zdrowych kobiet starszych (≥ 65 lat) i zdrowych młodych kobiet (18–45 lat).

W badaniach klinicznych nie stosowano korekty dawki w zależności od wieku. Obserwowano związek między stężeniami w osoczu krwi a wiekiem. Profile bezpieczeństwa worikonazolu u młodych pacjentów i pacjentów starszych były podobne, dlatego nie ma potrzeby korekty dawki u pacjentów starszych (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Dzieci. Zalecana dawka leku do doustnego podania dzieciom oparta jest na analizie farmakokinetycznej danych uzyskanych od 112 dzieci w wieku 2–12 lat z obniżoną odpornością i 26 dzieci w wieku 12–17 lat z obniżoną odpornością. Oceny podawania wielokrotnych dawek 3, 4, 6, 7 i 8 mg/kg dwa razy dziennie dożylnie oraz wielokrotnych dawek 4 mg/kg, 6 mg/kg i 200 mg dwa razy dziennie doustnie (proszek do sporządzenia zawiesiny do doustnego stosowania) przeprowadzono w trzech badaniach farmakokinetycznych z udziałem dzieci. Oceny dawek ładujących 6 mg/kg dwa razy dziennie dożylnie w pierwszym dniu, towarzyszone dawkami utrzymującymi 4 mg/kg dwa razy dziennie dożylnie oraz 300 mg dwa razy dziennie doustnie (tabletki), przeprowadzono w jednym badaniu farmakokinetycznym z udziałem dzieci. U tej kategorii pacjentów obserwowano większą indywidualną zmienność w porównaniu z dorosłymi.

Porównanie parametrów farmakokinetycznych dzieci i dorosłych wykazało, że oczekiwana całkowita ekspozycja (AUCτ) u dzieci po podaniu dawki ładującej 9 mg/kg dożylnie była porównywalna z AUCτ u dorosłych po podaniu dawki ładującej 6 mg/kg dożylnie. AUCτ u dzieci po podaniu dawek utrzymujących 4 i 8 mg/kg dwa razy dziennie dożylnie była porównywalna z AUCτ u dorosłych po podaniu 3 i 4 mg/kg dwa razy dziennie dożylnie. AUCτ u dzieci po podaniu dawki utrzymującej 9 mg/kg (maksymalnie 350 mg) dwa razy dziennie doustnie była porównywalna z AUCτ u dorosłych po podaniu 200 mg dwa razy dziennie doustnie. Ekspozycja na worikonazol po podaniu dawki 8 mg/kg dożylnie będzie 2-krotnie wyższa niż po podaniu dawki 9 mg/kg doustnie.

Wyższa niż u dorosłych dawka utrzymująca dożylne podawanie u dzieci odzwierciedla większą zdolność do eliminacji z powodu większej masy wątroby w stosunku do masy ciała. Przy doustnym podaniu biodostępność leku może być obniżona u dzieci z maldigestią i bardzo niską masą ciała w stosunku do wieku. W takich przypadkach zaleca się stosowanie worikonazolu dożylne.

Ekspozycja na worikonazol u większości starszych dzieci była porównywalna z ekspozycją u dorosłych przy tym samym schemacie dawkowania. Jednak u niektórych starszych dzieci o niskiej masie ciała obserwowano niższą ekspozycję na worikonazol w porównaniu z dorosłymi. Wydaje się, że metabolizm worikonazolu u tych pacjentów jest podobny do metabolizmu u dzieci, a nie dorosłych. Ze względu na analizę farmakokinetyki populacyjnej dzieci w wieku 12–14 lat o masie ciała poniżej 50 kg powinny otrzymywać dawki przeznaczone dla dzieci (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Upośledzenie funkcji nerek. U pacjentów z niewydolnością nerek od umiarkowanej do ciężkiej (poziom kreatyniny w surowicy >2,5 mg/dl) dochodzi do kumulacji β-cyklookstrynu etylu sulfobutylowego sodu (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Upośledzenie funkcji wątroby. Po jednorazowym doustnym podaniu leku (200 mg) u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zastołem wątrobowym (klasa A i B wg klasyfikacji Childa-Pugha) poziom AUC był o 233 % wyższy niż u pacjentów z normalną funkcją wątroby. Upośledzenie funkcji wątroby nie wpływa na wiązanie worikonazolu z białkami krwi.

W trakcie klinicznego badania wielokrotnego doustnego podawania leku poziom AUCτ był podobny u pacjentów z umiarkowanym zastołem wątrobowym (klasa B wg klasyfikacji Childa-Pugha), którzy przyjmowali dawkę utrzymującą 100 mg dwa razy dziennie, i u pacjentów z normalną funkcją wątroby, którzy przyjmowali 200 mg leku dwa razy dziennie. Brak danych dotyczących farmakokinetyki leku u pacjentów z ciężkim zastołem wątrobowym (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugha) (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Profilaktyka inwazyjnych infekcji grzybiczych podczas allogenicznej transplantacji szpiku kostnego u pacjentów z wysokim ryzykiem takich powikłań.

Vorikonazol Rompharm stosuje się u dorosłych i dzieci do leczenia:

• inwazyjnego aspergilozy;
• kandydemii nie towarzyszącej neutropenii;
• ciężkich inwazyjnych infekcji wywołanych przez Candida (w tym C. krusei), opornych na flukenazol;
• ciężkich infekcji grzybiczych wywołanych przez gatunki Scedosporium i Fusarium.

Pacjentom z postępującymi infekcjami oraz infekcjami potencjalnie zagrażającymi życiu Vorikonazol Rompharm należy podawać jako terapię wstępną.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na worykonazol lub substancje pomocnicze wymienione w sekcji „Skład”.

Jednoczesne stosowanie z substancjami będącymi substratami CYP3A4, terfenadyną, astemizolem, cyzapyrydą, pimozydem, chinidyną lub iwabradyną — ponieważ zwiększenie stężenia tych leków we krwi może prowadzić do wydłużenia interwału QTc oraz rzadkich przypadków tachykardii komorowej typu „torsade de pointes” (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Jednoczesne stosowanie z ryfampicyną, karbamazepiną, fenobarbitalą oraz naparem z zielonego jemiołszynu, ponieważ te leki mogą znacząco obniżyć stężenie worykonazolu we krwi (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Jednoczesne stosowanie standardowych dawek worykonazolu z efawirenzem w dawce 400 mg raz dziennie lub wyższej jest przeciwwskazane — ponieważ efawirenz znacząco obniża stężenie worykonazolu we krwi u zdrowych osób przy takich dawkach. Worykonazol również znacząco zwiększa stężenie efawirenzu we krwi (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”, w przypadku niższych dawek patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Jednoczesne stosowanie z wysoką dawką rytonawiru (400 mg lub więcej dwa razy dziennie) jest przeciwwskazane — ponieważ rytonawir znacząco obniża stężenie worykonazolu we krwi u zdrowych osób przy tej dawce (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”, w przypadku niższych dawek patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Jednoczesne stosowanie z alkaloidami sporyszu (ergotamina, dihydroergotamina), które są substratami CYP3A4, ponieważ zwiększenie stężenia tych substancji aktywnych we krwi może prowadzić do ergotyzmu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Jednoczesne stosowanie z sirolimusem — ponieważ worykonazol może znacząco zwiększyć stężenie sirolimusu we krwi (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Jednoczesne stosowanie worykonazolu z naloksegolem, substratem CYP3A4 — ponieważ zwiększenie stężenia naloksegolu we krwi może nasilić objawy odstawienia opioidów (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Jednoczesne stosowanie worykonazolu z tolvaptanem — ponieważ silne inhibitory CYP3A4, takie jak worykonazol, znacząco zwiększają stężenia tolvaptanu we krwi (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Jednoczesne stosowanie worykonazolu z lurasidone — ponieważ znaczne zwiększenie ekspozycji na lurasidon może prowadzić do poważnych działań niepożądanych (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Jednoczesne stosowanie z worykonazolem na początku leczenia i w trakcie dozowania wenytoklaksu — ponieważ worykonazol może znacząco zwiększyć stężenia wenytoklaksu we krwi i zwiększyć ryzyko wystąpienia zespołu lizy nowotworowej (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Worykonazol hamuje aktywność oraz jest metabolizowany przez izoenzymy cytochromu P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4. Inhibitory lub induktory tych izoenzymów mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie worykonazolu we krwi, a worykonazol może zwiększać stężenie we krwi substancji, które są metabolizowane przez te izoenzymy cytochromu P450; dotyczy to szczególnie substancji metabolizowanych przez CYP3A4, ponieważ worykonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4, choć wzrost AUC zależy od substratu (patrz tabela poniżej).

Badania interakcji leków prowadzono na zdrowych ochotnikach płci męskiej, którzy przyjmowali worykonazol w dawce 200 mg dwa razy dziennie doustnie wielokrotnie aż do osiągnięcia stanu równowagi. Uzyskane wyniki mają również zastosowanie do innych grup pacjentów i innych sposobów podania.

Worykonazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują inne leki wydłużające interwał QTc. W przypadkach, gdy worykonazol może również zwiększać stężenie we krwi substancji metabolizowanych przez izoenzymy CYP3A4 (niektóre leki przeciwhistaminowe, chinidyna, cyzapyryda, pimozyd i iwabradyna), ich jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Poniższa tabela zawiera informacje dotyczące interakcji worykonazolu z innymi lekami. Kierunek strzałek dla każdego parametru farmakokinetycznego oparty jest na 90% przedziale ufności geometrycznego średniego stosunku.

Symbole i skróty użyte w tabeli oraz ich znaczenie:

↔ — w zakresie 80–125 %;

↑ — powyżej 80–125 %;

↓ — poniżej 80–125 %;

* — dwukierunkowe interakcje;

AUCτ — pole pod krzywą stężenie-czas w okresie dawkowania;

AUCt — pole pod krzywą stężenie-czas od czasu „0” do określonego czasu;

AUC0–∞ — pole pod krzywą stężenie-czas od czasu „0” do nieskończoności;

n/z — niezastosowane.

Interakcje w tabeli przedstawione są w następującej kolejności:

przeciwwskazane;

te, które wymagają korekty dawki i starannego monitorowania klinicznego i/lub biologicznego; te, które nie mają istotnej interakcji farmakokinetycznej, ale mogą mieć znaczenie kliniczne.

Szczególne zagadnienia dotyczące stosowania.

Wziewna wrażliwość

Worikonazol Rompharm należy stosować z ostrożnością u pacjentów z nadwrażliwością na inne azole (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Czas trwania stosowania

Worikonazol Rompharm nie powinien być stosowany dożylnie dłużej niż przez 6 miesięcy.

Układ sercowo-naczyniowy

Worikonazol wiąże się z wydłużeniem interwału QTc. Rzadko obserwowano przypadki komorowej tachyarytmii typu „torsade de pointes” u pacjentów z czynnikami ryzyka takimi jak: wcześniejsza chemioterapia kardiotoksyczna, kardiomiopatia, hipokaliemia oraz jednoczesna terapia lekami, które mogą sprzyjać rozwojowi tego stanu. Worikonazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z potencjalnie proarytmicznymi stanami, takimi jak:

• wrodzone lub nabyte wydłużenie interwału QTc;
• kardiomiopatia, szczególnie w przypadku niewydolności serca;
• bradykardia zatokowa;
• obecność objawowych arytmii;
• jednoczesne stosowanie leków, które mogą wydłużać interwał QTc. Należy monitorować zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia, i w razie potrzeby korygować je przed rozpoczęciem leczenia worikonazolem oraz w trakcie terapii (patrz sekcja „Sposób dawkowania i sposób stosowania”). W badaniach na zdrowych ochotnikach oceniano wpływ jednorazowego podania worikonazolu w dawkach do 4-krotnie przekraczających standardową dawkę dobową na interwał QTc. U żadnego uczestnika badania długość tego interwału nie przekroczyła potencjalnie klinicznie istotnego progu 500 ms (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Reakcje związane z podaniem leku przez infuzję

U pacjentów obserwowano reakcje związane z podaniem leku przez infuzję, głównie zawroty głowy i nudności. W zależności od nasilenia objawów należy rozważyć możliwość przerwania terapii (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Hepatotoksyczność

W trakcie badań klinicznych stosowanie worikonazolu wiązano z poważnymi reakcjami ze strony wątroby (w tym z klinicznie wyraźnym zapaleniem wątroby, cholestazą i fulminantną niewydolnością wątroby, również zakończoną śmiercią). Reakcje ze strony wątroby występowały głównie u pacjentów z ciężkimi chorobami współistniejącymi (szczególnie z nowotworami układu krwiotwórczego). Przejściowe reakcje ze strony wątroby, w tym zapalenie wątroby i żółtaczkę, obserwowano również u pacjentów, u których nie stwierdzono innych identyfikowalnych czynników ryzyka. Zaburzenia funkcji wątroby były odwracalne i zazwyczaj ustępowały po odstawieniu leku (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Monitorowanie funkcji wątroby

Pacjentów stosujących Worikonazol Rompharm należy regularnie badać pod kątem hepatotoksyczności. Obserwacja pacjentów powinna obejmować laboratoryjną ocenę funkcji wątroby (w szczególności oznaczenie poziomów aspamatotransferazy [AST] i alaninotransferazy [ALT]) na początku stosowania Worikonazol Rompharm oraz co najmniej raz w tygodniu w pierwszym miesiącu leczenia. Czas trwania leczenia powinien być jak najkrótszy, jednak jeśli z uwagi na ocenę stosunku „ryzyko–korzyść” leczenie jest kontynuowane (patrz sekcja „Sposób dawkowania i sposób stosowania”), częstotliwość monitorowania może być zmniejszona do razu miesięcznie, pod warunkiem braku zmian w wynikach testów wątrobowych.

Jeśli wyniki testów wątrobowych wykazują istotne podwyższenie, należy przerwać stosowanie leku Worikonazol Rompharm, z wyjątkiem przypadków, gdy medyczna ocena stosunku „ryzyko–korzyść” uzasadnia kontynuację terapii.

Monitorowanie funkcji wątroby należy przeprowadzać zarówno u dzieci, jak i u dorosłych.

Poważne efekty niepożądane ze strony skóry

Fototoksyczność. Stosowanie leku Worikonazol Rompharm wiązano dodatkowo z wystąpieniem reakcji fototoksycznych, takich jak piegi, plamy starcze (lentigo), rogowacenie aktyniczne i pseudoporfiria. Istnieje potencjalnie zwiększony ryzyko reakcji/tyksyczności skóry przy jednoczesnym stosowaniu środków fotosensybilizujących (np. metotreksatu). Wszystkim pacjentom, w tym dzieciom, zaleca się unikanie bezpośredniego oddziaływania promieni słonecznych, noszenie ochronnego ubrania oraz stosowanie środków ochronnych przed słońcem o wysokim współczynniku ochrony (SPF) podczas stosowania leku Worikonazol Rompharm.

Rak płaskokomórkowy skóry (SCC). Spośród pacjentów, u których stwierdzono raka płaskokomórkowego skóry (w tym SCC skóry lub chorobę Bowena), byli pacjenci, którzy wcześniej mieli objawy reakcji fototoksycznych. W przypadku wystąpienia reakcji fototoksycznych należy przeprowadzić konsultacje interdyscyplinarne, przerwać stosowanie leku Worikonazol Rompharm oraz rozważyć możliwość zastosowania innych leków przeciwgrzybiczych i skierować pacjenta do dermatologa. Jeśli leczenie lekiem Worikonazol Rompharm jest kontynuowane, dermatolog powinien systematycznie i regularnie badać pacjenta w celu wczesnego wykrycia i leczenia możliwych zmian przednowotworowych. W przypadku wykrycia zmian przednowotworowych skóry lub raka płaskokomórkowego należy przerwać stosowanie leku Worikonazol Rompharm (patrz sekcja „Długotrwałe leczenie” poniżej).

Ciężkie efekty niepożądane ze strony skóry. Podczas stosowania worikonazolu zgłaszano przypadki ciężkich efektów niepożądanych ze strony skóry, takich jak zespół Stevensa-Johnsona (SSJ), toksyczny zespół martwicy epidermy (TEN) oraz reakcja lekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (zespoł DRESS), które mogą być zagrażające życiu lub śmiertelne. Pacjentów z objawami wysypki należy dokładnie monitorować i przerwać stosowanie leku Worikonazol Rompharm w przypadku objawów postępującego schorzenia.

Zaburzenia ze strony kory nadnerczy

Zgłaszano odwracalne przypadki niewydolności kory nadnerczy u pacjentów stosujących azole, w tym worikonazol. Zgłaszano niewydolność kory nadnerczy u pacjentów stosujących azole, zarówno z kortykosteroidami, jak i bez nich. U pacjentów stosujących azole bez kortykosteroidów, niewydolność kory nadnerczy wiązana jest z bezpośrednim hamowaniem steroidogenezy przez azole. U pacjentów stosujących kortykosteroidy, hamowanie ich metabolizmu przez CYP3A4 związane z worikonazolem może prowadzić do nadmiaru kortykosteroidów i przygniecenia funkcji kory nadnerczy (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Zgłaszano również zespół Cushinga, z późniejszą lub bez niewydolności kory nadnerczy, u pacjentów stosujących worikonazol jednocześnie z kortykosteroidami.

Pacjentów poddawanych długotrwałemu leczeniu worikonazolem i kortykosteroidami (w tym doustnymi, np. budezonidem, oraz kortykosteroidami węgłowymi) należy dokładnie monitorować pod kątem zaburzeń funkcji kory nadnerczy zarówno w trakcie leczenia worikonazolem, jak i po jego zakończeniu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Pacjenci powinni być poinstruwani o natychmiastowym skontaktowaniu się z lekarzem w przypadku wystąpienia objawów zespołu Cushinga lub niewydolności kory nadnerczy.

Długotrwałe leczenie

Długotrwałe stosowanie leku (w celu leczenia lub profilaktyki) przez więcej niż 180 dni (6 miesięcy) wymaga dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka. Ponadto lekarze powinni rozważyć możliwość zmniejszenia dawki leku Worikonazol Rompharm (patrz sekcje „Sposób dawkowania i sposób stosowania” i „Farmakodynamika”).

Zgłaszano przypadki raka płaskokomórkowego skóry (SCC) (w tym SCC skóry lub chorobę Bowena) związane z długotrwałym stosowaniem leku Worikonazol Rompharm.

U pacjentów po przeszczepach obserwowano nieinfekcyjny zapalenie okostnej z podwyższonymi poziomami fluoru i fosfatazy alkalicznej. Jeśli u pacjenta rozwija się ból szkieletu, a objawy rentgenologiczne wskazują na zapalenie okostnej, należy przeprowadzić konsultacje interdyscyplinarne i rozważyć konieczność przerwania stosowania leku Worikonazol Rompharm.

Efekty niepożądane ze strony narządu wzroku

Zgłaszano długotrwałe efekty niepożądane ze strony narządu wzroku, w tym nieostre widzenie, zapalenie nerwu wzrokowego i obrzęk tarczy nerwu wzrokowego (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Efekty niepożądane ze strony nerek

Zgłaszano rozwój ostrej niewydolności nerek u pacjentów z ciężkimi chorobami podczas stosowania worikonazolu. U pacjentów stosujących worikonazol możliwe jest obniżenie funkcji nerek przy jednoczesnym stosowaniu leków nefrotoksycznych i/lub w obecności chorób współistniejących (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Monitorowanie funkcji nerek

Należy monitorować pacjentów pod kątem możliwego zaburzenia funkcji nerek. Monitorowanie powinno obejmować ocenę parametrów laboratoryjnych, szczególnie poziomu kreatyniny w surowicy.

Monitorowanie funkcji trzustki

Podczas stosowania leku należy dokładnie monitorować pacjentów, szczególnie dzieci, z czynnikami ryzyka ostrego zapalenia trzustki (takimi jak niedawna chemioterapia, przeszczep komórek macierzystych krwi [HSCT]). Może być konieczne monitorowanie poziomu amylazy lub lipazy w surowicy.

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania worikonazolu u dzieci poniżej 2. roku życia nie zostały ustalone (patrz sekcje „Efekty niepożądane” i „Farmakodynamika”). Worikonazol zaleca się stosować dzieciom od 2. roku życia. U dzieci częściej obserwowano podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Monitorowanie funkcji wątroby jest konieczne zarówno u dorosłych, jak i u dzieci. U pacjentów w wieku 2–12 lat biodostępność doustna leku może być ograniczona z powodu maldigestii i bardzo niskiej masy ciała. Takim pacjentom zaleca się stosowanie leku dożylnie.

Poważne efekty niepożądane ze strony skóry (w tym SCC). U dzieci częstotliwość występowania reakcji fototoksycznych jest wyższa. Jeśli u pacjentów z tej grupy obserwuje się postępowanie SCC, należy podjąć wzmocnione środki ochrony przed promieniami słonecznymi. Dzieciom, które mają objawy fotostarzenia, takie jak piegi lub plamy starcze, zaleca się obserwację przez dermatologa oraz unikanie oddziaływania promieni słonecznych nawet po przerwaniu stosowania leku.

Profilaktyka.

W przypadku wystąpienia efektów niepożądanych związanych z leczeniem (hepatotoksyczności, ciężkich reakcji skórnych, w tym fototoksyczności i SCC, ciężkich lub długotrwałych zaburzeń wzroku oraz zapalenia okostnej) należy rozważyć możliwość przerwania stosowania worikonazolu i zastosowania alternatywnych leków przeciwgrzybiczych.

Fenytoina (substrat CYP2C9 i silny induktor CYP450)

Podczas jednoczesnego stosowania fenytoiny i worikonazolu zaleca się dokładne monitorowanie poziomu fenytoiny w osoczu. Jednoczesnego stosowania worikonazolu i fenytoiny należy unikać, chyba że korzyść przewyższa ryzyko (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Efawiirenz (induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4)

Podczas jednoczesnego stosowania worikonazolu i efawiirenzu dawkę worikonazolu należy zwiększyć do 400 mg co 12 godzin, a dawkę efawiirenzu zmniejszyć do 300 mg co 24 godziny (patrz sekcje „Sposób dawkowania i sposób stosowania”, „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Glasdegib (substrat CYP3A4)

Prawdopodobnie jednoczesne stosowanie worikonazolu zwiększa stężenie glasdegibu w osoczu i zwiększa ryzyko wydłużenia interwału QTc (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zaleca się częste monitorowanie EKG.

Inhibitory tyrozynokinazy (substrat CYP3A4)

Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie worikonazolu z inhibitorami tyrozynokinazy metabolizowanymi przez CYP3A4 może zwiększać stężenie inhibitorów tyrozynokinazy w osoczu i ryzyko efektów niepożądanych. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zaleca się zmniejszenie dawki inhibitora tyrozynokinazy i dokładne monitorowanie kliniczne (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Ryfabutyna (silny induktor CYP450)

Podczas jednoczesnego stosowania worikonazolu i ryfabutyny zaleca się dokładne monitorowanie parametrów ogólnego badania krwi oraz efektów niepożądanych związanych ze stosowaniem ryfabutyny (takich jak zapalenie tuniczki naczyniowej). Jednoczesnego stosowania worikonazolu i ryfabutyny należy unikać, chyba że korzyść przewyższa ryzyko (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Rytonawir (silny induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4)

Należy unikać jednoczesnego stosowania worikonazolu i niskich dawek rytonawiru (100 mg 2 razy dziennie), chyba że korzyść dla pacjenta ze stosowania worikonazolu przewyższa ryzyko (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Ewerolimus (substrat CYP3A4, substrat białka P-glikoproteiny)

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania ewerolimusu i worikonazolu, ponieważ przewiduje się, że worikonazol powoduje istotne zwiększenie stężenia ewerolimusu. Obecnie brakuje informacji dotyczących dawkowania (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Metadon (substrat CYP3A4)

Podczas jednoczesnego stosowania metadonu i worikonazolu zaleca się dokładne badanie pod kątem rozwoju efektów niepożądanych i objawów toksyczności, które może spowodować metadon, w tym wydłużenie interwału QTc, ponieważ poziomy metadonu wzrastają podczas jednoczesnego stosowania worikonazolu. Może być konieczne zmniejszenie dawki metadonu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Opioidy krótkodziałające (substraty CYP3A4)

Podczas jednoczesnego stosowania alfentanilu, fentanilu i innych opioidów krótkodziałających z worikonazolem należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki alfentanilu, fentanilu i innych opioidów krótkodziałających strukturalnie podobnych do alfentanilu i metabolizowanych przez CYP3A4 (takich jak sufentanil) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Może być konieczne dokładne monitorowanie efektów niepożądanych związanych ze stosowaniem opioidów (w tym dłuższe monitorowanie funkcji oddechowych), ponieważ jednoczesne stosowanie alfentanilu z worikonazolem wydłuża okres półtrwania alfentanilu 4-krotnie, a także z uwagi na dane z badania, w którym jednoczesne stosowanie fentanilu i worikonazolu prowadziło do zwiększenia średniego poziomu AUC0–∞ fentanilu.

Opioidy długodziałające (substraty CYP3A4)

Podczas jednoczesnego stosowania opioidów długodziałających i worikonazolu należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki oksykodonu i innych opioidów długodziałających metabolizowanych przez CYP3A4 (np. hydrokodonu). Może być konieczne dokładne monitorowanie efektów niepożądanych związanych ze stosowaniem opioidów (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Fluconazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4)

Jednoczesne doustne stosowanie worikonazolu i fluconazolu prowadzi do istotnego wzrostu wartości Cmax i AUCτ worikonazolu u zdrowych ochotników. Nie wiadomo, jakie zmniejszenie dawki i/lub częstotliwości stosowania worikonazolu i fluconazolu zapobiegnie temu efektowi. Podczas stosowania worikonazolu bezpośrednio po fluconazolu zaleca się monitorowanie efektów niepożądanych związanych z worikonazolem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Składniki pomocnicze

Sód. Ten lek zawiera 221 mg sodu na fiolkę, co odpowiada 11% zalecanego przez WHO maksymalnego spożycia sodu – 2 g dziennie dla dorosłych.

<Cyklookstryny. Liofilizat do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań dożylnych zawiera cyklookstryny (3200 mg cyklookstryn w każdej fiolce, co odpowiada 160 mg/ml po przygotowaniu w 20 ml rozpuszczalnika (patrz sekcje „Skład” i „Sposób dawkowania i sposób stosowania”). Może to wpływać na właściwości (np. toksyczność) substancji czynnej i innych leków. Zagadnienia bezpieczeństwa cyklookstryn były badane podczas opracowywania i oceny bezpieczeństwa leku.

Ponieważ cyklookstryny są wydalane przez nerki, u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek możliwe jest ich gromadzenie.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Brakuje wystarczających danych dotyczących stosowania worikonazolu u ciężarnych kobiet.

Badania na zwierzętach wykazały obecność toksyczności rozrodczej. Potencjalne ryzyko stosowania leku u człowieka jest nieznane.

Worikonazol Rompharm nie powinien być stosowany w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy korzyść dla matki wyraźnie przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.

Kobietom w wieku rozrodczym, które mogą zajść w ciążę, należy stosować skuteczne środki antykoncepcyjne podczas leczenia lekiem.

Okres karmienia piersią. Wydzielanie worikonazolu do mleka matki nie zostało zbadane, dlatego karmienie piersią należy przerwać w okresie terapii lekiem Worikonazol Rompharm.

Plodność. Badania na zwierzętach nie wykazały pogorszenia płodności u samców i samic szczurów.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Worikonazol Rompharm ma umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów. Stosowanie leku może powodować odwracalne zaburzenia wzroku, w tym nieostre widzenie, zmienione/wzmocnione postrzeganie wzrokowe i/lub fotofobię. W przypadku wystąpienia takich objawów pacjenci powinni unikać potencjalnie niebezpiecznej aktywności, takiej jak prowadzenie pojazdów i praca z mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Przed rozpoczęciem stosowania leku Vorikonazol Rompharm oraz w trakcie jego stosowania należy monitorować zaburzenia równowagi elektrolitowej, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia, i w razie potrzeby korygować je (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zaleca się wprowadzanie Vorikonazolu Rompharm z maksymalną szybkością 3 mg/kg/godz. przez 1–3 godziny.

Leczenie

Dorośli

Vorikonazol Rompharm 200 mg w postaci liofilizatu do sporządzenia koncentratu do roztworu do wlewania dożylnego przeznaczony jest wyłącznie do stosowania dożylnej. Dostępne są doustne formy lekarskie wokonazolu innych producentów.

W celu osiągnięcia w pierwszym dniu stężenia w osoczu krwi zbliżonego do stanu równowagi, terapię lekiem Vorikonazol Rompharm należy rozpoczynać od odpowiedniego stosowania dawek ładujących doustnie lub dożylnej. Ze względu na wysoką biodostępność leku Vorikonazol Rompharm po podaniu doustnym (96 %, patrz rozdział „Farmakokinetyka”), w przypadku wskazań klinicznych można zmieniać drogę podania z dożylnej na doustną i odwrotnie.

Szczegółowe zalecenia dotyczące dawkowania przedstawiono w tabeli:

* Dostępne są doustne postacie lekarskie worykonazolu innych producentów.

** W tym również dla pacjentów w wieku od 15 lat.

Czas trwania leczenia. Czas trwania leczenia powinien być jak najkrótszy, w zależności od odpowiedzi klinicznej i mikologicznej pacjenta. W przypadku konieczności stosowania leku dłużej niż 180 dni (6 miesięcy) należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania” i „Farmakodynamika”).

Korekta dawki dla dorosłych. Jeśli pacjenci nie tolerują wewnątrzżylnego podania leku w dawce 4 mg/kg 2 razy na dobę, dawkę należy zmniejszyć do 3 mg/kg 2 razy na dobę.

Jeśli nie stwierdza się odpowiedniej odpowiedzi na leczenie, dawkę utrzymującą można zwiększyć do 300 mg 2 razy na dobę doustnie. U pacjentów o masie ciała mniejszej niż 40 kg dawkę leku można zwiększyć do 150 mg 2 razy na dobę doustnie.

U pacjentów z nietolerancją stosowania zwiększonych dawek leku, dawkę należy stopniowo zmniejszać o 50 mg, aż do osiągnięcia dawki utrzymującej 200 mg 2 razy na dobę doustnie (lub 100 mg 2 razy na dobę doustnie u pacjentów o masie ciała mniejszej niż 40 kg).

Informacje dotyczące stosowania leku w profilaktyce znajdują się poniżej.

Dzieci (od 2 do <12 roku życia) i nastolatkowie o niskiej masie ciała (od 12 do 14 roku życia i <50 kg)

Zalecany schemat dawkowania:

* Dostępne są doustne postaci farmaceutyczne worykonazolu od innych producentów.

Uwaga. Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej u 112 dzieci w wieku od 2 do <12 lat z osłabionym układem odpornościowym oraz 26 nastolatków w wieku od 12 do <17 lat z osłabionym układem odpornościowym.

Zaleca się rozpoczęcie terapii od podania dożylnego, a podanie doustne należy rozważyć dopiero po istotnej poprawie klinicznej. Należy zaznaczyć, że dawka dożylna 8 mg/kg zapewnia ekspozycję worykonazolu około dwukrotnie wyższą niż dawka doustna 9 mg/kg.

Wszyscy pozostali nastolatkowie (od 12 do 14 lat i ≥ 50 kg; od 15 do 17 lat niezależnie od masy ciała)

Worykonazol należy stosować tak jak u dorosłych.

Dostosowanie dawki (dzieci [od 2 do < 12 lat] i nastolatkowie o niskiej masie ciała [od 12 do 14 lat i < 50 kg])

Jeśli odpowiedź pacjenta na leczenie jest niewystarczająca, dawkę można zwiększyć o 1 mg/kg. Jeśli pacjent nie toleruje leczenia, dawkę należy zmniejszyć o 1 mg/kg.

Stosowanie u dzieci w wieku od 2 do <12 lat z niewydolnością wątroby lub nerek nie zostało zbadane (patrz sekcje „Działania niepożądane” i „Farmakokinetyka”).

Profilaktyka u dorosłych i dzieci

Profilaktykę należy rozpocząć w dniu przeszczepienia i może być kontynuowana do 100 dni. Profilaktyka powinna być jak najkrótsza, w zależności od ryzyka wystąpienia inwazyjnej infekcji grzybiczej (IIG), które zależy od neutropenii lub immunosupresji. Kontynuację profilaktyki do 180 dni po przeszczepieniu można rozważyć jedynie w przypadku trwającej immunosupresji lub choroby „przeszczep przeciwko gospodarzowi” (GvHD) (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Dawkowanie

Zalecany schemat dawkowania w profilaktyce jest taki sam jak w leczeniu w odpowiednich grupach wiekowych.

Czas trwania profilaktyki

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania worykonazolu przez ponad 180 dni nie zostały odpowiednio przebadane w badaniach klinicznych.

Stosowanie worykonazolu w profilaktyce przez ponad 180 dni (6 miesięcy) wymaga starannego ocenienia stosunku korzyści do ryzyka (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania” i „Właściwości farmakologiczne”).

Leczenie i profilaktyka

Dostosowanie dawki

Dostosowanie dawki w przypadku braku skuteczności lub wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem nie jest zalecane w profilaktycznym stosowaniu leku.

W przypadku wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem, należy rozważyć możliwość przerwania stosowania worykonazolu i rozpoczęcia stosowania alternatywnych środków przeciwdrożdżycowych (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania” i „Działania niepożądane”).

Dobór dawki przy jednoczesnym stosowaniu z innymi lekami

Rifabutynę lub fenytoinę można stosować jednocześnie z worykonazolem pod warunkiem zwiększenia dawki utrzymującej worykonazolu do 5 mg/kg 2 razy dziennie dożylnie (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy oddziaływań”).

Efawirenz można stosować jednocześnie z worykonazolem pod warunkiem zwiększenia dawki utrzymującej worykonazolu do 400 mg co 12 godzin oraz zmniejszenia dawki efawirenzu o 50%, tj. do 300 mg 1 raz dziennie. Po odstawieniu worykonazolu należy stosować wyjściową dawkę efawirenzu (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy oddziaływań”).

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Naruszenie funkcji nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek od umiarkowanej do ciężkiej (klirens kreatyniny < 50 ml/min) dochodzi do gromadzenia się sodu β-cyklookstryny sulfobutylenowego. Takim pacjentom należy stosować worykonazol doustnie, chyba że korzyść z dożylnej aplikacji worykonazolu przewyższa potencjalne ryzyko. W takim przypadku konieczny jest staranny monitoring stężenia kreatyniny w surowicy. W przypadku wzrostu stężenia kreatyniny należy rozważyć zmianę drogi podania worykonazolu na doustną (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Klirens worykonazolu podczas hemodializy wynosi 121 ml/min. Ilość worykonazolu usuwana w czasie 4-godzinnego sesji hemodializy jest niewystarczająca, aby konieczne było dostosowanie dawki leku.

Klirens sodu β-cyklookstryny sulfobutylenowego podczas hemodializy wynosi 55 ml/min.

Naruszenie funkcji wątroby

Pacjentom z niewielkim i umiarkowanym stopniem zaawansowania marskości wątroby (klasa A lub B wg klasyfikacji Childa-Pugha) zaleca się stosowanie standardowych dawek obciążających, natomiast dawkę utrzymującą należy zmniejszyć o połowę (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Nie prowadzono badań dotyczących stosowania worykonazolu u pacjentów z ciężką przewlekłą marskością wątroby (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugha).

Informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania worykonazolu u pacjentów z odchyleniami wyników badań czynności wątroby (asparaginianotransaminaza [AST], alaninotransaminaza [ALT], fosfataza alkaliczna [FA] i bilirubina ogólna, przekraczające 5-krotnie górną granicę normy) są ograniczone.

Stosowanie worykonazolu wiązało się ze wzrostem stężenia markerów czynności wątroby oraz objawami klinicznymi uszkodzenia wątroby, takimi jak żółtaczka, dlatego lek należy stosować pacjentom z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby tylko wtedy, gdy korzyść przewyższa potencjalne ryzyko. Należy starannie obserwować pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby pod kątem rozwoju toksycznych efektów leku (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Sposób stosowania

Przed podaniem w formie dożylnej infuzji lek należy rozpuścić i rozcieńczyć. Vorikonazol Rompharm nie jest przeznaczony do podania bolusowego.

Aby uzyskać 20 ml przejrzystego roztworu zawierającego 10 mg/ml worykonazolu, liofilizat należy rozpuścić w 19 ml wody do wstrzykiwań lub w 19 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9 %) do wlewu. Nie należy używać fiolki z lekiem Vorikonazol Rompharm, jeśli rozpuszczalnik nie zostanie wciągnięty do fiolki siłą próżni. Zaleca się stosowanie standardowej (nieautomatycznej) strzykawki o pojemności 20 ml w celu zapewnienia dokładnej objętości (19 ml) wody do wstrzykiwań lub roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9 %) do wlewów.

Lek przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego użytku; można stosować tylko przejrzysty roztwór wolny od zanieczyszczeń mechanicznych.

Aby uzyskać roztwór nadający się do infuzji, należy dodać niezbędną objętość stężonego roztworu po rozpuszczeniu do zalecanego roztworu do wlewów, zgodnego z lekiem (szczegółowe informacje zawarte w poniższej tabeli), aby uzyskać roztwór worykonazolu o stężeniu 0,5–5 mg/ml.

Wymagane objętości stężonego roztworu leku Vorikonazol Rompharm (10 mg/ml)

Odtworzony roztwór może być rozcieńczany:

• 9 mg/ml (0,9 %) roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań;
• roztworem Hartmanna do wlewu dożylnej;
• 5 % roztworem glukozy oraz roztworem Ringera z laktałem do wlewu dożylnej;
• 5 % roztworem glukozy oraz 0,45 % roztworem chlorku sodu do wlewu dożylnej;
• 5 % roztworem glukozy do wlewu dożylnej;
• 5 % roztworem glukozy z 20 mEq chlorku potasu do wlewu dożylnej;
• 0,45 % roztworem chlorku sodu do wlewu dożylnej;
• 5 % roztworem glukozy oraz 0,9 % roztworem chlorku sodu do wlewu dożylnej.

Zgodność worykonazolu z innymi rozpuszczalnikami nie jest znana.

Wszelkie pozostałości niewykorzystanego roztworu należy zutylizować zgodnie z lokalnymi przepisami.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania worykonazolu u dzieci poniżej 2. roku życia nie są ustalone. Obecnie dostępne dane przedstawiono w sekcjach „Efekty niepożądane” i „Właściwości farmakologiczne”, jednak nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania.

Przedawkowanie.

W trakcie badań klinicznych zgłoszono 3 przypadki przypadkowego przedawkowania. Wszystkie trzy przypadki dotyczyły dzieci, u których worykonazol podawano dożylnie w dawce niemal pięciokrotnie przekraczającej zalecaną. Jedynym zgłoszonym efektem niepożądanym była fotofobia trwająca 10 minut.

Nie zna się antidotum na worykonazol.

Clearance worykonazolu podczas hemodializy wynosi 121 ml/min. Clearance eterycznego sulfobutylobutylu β-cyklookstryny sodu podczas hemodializy wynosi 55 ml/min.

W przypadku przedawkowania hemodializa może wspomagać wydalanie worykonazolu oraz eterycznego sulfobutylobutylu β-cyklookstryny sodu z organizmu.

Efekty uboczne

Skrócony opis profilu bezpieczeństwa

Profil bezpieczeństwa worykonazolu u dorosłych opiera się na informacjach z zintegrowanej bazy danych dotyczącej bezpieczeństwa, obejmującej ponad 2000 osób (w tym 1603 dorosłych pacjentów uczestniczących w badaniach terapeutycznych) oraz dodatkowo 270 dorosłych pacjentów z badań profilaktycznych. Grupa ta była wystarczająco zróżnicowana i obejmowała pacjentów z chorobami nowotworowymi układu krwiotwórczego, zakażonymi HIV z kandydozą przełyku oraz z opornymi infekcjami grzybiczymi, pacjentów bez neutropenii z kandydemią lub aspergilozą oraz zdrowych ochotników.

Do najczęstszych efektów ubocznych, o których zgłaszano, należały zaburzenia wzroku, gorączka, wysypka, wymioty, nudności, biegunka, ból głowy, obrzęki obwodowe, odchylenia wyników badań czynności wątroby, zaburzenia oddychania oraz ból brzucha.

Ogólnie efekty uboczne były lekkiego do umiarkowanego nasilenia. Analiza danych dotyczących bezpieczeństwa nie wykazała żadnych klinicznie istotnych różnic w zależności od wieku, rasy lub płci.

Zestawione zestawienie efektów ubocznych

Ponieważ większość badań była otwarta, poniżej wymieniono wszystkie efekty uboczne, które mogą mieć związek przyczynowo-skutkowy z zastosowaniem leku. Efekty uboczne określono na podstawie połączonych danych od 1873 dorosłych pacjentów uczestniczących w badaniach terapeutycznych (1603) i badaniach profilaktycznych (270).

Efekty uboczne są wymienione według układów narządów i częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 i < 1/10), nieczęsto (≥ 1/1000 i < 1/100), rzadko (≥ 1/10000 i < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), częstość nieznana (niemożliwe do oszacowania na podstawie dostępnych informacji).

W ramach każdej grupy efekty uboczne są wymienione według malejącego nasilenia.

Efekty uboczne obserwowane u pacjentów przyjmujących worykonazol

* Niepożądane reakcje wykryte po wprowadzeniu leku na rynek.

** Kategoria częstości oparta na badaniu obserwacyjnym.

1 W tym febrilną neutropenię i neutropenię.

2 W tym immunologiczną małopłytkowość z tocznią.

3 W tym sztywność mięśni karkowych i tężec.

4 W tym encefalopatię hipoksyjno-izemiczną i encefalopatię metaboliczną.

5 W tym akatyzję i parkinsonizm.

6 Zob. sekcję „Zaburzenia wzroku” poniżej.

7 Po wprowadzeniu leku na rynek zgłaszano długotrwałe zapalenie nerwu wzrokowego (zob. sekcję „Szczególne wskazania stosowania”).

8 Zob. sekcję „Szczególne wskazania stosowania”.

9 W tym duszność i duszność podczas wysiłku fizycznego.

10 W tym uszkodzenie wątroby spowodowane lekami, zapalenie wątroby toksyczne, uszkodzenie komórek wątroby i hepatotoksyczność.

11 W tym obrzęk okolic oczu, obrzęk warg i obrzęk jamy ustnej.

Zaburzenia wzroku

W trakcie badań klinicznych i terapeutycznych bardzo często obserwowano zaburzenia wzroku (w tym nieostre widzenie, nadwrażliwość na światło, chloropsję, chromatopsję, ślepotę barwną, cyjanopsję, zaburzenia narządów wzroku, obecność tęczowych hal w polu widzenia, ślepotę nocną, oscilopsję, fotopsje, migotliwe skotomy, obniżenie ostrości wzroku, jasność wzrokową, wypadanie pola widzenia, unoszące się zmętnienia ciała szklistego i ksantopsję), związane z zastosowaniem worykonazolu. Takie zaburzenia wzroku miały charakter przejściowy i były całkowicie odwracalne, a w większości przypadków ustępowały spontanicznie w ciągu 60 minut; nie zaobserwowano klinicznie istotnych długotrwałych reakcji ze strony wzroku. Po wielokrotnym stosowaniu worykonazolu zgłaszano osłabienie objawów. Przypadki zaburzeń wzroku były zazwyczaj łagodne, rzadko prowadziły do odstawienia leku i nie były związane z długotrwałymi ostatecznymi reakcjami. Zaburzenia wzroku mogą być związane z wysokimi stężeniami we krwi lub dawkami leku.

Mechanizm powstawania zaburzeń wzroku jest nieznany, choć najprawdopodobniej lek wpływa na siatkówkę. Stosowanie worykonazolu powodowało obniżenie amplitudy fal w elektroretynogramie (ERG) podczas badania klinicznego wpływu worykonazolu na funkcję siatkówki u zdrowych ochotników. ERG mierzy potencjały elektryczne siatkówki oka. Zmiany w ERG nie postępowały w ciągu 29 dni leczenia i całkowicie ustępowały po odstawieniu worykonazolu.

Po wprowadzeniu leku na rynek zgłaszano długotrwałe niepożądane reakcje ze strony narządów wzroku, zob. sekcję „Szczególne wskazania stosowania”.

Reakcje skórne

U pacjentów stosujących worykonazol w trakcie badań klinicznych bardzo często obserwowano reakcje skórne, jednak pacjenci ci jednocześnie przyjmowali wiele innych leków w celu leczenia podstawowej ciężkiej choroby. Większość przypadków wysypek była łagodna lub umiarkowana pod względem ciężkości. Podczas stosowania worykonazolu wystąpiły ciężkie reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona (rzadko), toksyczne martwicze zapalenie naskórka (rzadko), reakcja lekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (zespoł DRESS) (rzadko) oraz ziołaćnicę wielopostaciową (rzadko) (zob. sekcję „Szczególne wskazania stosowania”).

W przypadku rozwoju wysypek należy dokładnie monitorować stan pacjenta, a w przypadku postępującego uszkodzenia należy przerwać stosowanie leku Vorikonazol Rompharm. Zgłaszano przypadki rozwoju reakcji fotowrażliwości, takich jak piegi, plamy starcze i rogowacenie aktyniczne, szczególnie podczas długotrwałego stosowania leku (zob. sekcję „Szczególne wskazania stosowania”).

Zgłaszano przypadki rozwoju raka płaskokomórkowego skóry (w tym SCC skóry lub chorobę Bowena) u pacjentów stosujących worykonazol przez dłuższy czas; mechanizm tego zjawiska nie został ustalony (zob. sekcję „Szczególne wskazania stosowania”).

Próby czynnościowe wątroby

Podczas stosowania worykonazolu w ramach programu klinicznego ogólna częstość przypadków podwyższenia transaminaz powyżej 3-krotnej górnej granicy normy (niekoniecznie uznawana za niepożądane działanie) wynosiła 18,0% (319/1768) u dorosłych i 25,8% (73/283) u dzieci stosujących worykonazol w celu terapii i profilaktyki. Odchylenia od normy wskazań funkcji wątroby mogą być związane z wysokimi stężeniami w osoczu i/lub dawkami leku. Większość odchyleń od normy wskazań funkcji wątroby ustępowała podczas dalszego stosowania leku bez korekty dawki lub po korekcie dawki, w tym po odstawieniu leku.

U pacjentów z innymi ciężkimi chorobami współistniejącymi stosowanie worykonazolu wiązano z przypadkami poważnych reakcji hepatotoksycznych. Obejmowały one żółtaczkę, zapalenie wątroby i niewydolność wątroby z końcem śmiertelnym (zob. sekcję „Szczególne wskazania stosowania”).

Reakcje związane z podaniem leku przez infuzję

Zgłaszano rozwój reakcji anafilaktycznych, w tym rumień, gorączkę, nadmierne pocenie się, tachykardię, uczucie ucisku za mostkiem, duszność, omdlenie, nudności, swędzenie i wysypkę. Objawy pojawiały się natychmiast po rozpoczęciu infuzji (zob. sekcję „Szczególne wskazania stosowania”).

Profilaktyka.

W otwartym, porównawczym, wieloośrodkowym badaniu stosowania worykonazolu i itrakonazolu w celu pierwotnej profilaktyki u dorosłych i dorosłych niepełnoletnich będących biorcami allogennego przeszczepu komórek macierzystych hematopoezy, bez wcześniejszej potwierdzonej lub podejrzewanej inwazyjnej infekcji grzybiczej, całkowite odstawienie worykonazolu z powodu niepożądanych reakcji miało miejsce u 39,3% pacjentów w porównaniu z 39,6% pacjentów w grupie itrakonazolu. Powiązane z leczeniem niepożądane reakcje ze strony wątroby doprowadziły do całkowitego odstawienia badanego leku u 50 pacjentów (21,4%), którzy otrzymywali worykonazol, i u 18 pacjentów (7,1%), którzy otrzymywali itrakonazol.

Dzieci

Bezpieczeństwo worykonazolu badano u 288 dzieci w wieku 2–12 lat (169) i w wieku od 12 do 18 lat (119), którym podawano worykonazol w celu profilaktyki (183) i terapii (105) w trakcie badań klinicznych. Bezpieczeństwo worykonazolu badano również u 158 dzieci w wieku od 2 do 12 lat w ramach programów badawczo-błagodziejnych. Ogólnie profil bezpieczeństwa worykonazolu u dzieci był podobny do profilu u dorosłych. Jednak u dzieci w porównaniu z dorosłymi częściej obserwowano podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych (częstość podwyższenia poziomu transaminaz u dzieci wynosiła 14,2% w porównaniu z 5,3% u dorosłych). Doświadczenie po wprowadzeniu leku na rynek wskazuje, że u dzieci częstość występowania niepożądanych reakcji ze strony skóry (szczególnie zaczerwienienie) może być nieco wyższa niż u dorosłych. U 22 pacjentów w wieku do 2 lat, którym podawano worykonazol w ramach programu badawczo-błagodziejnego, obserwowano następujące niepożądane reakcje (związek przyczynowo-skutkowy z worykonazolem nie może być wykluczony): reakcje fotowrażliwości (1), zaburzenia rytmu (1), zapalenie trzustki (1), podwyższenie poziomu bilirubiny we krwi (1), podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych (1), wysypkę (1) i obrzęk tarczy nerwu wzrokowego (1). Zgłaszano również przypadki rozwoju zapalenia trzustki u dzieci w okresie po wprowadzeniu leku na rynek.

Zgłaszanie podejrzewanych niepożądanych reakcji

Zgłaszanie podejrzewanych niepożądanych reakcji po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawieni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych niepożądanych reakcji i braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, chroniąc przed światłem, w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Roztwór po odtworzeniu: stabilność chemiczna i fizyczna w warunkach użytkowania została potwierdzona przez 24 godziny w temperaturze 2–8 °C.

Roztwór do infuzji po rozcieńczeniu: stabilność chemiczna i fizyczna w warunkach użytkowania została potwierdzona przez 48 godzin w temperaturze 2–8 °C.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór należy używać natychmiast. Jeśli roztwór nie jest używany natychmiast, odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania podczas użytkowania ponosi użytkownik.

Niezgodność.

Infuzji leku Vorikonazol Rompharm nie można przeprowadzać jednocześnie z innymi środkami do wstrzykiwania dożylnego, korzystając z wspólnego zestawu do infuzji lub kaniuli. Naczynie należy sprawdzić, aby upewnić się, że infuzja została zakończona. Po zakończeniu infuzji leku Vorikonazol Rompharm zestaw do infuzji może być używany do podania innych leków dożylnie.

Przepuszczalność krwi i krótkotrwałe infuzje stężonych roztworów elektrolitów

Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia, należy skorygować przed rozpoczęciem terapii worykonazolem (zob. sekcję „Sposób stosowania i dawki” i „Szczególne wskazania stosowania”). Vorikonazol Rompharm nie powinien być stosowany jednocześnie z żadnym preparatem krwi ani żadną krótkotrwałą infuzją stężonych roztworów elektrolitów, nawet jeśli infuzja obu roztworów odbywa się przez osobne zestawy do infuzji.

Całkowite żywienie pozajelitowe.

Całkowitego żywienia pozajelitowego nie trzeba przerywać podczas stosowania leku Vorikonazol Rompharm, ale należy go podawać przez osobny zestaw do infuzji. Podczas infuzji przez wielokanałowy kaniulę całkowite żywienie pozajelitowe należy podawać przez osobny port, a nie przez port, przez który podawany jest lek Vorikonazol Rompharm. Lek Vorikonazol Rompharm nie może być rozcieńczany 4,2% roztworem wodorowęglanu sodu do wstrzykiwania. Zgodność z tym roztworem w innych stężeniach jest nieznana.

Ten lek nie może być mieszany z innymi lekami, z wyjątkiem leków wymienionych w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Opakowanie.

Po 200 mg w fiolce, po 1 fiolce w pudełku tekturowym.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

K. T. ROMPHARM COMPANY S.R.L.

Miejsce produkcji i adres miejsca prowadzenia działalności.

ul. Eroilor nr 1A, miasto Otopeni, 075100, okręg Ilfov, Rumunia – budynek Rompharm 1 i Rompharm 2.