Визол

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ВИЗОЛ (VIZOLE)

Состав:

действующее вещество: вориконазол;

1 флакон содержит 200 мг вориконазола;

вспомогательные вещества: гидроксипропилбетадекс; лактоза моногидрат.

Лекарственная форма. Порошок для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: лиофилизированный порошок от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола. Код АТХ J02A C03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Вориконазол является триазольным противогрибковым веществом. Основной механизм действия заключается в ингибировании реакции деметилирования 14α-ланостерола, опосредствованной грибковым цитохромом P450, что является ключевым этапом биосинтеза эргостерола. Накопление 14α-метилстерола коррелирует с последующей потерей эргостерола мембранами грибковых клеток и может определять противогрибковую активность вориконазола. Было показано, что вориконазол более селективно воздействует на ферменты грибкового цитохрома Р450, чем на ферментные системы цитохрома Р450 у различных млекопитающих.

Фармакокинетика/фармакодинамика. В ходе 10 терапевтических исследований медиана средних и максимальных концентраций в плазме крови у каждого отдельного пациента составляла 2425 нг/мл (интерквартильный диапазон 1193–4380 нг/мл) и 3742 нг/мл (интерквартильный диапазон 2027–6302 нг/мл) соответственно. Положительная связь между средними, максимальными или минимальными плазменными концентрациями вориконазола и эффективностью не была установлена в ходе терапевтических исследований, а также не была продемонстрирована в исследованиях профилактики.

Фармакокинетический/фармакодинамический анализ данных клинических исследований выявил положительную корреляцию между плазменными концентрациями вориконазола и отклонениями в результатах печеночных проб, а также нарушениями со стороны органов зрения. Коррекция дозы не изучалась в исследованиях профилактики.

Клиническая эффективность и безопасность. Вориконазол in vitro демонстрирует широкий спектр противогрибковой активности против видов Candida (включая резистентный к флуконазолу вид С. krusei и резистентные штаммы С. glabrata и С. albicans) и фунгицидную активность против всех исследованных видов Aspergillus. Кроме того, вориконазол in vitro проявляет фунгицидную активность против новых патогенных грибов, включая такие виды, как Scedosporium или Fusarium, чувствительность которых к существующим противогрибковым средствам ограничена.

Клиническая эффективность (определяемая как частичный или полный ответ) вориконазола была продемонстрирована в отношении различных видов Aspergillus, включая A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, различных видов Candida, включая С. albicans, С. glabrata, С. krusei, С. parapsilosis и С. tropicalis, ограниченного числа штаммов видов С. dubliniensis, С. inconspicua и С. guilliermondii, различных видов Scedosporium, включая S. apiospermum, S. prolificans, а также различных видов Fusarium.

Другие грибковые инфекции, против которых эффективен вориконазол (часто с частичным или полным ответом), включают отдельные инфекции, вызванные различными видами Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, различными видами Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, различными видами Penicillium, включая P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, а также различными видами Trichosporon, включая инфекции, вызванные T. beigelii.

In vitro активность в отношении клинических штаммов наблюдалась для различных видов Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora, Histoplasma capsulatum, при этом ингибирование большинства штаммов происходило при концентрациях вориконазола 0,05–2 мкг/мл.

In vitro активность препарата против различных видов Curvularia и различных видов Sporothrix была продемонстрирована, однако клиническая значимость этой активности до сих пор не установлена.

Контрольные точки. Перед началом терапии необходимо получить образцы грибковой культуры и провести другие соответствующие лабораторные исследования (серологические, гистопатологические) для выделения и идентификации патогенных микроорганизмов, вызвавших инфекцию. Лечение можно начать до получения результатов культуральных и лабораторных исследований; однако, как только эти результаты станут доступны, следует соответствующим образом скорректировать этиотропную терапию.

Виды, наиболее часто вызывающие инфекционные заболевания у человека, включают С. albicans, С. parapsilosis, С. tropicalis, С. glabrata и С. krusei, причем для всех этих видов минимальная подавляющая концентрация (МПК) вориконазола составляет менее 1 мг/л.

Однако in vitro активность вориконазола против различных видов Candida не является одинаковой. В частности, для С. glabrata МПК вориконазола у штаммов, резистентных к флуконазолу, пропорционально выше, чем у штаммов, чувствительных к флуконазолу. Таким образом, следует приложить все возможные усилия для идентификации Candida на уровне вида. Если доступны результаты тестирования чувствительности возбудителей к противогрибковым препаратам, данные о МПК могут быть интерпретированы с использованием критериев границ чувствительности, установленных Европейским комитетом по вопросам тестирования чувствительности возбудителей к антимикробным средствам (EUCAST).

Таблица 1

Границы чувствительности EUCAST

Виды Candida	Граничные значения МПК (мг/л)
	≤ S (чувствительный)	> R (резистентный)
Candida albicans1	0,125	0,125
Candida tropicalis1	0,125	0,125
Candida parapsilosis1	0,125	0,125
Candida glabrata2	Доказательные данные недостаточны
Candida krusei3	Доказательные данные недостаточны
Другие виды Candida4	Доказательные данные недостаточны
1 Штаммы с величинами МИК выше границы чувствительности (S) редки или о них еще не сообщалось. Идентификацию любого из таких штаммов и тестирование их чувствительности к противомикробным средствам необходимо провести повторно, и в случае подтверждения полученного результата штамм следует направить в референс-лабораторию. 2 В ходе клинических исследований у пациентов с инфекциями, вызванными С. glabrata, ответ на вориконазол был на 21 % ниже по сравнению с таковым при С. albicans, С. parapsilosis и С. tropicalis. Данные, полученные in vitro, продемонстрировали незначительное повышение резистентности C. glabrata к вориконазолу. 3 В ходе клинических исследований у пациентов с инфекциями, вызванными С. krusei, ответ на вориконазол был сопоставим с таковым при С. albicans, С. parapsilosis и С. tropicalis. Однако, поскольку для анализа EUCAST было доступно лишь 9 случаев такой инфекции, на данный момент недостаточно доказательных данных для установления клинических границ чувствительности для С. krusei. 4 EUCAST не установил для вориконазола определенных границ чувствительности, не зависящих от вида возбудителя.

Клинический опыт применения. В рамках данного раздела удовлетворительный результат применения препарата определён как полный или частичный ответ.

Инфекции, вызванные Aspergillus, — эффективность у пациентов с аспергиллезом с неблагоприятным прогнозом. Вориконазол проявляет in vitro фунгицидную активность против различных видов Aspergillus. Эффективность вориконазола и его преимущества в отношении выживаемости пациентов по сравнению со стандартным препаратом амфотерицином В в качестве терапии первой линии при остром инвазивном аспергиллезе были продемонстрированы в открытом рандомизированном многоцентровом исследовании с участием 277 иммунокомпрометированных пациентов, получавших лечение в течение 12 недель. Вориконазол вводили внутривенно с начальной дозой 6 мг/кг каждые 12 часов в течение первых 24 часов, после чего применяли поддерживающую дозу 4 мг/кг каждые 12 часов в течение 7 дней. Способ введения мог быть затем изменён на пероральный приём в дозе 200 мг каждые 12 часов. Медиана продолжительности внутривенной терапии вориконазолом составила 10 дней (2–85 дней). После внутривенной терапии медиана продолжительности перорального применения вориконазола составила 76 дней (2–232 дня).

Удовлетворительный общий ответ (полное или частичное исчезновение всех ассоциированных симптомов, признаков и рентгенологических/бронхоскопических изменений, присутствовавших до начала лечения) наблюдался у 53 % пациентов, получавших вориконазол, по сравнению с 31 % пациентов, получавших препарат сравнения. Выживаемость пациентов в 84-дневный период на фоне применения вориконазола была статистически значимо выше, чем при применении препарата сравнения, и были продемонстрированы клинически и статистически значимые преимущества вориконазола как по продолжительности периода до наступления летального исхода, так и по продолжительности периода до отмены препарата из-за его токсичности. Это исследование подтвердило результаты предыдущего проспективного исследования, в котором был получен положительный результат применения препарата у пациентов с факторами риска неблагоприятного прогноза, включая реакцию «трансплантат против хозяина» и особенно — церебральные инфекции (обычно ассоциированные со 100 % летальностью). В этих исследованиях препарат изучали при лечении аспергиллеза придаточных пазух носа, церебрального, лёгочного и диссеминированного аспергиллеза у пациентов после трансплантации костного мозга и паренхиматозных органов, у пациентов с онкогематологическими заболеваниями, злокачественными опухолями и СПИДом.

Кандидемия у пациентов без нейтропении. Эффективность вориконазола по сравнению со схемой лечения амфотерицином В с последующим применением флуконазола в качестве терапии первой линии при кандидемии была продемонстрирована в ходе открытого сравнительного исследования. В исследовании приняли участие 370 пациентов без нейтропении (возрастом от 12 лет) с документально подтверждённой кандидемией, из которых 248 получали терапию вориконазолом. 9 пациентов в группе применения вориконазола и 5 пациентов в группе применения амфотерицина В с последующим назначением флуконазола также имели микологически подтверждённые инфекции глубоких тканей. Пациенты с почечной недостаточностью в исследование не включались. Медиана продолжительности лечения в обеих исследуемых группах составила 15 суток. По результатам первичного анализа благоприятный ответ на лечение по оценке Комитета по контролю данных слепого исследования определяли как исчезновение/уменьшение всех клинических признаков и симптомов инфекции наряду с эрадикацией Candida из крови и инфицированных участков глубоких тканей через 12 недель после завершения терапии. Результат у пациентов, не оценённых через 12 недель после завершения терапии, считался неблагоприятным. По результатам этого анализа благоприятный результат лечения наблюдался у 41 % пациентов в обеих группах терапии.

В рамках вторичного анализа, в котором использовались оценки Комитета по контролю данных исследования на момент последней доступной точки времени (завершение терапии или через 2, 6 или 12 недель после завершения терапии), частота благоприятного ответа на терапию вориконазолом и амфотерицином В с последующим применением флуконазола составила 65 % и 71 % соответственно. Частота благоприятного результата лечения по оценке исследователей в каждой из этих доступных точек времени приведена в таблице 2.

Таблица 2

Время	Вориконазол (N=248)	Амфотерицин B → флуконазол (N=122)
Окончание терапии	178 (72 %)	88 (72 %)
2 недели после окончания терапии	125 (50 %)	62 (51 %)
6 недель после окончания терапии	104 (42 %)	55 (45 %)
12 недель после окончания терапии	104 (42 %)	51 (42 %)

Тяжелые рефрактерные инфекции, вызванные видами Candida. В клиническом исследовании с участием 55 пациентов с тяжелыми рефрактерными системными инфекциями, вызванными видами Candida (включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивного кандидоза), при которых предыдущая противогрибковая терапия, включая флуконазол, была неэффективной. Благоприятный ответ на лечение вориконазолом наблюдался у 24 пациентов (у 15 — полный ответ, у 9 — частичный ответ). У пациентов, инфицированных устойчивыми к флуконазолу штаммами, не относящимися к виду Candida albicans, благоприятный результат лечения вориконазолом наблюдался у 3 из 3 пациентов, инфицированных С. krusei (у всех — полный ответ), и у 6 из 8 пациентов, инфицированных С. glabrata (у 5 — полный ответ, у 1 — частичный ответ). Данные о клинической эффективности подтверждались ограниченными данными определения чувствительности возбудителей к препарату.

Инфекции, вызванные различными видами Scedosporium и Fusarium. Была продемонстрирована эффективность вориконазола против следующих редких патогенных грибов:

• виды Scedosporium: благоприятный ответ на терапию вориконазолом наблюдался у 16 из 28 пациентов, инфицированных S. apiospermum (у 6 пациентов — полный ответ, у 10 — частичный), и у 2 из 7 пациентов, инфицированных S. prolificans (у обоих — частичный ответ). Кроме того, благоприятный ответ наблюдался у 1 из 3 пациентов, инфицированных более чем одним патогенным организмом, включая различные виды Scedosporium;
• виды Fusarium: у 7 из 17 пациентов терапия вориконазолом была успешной (3 полных, 4 частичных ответа). У 3 из 7 пациентов наблюдалась инфекция глаз, у 1 — инфекция придаточных пазух носа, и у 3 пациентов была диссеминированная инфекция. Еще 4 пациента с фузариозом были инфицированы несколькими возбудителями, у 2 из этих пациентов наблюдался благоприятный результат лечения.

У большинства пациентов, получавших вориконазол для лечения вышеуказанных редких инфекционных заболеваний, отмечалась непереносимость или резистентность к противогрибковым средствам, применявшихся ранее.

Первичная профилактика инвазивных грибковых инфекций — эффективность у реципиентов трансплантации стволовых гемопоэтических клеток без подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции ранее. Вориконазол сравнивали с итраконазолом как средство первичной профилактики в открытом сравнительном многоцентровом исследовании у взрослых и подростков, являвшихся реципиентами аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, без подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции ранее. Успех определяли как возможность проводить профилактику исследуемым препаратом в течение 100 дней после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток (непрерывно более 14 дней) и выживание без подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции в течение 180 дней после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток. В модифицированную группу «выборка пациентов, которым было назначено лечение» (группа ИТТ) вошли 465 реципиентов аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, из которых 45 % пациентов имели острый миелоидный лейкоз. Кондиционирование было назначено 58 % всех пациентов. Профилактика с использованием исследуемого препарата начиналась сразу после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток: 224 пациента получали вориконазол и 241 пациент получал итраконазол. Средняя продолжительность профилактики исследуемым препаратом в группе ИТТ составила 96 дней для вориконазола и 68 дней для итраконазола. Коэффициенты эффективности и другие вторичные конечные точки представлены в таблице 3.

Таблица 3

Конечные точки исследования	Вориконазол N=224	Итраконазол N=241	Разница в соотношениях и 95 % доверительный интервал (ДИ)	P-значение
Эффективность на день 180-й*	109 (48,7 %)	80 (33,2 %)	16,4 % (7,7 %, 25,1 %)**	0,0002**
Эффективность на день 100-й	121 (54,0 %)	96 (39,8 %)	15,4 % (6,6 %, 24,2 %)**	0,0006**
Продолжительность профилактики исследуемым препаратом не менее 100 дней	120 (53,6 %)	94 (39,0 %)	14,6 % (5,6 %, 23,5 %)	0,0015
Коэффициент выживания до дня 180-го	184 (82,1 %)	197 (81,7 %)	0,4 % (–6,6 %, 7,4 %)	0,9107
Развитие предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции до дня 180-го	3 (1,3 %)	5 (2,1 %)	0,7 % (–3,1 %, 1,6 %)	0,5390
Развитие предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции до дня 100-го	2 (0,9 %)	4 (1,7 %)	0,8 % (–2,8 %, 1,3 %)	0,4589
Развитие предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции в период применения исследуемого препарата	0	3 (1,2 %)	1,2 % (–2,6 %, 0,2 %)	0,0813

* Первичный критерий эффективности исследования.

** Разница в соотношениях, значения 95 % ДИ и P-значения, полученные после коррекции на рандомизацию.

Показатели возникновения инвазивной грибковой инфекции к 180-му дню и первичная конечная точка исследования, то есть «эффективность к 80-му дню», у пациентов с острым миелоидным лейкозом и кондиционированием представлены соответственно в таблицах 4 и 5.

Таблица 4

Острый миелоидный лейкоз

Конечная точка исследования	Вориконазол (N=98)	Итраконазол (N=109)	Разница в соотношениях и 95 % ДИ
Возникновение инвазивной грибковой инфекции – день 180-й	1 (1,0 %)	2 (1,8 %)	0,8 % (–4,0 %, 2,4 %) **
Эффективность на день 180-й*	55 (56,1 %)	45 (41,3 %)	14,7 % (1,7 %, 27,7 %)***

* Первичная конечная точка исследования.

** Демонстрируется не меньшая эффективность с запасом 5 %.

*** Разница в соотношениях и 95 % ДИ получены после коррекции на рандомизацию.

Таблица 5

Миелоаблативный режим кондиционирования

Конечная точка исследования	Вориконазол (N=125)	Итраконазол (N=143)	Разница в соотношениях и 95 % ДИ
Возникновение инвазивной грибковой инфекции – день 180-й	2 (1,6 %)	3 (2,1 %)	0,5 % (–3,7 %, 2,7 %) **
Эффективность на день 180-й*	70 (56,0 %)	53 (37,1 %)	20,1 % (8,5 %, 31,7 %)***

* Первичная конечная точка исследования.

** Демонстрируется не меньшая эффективность с запасом 5 %.

*** Разница в соотношениях и 95 % ДИ получены после коррекции на рандомизацию.

Вторичная профилактика инвазивной грибковой инфекции – эффективность у реципиентов трансплантации стволовых гемопоэтических клеток с ранее подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекцией. Вориконазол исследовали как средство вторичной профилактики в открытом нерандомизированном многоцентровом исследовании у взрослых реципиентов аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток с ранее подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекцией. Первичной конечной точкой была частота развития ранее подтвержденных или подозреваемых инвазивных грибковых инфекций в течение первого года после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток. В группу ИТТ вошло 40 пациентов с предшествующими инвазивными грибковыми инфекциями, включая 31 случай аспергиллеза, 5 случаев кандидоза и 4 случая других видов инвазивной грибковой инфекции. Средняя продолжительность профилактики исследуемым препаратом в группе ИТТ составила 95,5 дней.

Ранее подтвержденные или подозреваемые инвазивные грибковые инфекции возникли у 7,5 % (3/40) пациентов в течение первого года после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, включая один случай кандидемии, один случай сцедоспориоза (оба были рецидивами предшествующей инвазивной грибковой инфекции) и один случай зигомикоза. Коэффициент выживаемости на 180-й день составил 80,0 % (32/40), а в течение 1 года — 70,0 % (28/40).

Продолжительность терапии. В ходе клинических исследований 705 пациентов получали вориконазол дольше 12 недель, а 164 пациента — дольше 6 месяцев.

Дети. 53 пациента детского возраста (в возрасте от 2 до 18 лет) получали лечение вориконазолом в двух проспективных, открытых, нерандомизированных, многоцентровых клинических исследованиях. В одном исследовании приняли участие 31 пациент с возможным, подтвержденным или вероятным инвазивным аспергиллезом, из которых у 14 пациентов был подтвержденный или вероятный инвазивный аспергиллез. Этих пациентов включили в анализ эффективности модифицированной выборки пациентов, получавших лечение. Во втором исследовании приняли участие 22 пациента с инвазивным кандидозом, включая кандидемию и кандидоз пищевода, которым требовалось проведение основной или резервной терапии. Из этих пациентов 17 были включены в анализ эффективности модифицированной выборки пациентов, получавших лечение. У пациентов с инвазивным аспергиллезом совокупная частота общей ответной реакции через 6 недель составила 64,3 % (9 из 14); частота общей ответной реакции у пациентов в возрасте от 2 до 12 лет составила 40 % (2 из 5), а у пациентов в возрасте от 12 до 18 лет — 77,8 % (7 из 9). У пациентов с кандидемией частота общей ответной реакции на момент окончания лечения составила 85,7 % (6 из 7), а у пациентов с кандидозом пищевода — 70 % (7 из 10). Совокупная частота ответной реакции (у пациентов с кандидемией и кандидозом пищевода вместе) составила 88,9 % (8 из 9) у пациентов в возрасте от 2 до 12 лет и 62,5 % (5 из 8) — у пациентов в возрасте от 12 до 18 лет.

Клинические исследования по определению интервала QTc. Для оценки влияния исследуемых средств на интервал QTc у здоровых добровольцев было проведено плацебо-контролируемое, рандомизированное перекрестное исследование с однократным применением исследуемого препарата. В ходе исследования применяли 3 дозы вориконазола и кетоконазола перорально. Скорректированное относительно плацебо среднее максимальное удлинение интервала QTc по сравнению с исходным уровнем составило 5,1; 4,8 и 8,2 мс после применения 800 мг, 1200 мг и 1600 мг вориконазола соответственно и 7,0 мс после применения 800 мг кетоконазола. Ни у одного участника исследования удлинение интервала QTc не достигло ≥ 60 мс по сравнению с исходным уровнем. Превышение потенциально клинически значимого порога 500 мс ни у одного участника исследования не наблюдалось.

Фармакокинетика.

Общие фармакокинетические характеристики. Фармакокинетика вориконазола изучалась у здоровых добровольцев, в особых группах пациентов и у больных. При пероральном применении препарата в дозах 200 мг или 300 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней у пациентов с повышенным риском развития аспергиллеза (в основном у пациентов с злокачественными новообразованиями лимфатической и кроветворной тканей) фармакокинетические характеристики, изучавшиеся (скорость и равномерность абсорбции, кумуляция и нелинейный характер фармакокинетики), были аналогичны таковым у здоровых добровольцев.

Фармакокинетика вориконазола является нелинейной из-за его интенсивного метаболизма. При увеличении дозы увеличение экспозиции выше пропорционального. Рассчитано, что при пероральном применении увеличение дозы препарата с 200 мг до 300 мг 2 раза в сутки приводит к повышению его экспозиции (AUCτ) в среднем в 2,5 раза. Пероральная нагрузочная доза 200 мг (или 100 мг для пациентов с массой тела ниже 40 кг) достигает экспозиции, соответствующей применению дозы 3 мг/кг внутривенно. Пероральная нагрузочная доза 300 мг (или 150 мг для пациентов с массой тела ниже 40 кг) достигает экспозиции, соответствующей применению дозы 4 мг/кг внутривенно. При применении нагрузочных доз вориконазола перорально или внутривенно его концентрации в плазме крови, близкие к равновесным, достигаются в течение первых 24 часов терапии. Если режим нагрузочных доз не используется, при многократном применении вориконазола 2 раза в сутки у большинства пациентов его кумуляция с достижением равновесной концентрации в плазме крови происходит на 6-е сутки.

Безопасная продолжительность применения гидроксипропилбетадекса у человека составляет только 21 день (250 мг/кг/сут).

Абсорбция. Вориконазол быстро и почти полностью абсорбируется после перорального применения с максимальной концентрацией (Cmax) через 1–2 часа после приема. Абсолютная биодоступность вориконазола после его перорального применения составляет 96 %. При многократном применении вориконазола с пищей с высоким содержанием жиров уровни Cmax и AUCτ снижались на 34 % и 24 % соответственно. Изменение pH желудочного сока не влияет на абсорбцию вориконазола.

Распределение. Объем распределения вориконазола в равновесном состоянии оценивается на уровне 4,6 л/кг, что свидетельствует о его значительном распределении в ткани. Связывание вориконазола с белками плазмы крови оценивается на уровне 58 %. Вориконазол был идентифицирован в количествах, которые можно обнаружить, во всех образцах спинномозговой жидкости, взятых у 8 пациентов в рамках благотворительной исследовательской программы.

Метаболизм. Исследования in vitro продемонстрировали, что вориконазол метаболизируется изоферментами CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4 цитохрома P450. Вориконазол характеризуется высокой вариабельностью фармакокинетики у разных лиц.

Исследования in vivo продемонстрировали, что CYP2C19 играет значительную роль в метаболизме вориконазола. Этот фермент характеризуется генетическим полиморфизмом. Например, можно ожидать, что 15–20 % пациентов монголоидной расы будут иметь медленный метаболизм этого препарата. Среди представителей европеоидной и негроидной рас количество лиц с медленным метаболизмом составляет 3–5 %. Исследования, проведенные с участием здоровых добровольцев европеоидной расы и японцев, продемонстрировали, что у «медленных метаболизаторов» вориконазола AUCτ в среднем в 4 раза выше, чем в группе сравнения — у гомозиготных «быстрых метаболизаторов» вориконазола. Гетерозиготные «быстрые метаболизаторы» вориконазола имеют в среднем в 2 раза более высокую экспозицию препарата, чем в группе сравнения — у гомозиготных «быстрых метаболизаторов».

Основным метаболитом вориконазола является N-оксид, который составляет 72 % всей количества меченых радиоактивным изотопом метаболитов, циркулирующих в плазме крови. Этот метаболит характеризуется минимальной противогрибковой активностью и не влияет на общую эффективность вориконазола.

Экскреция. Вориконазол выводится из организма путем печеночного метаболизма, менее 2 % примененной дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

При использовании меченого радиоактивным изотопом вориконазола в моче определялось приблизительно 80 % радиоактивности после многократного внутривенного применения препарата и 83 % — после многократного перорального применения. Большая часть (> 94 %) радиоактивных веществ выводилась из организма в течение первых 96 часов как после внутривенного, так и после перорального применения препарата.

Продолжительность периода полувыведения (Т½) вориконазола зависит от дозы и составляет приблизительно 6 часов после перорального применения дозы 200 мг. Благодаря нелинейной фармакокинетике Т½ не используется для оценки кумуляции или элиминации вориконазола.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пол. В исследовании многократного перорального применения вориконазола уровни Cmax и AUCτ у здоровых молодых женщин были соответственно на 83 % и на 113 % выше, чем у здоровых молодых мужчин (18–45 лет). В этом же исследовании не наблюдалось никаких статистически значимых различий между этими показателями у здоровых мужчин и женщин пожилого возраста (≥ 65 лет). В клинической программе не осуществлялась коррекция дозы в зависимости от пола участников исследований. Профили безопасности и концентрации препарата в плазме крови у женщин и мужчин были аналогичными. Таким образом, необходимость коррекции дозы препарата в зависимости от пола отсутствует.

Пациенты пожилого возраста. В клиническом исследовании многократного перорального применения препарата уровни Cmax и AUCτ у здоровых мужчин пожилого возраста (≥ 65 лет) были соответственно на 61 % и на 86 % выше, чем у здоровых молодых мужчин (18–45 лет). Не наблюдалось никаких статистически значимых различий уровней Cmax и AUCτ у здоровых женщин пожилого возраста (≥ 65 лет) и здоровых молодых женщин (18–45 лет).

В клинических исследованиях не осуществлялась коррекция дозы в зависимости от возраста. Наблюдалась взаимосвязь между плазменными концентрациями и возрастом. Профили безопасности вориконазола у молодых пациентов и пациентов пожилого возраста были подобными, поэтому необходимость в коррекции дозы для пациентов пожилого возраста отсутствует (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дети. Рекомендуемая доза препарата для перорального применения детям основана на фармакокинетическом анализе данных, полученных от 112 детей в возрасте 2–12 лет со сниженным иммунитетом и от 26 детей в возрасте 12–17 лет со сниженным иммунитетом. Применение многократных доз 3 мг/кг, 4 мг/кг, 6 мг/кг, 7 мг/кг и 8 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно и многократных доз 4 мг/кг, 6 мг/кг и 200 мг 2 раза в сутки перорально (порошок для приготовления суспензии для перорального применения) оценивалось в ходе 3 фармакокинетических исследований с участием детей. Нагрузочные дозы 6 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно в первый день, сопровождаемые последующими дозами 4 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно и 300 мг 2 раза в сутки перорально (таблетки), оценивались в ходе одного фармакокинетического исследования с участием детей. У данной категории пациентов наблюдалась более выраженная индивидуальная вариабельность по сравнению со взрослыми.

Сравнение фармакокинетических параметров детей и взрослых показало, что ожидаемая общая экспозиция (AUCτ) у детей после введения нагрузочной дозы 9 мг/кг внутривенно была сопоставима с AUCτ у взрослых после применения нагрузочной дозы 6 мг/кг внутривенно. AUCτ у детей после применения поддерживающих доз 4 мг/кг и 8 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно была сопоставима с AUCτ у взрослых после применения 3 мг/кг и 4 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно. AUCτ у детей после применения поддерживающей дозы 9 мг/кг (максимум 350 мг) 2 раза в сутки перорально была сопоставима с AUCτ у взрослых после применения 200 мг 2 раза в сутки перорально. Экспозиция вориконазола после применения дозы 8 мг/кг внутривенно будет в 2 раза выше, чем при применении дозы 9 мг/кг перорально.

Более высокая, чем у взрослых, поддерживающая доза для внутривенного применения детям отражает большую способность к элиминации вследствие большей массы печени относительно массы тела. При пероральном применении биодоступность препарата может быть снижена у детей с мальабсорбцией и очень низкой массой тела относительно возраста. В таких случаях рекомендуется применять вориконазол внутривенно.

Экспозиция вориконазола у большинства детей старшего возраста была сопоставима с таковой у взрослых при одинаковом режиме дозирования. Однако у некоторых детей старшего возраста с низкой массой тела наблюдалась более низкая экспозиция вориконазола по сравнению с таковой у взрослых. По-видимому, у таких пациентов метаболизм вориконазола подобен таковому у детей, а не у взрослых. С учетом популяционного фармакокинетического анализа дети в возрасте 12–14 лет с массой тела менее 50 кг должны получать дозы для детей (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции почек. У пациентов с нормальной функцией почек фармакокинетический профиль гидроксипропилбетадекса, входящего в состав препарата Визол, порошок для раствора для инфузий, характеризуется коротким Т½ (1–2 часа) и отсутствием накопления после последовательного применения суточных доз. У здоровых добровольцев исследований и у пациентов с почечной недостаточностью от умеренной до тяжелой степени тяжести большая часть (>85 %) дозы гидроксипропилбетадекса в 8 г выводится с мочой. У лиц с легкой, средней и тяжелой степенью нарушения функции почек Т½ превышало нормальные значения приблизительно в 2, 4 и 6 раз соответственно. У таких пациентов последовательные инфузии могут привести к накоплению гидроксипропилбетадекса до достижения равновесного состояния. Гидроксипропилбетадекс выводится из организма при гемодиализе, при этом клиренс составляет 37,5±24 мл/мин.

Нарушение функции печени. После однократного перорального применения препарата (200 мг) у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью (класс А и В по классификации Child–Pugh) уровень AUC был на 233 % выше по сравнению с таковым у пациентов с нормальной функцией печени. Нарушение функции печени не влияет на связывание вориконазола с белками крови.

В ходе клинического исследования многократного перорального применения препарата уровень AUCτ был сопоставим у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по классификации Child–Pugh), получавших поддерживающую дозу 100 мг 2 раза в сутки, и у пациентов с нормальной функцией печени, получавших по 200 мг препарата 2 раза в сутки. Данные о фармакокинетике препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Child–Pugh) отсутствуют (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Клинические характеристики.

Показания.

Профилактика инвазивных грибковых инфекций при аллогенной трансплантации костного мозга у пациентов с высоким риском такого осложнения.

Визол следует применять взрослым и детям для лечения:

• инвазивного аспергиллеза;
• кандидемии, не сопровождающейся нейтропенией;
• тяжелых инвазивных инфекций, вызванных Candida (включая С. krusei), резистентных к флуконазолу;
• тяжелых грибковых инфекций, вызванных видами Scedosporium и Fusarium.

Пациентам с прогрессирующими инфекциями и инфекциями, потенциально угрожающими жизни, Визол следует применять как начальную терапию.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному компоненту препарата.
• Одновременное применение с субстратами CYP3A4, терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом или хинидином, а также ивабрадином, поскольку повышение концентрации этих лекарственных средств в плазме крови может привести к удлинению интервала QTc и редко — к развитию желудочковой тахикардии типа «пируэт» (torsades de pointes) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Одновременное применение с рифампицином, карбамазепином и фенобарбиталом, а также с зверобоем, поскольку эти лекарственные средства способны значительно снижать концентрацию вориконазола в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Одновременное применение стандартных доз вориконазола с эфавирензом в дозе 400 мг в сутки или выше, поскольку применение эфавиренза в таких дозах значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме крови у здоровых добровольцев. Вориконазол также значительно повышает концентрацию эфавиренза в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»; при применении более низких доз см. раздел «Особенности применения»).
• Одновременное применение с высокими дозами ритонавира (400 мг или выше 2 раза в сутки), поскольку применение таких доз ритонавира приводит к значительному снижению концентрации вориконазола в плазме крови у здоровых добровольцев (при применении более низких доз ритонавира см. раздел «Особенности применения»).
• Одновременное применение с алкалоидами спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин), которые являются субстратами CYP3A4, поскольку повышение концентрации этих лекарственных средств в плазме крови может привести к эрготизму (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Одновременное применение с сиролимусом, поскольку вориконазол может значительно повышать концентрацию сиролимуса в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Одновременное применение вориконазола с налоксеголом, субстратом CYP3A4, поскольку повышение концентрации налоксегола в плазме крови может спровоцировать симптомы отмены опиоидов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Одновременное применение вориконазола с толваптаном, поскольку мощные ингибиторы CYP3A4, такие как вориконазол, значительно повышают концентрацию толваптану в плазме (см. раздел «Особенности применения»).
• Одновременное применение вориконазола с луразидоном, поскольку значительное увеличение экспозиции луразидона может привести к серьезным побочным реакциям (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Одновременное применение с венетоклаксом в начале лечения и во время фазы титрования дозы венетоклакса, поскольку вориконазол, вероятно, значительно повышает концентрацию венетоклакса в плазме крови и увеличивает риск синдрома лизиса опухоли (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Вориконазол ингибирует активность и метаболизируется изоферментами цитохрома P450: CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов могут соответственно повышать или снижать концентрацию вориконазола в плазме крови, а вориконазол может повышать концентрацию в плазме крови веществ, метаболизирующихся этими изоферментами цитохрома P450, в частности веществ, метаболизирующихся CYP3A4, поскольку вориконазол является сильным ингибитором CYP3A4, хотя степень увеличения AUC зависит от субстрата (см. таблицу 6).

Исследования взаимодействия лекарственных средств проводились с участием здоровых добровольцев-мужчин, принимавших вориконазол перорально по 200 мг 2 раза в сутки многократно до достижения равновесного состояния. Полученные результаты применимы также к другим группам пациентов и могут учитываться при других способах применения.

Вориконазол следует применять с осторожностью пациентам, одновременно принимающим другие лекарственные средства, удлиняющие интервал QTc. В случаях, когда вориконазол также может повышать концентрацию в плазме крови веществ, метаболизирующихся изоферментами CYP3A4 (некоторые антигистаминные средства, хинидин, цизаприд, пимозид, ивабрадин), их одновременное применение противопоказано.

Информация о взаимодействии вориконазола с другими лекарственными средствами приведена в таблице 6. Направление стрелок для каждого параметра фармакокинетики основано на 90 % доверительном интервале геометрического среднего соотношения.

Символы и сокращения, использованные в таблице, и их значения: ↔ — находится в пределах 80–125 %; ↑ — выше 80–125 %; ↓ — ниже 80–125 %; * — двусторонние взаимодействия; AUCτ — площадь под кривой над дозовым интервалом; AUCt — площадь под кривой от времени «0» до времени с определённым показателем; AUC0-∞ — площадь под кривой от времени «0» до бесконечности; н/з — не применимо.

Взаимодействия в таблице 6 приведены в следующем порядке: одновременное применение противопоказано, одновременное применение требует подбора дозы и тщательного клинического и биологического наблюдения, одновременное применение не имеет значимых фармакокинетических взаимодействий, но может вызывать клинический интерес в данной терапевтической области.

Таблица 6

Лекарственное средство (механизм взаимодействия)	Взаимодействие Среднее геометрическое изменений, %	Рекомендации по одновременному применению
Астемизол, цизаприд, пимозид, хинидин и терфенадин, а также ивабрадин (субстраты CYP3A4)	Несмотря на отсутствие соответствующих исследований, повышение концентраций этих веществ в плазме крови может приводить к удлинению интервала QTc и редко — к развитию желудочковой тахикардии типа «пируэт»	Противопоказано (см. раздел «Протипоказания»)
Карбамазепин и барбитураты длительного действия, например фенобарбитал, мефобарбитал (мощные индукторы CYP450)	Несмотря на отсутствие соответствующих исследований, вероятно, что карбамазепин и барбитураты длительного действия могут значительно снижать концентрации вориконазола в плазме крови	Противопоказано (см. раздел «Протипоказания»)
Эфавиренз (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы) (индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4) 400 мг 1 раз в сутки вместе с вориконазолом в дозе 200 мг 2 раза в сутки* 300 мг 1 раз в сутки одновременно с 400 мг вориконазола 2 раза в сутки*	Cmax эфавиренза ↑ 38 % AUCτ эфавиренза ↑ 44 % Cmax вориконазола ↓ 61 % AUCτ вориконазола ↓ 77 % По сравнению с 600 мг эфавиренза 1 раз в сутки: Cmax эфавиренза ↔ AUCτ эфавиренза ↑ 17 % По сравнению с 200 мг вориконазола 2 раза в сутки: Cmax вориконазола ↑ 23 % AUCτ вориконазола ↓ 7 %	Одновременное применение стандартных доз вориконазола с эфавирензом в дозе 400 мг 1 раз в сутки или выше противопоказано (см. раздел «Протипоказания») При одновременном применении вориконазола и эфавиренза поддерживающую дозу вориконазола следует увеличить до 400 мг 2 раза в сутки, а дозу эфавиренза следует уменьшить до 300 мг 1 раз в сутки. После отмены вориконазола следует вернуться к исходной дозе эфавиренза (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»)
Алкалоиды спорыньи, например эрготамин и дигидроэрготамин (субстраты CYP3A4)	Несмотря на отсутствие соответствующих исследований, вориконазол может повышать концентрации алкалоидов спорыньи в плазме крови и приводить к развитию эрготизма	Противопоказано (см. раздел «Протипоказания»)
Луразидон (субстрат CYP3A4)	Несмотря на то, что исследование не проводилось, вероятно, что вориконазол может вызвать значительное повышение концентрации луразидона в плазме крови.	Противопоказано (см. раздел «Протипоказания»).
Налоксегол (субстрат CYP3A4)	Несмотря на то, что исследование не проводилось, вероятно, что вориконазол может вызвать значительное повышение концентрации налоксегола в плазме крови.	Противопоказано (см. раздел «Протипоказания»).
Рифабутин (мощный индуктор CYP450) 300 мг 1 раз в сутки 300 мг 1 раз в сутки (одновременно с вориконазолом 350 мг 2 раза в сутки*) 300 мг 1 раз в сутки (одновременно с вориконазолом 400 мг 2 раза в сутки*)	Cmax вориконазола ↓ 69 % AUCτ вориконазола ↓ 78 % По сравнению с 200 мг вориконазола 2 раза в сутки: Cmax вориконазола ↓ 4 % AUCτ вориконазола ↓ 32 % Cmax рифабутина ↑ 195 % AUCτ рифабутина ↑ 331 % По сравнению с 200 мг вориконазола 2 раза в сутки: Cmax вориконазола ↑ 104 % AUCτ вориконазола ↑ 87 %	Следует избегать одновременного применения вориконазола и рифабутина, если только польза не превышает риск. Поддерживающая доза вориконазола может быть повышена до 5 мг/кг внутривенно 2 раза в сутки или с 200 мг до 350 мг перорально 2 раза в сутки (с 100 мг до 200 мг перорально 2 раза в сутки у пациентов с массой тела ниже 40 кг) (см. раздел «Способ применения и дозы»). При одновременном применении рифабутина и вориконазола рекомендуется тщательный мониторинг показателей общего анализа крови и побочных реакций, связанных с рифабутином (например, увеит)
Рифампицин (600 мг 1 раз в сутки) (мощный индуктор CYP450)	Cmax вориконазола ↓ 93 % AUCτ вориконазола ↓ 96 %	Противопоказано (см. раздел «Протипоказания»)
Ритонавир (ингибитор протеазы) (мощный индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4) Высокие дозы (400 мг 2 раза в сутки) Низкие дозы (100 мг 2 раза в сутки)*	Cmax и AUCτ ритонавира ↔ Cmax вориконазола ↓ 66 % AUCτ вориконазола ↓ 82 % Cmax ритонавира ↓ 25 % AUCτ ритонавира ↓ 13 % Cmax вориконазола ↓ 24 % AUCτ вориконазола ↓ 39 %	Одновременное применение вориконазола и высоких доз ритонавира (400 мг и выше 2 раза в сутки) противопоказано (см. раздел «Протипоказания»). Одновременного применения вориконазола и низких доз ритонавира (100 мг 2 раза в сутки) следует избегать, если только польза не превышает риск
Препараты зверобоя (индуктор CYP450; индуктор P-гликопротеина) 300 мг трижды в сутки (одновременное применение с 400 мг вориконазола однократно)	В независимом опубликованном исследовании AUC0-∞ вориконазола ↓ 59 %	Противопоказано (см. раздел «Протипоказания»)
Толваптан (субстрат CYP3A4)	Несмотря на отсутствие соответствующих клинических исследований, вероятно, что вориконазол может значительно повышать концентрации толваптана в плазме крови.	Противопоказано (см. раздел «Протипоказания»).
Венетоклакс (субстрат CYP3A)	Несмотря на то, что исследование не проводилось, вероятно, что вориконазол может значительно повышать концентрации венетоклакса в плазме крови.	Одновременное применение вориконазола противопоказано в начале лечения и во время фазы титрования дозы венетоклакса (см. раздел «Протипоказания»). Необходимо снижать дозу венетоклакса, как указано в инструкции по применению венетоклакса, во время стабильного ежедневного дозирования; рекомендуется тщательный мониторинг признаков токсичности.
Флуконазол (ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4), 200 мг 1 раз в сутки	Cmax вориконазола ↑ 57 % AUCτ вориконазола ↑ 79 % Cmax флуконазола – н/з AUCτ флуконазола – н/з	Не установлено, какое снижение дозы и/или частоты применения вориконазола и флуконазола необходимо для предотвращения этого эффекта. При применении вориконазола непосредственно после флуконазола рекомендуется проводить мониторинг побочных реакций, связанных с вориконазолом
Фенитоин (субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450) 300 мг 1 раз в сутки 300 мг 1 раз в сутки (одновременно с 400 мг вориконазола 2 раза в сутки)*	Cmax вориконазола ↓ 49 % AUCτ вориконазола ↓ 69 % Cmax фенитоина ↑ 67 % AUCτ фенитоина ↑ 81 % По сравнению с 200 мг вориконазола 2 раза в сутки: Cmax вориконазола ↑ 34 % AUCτ вориконазола ↑ 39 %	Следует избегать одновременного применения вориконазола и фенитоина, если только польза не превышает риск. При одновременном применении фенитоина и вориконазола рекомендуется тщательный контроль уровня фенитоина в плазме крови. Фенитоин можно применять одновременно с вориконазолом при условии повышения поддерживающей дозы вориконазола до 5 мг/кг внутривенно 2 раза в сутки или с 200 мг до 400 мг перорально 2 раза в сутки (с 100 мг до 200 мг перорально 2 раза в сутки пациентам с массой тела ниже 40 кг) (см. раздел «Способ применения и дозы»)
Летермовир (индуктор CYP2C9 и CYP2C19)	Cmax вориконазола ↓ 39 % AUC0-12 вориконазола ↓ 44 % C12 вориконазола ↓ 51 %	Если одновременное применение вориконазола с летермовиром невозможно избежать, необходимо мониторить потерю эффективности вориконазола
Гласдегиб (субстрат CYP3A4)	Несмотря на то, что исследование не проводилось, вероятно, что вориконазол может значительно повышать концентрации гласдегиба в плазме крови и увеличивать риск удлинения интервала QTc.	Если одновременное применение невозможно избежать, рекомендуется частый ЭКГ-мониторинг (см. разделы «Особенности применения»).
Ингибиторы тирозинкиназы (например, акситиниб, бозутиниб, кабозантиниб, церитиниб, кобиметиниб, дабрафениб, дазатиниб, нилотиниб, сунитиниб, ибрутиниб, рибоцикловир) (субстраты CYP3A4)	Несмотря на то, что исследование не проводилось, вероятно, что вориконазол может значительно повышать концентрации в плазме крови ингибиторов тирозинкиназы, метаболизирующихся CYP3A4.	Если одновременное применение невозможно избежать, рекомендуется снижение дозы ингибиторов тирозинкиназы (см. разделы «Особенности применения»).
Антикоагулянты Варфарин (субстрат CYP2C9) (однократная доза 30 мг варфарина одновременно с 300 мг вориконазола 2 раза в сутки) Другие пероральные кумарины, такие как фенпрокумон, аценокумарол (субстраты CYP2C9 и CYP3A4)	Максимальное протромбиновое время увеличивалось примерно вдвое Несмотря на отсутствие соответствующих исследований, вориконазол может повышать плазменные концентрации кумаринов и, таким образом, вызывать удлинение протромбинового времени	Рекомендуется тщательно контролировать протромбиновое время и другие соответствующие показатели свертывания крови, а также проводить соответствующую коррекцию доз антикоагулянтов
Ивакафтор (субстрат CYP3A4)	Несмотря на отсутствие соответствующих клинических исследований, вероятно, что вориконазол может повышать плазменные концентрации ивакафтора с риском увеличения побочных реакций	Рекомендуется снижение дозы ивакафтора
Бензодиазепины, например мидазолам, триазолам, алпразолам (субстраты CYP3A4)	Несмотря на отсутствие соответствующих клинических исследований, вероятно, что вориконазол может повышать плазменные концентрации бензодиазепинов, метаболизирующихся CYP3A4, и приводить к удлинению седативного эффекта	Следует рассмотреть возможность снижения дозы бензодиазепинов
Иммунодепрессанты (субстраты CYP3A4) Сиролимус (однократная доза 2 мг) Эверолимус (субстрат CYP3A4, субстрат P-гликопротеина) Циклоспорин (при применении реципиентам, находящимся в стабильном состоянии после трансплантации почки и постоянно принимающим циклоспорин) Такролимус (однократная доза 0,1 мг/кг)	В независимом опубликованном исследовании: Cmax сиролимуса ↑ в 6,6 раза, AUC0-∞ сиролимуса ↑ в 11 раз Несмотря на то, что исследование не проводилось, вероятно, что вориконазол может значительно повышать концентрации эверолимуса в плазме крови Cmax циклоспорина ↑ 13 % AUCτ циклоспорина ↑ 70 % Cmax такролимуса ↑ 117 % AUCt такролимуса ↑ 221 %	Одновременное применение противопоказано (см. раздел «Протипоказания») Одновременное применение эверолимуса и вориконазола не рекомендуется, поскольку вориконазол может вызывать значительное повышение концентрации эверолимуса (см. раздел «Особенности применения») На начале терапии вориконазолом пациентам, которые уже применяют циклоспорин, рекомендуется снижение дозы циклоспорина в 2 раза и тщательное наблюдение за его уровнем. Повышенный уровень циклоспорина ассоциируется с нефротоксическими эффектами. После отмены вориконазола следует тщательно контролировать уровень циклоспорина и при необходимости — повысить его дозу На начале терапии вориконазолом пациентам, которые уже применяют такролимус, рекомендуется снижение дозы такролимуса до трети от исходной дозы и тщательный мониторинг уровня такролимуса. Повышенный уровень такролимуса ассоциировался с нефротоксическими эффектами. После отмены вориконазола следует тщательно контролировать уровень такролимуса и при необходимости — повысить его дозу
Опиаты длительного действия (субстраты CYP3A4) Оксикодон (10 мг однократно)	В независимом опубликованном исследовании: Cmax оксикодона ↑ в 1,7 раза AUC0-∞ оксикодона ↑ в 3,6 раза	Следует рассмотреть возможность снижения дозы оксикодона и других опиатов длительного действия, метаболизирующихся CYP3A4 (например, гидрокодона). Рекомендуется тщательный и частый мониторинг побочных реакций, ассоциированных с опиатами
Метадон (субстрат CYP3A4) (32-100 мг 1 раз в сутки)	Cmax R-метадона (активного) ↑ 31 % AUCτ R-метадона (активного) ↑ 47 % Cmax S-метадона ↑ 65 % AUCτ S-метадона ↑ 103 %	Рекомендуется постоянное наблюдение за развитием побочных реакций и токсических эффектов, ассоциированных с повышенными плазменными концентрациями метадона, включая удлинение интервала QT. Может потребоваться снижение дозы метадона
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) (субстраты CYP2C9) Ибупрофен (400 мг однократно) Диклофенак (50 мг однократно)	Cmax S-ибупрофена ↑ 20 % AUC0-∞ S-ибупрофена ↑ 100 % Cmax диклофенака ↑ 114 % AUC0-∞ диклофенака ↑ 78 %	Рекомендуется частый мониторинг по развитию побочных реакций и проявлений токсичности, связанных с НПВП. Может потребоваться коррекция дозы НПВП
Омепразол (ингибитор CYP2C19; субстрат CYP2C19 и CYP3A4) 40 мг 1 раз в сутки*	Cmax омепразола ↑ 116 % AUCτ омепразола ↑ 280 % Cmax вориконазола ↑ 15 % AUCτ вориконазола ↑ 41 % Метаболизм других ингибиторов протонной помпы, являющихся субстратами CYP2C19, также может подавляться вориконазолом, что может привести к повышению их концентраций в плазме крови	Коррекция дозы вориконазола не рекомендуется. На начале терапии вориконазолом пациентам, которые уже применяют омепразол (40 мг или выше), рекомендуется снижение дозы омепразола вдвое
Пероральные контрацептивы (субстраты CYP3A4, ингибиторы CYP2C19) Норэтистерон/этинилэстрадиол (1 мг/0,035 мг 1 раз в сутки)	Cmax этинилэстрадиола ↑ 36 % AUCτ этинилэстрадиола ↑ 61 % Cmax норэтистерона ↑ 15 % AUCτ норэтистерона ↑ 53 % Cmax вориконазола ↑ 14 % AUCτ вориконазола ↑ 46 %	Рекомендуется частый мониторинг по развитию побочных реакций, связанных с применением пероральных контрацептивов и вориконазола
Опиаты короткого действия (субстраты CYP3A4) Альфентанил (20 мкг/кг однократно, одновременно с налоксоном) Фентанил (5 мкг/кг однократно)	В независимом опубликованном исследовании: AUC0-∞ альфентанила ↑ в 6 раз В независимом опубликованном исследовании: AUC0-∞ фентанила ↑ в 1,34 раза	Следует рассмотреть возможность снижения дозы альфентанила, фентанила и других структурно подобных альфентанилу опиатов короткого действия, метаболизирующихся CYP3A4 (например, суфентанила). Рекомендуется частый мониторинг по угнетению дыхания и побочным реакциям, ассоциированным с применением опиатов
Статины, например ловастатин (субстраты CYP3A4)	Несмотря на отсутствие соответствующих клинических исследований, вориконазол, вероятно, способен повышать плазменные уровни статинов, метаболизирующихся CYP3A4, что может приводить к рабдомиолизу	Если невозможно избежать одновременного применения вориконазола со статинами, метаболизирующимися CYP3A4, рекомендуется рассмотреть целесообразность снижения дозы статинов.
Производные сульфонилмочевины, например толбутамид, глипизид, глибенкламид (субстраты CYP2C9)	Несмотря на отсутствие соответствующих исследований, вориконазол может повышать уровень производных сульфонилмочевины в плазме крови и, таким образом, вызывать гипогликемию	Необходим тщательный мониторинг уровня глюкозы в крови. Рекомендуется рассмотреть целесообразность снижения дозы производных сульфонилмочевины
Алкалоиды барвинка, например винкристин и винбластин (субстраты CYP3A4)	Несмотря на отсутствие соответствующих клинических исследований, известно, что вориконазол может повышать уровень алкалоидов барвинка в плазме крови и приводить к развитию нейротоксических эффектов	Рекомендуется рассмотреть целесообразность снижения дозы алкалоидов барвинка
Другие ингибиторы ВИЧ-протеазы, например саквинавир, ампренавир и нелфинавир* (ингибиторы CYP3A4)	Клинические исследования не проводились. Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что вориконазол может ингибировать метаболизм ингибиторов ВИЧ-протеазы и метаболизм вориконазола может ингибироваться ингибиторами ВИЧ-протеазы	Рекомендуется тщательный мониторинг пациентов на предмет любых проявлений токсичности этих препаратов и/или отсутствия их эффективности, а также — рассмотреть целесообразность коррекции дозы
Другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ), например делавирдин, невирапин (субстраты и ингибиторы CYP3A4 или индукторы CYP450)	Клинические исследования не проводились. Исследования in vitro свидетельствуют о том, что метаболизм вориконазола может ингибироваться ННИОТ и вориконазол может ингибировать метаболизм ННИОТ. По результатам исследований влияния эфавиренза на вориконазол можно предположить, что метаболизм вориконазола может индуцироваться ННИОТ	Рекомендуется тщательный мониторинг пациентов на предмет любых проявлений токсичности этих препаратов и/или отсутствия их эффективности, а также — рассмотреть возможность коррекции дозы
Третиноин (субстрат CYP3A4)	Несмотря на то, что исследование не проводилось, вероятно, что вориконазол может значительно повышать концентрации третиноина в плазме крови и увеличить риск побочных реакций (псевдоопухоли головного мозга, гиперкальциемия).	Проводить коррекцию дозы третиноина рекомендуется во время лечения с вориконазолом и после прекращения его применения.
Циметидин (неспецифический ингибитор CYP450 и повышает рН желудочного сока) (400 мг 2 раза в сутки)	Cmax вориконазола ↑ 18 % AUCτ вориконазола ↑ 23 %	Не требует коррекции дозы
Дигоксин (субстрат P-гликопротеина) (0,25 мг 1 раз в сутки)	Cmax дигоксина ↔ AUCτ дигоксина ↔	Не требует коррекции дозы
Индинавир (ингибитор и субстрат CYP3A4) (800 мг 3 раза в сутки)	Cmax вориконазола ↔ AUCτ вориконазола ↔ Cmax индинавира ↔ AUCτ индинавира ↔	Не требует коррекции дозы
Антибиотики группы макролидов Эритромицин (ингибитор CYP3A4) (1 г 2 раза в сутки) Азитромицин (500 мг 1 раз в сутки)	Cmax и AUCτ вориконазола ↔ Cmax и AUCτ вориконазола ↔ Действие вориконазола на эритромицин или азитромицин неизвестно	Не требует коррекции дозы
Микофеноловая кислота (субстрат УДФ-глюкуронилтрансферазы) (1 г однократно)	Cmax и AUCt микофеноловой кислоты ↔	Не требует коррекции дозы
Кортикостероиды Преднизолон (субстрат CYP3A4) (60 мг однократно)	Cmax преднизолона ↑ 11 % AUC0-∞ преднизолона ↑ 34 %	Не требует коррекции дозы Пациентов, которые получали длительное лечение вориконазолом и кортикостероидами (включая ингаляционные кортикостероиды, такие как будесонид, и интраназальные кортикостероиды), следует тщательно мониторить на предмет дисфункции коры надпочечников как во время лечения, так и при прекращении приема вориконазола (см. раздел «Особенности применения»).
Ранитидин (повышает рН желудочного сока) (150 мг 2 раза в сутки)	Cmax и AUCτ вориконазола ↔	Не требует коррекции дозы
Флуклоксациллин [Индуктор CYP450]	Сообщалось о значительном снижении концентрации вориконазола в плазме крови.	Если одновременное применение вориконазола с флуклоксациллином невозможно избежать, следует проводить мониторинг на предмет потенциальной потери эффективности вориконазола (например, с помощью терапевтического мониторинга); может потребоваться увеличение дозы вориконазола.

Особенности применения.

Гиперчувствительность. Визол следует с осторожностью применять пациентам с гиперчувствительностью к другим азолам (см. раздел «Побочные реакции»).

Продолжительность применения. Препарат не следует применять внутривенно дольше чем 6 месяцев.

Сердечно-сосудистая система. Вориконазол ассоциируется с удлинением интервала QTc. При применении вориконазола редко наблюдались случаи желудочковой тахикардии типа «пируэт» у пациентов с такими факторами риска, как кардиотоксичная химиотерапия в анамнезе, кардиомиопатия, гипокалиемия и одновременная терапия лекарственными средствами, которые могут вызвать развитие указанного состояния. Вориконазол следует с осторожностью применять пациентам с потенциально проаритмогенными состояниями, такими как:

• врождённое или приобретённое удлинение интервала QTc;
• кардиомиопатия, особенно при наличии сердечной недостаточности;
• синусовая брадикардия;
• наличие симптоматической аритмии;
• одновременное применение лекарственных средств, которые могут удлинять интервал QTc.

Следует проводить мониторинг таких электролитных нарушений, как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, при необходимости — их коррекцию до начала применения вориконазола и в течение лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»). Проводилось исследование влияния на интервал QTc однократного применения вориконазола в дозах, превышающих обычную суточную дозу в 4 раза, с участием здоровых добровольцев. Ни у одного участника исследования продолжительность этого интервала не превышала потенциально клинически значимого порога 500 мс (см. раздел «Фармакодинамика»).

Реакции, связанные с введением препарата путём инфузии

При введении препарата путём инфузии наблюдались реакции, связанные с введением препарата путём инфузии, в основном приливы и тошнота. В зависимости от тяжести симптомов следует рассмотреть возможность прекращения терапии (см. раздел «Побочные реакции»).

Гепатотоксичность. В ходе клинических исследований при применении вориконазола наблюдались серьёзные реакции со стороны печени (включая клинически выраженный гепатит, холестаз и фульминантную печеночную недостаточность, в том числе со смертельным исходом). Реакции со стороны печени наблюдались преимущественно у пациентов с тяжёлыми сопутствующими заболеваниями (особенно при злокачественных заболеваниях крови). Транзиторные реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху, наблюдались у пациентов без других идентифицированных факторов риска. Нарушения функции печени были обратимыми и обычно нормализовывались после отмены терапии (см. раздел «Побочные реакции»).

Мониторинг функции печени. Пациентов, которые применяют вориконазол, следует регулярно осматривать на предмет гепатотоксичности. Наблюдение за пациентами должно включать лабораторную оценку функции печени (в частности, АСТ и АЛТ) в начале применения препарата Визол и не реже 1 раза в неделю в течение первого месяца лечения. Продолжительность лечения должна быть настолько короткой, насколько это возможно, однако, если с учётом оценки соотношения риска и пользы лечение продолжается (см. раздел «Способ применения и дозы»), частота мониторинга может быть уменьшена до 1 раза в месяц при отсутствии изменений в результатах печеночных проб.

Если результаты печеночных проб демонстрируют значительное повышение, применение препарата Визол следует прекратить, за исключением случаев, когда результаты медицинской оценки соотношения риска и пользы обосновывают продолжение применения препарата.

Контроль функции печени необходимо проводить как у детей, так и у взрослых.

Серьёзные побочные реакции со стороны кожи

• Фототоксичность. Применение препарата Визол дополнительно ассоциировали с появлением таких реакций фототоксичности, как веснушки, лентиго, актинический кератоз и псевдопорфирия. Всем пациентам, включая детей, во время применения препарата Визол рекомендуется избегать воздействия прямых солнечных лучей, носить защитную одежду и использовать солнцезащитное средство с высоким фактором защиты (SPF).
• Плоскоклеточный рак кожи. Среди пациентов, у которых было зафиксировано развитие плоскоклеточного рака кожи (включая плоскоклеточный рак кожи in situ, или болезнь Боуэна), были пациенты, у которых ранее наблюдались проявления реакций фототоксичности. В случае появления реакций фототоксичности необходимо провести междисциплинарные консультации врачей, прекратить применение препарата Визол, а также рассмотреть возможность применения других противогрибковых средств и направить пациента к дерматологу. Если лечение препаратом Визол продолжается, врач-дерматолог должен систематически и регулярно осматривать пациента с целью раннего выявления и лечения возможных предраковых поражений. В случае выявления предраковых поражений кожи или плоскоклеточного рака применение препарата Визол необходимо прекратить (см. раздел «Длительное лечение» ниже).
• Тяжёлые реакции со стороны кожи. При применении вориконазола сообщалось о случаях тяжёлых побочных реакций со стороны кожи (SCARs), таких как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), которые могут быть опасными для жизни или летальными. За состоянием пациентов с проявлениями сыпи необходимо тщательно наблюдать и прекратить применение препарата Визол в случае наличия признаков прогрессирования заболевания.

Явления со стороны надпочечников

О случаях недостаточности надпочечников сообщалось при применении пациентами других азолов (включая вориконазол).

Случаи обратимой недостаточности надпочечников были зафиксированы у пациентов, которые получали вориконазол.

Сообщалось о надпочечниковой недостаточности у пациентов, которые получали азолы с сопутствующим кортикостероидом или без него. У пациентов, которые получают азолы без кортикостероидов, надпочечниковая недостаточность связана с прямым подавлением стероидогенеза азолами. У пациентов, которые принимают кортикостероиды, подавление метаболизма CYP3A4, связанное с вориконазолом, может привести к избытку кортикостероидов и подавлению надпочечников (см. раздел «Особенности применения»). У пациентов, которые получали вориконазол одновременно с кортикостероидами, также сообщалось о синдроме Кушинга с или без последующей надпочечниковой недостаточности.

Пациентов, которые получали длительное лечение вориконазолом и кортикостероидами (включая ингаляционные кортикостероиды, такие как будесонид, и интраназальные кортикостероиды), следует тщательно мониторить на предмет дисфункции коры надпочечников как во время лечения, так и при прекращении приёма вориконазола (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациентов следует проинструктировать о необходимости немедленного обращения за медицинской помощью в случае развития признаков и симптомов синдрома Кушинга или недостаточности надпочечников.

Длительное лечение. Длительное применение препарата (с целью лечения или профилактики) более чем 180 дней (6 месяцев) требует тщательной оценки соотношения пользы и риска. Кроме того, врачам следует рассмотреть возможность снижения дозы препарата Визол (см. разделы «Фармакодинамика» и «Способ применения и дозы»).

Были сообщения о случаях плоскоклеточного рака кожи (включая плоскоклеточный рак кожи in situ, или болезнь Боуэна), связанные с длительным применением вориконазола.

У пациентов, перенесших операции по трансплантации, наблюдался неинфекционный периостит с повышенным уровнем фтора и щелочной фосфатазы. Если у пациента развивается скелетная боль, а рентгенологические признаки указывают на наличие периостита, следует провести междисциплинарные консультации врачей и рассмотреть необходимость прекращения применения препарата Визол.

Побочные реакции со стороны органов зрения. Сообщалось о продолжительных побочных реакциях со стороны органов зрения, включая нечёткость зрения, неврит зрительного нерва и отёк диска зрительного нерва (см. раздел «Побочные реакции»).

Побочные реакции со стороны почек. Сообщалось о развитии острой почечной недостаточности при применении вориконазола пациентам с тяжёлыми заболеваниями. У пациентов, которые применяют вориконазол, возможно снижение функции почек при одновременном применении с нефротоксичными лекарственными средствами и/или при сопутствующих состояниях (см. раздел «Побочные реакции»).

Мониторинг функции почек. Следует проводить мониторинг пациентов на предмет возможного нарушения функции почек. Мониторинг должен включать оценку лабораторных показателей, особенно уровня креатинина в сыворотке крови.

Мониторинг функции поджелудочной железы. При применении препарата следует проводить тщательный мониторинг пациентов, особенно детского возраста, с такими факторами риска развития острого панкреатита, как недавно проведённая химиотерапия, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Может быть необходимым наблюдение за уровнем амилазы или липазы в сыворотке крови.

Дети. Безопасность и эффективность применения вориконазола детям в возрасте до 2 лет не установлены (см. разделы «Фармакодинамика» и «Побочные реакции»). Вориконазол рекомендовано применять детям в возрасте от 2 лет. У детей повышение уровня печеночных ферментов наблюдалось чаще (см. раздел «Побочные реакции»). Как взрослым, так и детям необходим мониторинг функции печени. У пациентов в возрасте 2–12 лет пероральная биодоступность препарата может быть ограничена из-за мальабсорбции и очень низкой массы тела. Таким пациентам рекомендовано применять препарат внутривенно.

• Серьёзные побочные реакции со стороны кожи (включая плоскоклеточный рак кожи). У детей частота возникновения реакций фототоксичности выше. Если у пациентов этой группы наблюдается прогрессирование поражений в сторону плоскоклеточного рака кожи, необходимо принять усиленные меры для защиты от солнечных лучей. Детям, у которых наблюдаются признаки фотостарения, например веснушки или лентиго, рекомендуется наблюдение врача-дерматолога и избегание воздействия солнечных лучей даже после прекращения применения препарата.

Профилактика. В случае возникновения связанных с лечением побочных реакций (гепатотоксичности, тяжёлых кожных реакций, включая фототоксичность и плоскоклеточный рак, тяжёлых или продолжительных расстройств зрения и периостита) необходимо рассмотреть возможность прекращения применения вориконазола и применения альтернативных противогрибковых препаратов.

Фенитоин (субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450). При одновременном применении фенитоина и вориконазола рекомендовано проводить тщательный контроль уровня фенитоина в плазме крови. Одновременного применения вориконазола и фенитоина следует избегать, если только польза не превышает риска (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Эфавиренз (индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4). При одновременном применении вориконазола и эфавиренза дозу вориконазола следует повысить до 400 мг каждые 12 часов, а дозу эфавиренза снизить до 300 мг каждые 24 часа (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»).

Рифабутин (мощный индуктор CYP450). При одновременном применении вориконазола и рифабутина необходим тщательный мониторинг показателей общего анализа крови и побочных реакций, связанных с применением рифабутина (таких как увеит). Одновременного применения вориконазола и рифабутина следует избегать, если только польза не превышает риска (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Ритонавир (мощный индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4). Следует избегать одновременного применения вориконазола и низких доз ритонавира (100 мг 2 раза в сутки), если только польза для пациента от применения вориконазола не превышает риска (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Эверолимус (субстрат CYP3A4, субстрат P-гликопротеина). Одновременное применение эверолимуса и вориконазола не рекомендуется, поскольку предполагается, что вориконазол вызывает значительное повышение концентрации эверолимуса. На сегодняшний день информации о режиме дозирования недостаточно (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Налоксегол (субстрат CYP3A4). Одновременное применение налоксегола и вориконазола не рекомендуется, поскольку ожидается, что вориконазол значительно повышает концентрацию налоксегола. На сегодняшний день нет достаточных данных, позволяющих рекомендовать дозировку налоксегола в данной ситуации (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Метадон (субстрат CYP3A4). При одновременном применении метадона и вориконазола рекомендовано проводить тщательное обследование на предмет развития побочных реакций и проявлений токсичности, которые может вызвать метадон (включая удлинение интервала QTc), поскольку уровень метадона повышается при одновременном применении вориконазола. Может возникнуть необходимость в снижении дозы метадона (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Опиаты короткого действия (субстраты CYP3A4). При одновременном применении опиатов короткого действия и вориконазола следует рассмотреть возможность снижения дозы алфентанила, фентанила и других опиатов короткого действия, схожих по структуре с алфентанилом и метаболизирующихся CYP3A4 (таких как суфентанил) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Может быть необходимым частый мониторинг побочных реакций, ассоциированных с применением опиатов (включая более длительный мониторинг дыхательных функций), поскольку при одновременном применении опиатов короткого действия с вориконазолом T½ алфентанила удлиняется в 4 раза, а также с учётом того, что согласно независимо опубликованным данным одного исследования одновременное применение фентанила и вориконазола привело к повышению среднего уровня AUC0-∞ фентанила.

Опиаты длительного действия (субстраты CYP3A4). При одновременном применении опиатов длительного действия и вориконазола следует рассмотреть возможность снижения дозы оксикодона и других опиатов длительного действия, метаболизирующихся CYP3A4 (например, гидрокодона). Может быть необходимым частый мониторинг побочных реакций, ассоциированных с применением опиатов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Флуконазол (ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4). Одновременное пероральное применение вориконазола и флуконазола приводит к значительному повышению значений Cmax и AUCτ вориконазола у здоровых добровольцев. Неизвестно, какое снижение дозы и/или частоты применения вориконазола и флуконазола позволит избежать данного эффекта. При применении вориконазола непосредственно после флуконазола рекомендован мониторинг побочных реакций, ассоциированных с вориконазолом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Недостаточно данных о применении вориконазола у беременных женщин.

Исследования на животных продемонстрировали наличие репродуктивной токсичности. Потенциальный риск при применении препарата для человека неизвестен.

Визол не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда польза для матери явно превышает потенциальный риск для плода.

Женщинам репродуктивного возраста, которые могут забеременеть, во время применения препарата следует использовать эффективные контрацептивные средства.

Период кормления грудью. Экскреция вориконазола в грудное молоко не изучалась, поэтому кормление грудью следует прекратить на период терапии препаратом Визол.

Фертильность. Исследования на животных не продемонстрировали ухудшения фертильности у самцов и самок крыс.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Вориконазол оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Применение препарата может вызывать обратимые нарушения зрения, включая нечёткость зрения, изменённое/усиленное зрительное восприятие и/или фотофобию. При возникновении таких симптомов пациентам следует избегать потенциально опасной деятельности, например управления транспортными средствами и работы с механизмами.

Способ применения и дозы.

Перед началом применения препарата Визол и в течение его применения необходимо проводить мониторинг нарушений электролитного баланса, таких как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, и при необходимости провести их коррекцию (см. раздел «Особенности применения»).

Рекомендуется вводить Визол с максимальной скоростью 3 мг/кг/ч в течение 1–3 часов.

Лечение

Взрослые. Для достижения в первый день концентраций в плазме крови, близких к равновесным, терапию препаратом Визол следует начинать с соответствующего режима загрузочных доз перорально или внутривенно. С учетом высокой биодоступности вориконазола при пероральном применении (96 %) при наличии клинических показаний можно изменять путь введения с внутривенного на пероральный и наоборот. Подробные рекомендации по дозированию приведены в таблице 7.

Таблица 7

Схема применения	Внутривенно	Перорально
		Пациенты с массой тела 40 кг или более*	Пациенты с массой тела менее 40 кг*
Нагрузочные дозы (в течение первых 24 часов лечения)	6 мг/кг каждые 12 часов	400 мг каждые 12 часов	200 мг каждые 12 часов
Поддерживающие дозы (через 24 часа после начала лечения)	4 мг/кг 2 раза в сутки	200 мг 2 раза в сутки	100 мг 2 раза в сутки

* В том числе для пациентов в возрасте от 15 лет.

Продолжительность лечения. Продолжительность лечения должна быть как можно более короткой, в зависимости от клинической и микологической реакции пациента. При необходимости применения препарата более 180 дней (6 месяцев) следует провести тщательную оценку соотношения пользы и риска (см. разделы «Фармакодинамика» и «Особенности применения»).

Коррекция дозы для взрослых. Если пациенты не способны переносить внутривенное применение препарата в дозе 4 мг/кг 2 раза в сутки, дозу препарата следует уменьшить до 3 мг/кг 2 раза в сутки.

Если у пациента отсутствует адекватная реакция на лечение, поддерживающую дозу можно увеличить до 300 мг 2 раза в сутки перорально. Пациентам с массой тела менее 40 кг дозу препарата можно увеличить до 150 мг 2 раза в сутки перорально.

Пациентам с непереносимостью применения повышенных доз препарата следует постепенно уменьшать дозу на 50 мг до достижения поддерживающей дозы 200 мг 2 раза в сутки перорально (или 100 мг 2 раза в сутки перорально пациентам с массой тела менее 40 кг).

В случае появления побочных реакций, связанных с лечением, следует рассмотреть возможность прекращения применения вориконазола и начала применения альтернативных противогрибковых средств (см. разделы «Фармакодинамика» и «Побочные реакции»).

Подбор дозы при одновременном применении с другими средствами. Вориконазол можно применять одновременно с рифабутином или фени тоином при условии повышения поддерживающей дозы вориконазола до 5 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Вориконазол можно применять одновременно с эфавирензом при условии повышения поддерживающей дозы вориконазола до 400 мг каждые 12 часов и снижения дозы эфавиренза на 50 %, т.е. до 300 мг 1 раз в сутки. После отмены вориконазола следует применять исходную дозу эфавиренза (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Пациенты пожилого возраста. Коррекция дозы пациентам пожилого возраста не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек

У пациентов с почечной недостаточностью умеренной и тяжелой степени (клиренс креатинина <50 мл/мин) происходит накопление гидроксипропилбетадекса. Таким пациентам следует применять вориконазол перорально, за исключением случаев, когда польза от внутривенного применения вориконазола превышает риски. Таким пациентам необходимо проводить тщательный мониторинг уровня креатинина в сыворотке крови. При его повышении следует рассмотреть целесообразность изменения пути применения вориконазола на пероральный (см. раздел «Фармакокинетика»).

Клиренс вориконазола при гемодиализе составляет 121 мл/мин. Количество вориконазола, выводимое в течение сеанса гемодиализа продолжительностью 4 часа, недостаточно для возникновения необходимости коррекции дозы препарата.

Клиренс гидроксипропилбетадекса при гемодиализе составляет 37,5 ± 24 мл/мин.

Нарушение функции печени

Пациентам с циррозом печени легкой и умеренной степени тяжести (класс А или В по классификации Child–Pugh) рекомендуется применять обычные режимы нагрузочных доз, при этом поддерживающую дозу необходимо уменьшить вдвое (см. раздел «Фармакокинетика»).

Исследований применения вориконазола пациентам с тяжелым хроническим циррозом печени (класс С по классификации Child–Pugh) не проводилось.

Информация о безопасности вориконазола при применении пациентам с отклонениями в результатах печеночных проб (аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ), щелочная фосфатаза (ЩФ) и общий билирубин, превышающие верхнюю границу нормы более чем в 5 раз) ограничена.

Применение вориконазола ассоциировалось с повышением показателей функции печени и клиническими признаками поражения печени, такими как желтуха, поэтому применять препарат пациентам с нарушениями функции печени тяжелой степени следует только в том случае, когда польза превышает потенциальный риск. Необходимо осуществлять тщательное наблюдение за пациентами с тяжелыми нарушениями функции печени в отношении развития токсических эффектов препарата (см. раздел «Побочные реакции»).

Способ применения

Перед применением в виде внутривенной инфузии препарат следует восстановить и развести. Визол не предназначен для болюсного введения.

Для получения 20 мл прозрачного концентрата, содержащего 10 мг/мл вориконазола, порошок следует растворить в 19 мл воды для инъекций или в 19 мл раствора натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) для инфузий. Не следует использовать флакон с препаратом Визол, если растворитель не всасывается во флакон под действием вакуума. Рекомендуется использовать стандартный (не автоматический) шприц объемом 20 мл для обеспечения внесения точного объема (19 мл) воды для инъекций или раствора натрия хлорида для инфузий 9 мг/мл (0,9 %).

Препарат предназначен только для одноразового использования; можно применять только прозрачный раствор, свободный от механических примесей.

Для получения раствора, пригодного для инфузии, необходимый объем полученного после растворения концентрата следует добавить к совместимому с препаратом рекомендованному раствору для инфузий (подробная информация приведена ниже) для получения раствора вориконазола с концентрацией 0,5–5 мг/мл.

Таблица 8

Необходимые объемы концентрата препарата Визол (10 мг/мл)

Масса тела (кг)	Объем концентрата препарата Визол (10 мг/мл), необходимый для получения:
	дозы 3 мг/кг (количество флаконов)	дозы 4 мг/кг (количество флаконов)	дозы 6 мг/кг (количество флаконов)	дозы 8 мг/кг (количество флаконов)	дозы 9 мг/кг (количество флаконов)
10		4,0 мл (1)		8,0 мл (1)	9,0 мл (1)
15		6,0 мл (1)		12,0 мл (1)	13,5 мл (1)
20		8,0 мл (1)		16,0 мл (1)	18,0 мл (1)
25		10,0 мл (1)		20,0 мл (1)	22,5 мл (1)
30	9,0 мл (1)	12,0 мл (1)	18,0 мл (1)	24,0 мл (2)	27,0 мл (2)
35	10,5 мл (1)	14,0 мл (1)	21,0 мл (2)	28,0 мл (2)	31,5 мл (2)
40	12,0 мл (1)	16,0 мл (1)	24,0 мл (2)	32,0 мл (2)	36,0 мл (2)
45	13,5 мл (1)	18,0 мл (1)	27,0 мл (2)	36,0 мл (2)	40,5 мл (3)
50	15,0 мл (1)	20,0 мл (1)	30,0 мл (2)	40,0 мл (2)	45,0 мл (3)
55	16,5 мл (1)	22,0 мл (2)	33,0 мл (2)	44,0 мл (3)	49,5 мл (3)
60	18,0 мл (1)	24,0 мл (2)	36,0 мл (2)	48,0 мл (3)	54,0 мл (3)
65	19,5 мл (1)	26,0 мл (2)	39,0 мл (2)	52,0 мл (3)	58,5 мл (3)
70	21,0 мл (2)	28,0 мл (2)	42,0 мл (3)
75	22,5 мл (2)	30,0 мл (2)	45,0 мл (3)
80	24,0 мл (2)	32,0 мл (2)	48,0 мл (3)
85	25,5 мл (2)	34,0 мл (2)	51,0 мл (3)
90	27,0 мл (2)	36,0 мл (2)	54,0 мл (3)
95	28,5 мл (2)	38,0 мл (2)	57,0 мл (3)
100	30,0 мл (2)	40,0 мл (2)	60,0 мл (3)

Восстановленный раствор может быть разбавлен:

• 9 мг/мл (0,9 %) раствором натрия хлорида для инъекций;
• комбинированным раствором натрия лактата для внутривенных инфузий;
• 5 % раствором глюкозы и раствором Рингера-лактата для внутривенных инфузий;
• 5 % раствором глюкозы и 0,45 % раствором натрия хлорида для внутривенных инфузий;
• 5 % раствором глюкозы для внутривенных инфузий;
• 5 % раствором глюкозы с 20 мэкв хлорида калия для внутривенных инфузий;
• 0,45 % раствором натрия хлорида для внутривенных инфузий;
• 5 % раствором глюкозы и 0,9 % раствором натрия хлорида для внутривенных инфузий.

Совместимость вориконазола с другими растворителями неизвестна.

Любые остатки неиспользованного раствора следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Информация по применению препарата в целях профилактики приведена ниже.

Химическая и физическая стабильность восстановленного продукта была продемонстрирована в течение 24 часов при температуре 2–8 °С.

Химическая и физическая стабильность растворённого продукта была продемонстрирована в течение 6 часов при температуре 25 °С.

С микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно. Если препарат не был использован немедленно, время и условия хранения до применения находятся под ответственностью пользователя.

Профилактика у взрослых и детей

Профилактику следует начинать в день трансплантации; её продолжительность может составлять до 100 дней. Профилактика должна быть максимально короткой в зависимости от риска развития инвазивных грибковых инфекций, определяемого по признакам нейтропении или иммуносупрессии. Продление профилактики до 180 дней после трансплантации возможно только при продолжающейся иммуносупрессии или реакции «трансплантат против хозяина».

Дозировка. Рекомендуемый режим дозирования с целью профилактики такой же, как при лечении у соответствующих возрастных группах (см. таблицы 7 и 8).

Продолжительность профилактики. Безопасность и эффективность применения вориконазола в течение более чем 180 дней не были должным образом изучены в клинических исследованиях.

Применение вориконазола в целях профилактики более чем 180 дней (6 месяцев) требует тщательной оценки соотношения пользы и риска.

Следующая информация относится как к лечению, так и к профилактике

Коррекция дозы. Корректировка дозы при недостаточной эффективности или развитии связанных с лечением побочных реакций не рекомендуется при применении препарата в целях профилактики.

Дети.

Препарат применяют детям в возрасте от 2 лет. Безопасность и эффективность применения вориконазола детям в возрасте до 2 лет не установлены.

Информация по применению препарата в целях профилактики детям приведена выше.

Дети в возрасте 2–12 лет и дети в возрасте 12–14 лет с массой тела <50 кг

Рекомендуется следующая схема лечения:

Таблица 9

Схема применения	Внутривенно	Перорально
Нагрузочная доза (в течение первых 24 часов)	9 мг/кг каждые 12 часов	Не рекомендуется
Поддерживающая доза (после первых 24 часов)	8 мг/кг 2 раза в сутки	9 мг/кг 2 раза в сутки (максимальная доза составляет 350 мг 2 раза в сутки)

Рекомендуется начинать терапию с внутривенного применения, а возможность применения препарата перорально следует рассмотреть только после достижения значимого клинического улучшения состояния. Следует отметить, что внутривенная доза 8 мг/кг обеспечит экспозицию вориконазола примерно в 2 раза большую, чем экспозиция при применении дозы 9 мг/кг перорально.

Детям в возрасте 12–14 лет с массой тела ≥ 50 кг и в возрасте 15–17 лет независимо от массы тела следует применять такие же дозы вориконазола, как и для взрослых.

Подбор дозы детям в возрасте 2–12 лет и детям в возрасте 12–14 лет с массой тела < 50 кг. Если ответ пациента на лечение недостаточен, дозу препарата внутривенно можно увеличивать по 1 мг/кг. Если пациент не переносит лечение, дозу препарата Визол внутривенно необходимо снижать по 1 мг/кг.

Применение препарата пациентам в возрасте 2–12 лет с почечной или печеночной недостаточностью не изучалось (см. разделы «Фармакокинетика» и «Побочные реакции»).

Передозировка.

В ходе клинических исследований сообщалось о 3 случаях непреднамеренной передозировки. Все 3 случая наблюдались у детей при внутривенном применении препарата в дозе, вплоть до 5 раз превышающей рекомендованную. Единственной побочной реакцией, о которой сообщалось, была фотофобия продолжительностью 10 минут. Антидот к вориконазолу неизвестен.

Клиренс вориконазола при гемодиализе составляет 121 мл/мин. Клиренс гидроксипропил бетадекса при гемодиализе составляет 37,5 ± 24 мл/мин.

При передозировке гемодиализ может способствовать выведению вориконазола и гидроксипропил бетадекса из организма.

Побочные реакции.

Профиль безопасности вориконазола у взрослых основан на информации из интегрированной базы данных безопасности, охватывающей более 2000 человек (включая 1603 взрослых пациентов, участвовавших в терапевтических исследованиях), а также еще 270 взрослых пациентов из исследований профилактики. Эта группа пациентов была достаточно разнообразной и включала пациентов с онкогематологическими заболеваниями, ВИЧ-инфицированных пациентов с кандидозом пищевода и рефрактерными грибковыми инфекциями, пациентов без нейтропении с кандидемией или аспергиллезом, а также здоровых добровольцев.

К наиболее распространенным побочным реакциям, о которых сообщалось, относятся нарушение зрения, лихорадка, сыпь, рвота, тошнота, диарея, головная боль, периферические отеки, отклонения от нормы показателей печеночных проб, нарушения дыхания и боль в животе.

В целом побочные реакции по степени тяжести были от легкой до умеренной. Анализ данных безопасности не выявил клинически значимых различий в зависимости от возраста, расы или пола.

Поскольку большинство исследований были открытыми, ниже перечислены все побочные реакции, которые могут быть причинно связаны с применением препарата. Побочные реакции определены на основе объединенных данных по 1873 взрослым пациентам, участвовавшим в терапевтических (1603) и профилактических (270) исследованиях. Побочные реакции приведены по системам органов и классам, а также по частоте: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000) и частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющейся информации). В пределах каждой группы побочные реакции перечислены в порядке убывания степени тяжести.

Инфекции и инвазии

Часто: синусит.

Нечасто: псевдомембранозный колит.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Частота неизвестна: плоскоклеточный рак (включая плоскоклеточный рак кожи in situ или болезнь Боуэна)*.

Со стороны крови и лимфатической системы

Часто: агранулоцитоз1, панцитопения, тромбоцитопения2, лейкопения, анемия.

Нечасто: недостаточность костного мозга, лимфаденопатия, эозинофилия.

Редко: синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови.

Со стороны иммунной системы

Нечасто: повышенная чувствительность.

Редко: анафилактоидные реакции.

Со стороны эндокринной системы

Нечасто: недостаточность надпочечников, гипотиреоз.

Редко: гипертиреоз.

Нарушения обмена веществ и питания

Очень часто: периферические отеки.

Часто: гипогликемия, гипокалиемия, гипонатриемия.

Со стороны психики

Часто: депрессия, галлюцинации, тревога, бессонница, возбуждение, спутанность сознания.

Со стороны нервной системы

Очень часто: головная боль.

Часто: судороги, синкопе, тремор, гипертензия3, парестезия, сонливость, головокружение.

Нечасто: отек головного мозга, энцефалопатия4, экстрапирамидные расстройства5, периферическая нейропатия, атаксия, гипестезия, дисгевзия.

Редко: печеночная энцефалопатия, синдром Гийена–Барре, нистагм.

Со стороны органов зрения

Очень часто: нарушение зрения6.

Часто: кровоизлияния в сетчатку.

Нечасто: нарушения со стороны зрительного нерва7, отек диска зрительного нерва8, окулогирный криз, диплопия, склерит, блефарит.

Редко: атрофия зрительного нерва, помутнение роговицы.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата

Нечасто: снижение слуха, вертиго, шум в ушах.

Со стороны сердца

Часто: наджелудочковая аритмия, тахикардия, брадикардия.

Нечасто: фибрилляция желудочков, желудочковая экстрасистолия, желудочковая тахикардия, удлинение интервала QT на электрокардиограмме, наджелудочковая тахикардия.

Редко: желудочковая тахикардия типа «пируэт», полная атриовентрикулярная блокада, блокада ножки пучка Гиса, узловой ритм.

Со стороны сосудов

Часто: артериальная гипотензия, флебит.

Нечасто: тромбофлебит, лимфангит.

Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения

Очень часто: затрудненное дыхание9.

Часто: острый респираторный дистресс-синдром, отек легких.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: диарея, рвота, боль в животе, тошнота.

Часто: хейлит, диспепсия, запор, гингивит.

Нечасто: перитонит, панкреатит, отек языка, дуоденит, гастроэнтерит, глоссит.

Со стороны печеночной и желчевыводящей системы

Очень часто: отклонения от нормы показателей печеночных проб.

Часто: желтуха, холестатическая желтуха, гепатит10.

Нечасто: печеночная недостаточность, гепатомегалия, холецистит, желчнокаменная болезнь.

Со стороны кожи и подкожной ткани

Очень часто: сыпь.

Часто: экссудативный дерматит, алопеция, макулопапулезная сыпь, зуд, эритема.

Нечасто: синдром Стивенса–Джонсона8, фототоксичность, пурпура, крапивница, аллергический дерматит, папулезная сыпь, макулезная сыпь, экзема.

Редко: токсический эпидермальный некролиз8, лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS)8, ангионевротический отек, актинический кератоз*, псевдопорфирия, многоформная эритема, псориаз, токсидермия.

Частота неизвестна: кожный красный волчанка*, веснушки*, лентиго*.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

Часто: боль в спине.

Нечасто: артрит.

Частота неизвестна: периостит*.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто: острая почечная недостаточность, гематурия.

Нечасто: некроз почечных канальцев, протеинурия, нефрит.

Общие нарушения и реакции в месте введения

Очень часто: лихорадка.

Часто: боль в груди, отек лица11, астения, озноб.

Нечасто: реакция в месте введения, гриппоподобные заболевания.

Результаты исследований

Часто: повышение уровня креатинина в крови.

Нечасто: повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня холестерина в крови.

* Побочные реакции, выявленные после выхода вориконазола на рынок.

1 Включая фебрильную нейтропению и нейтропению.

2 Включая иммунную тромбоцитопеническую пурпуру.

3 Включая ригидность затылочных мышц и тетанию.

4 Включая гипоксически-ишемическую энцефалопатию и метаболическую энцефалопатию.

5 Включая акатизию и паркинсонизм.

6 См. раздел «Нарушение зрения» в подразделе «Побочные реакции».

7 После выхода вориконазола на рынок сообщалось о длительном неврите зрительного нерва (см. раздел «Особенности применения»).

8 См. раздел «Особенности применения».

9 Включая одышку, в том числе одышку при физической нагрузке.

10 Включая лекарственное поражение печени, токсический гепатит, поражение печеночных клеток и гепатотоксичность.

11 Включая отек вокруг глаз, отек губ и отек рта.

Описание отдельных побочных реакций

Нарушение зрения. В ходе клинических и терапевтических исследований очень часто наблюдалось нарушение зрения (в частности, нечеткость зрения, светобоязнь, хлоропсия, хроматопсия, цветовая слепота, цианопсия, нарушения со стороны органов зрения, наличие в поле зрения радужных кругов гало, ночная слепота, осциллопсия, фотопсия, мерцающая скотома, снижение остроты зрения, зрительная яркость, выпадение поля зрения, плавающие помутнения стекловидного тела и ксантопсия), связанное с применением вориконазола. Такое нарушение зрения носило временный и полностью обратимый характер и в большинстве случаев спонтанно исчезало в течение 60 минут; клинически значимых длительных реакций со стороны зрения не наблюдалось. После многократного применения вориконазола сообщалось о снижении выраженности симптомов. Случаи нарушения зрения в целом были легкими, редко приводили к отмене препарата и не ассоциировались с длительными последствиями. Нарушение зрения может быть связано с высокими концентрациями в плазме крови и/или дозами препарата.

Механизм возникновения нарушений зрения неизвестен, хотя, вероятно, препарат влияет на сетчатку. Применение вориконазола приводило к снижению амплитуды волн на электроретинограмме в ходе клинического исследования влияния вориконазола на функцию сетчатки с участием здоровых добровольцев. Электроретинография измеряет электрические потенциалы сетчатки глаза. Изменения на электроретинограмме не прогрессировали в течение 29 дней терапии и полностью исчезали после отмены вориконазола.

После выхода вориконазола на рынок сообщалось о длительных побочных реакциях со стороны органов зрения (см. раздел «Особенности применения»).

Реакции со стороны кожи. У пациентов, принимавших вориконазол в ходе клинических исследований, очень часто наблюдались реакции со стороны кожи, однако эти пациенты одновременно принимали множество других лекарственных средств для лечения основного тяжелого заболевания. Большинство случаев сыпи были легкими или умеренными по степени тяжести. При применении вориконазола возникали тяжелые кожные реакции, включая синдром Стивенса–Джонсона (нечасто), токсический эпидермальный некролиз (редко), лекарственную реакцию с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS) (редко) и многоформную эритему (редко) (см. раздел «Особенности применения»).

При развитии сыпи необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациента, а в случае прогрессирования поражений применение препарата Визол следует прекратить.

Сообщалось о случаях развития серьезных реакций фоточувствительности, таких как веснушки, лентиго и актинический кератоз, особенно при длительном применении препарата (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщалось о случаях плоскоклеточного рака кожи (включая плоскоклеточный рак кожи in situ или болезнь Боуэна) у пациентов, длительно принимавших вориконазол; механизм этого явления не установлен (см. раздел «Особенности применения»).

Функциональные пробы печени. При применении вориконазола в ходе клинической программы общая частота случаев повышения уровня трансаминаз более чем в 3 раза от верхней границы нормы (не обязательно считалась побочной реакцией) составила 18,0 % (319/1768) у взрослых и 25,8 % (73/283) у детей, получавших вориконазол для терапии и профилактики. Отклонения от нормы показателей функции печени могут быть связаны с высокими концентрациями в плазме и/или дозами препарата. Большинство отклонений от нормы показателей функции печени исчезали при дальнейшем применении препарата без коррекции дозы или после коррекции дозы, включая отмену препарата.

У пациентов с другими тяжелыми основными заболеваниями применение вориконазола было связано со случаями серьезных гепатотоксических реакций. Такие реакции включали желтуху, гепатит и печеночную недостаточность со смертельным исходом (см. раздел «Особенности применения»).

Реакции, связанные с введением препарата путем инфузии. Сообщалось о развитии реакций анафилактоидного типа, включая приливы, лихорадку, повышенное потоотделение, тахикардию, ощущение сдавливания за грудиной, одышку, потерю сознания, тошноту, зуд и сыпь. Симптомы возникали сразу после начала инфузии (см. раздел «Особенности применения»).

Профилактика. В открытом сравнительном многоцентровом исследовании применения вориконазола и итраконазола с целью первичной профилактики у взрослых и подростков, являющихся реципиентами аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, без подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции полное прекращение применения вориконазола в связи с побочными реакциями наблюдалось у 39,3 % пациентов по сравнению с 39,6 % пациентов в группе приема итраконазола. Связанные с лечением побочные реакции со стороны печени привели к полному прекращению применения исследуемого препарата у 50 пациентов (21,4 %), получавших вориконазол, и у 18 пациентов (7,1 %), получавших итраконазол.

Дети. Безопасность вориконазола изучали у 288 детей в возрасте от 2 до 12 лет (169) и от 12 до 18 лет (119), принимавших вориконазол для профилактики (183) и терапии (105) в ходе клинических исследований. Безопасность вориконазола также изучали у 158 детей в возрасте от 2 до 12 лет в рамках благотворительных исследовательских программ. В целом профиль безопасности вориконазола у детей был аналогичен таковому у взрослых. Однако наблюдалась тенденция к более частому выявлению повышения уровня печеночных ферментов у детей по сравнению со взрослыми (частота повышения уровня трансаминаз у детей составила 14,2 % по сравнению с 5,3 % у взрослых), отмеченная в клинических исследованиях как побочная реакция. Постмаркетинговый опыт указывает на то, что у детей частота развития побочных реакций со стороны кожи (особенно эритемы) может быть несколько выше по сравнению со взрослыми. У 22 пациентов в возрасте до 2 лет при применении вориконазола в рамках благотворительной исследовательской программы сообщалось о следующих побочных реакциях, причинно-следственная связь которых с вориконазолом не может быть исключена: реакции фоточувствительности (1), аритмия (1), панкреатит (1), повышение уровня билирубина в крови (1), повышение уровня печеночных ферментов (1), сыпь (1) и отек диска зрительного нерва (1). Также сообщалось о развитии панкреатита у детей при применении вориконазола в постмаркетинговый период.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения пользы и риска при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Лекарственное средство не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Инфузию препарата Визол нельзя проводить одновременно с другими лекарственными средствами для внутривенного введения, используя общую капельницу или канюлю. Емкость необходимо проверить, чтобы убедиться, что инфузия завершена. После окончания инфузии препарата Визол капельницу можно использовать для внутривенного введения других лекарственных средств.

Препараты крови и кратковременные инфузии концентрированных растворов электролитов. Электролитные нарушения, такие как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, следует корректировать до начала терапии вориконазолом (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Визол не следует применять одновременно с любым препаратом крови или любой кратковременной инфузией концентрированных растворов электролитов, даже если инфузия обоих растворов осуществляется через отдельные капельницы.

Полное парентеральное питание. Полное парентеральное питание не следует прекращать при применении препарата Визол, но следует осуществлять через отдельные капельницы. При инфузии через многоканальный катетер полное парентеральное питание следует осуществлять через отдельный порт, а не через порт, через который осуществляется инфузия препарата Визол. Лекарственное средство нельзя разводить 4,2 % раствором натрия бикарбоната для инфузий. Совместимость с этим раствором в других концентрациях неизвестна.

Данное лекарственное средство нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, кроме тех, которые указаны в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка. По 1 флакону в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

АККОРД ХЕЛСКЕА ЛИМИТЕД/ACCORD HEALTHCARE LIMITED.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

ПЕРВЫЙ ЭТАЖ, СЕЙДЖ ХАУС, 319 ПИННЕР РОУД, ХАРРОУ, HA1 4HF, Великобритания/GROUND FLOOR, SAGE HOUSE, 319 PINNER ROAD, HARROW, HA1 4HF, United Kingdom.

Заявитель. Аккорд Хелскеа С.Л.У./Accord Healthcare S.L.U.

Обращения по вопросам ненадлежащего качества лекарственного средства; вопросы, касающиеся безопасности применения и ненадлежащего применения лекарственного средства или рекламации принимаются круглосуточно (24/7) по телефону: +380993100335 или электронной почте по адресу: [email protected].

Местонахождение заявителя. Ворлд Трейд Центр, Молль де Барселона, без номера, Эдифиси Эст 6 этаж, 08039 Барселона, Испания/World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6a planta, 08039 Barcelona, Spain.