Vizol

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU VIZOL (VIZOLE)

Skład:

substancja czynna: worykonazol;

1 fiolka zawiera 200 mg worykonazolu;

substancje pomocnicze: hydroksypropylobetaksyklin; laktoza, monohydrat.

Postać farmaceutyczna. proszek do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań dożylnych.

Główne właściwości fizykochemiczne: proszek liofilizowany od białego do prawie białego koloru.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwdrożdżakowe do stosowania systemowego. Pochodne triazolu. Kod ATC J02A C03.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania. Worykonazol jest triazolową substancją przeciwdrożdżycową. Głównym mechanizmem działania jest hamowanie reakcji demetylacji 14α-lanosterolu, katalizowanej przez grzybiczy cytochrom P450, co stanowi kluczowy etap biosyntezy ergosterolu. Kumulacja 14α-metylosteroli koreluje z późniejszą utratą ergosterolu przez błony komórek grzybów i może odpowiadać za działanie przeciwdrożdżycowe worykonazolu. Wykazano, że worykonazol wykazuje większą selektywność wobec grzybiczych enzymów cytochromu P450 niż wobec systemów enzymatycznych cytochromu P450 u różnych ssaków.

Farmakokinetyka/farmakodynamika. W trakcie 10 badań terapeutycznych mediana średnich i maksymalnych stężeń w osoczu krwi u każdego pacjenta wynosiła odpowiednio 2425 ng/ml (zakres międzykwartylowy 1193–4380 ng/ml) oraz 3742 ng/ml (zakres międzykwartylowy 2027–6302 ng/ml). Podczas badań terapeutycznych nie stwierdzono pozytywnego związku między średnimi, maksymalnymi ani minimalnymi stężeniami worykonazolu w osoczu a skutecznością leczenia, a taki związek nie został również wykazany w badaniach profilaktycznych.

Analiza farmakokinetyczno-farmakodynamiczna danych z badań klinicznych wykazała pozytywną korelację między stężeniami worykonazolu w osoczu a odchyleniami wyników badań wątrobowych oraz zaburzeniami ze strony narządu wzroku. Dostosowanie dawki nie było badane w badaniach profilaktycznych.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo. Worykonazol in vitro wykazuje szerokie spektrum działania przeciwdrożdżycowego wobec gatunków Candida (w tym gatunku C. krusei opornego na flukenazol oraz opornych szczepów C. glabrata i C. albicans) oraz działanie grzybobójcze wobec wszystkich badanych gatunków Aspergillus. Ponadto worykonazol in vitro wykazuje działanie grzybobójcze wobec nowych patogenów grzybiczych, w tym takich gatunków jak Scedosporium czy Fusarium, które charakteryzują się ograniczoną wrażliwością na istniejące leki przeciwdrożdżycowe.

Skuteczność kliniczna (określana jako odpowiedź częściowa lub pełna) worykonazolu została wykazana wobec różnych gatunków Aspergillus, w tym A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, różnych gatunków Candida, w tym C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis oraz C. tropicalis, ograniczonej liczby szczepów gatunków C. dubliniensis, C. inconspicua i C. guilliermondii, różnych gatunków Scedosporium, w tym S. apiospermum, S. prolificans, oraz różnych gatunków Fusarium.

Inne infekcje grzybicze, wobec których worykonazol wykazuje skuteczność (często jako odpowiedź częściowa lub pełna), obejmują pojedyncze przypadki infekcji wywołane przez różne gatunki Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, różne gatunki Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, różne gatunki Penicillium, w tym P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, oraz różne gatunki Trichosporon, w tym infekcje wywołane przez T. beigelii.

Aktywność in vitro wobec klinicznych szczepów obserwowano dla różnych gatunków Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora, Histoplasma capsulatum, przy czym większość szczepów była hamowana przy stężeniach worykonazolu w zakresie 0,05–2 μg/ml.

Wykazano aktywność in vitro leku wobec różnych gatunków Curvularia i różnych gatunków Sporothrix, jednak znaczenie kliniczne tej aktywności nie zostało jeszcze ustalone.

Punkty kontrolne. Przed rozpoczęciem terapii należy pobrać próbki grzybiczej hodowli oraz przeprowadzić inne odpowiednie badania laboratoryjne (serologiczne, histopatologiczne) w celu wyizolowania i identyfikacji patogennych mikroorganizmów będących przyczyną infekcji. Terapię można rozpocząć przed uzyskaniem wyników hodowli i badań laboratoryjnych; jednak gdy tylko wyniki te staną się dostępne, należy odpowiednio dostosować terapię etiologiczną.

Gatunki najczęściej powodujące choroby zakaźne u ludzi to C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata oraz C. krusei, przy czym dla wszystkich tych gatunków minimalne stężenie hamujące (MIC) worykonazolu jest mniejsze niż 1 mg/l.

Jednak aktywność in vitro worykonazolu wobec różnych gatunków Candida nie jest jednakowa. W szczególności dla C. glabrata wartości MIC worykonazolu są proporcjonalnie wyższe dla szczepów opornych na flukenazol niż dla szczepów wrażliwych na flukenazol. Dlatego należy podjąć wszelkie możliwe starania, aby zidentyfikować Candida na poziomie gatunku. Jeśli dostępne są wyniki testów wrażliwości patogenów na leki przeciwdrożdżycowe, dane dotyczące MIC mogą być interpretowane z wykorzystaniem kryteriów granic wrażliwości ustalonych przez Europejski Komitet ds. Testowania Wrażliwości na Antybiotyki (EUCAST).

Tabela 1

Granice wrażliwości EUCAST

Kliniczne doświadczenie stosowania. W ramach tego rozdziału zadowalający wynik stosowania leku określono jako pełną lub częściową odpowiedź.

Infekcje wywołane przez Aspergillus – skuteczność u pacjentów z aspergilozą z niekorzystnym rokowaniem. Worykonazol wykazuje in vitro działanie grzybobójcze wobec różnych gatunków Aspergillus. Skuteczność worykonazolu oraz jego korzyści dla przeżycia pacjentów w porównaniu ze standardowym lekiem – amfoterycyną B jako terapią pierwszego rzutu ostrej inwazyjnej aspergilozy – wykazano w otwartym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu z udziałem 277 pacjentów z osłabionym układem odpornościowym, którzy otrzymywali leczenie przez 12 tygodni. Worykonazol podawano dożylnie z dawką ładowania 6 mg/kg co 12 godzin przez pierwsze 24 godziny, a następnie stosowano dawkę utrzymującą 4 mg/kg co 12 godzin przez 7 dni. Droga podania mogła być następnie zmieniona na doustną w dawce 200 mg co 12 godzin. Mediana czasu trwania terapii worykonazolem dożylnie wynosiła 10 dni (2–85 dni). Po zakończeniu terapii dożylnej mediana czasu trwania doustnego stosowania worykonazolu wynosiła 76 dni (2–232 dni).

Zadowalająca ogólna odpowiedź (pełne lub częściowe zniknięcie wszystkich objawów, oznak oraz zmian radiologicznych/bronchoskopijnych stwierdzonych przed rozpoczęciem leczenia) zaobserwowano u 53% pacjentów stosujących worykonazol w porównaniu do 31% pacjentów stosujących lek porównawczy. Przeżycie pacjentów w 84-dniowym okresie obserwacji pod wpływem stosowania worykonazolu było istotnie statystycznie wyższe niż przy stosowaniu leku porównawczego, a wykazano klinicznie i statystycznie istotne korzyści worykonazolu zarówno pod względem czasu do wystąpienia skutku śmiertelnego, jak i czasu do przerwania leku z powodu jego toksyczności. Badanie to potwierdziło wyniki wcześniejszego badania prospektywnego, w którym uzyskano pozytywne wyniki stosowania leku u pacjentów z czynnikami ryzyka niekorzystnego rokowania, w tym reakcji „przeszczep przeciwko gospodarzowi” oraz szczególnie – infekcji mózgu (zwykle skojarzonych ze 100% śmiertelnością). W tych badaniach lek badano w leczeniu aspergilozy zatok przynosowych, mózgu, płuc oraz rozsianej aspergilozy u pacjentów po przeszczepie szpiku kostnego i narządów miąższowych, u pacjentów z chorobami nowotworowymi układu krwiotwórczego, nowotworami złośliwymi oraz AIDS.

Kandydemie u pacjentów bez neutropenii. Skuteczność worykonazolu w porównaniu ze schematem leczenia amfoterycyną B, po której podawano flukenazol, jako terapią pierwszego rzutu kandydemii wykazano w otwartym badaniu porównawczym. W badaniu wzięło udział 370 pacjentów bez neutropenii (w wieku od 12 lat) z potwierdzoną dokumentacją kandydemii, z których 248 otrzymywało terapię worykonazolem. 9 pacjentów w grupie stosującej worykonazol oraz 5 pacjentów w grupie stosującej amfoterycynę B z późniejszym podawaniem flukenazolu miało również mikologicznie potwierdzone infekcje tkanek głębokich. Pacjenci z niewydolnością nerek nie byli włączani do badania. Mediana czasu trwania leczenia w obu badanych grupach wynosiła 15 dni. Zgodnie z pierwotnym analizą, korzystną odpowiedź na leczenie według oceny Komitetu Kontroli Danych Ślepego Badania określono jako zniknięcie/zmniejszenie wszystkich klinicznych objawów i oznak infekcji wraz z eradukacją Candida z krwi oraz zainfekowanych obszarów tkanek głębokich po 12 tygodniach od zakończenia terapii. Wynik u pacjentów nieocenionych po 12 tygodniach od zakończenia terapii uznawano za niekorzystny. Zgodnie z wynikami tej analizy, korzystny wynik leczenia zaobserwowano u 41% pacjentów w obu grupach terapii.

W ramach analizy wtórnej, w której wykorzystano oceny Komitetu Kontroli Danych Badania w ostatnim możliwym punkcie czasowym (zakończenie terapii lub po 2, 6 lub 12 tygodniach od zakończenia terapii), częstość korzystnej odpowiedzi na terapię worykonazolem oraz amfoterycyną B z późniejszym stosowaniem flukenazolu wyniosła odpowiednio 65% i 71%. Częstość korzystnego wyniku leczenia według oceny badaczy w każdym z tych możliwych do oceny punktów czasowych przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2

Ciężkie, oporne infekcje wywołane przez gatunki Candida. W badaniu klinicznym wzięło udział 55 pacjentów z ciężkimi, opornymi infekcjami systemowymi wywołanymi przez gatunki Candida (w tym kandydzię, rozsiany kandydozę oraz inne formy kandydozy inwazyjnej), u których wcześniejsza terapia przeciwdrożdżyciowa, w szczególności flukenazolem, okazała się nieskuteczna. Korzystna odpowiedź na leczenie worykonazolem zaobserwowano u 24 pacjentów (u 15 – pełna odpowiedź, u 9 – częściowa odpowiedź). U pacjentów zakażonych szczepami opornymi na flukenazol, niebędącymi Candida albicans, korzystny wynik leczenia worykonazolem zaobserwowano u 3 na 3 pacjentów zakażonych C. krusei (pełna odpowiedź u wszystkich) oraz u 6 na 8 pacjentów zakażonych C. glabrata (pełna odpowiedź u 5, częściowa u 1). Dane dotyczące skuteczności klinicznej potwierdzono ograniczonymi danymi dotyczącymi wrażliwości patogenów na lek.

Infekcje wywołane przez różne gatunki Scedosporium i Fusarium. Wykazano skuteczność worykonazolu wobec następujących rzadkich patogennych grzybów:

• gatunki Scedosporium: korzystna odpowiedź na terapię worykonazolem zaobserwowano u 16 na 28 pacjentów zakażonych S. apiospermum (pełna odpowiedź u 6 pacjentów, częściowa u 10) oraz u 2 na 7 pacjentów zakażonych S. prolificans (częściowa odpowiedź u obu). Ponadto korzystna odpowiedź zaobserwowano u 1 na 3 pacjentów zakażonych więcej niż jednym patogennym organizmem, w tym różnymi gatunkami Scedosporium;
• gatunki Fusarium: terapia worykonazolem była skuteczna u 7 na 17 pacjentów (3 pełne odpowiedzi, 4 częściowe). U 3 z 7 pacjentów wystąpiła infekcja oka, u 1 – infekcja zatok przynosowych, a u 3 pacjentów stwierdzono rozsianą infekcję. Dodatkowo 4 pacjenci z fuzariozą byli zakażeni wieloma patogenami, u 2 z tych pacjentów zaobserwowano korzystny wynik leczenia.

U większości pacjentów, którzy otrzymywali worykonazol w celu leczenia powyższych rzadkich infekcji, stwierdzono nietolerancję lub oporność na wcześniej stosowane leki przeciwdrożdżyciowe.

Profilaktyka pierwotna inwazyjnych infekcji grzybiczych – skuteczność u biorców przeszczepu komórek macierzystych bez wcześniejszej potwierdzonej lub podejrzewanej inwazyjnej infekcji grzybiczej. Worykonazol porównywano z itrakonazolem jako lek stosowany w profilaktyce pierwotnej w otwartym, porównawczym, wieloośrodkowym badaniu u dorosłych i młodzieży, którzy byli biorcami allogennego przeszczepu komórek macierzystych, bez wcześniejszej potwierdzonej lub podejrzewanej inwazyjnej infekcji grzybiczej. Sukces zdefiniowano jako możliwość kontynuowania profilaktyki lekiem badanym przez 100 dni po przeszczepieniu komórek macierzystych (nieprzerwanie przez >14 dni) oraz przeżycie bez potwierdzonej lub podejrzewanej inwazyjnej infekcji grzybiczej przez 180 dni po przeszczepieniu komórek macierzystych. Do zmodyfikowanej grupy „pacjenci objęci analizą leczenia” (grupa ITT) zakwalifikowano 465 biorców allogennego przeszczepu komórek macierzystych, z których 45% pacjentów miało ostrą białaczkę mieloidną. Warunkowanie przeszczepu zastosowano u 58% wszystkich pacjentów. Profilaktykę lekiem badanym rozpoczynano bezpośrednio po przeszczepieniu komórek macierzystych: 224 pacjentów otrzymywało worykonazol, a 241 pacjentów otrzymywało itrakonazol. Średnia długość trwania profilaktyki lekiem badanym w grupie ITT wynosiła 96 dni dla worykonazolu i 68 dni dla itrakonazolu. Współczynniki skuteczności oraz inne wtórne punkty końcowe przedstawiono w tabeli 3.

Tabela 3

* Pierwotny kryterium skuteczności badania.

** Różnica w stosunkach, wartości 95 % CI oraz wartość p uzyskane po skorygowaniu na randomizację.

Wskaźniki występowania inwazyjnej infekcji grzybiczej do dnia 180. i pierwotny punkt końcowy badania, czyli „skuteczność do dnia 180.”, dla pacjentów z ostrym białaczką mieloidalną i kondycjonowaniem przedstawiono odpowiednio w tabelach 4 i 5.

Tabela 4

Ostra białaczka mieloidalna

* Pierwotny punkt końcowy badania.

** Wykazano nie mniejszą skuteczność z rezerwą 5%.

*** Różnica w stosunkach i 95% przedział ufności uzyskane po skorygowaniu pod kątem randomizacji.

Tabela 5

Reżim kondycjonujący o działaniu mieloablacyjnym

* Pierwotny punkt końcowy badania.

** Wykazano nie mniejszą skuteczność z marginesem 5 %.

*** Różnica w stosunkach i 95 % przedział ufności (CI) uzyskane po skorygowaniu pod względem randomizacji.

Wtórna profilaktyka inwazyjnej infekcji grzybiczej – skuteczność u biorców przeszczepu hematopoezyjnych komórek macierzystych z wcześniejszą potwierdzoną lub podejrzaną inwazyjną infekcją grzybiczą. Worykonazol badano jako środek profilaktyczny wtórnej profilaktyki w otwartym, nieporównawczym, wieloośrodkowym badaniu u dorosłych biorców allogenicznego przeszczepu hematopoezyjnych komórek macierzystych z wcześniejszą potwierdzoną lub podejrzaną inwazyjną infekcją grzybiczą. Pierwotnym punktem końcowym była częstość wystąpienia wcześniejszych potwierdzonych lub podejrzanych inwazyjnych infekcji grzybiczych w ciągu pierwszego roku po przeszczepieniu hematopoezyjnych komórek macierzystych. Do grupy ITT włączono 40 pacjentów z wcześniejszymi inwazyjnymi infekcjami grzybiczymi, w tym 31 z aspergilozą, 5 z kandydozą i 4 z innymi rodzajami inwazyjnych infekcji grzybiczych. Średnia długość profilaktyki badanym lekiem w grupie ITT wyniosła 95,5 dnia.

Potwierdzone wcześniej lub podejrzane inwazyjne infekcje grzybicze wystąpiły u 7,5 % (3/40) pacjentów w ciągu pierwszego roku po przeszczepieniu hematopoezyjnych komórek macierzystych, w tym jeden przypadek kandydemii, jeden przypadek scedosporiozy (oba były nawrotami wcześniejszej inwazyjnej infekcji grzybiczej) i jeden przypadek zigomikozy. Wskaźnik przeżycia w dniu 180. wyniósł 80,0 % (32/40), a w ciągu 1 roku wyniósł 70,0 % (28/40).

Czas trwania terapii. W trakcie badań klinicznych 705 pacjentów stosowało worykonazol przez ponad 12 tygodni, a 164 pacjentów – przez ponad 6 miesięcy.

Dzieci. 53 dzieci i młodzież (w wieku od 2 do 18 lat) otrzymywała leczenie worykonazolem w dwóch prospektywnych, otwartych, nieporównawczych, wieloośrodkowych badaniach klinicznych. W jednym badaniu wzięło udział 31 pacjentów z możliwą, potwierdzoną lub prawdopodobną inwazyjną aspergilozą, z których u 14 potwierdzono lub stwierdzono prawdopodobną inwazyjną aspergilozę. Pacjentów tych włączono do analiz skuteczności danych z modyfikowanej grupy pacjentów, którym przepisano leczenie. W drugim badaniu wzięło udział 22 pacjentów z inwazyjną kandydozą, w tym kandydemią i kandydozą przełyku, wymagającą terapii podstawowej lub ratunkowej. Z tych pacjentów 17 włączono do analiz skuteczności danych z modyfikowanej grupy pacjentów, którym przepisano leczenie. U pacjentów z inwazyjną aspergilozą ogólna częstość odpowiedzi po 6 tygodniach wyniosła 64,3 % (9 na 14); częstość odpowiedzi u pacjentów w wieku od 2 do 12 lat wyniosła 40 % (2 na 5), a u pacjentów w wieku od 12 do 18 lat – 77,8 % (7 na 9). U pacjentów z kandydemią częstość odpowiedzi w momencie zakończenia leczenia wyniosła 85,7 % (6 na 7), a u pacjentów z kandydozą przełyku – 70 % (7 na 10). Ogólna częstość odpowiedzi (u pacjentów z kandydemią i kandydozą przełyku razem) wyniosła 88,9 % (8 na 9) u pacjentów w wieku od 2 do 12 lat i 62,5 % (5 na 8) – u pacjentów w wieku od 12 do 18 lat.

Badania kliniczne dotyczące oceny przedziału QTc. Aby ocenić wpływ badanych środków na przedział QTc u zdrowych ochotników, przeprowadzono badanie z randomizacją krzyżową kontrolowane placebo, z jednorazowym podaniem badanego leku. W trakcie badania stosowano 3 dawki worykonazolu i ketokonazolu doustnie. Skorygowane względem placebo średnie maksymalne wydłużenie przedziału QTc w porównaniu z poziomem wyjściowym wyniosło odpowiednio 5,1; 4,8 i 8,2 ms po podaniu 800 mg, 1200 mg i 1600 mg worykonazolu oraz 7,0 ms po podaniu 800 mg ketokonazolu. U żadnego uczestnika badania wydłużenie przedziału QTc nie osiągnęło ≥ 60 ms w stosunku do poziomu wyjściowego. Przekroczenie potencjalnie klinicznie istotnego progu 500 ms nie obserwowano u żadnego uczestnika badania.

Farmakokinetyka.

Ogólne właściwości farmakokinetyczne. Farmakokinetykę worykonazolu badano u zdrowych ochotników, w specjalnych grupach pacjentów oraz u chorych. Po doustnym podaniu leku w dawkach 200 mg lub 300 mg dwa razy dziennie przez 14 dni u pacjentów z podwyższonym ryzykiem rozwoju aspergilozy (głównie u pacjentów z nowotworami złośliwymi tkanek limfatycznych i krwiotwórczych) badane charakterystyki farmakokinetyczne (szybkość i równomierne wchłanianie, kumulacja i nieliniowy charakter farmakokinetyki) były analogiczne do takich u zdrowych ochotników.

Farmakokinetyka worykonazolu ma charakter nieliniowy z powodu intensywnego metabolizmu. Wraz ze wzrostem dawki wzrost ekspozycji jest większy niż proporcjonalny. Obliczono, że po doustnym podaniu zwiększenie dawki leku z 200 mg do 300 mg dwa razy dziennie prowadzi do wzrostu ekspozycji (AUCτ) średnio 2,5-krotnie. Dawkę ładującą doustną 200 mg (lub 100 mg u pacjentów z masą ciała poniżej 40 kg) osiąga ekspozycję odpowiadającą podaniu dawki 3 mg/kg dożylnie. Dawkę ładującą doustną 300 mg (lub 150 mg u pacjentów z masą ciała poniżej 40 kg) osiąga ekspozycję odpowiadającą podaniu dawki 4 mg/kg dożylnie. Po podaniu dawek ładujących worykonazolem doustnie lub dożylnie stężenia worykonazolu w osoczu krwi zbliżone do stanu równowagi osiągane są w ciągu pierwszych 24 godzin terapii. Jeśli nie stosuje się trybu dawkowania ładującego, przy wielokrotnym podawaniu worykonazolu dwa razy dziennie u większości pacjentów kumulacja z osiągnięciem stężenia równowagowego w osoczu krwi następuje w 6. dniu.

Bezpieczny czas stosowania hydroksypropylobetadekstryny u ludzi wynosi tylko 21 dni (250 mg/kg/dzień).

Wchłanianie. Worykonazol jest szybko i prawie całkowicie wchłaniany po doustnym podaniu z maksymalnym stężeniem (Cmax) osiąganym po 1-2 godzinach od podania. Biodostępność absolutna worykonazolu po doustnym podaniu wynosi 96 %. Po wielokrotnym podawaniu worykonazolu z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu stężenia Cmax i AUCτ obniżają się odpowiednio o 34 % i 24 %. Zmiana pH soku żołądkowego nie wpływa na wchłanianie worykonazolu.

Rozkład. Objętość rozkładu worykonazolu w stanie równowagi szacowana jest na poziomie 4,6 l/kg, co wskazuje na znaczny rozkład w tkankach. Wiązanie worykonazolu z białkami osocza krwi szacowane jest na poziomie 58 %. Worykonazol wykryto w ilościach możliwych do wykrycia we wszystkich próbkach płynu mózgowo-rdzeniowego pobranych od 8 pacjentów w ramach programu badawczo-beneficjentnego.

Metabolizm. Badania in vitro wykazały, że worykonazol jest metabolizowany przez izoenzymy CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4 cytochromu P450. Worykonazol charakteryzuje się dużą zmiennością farmakokinetyczną u różnych osób.

Badania in vivo wykazały, że CYP2C19 odgrywa istotną rolę w metabolizmie worykonazolu. Ten enzym charakteryzuje się polimorfizmem genetycznym. Można oczekiwać, że 15-20 % pacjentów rasy mongolskiej będzie charakteryzować się powolnym metabolizmem tego leku. Wśród przedstawicieli rasy europejskiej i czarnoskórej liczba osób z powolnym metabolizmem wynosi 3-5 %. Badania przeprowadzone z udziałem zdrowych ochotników rasy europejskiej i Japończyków wykazały, że u „powolnych metabolizatorów” worykonazolu AUCτ jest średnio 4-krotnie wyższe niż w grupie porównawczej – u homozygotycznych „szybkich metabolizatorów” worykonazolu. Heterozygotyczni „szybcy metabolizatorzy” worykonazolu mają średnio 2-krotnie wyższą ekspozycję leku niż w grupie porównawczej – u homozygotycznych „szybkich metabolizatorów”.

Głównym metabolitem worykonazolu jest N-tlenek, który stanowi 72 % całkowitej ilości znakowanych radioaktywnym izotopem metabolitów krążących w osoczu krwi. Ten metabolit charakteryzuje się minimalną aktywnością przeciwdrożdżyczą i nie wpływa na ogólną skuteczność worykonazolu.

Wydalanie. Worykonazol jest wydalany z organizmu poprzez metabolizm wątrobowy, mniej niż 2 % podanej dawki wydaje się z moczem w niezmienionej formie.

Po zastosowaniu znakowanego radioaktywnym izotopem worykonazolu w moczach wykryto około 80 % radioaktywności po wielokrotnym dożylnym podaniu leku i 83 % – po wielokrotnym doustnym podaniu. Większość (> 94 %) substancji radioaktywnych była wydalana z organizmu w ciągu pierwszych 96 godzin zarówno po dożylnej, jak i doustnej aplikacji leku.

Czas półtrwania (T½) worykonazolu zależy od dawki i wynosi około 6 godzin po doustnym podaniu dawki 200 mg. Ze względu na nieliniową farmakokinetykę T½ nie jest stosowane do oceny kumulacji lub eliminacji worykonazolu.

Farmakokinetyka u specjalnych grup pacjentów

Płeć. W badaniu wielokrotnego doustnego podawania worykonazolu stężenia Cmax i AUCτ u zdrowych młodych kobiet były odpowiednio o 83 % i o 113 % wyższe niż u zdrowych młodych mężczyzn (18-45 lat). W tym samym badaniu nie zaobserwowano żadnych istotnych statystycznie różnic między tymi wskaźnikami u zdrowych mężczyzn i kobiet starszych (≥ 65 lat). W programie klinicznym nie dokonywano korekty dawki w zależności od płci uczestników badań. Profile bezpieczeństwa i stężenia leku w osoczu krwi u kobiet i mężczyzn były analogiczne. W związku z tym nie ma potrzeby korekty dawki leku w zależności od płci.

Pacjenci starsi. W badaniu klinicznym wielokrotnego doustnego podawania leku stężenia Cmax i AUCτ u zdrowych mężczyzn starszych (≥ 65 lat) były odpowiednio o 61 % i o 86 % wyższe niż u zdrowych młodych mężczyzn (18-45 lat). Nie zaobserwowano żadnych istotnych statystycznie różnic stężeń Cmax i AUCτ u zdrowych kobiet starszych (≥ 65 lat) i zdrowych młodych kobiet (18-45 lat).

W badaniach klinicznych nie dokonywano korekty dawki w zależności od wieku. Obserwowano związek między stężeniami w osoczu a wiekiem. Profile bezpieczeństwa worykonazolu u młodych pacjentów i pacjentów starszych były podobne, dlatego nie ma potrzeby korekty dawki dla pacjentów starszych (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Dzieci. Zalecana dawka leku do doustnego stosowania dzieciom oparta jest na analizie farmakokinetycznej danych uzyskanych od 112 dzieci w wieku 2-12 lat z obniżoną odpornością i od 26 dzieci w wieku 12-17 lat z obniżoną odpornością. Oceny podawania wielokrotnych dawek 3 mg/kg, 4 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg i 8 mg/kg dwa razy dziennie dożylnie oraz wielokrotnych dawek 4 mg/kg, 6 mg/kg i 200 mg dwa razy dziennie doustnie (proszek do sporządzenia zawiesiny do doustnego stosowania) przeprowadzono w trzech badaniach farmakokinetycznych z udziałem dzieci. Dawki ładujące 6 mg/kg dwa razy dziennie dożylnie w pierwszym dniu, które towarzyszyły kolejne dawki 4 mg/kg dwa razy dziennie dożylnie i 300 mg dwa razy dziennie doustnie (tabletki), oceniano w jednym badaniu farmakokinetycznym z udziałem dzieci. W tej kategorii pacjentów zaobserwowano większą indywidualną zmienność w porównaniu z dorosłymi.

Porównanie parametrów farmakokinetycznych u dzieci i dorosłych wykazało, że oczekiwana całkowita ekspozycja (AUCτ) u dzieci po podaniu dawki ładującej 9 mg/kg dożylnie była porównywalna z AUCτ u dorosłych po podaniu dawki ładującej 6 mg/kg dożylnie. AUCτ u dzieci po podaniu dawek utrzymujących 4 mg/kg i 8 mg/kg dwa razy dziennie dożylnie była porównywalna z AUCτ u dorosłych po podaniu 3 mg/kg i 4 mg/kg dwa razy dziennie dożylnie. AUCτ u dzieci po podaniu dawki utrzymującej 9 mg/kg (maksymalnie 350 mg) dwa razy dziennie doustnie była porównywalna z AUCτ u dorosłych po podaniu 200 mg dwa razy dziennie doustnie. Ekspozycja worykonazolu po podaniu dawki 8 mg/kg dożylnie będzie 2-krotnie wyższa niż po podaniu dawki 9 mg/kg doustnie.

Wyższa niż u dorosłych dawka utrzymująca do stosowania dożylnego u dzieci odzwierciedla większą zdolność do eliminacji z powodu większej masy wątroby w stosunku do masy ciała. Po doustnym podaniu biodostępność leku może być obniżona u dzieci z niedostatecznym wchłanianiem i bardzo niską masą ciała w stosunku do wieku. W takich przypadkach zaleca się stosowanie worykonazolu dożylnie.

Ekspozycja worykonazolu u większości starszych dzieci była porównywalna z ekspozycją u dorosłych przy tym samym trybie dawkowania. Jednakże u niektórych starszych dzieci z niską masą ciała zaobserwowano niższą ekspozycję worykonazolu w porównaniu z dorosłymi. Wydaje się, że metabolizm worykonazolu u tych pacjentów jest podobny do metabolizmu u dzieci, a nie u dorosłych. Z uwagi na analizę farmakokinetyki populacyjnej dzieci w wieku 12-14 lat z masą ciała poniżej 50 kg powinny otrzymywać dawki dla dzieci (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Uszkodzenie funkcji nerek. U pacjentów z prawidłową funkcją nerek profil farmakokinetyczny hydroksypropylobetadekstryny, która wchodzi w skład preparatu Vizol, proszek do sporządzenia roztworu do wlewu, charakteryzuje się krótkim okresem półtrwania (1-2 godziny) i brakiem akumulacji po kolejnym podawaniu dawek dobowych. U zdrowych ochotników badań i u pacjentów z niewydolnością nerek od umiarkowanej do ciężkiej większość (>85 %) dawki hydroksypropylobetadekstryny w ilości 8 g wydaje się z moczem. U osób z łagodnym, umiarkowanym i ciężkim uszkodzeniem funkcji nerek okres półtrwania przekraczał wartości normalne odpowiednio około 2, 4 i 6 razy. U takich pacjentów kolejne wlewy mogą prowadzić do akumulacji hydroksypropylobetadekstryny aż do osiągnięcia stanu równowagi. Hydroksypropylobetadekstryna jest wydalana z organizmu podczas hemodializy, przy czym klirens wynosi 37,5±24 ml/min.

Uszkodzenie funkcji wątroby. Po jednorazowym doustnym podaniu leku (200 mg) u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym marskością wątroby (klasa A i B według klasyfikacji Childa-Pugha) stężenie AUC było o 233 % wyższe niż u pacjentów z prawidłową funkcją wątroby. Uszkodzenie funkcji wątroby nie wpływa na wiązanie worykonazolu z białkami krwi.

W trakcie badania klinicznego wielokrotnego doustnego podawania leku stężenie AUCτ było podobne u pacjentów z umiarkowaną marskością wątroby (klasa B według klasyfikacji Childa-Pugha), którzy stosowali dawkę utrzymującą 100 mg dwa razy dziennie, i u pacjentów z prawidłową funkcją wątroby, którzy stosowali po 200 mg leku dwa razy dziennie. Dane dotyczące farmakokinetyki leku u pacjentów z ciężką marskością wątroby (klasa C według klasyfikacji Childa-Pugha) są nieobecne (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Sposób stosowania i dawki”).

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Profilaktyka inwazyjnych infekcji grzybiczych podczas allogenicznej transplantacji szpiku kostnego u pacjentów z wysokim ryzykiem takich powikłań.

Vizol należy stosować dorosłym i dzieciom w leczeniu:

• inwazyjnego aspergilozy;
• kandydemię nie towarzyszącą neutropenii;
• ciężkich inwazyjnych infekcji wywołanych przez Candida (w tym С. krusei), opornych na flukenazol;
• ciężkich infekcji grzybiczych wywołanych przez gatunki Scedosporium i Fusarium.

Pacjentom z postępującymi infekcjami oraz infekcjami potencjalnie zagrażającymi życiu Vizol należy stosować jako terapię wstępną.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub dowolny składnik pomocniczy leku.
• Jednoczesne stosowanie z substancjami będącymi substratami CYP3A4, terfenadyną, astemizolem, cyzapyrydą, pimazydem lub chinidyną lub iwabradyną, ponieważ podwyższenie stężenia tych leków we krwi może prowadzić do wydłużenia interwału QTc i rzadko – do wystąpienia komorowej tachyarytmii typu „pируet” (torsades de pointes) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).
• Jednoczesne stosowanie z ryfampicyną, karbamazepiną i fenobarbitalem oraz z naparstnikiem (Hypericum perforatum), ponieważ te leki mogą znacząco obniżać stężenie worykonazolu we krwi (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).
• Jednoczesne stosowanie standardowych dawek worykonazolu z efawirenzem w dawce 400 mg na dobę lub wyższej, ponieważ stosowanie efawirenzu w takich dawkach znacząco obniża stężenie worykonazolu we krwi u zdrowych ochotników. Worykonazol znacząco podnosi również stężenie efawirenzu we krwi (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”; w przypadku stosowania niższych dawek patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).
• Jednoczesne stosowanie z wysokimi dawkami rytonawiru (400 mg lub więcej 2 razy na dobę), ponieważ stosowanie takich dawek rytonawiru prowadzi do znaczącego obniżenia stężenia worykonazolu we krwi u zdrowych ochotników (w przypadku stosowania niższych dawek rytonawiru patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).
• Jednoczesne stosowanie z alkaloidami sporzyni (ergotamina, dihydroergotamina), które są substratami CYP3A4, ponieważ podwyższenie stężenia tych leków we krwi może prowadzić do ergotyzmu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).
• Jednoczesne stosowanie z sirolimusem, ponieważ worykonazol może znacząco podnosić stężenie sirolimusu we krwi (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).
• Jednoczesne stosowanie z nałokszegeolem, substratem CYP3A4, ponieważ podwyższenie stężenia nałokszegeolu we krwi może sprowokować objawy odstawienia opioidów (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).
• Jednoczesne stosowanie worykonazolu z tolvaptanem, ponieważ silne inhibitory CYP3A4, takie jak worykonazol, znacząco podnoszą stężenie tolvaptanu we krwi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).
• Jednoczesne stosowanie worykonazolu z lurazydonom, ponieważ znaczne zwiększenie ekspozycji na lurazydon może prowadzić do poważnych działań niepożądanych (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).
• Jednoczesne stosowanie z wenetoklaksem na początku leczenia i w trakcie fazy dozowania wenetoklaksu, ponieważ worykonazol najprawdopodobniej znacząco podnosi stężenie wenetoklaksu we krwi i zwiększa ryzyko zespołu lizy nowotworowej (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Worykonazol hamuje aktywność i jest metabolizowany przez izoenzymy cytochromu P450: CYP2C19, CYP2C9 oraz CYP3A4. Inhibitory lub induktory tych izoenzymów mogą odpowiednio podnosić lub obniżać stężenie worykonazolu we krwi, a worykonazol może zwiększać stężenie we krwi substancji, które są metabolizowane przez te izoenzymy cytochromu P450, w szczególności substancji metabolizowanych przez CYP3A4, ponieważ worykonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4, choć wzrost AUC zależy od substratu (patrz tabela 6).

Badania interakcji leków prowadzono u zdrowych ochotników płci męskiej, którzy przyjmowali worykonazol doustnie 200 mg 2 razy na dobę wielokrotnie aż do osiągnięcia stanu równowagi. Uzyskane wyniki mają również zastosowanie do innych grup pacjentów i mogą być uwzględniane przy innych drogach podania.

Worykonazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują inne leki wydłużające interwał QTc. W przypadkach, gdy worykonazol może również zwiększać stężenie we krwi substancji metabolizowanych przez izoenzymy CYP3A4 (niektóre leki przeciwhistaminowe, chinidyna, cyzapyryda, pimazyd, iwabradyna), ich jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane.

Informacje dotyczące interakcji worykonazolu z innymi lekami przedstawiono w tabeli 6. Kierunek strzałek dla każdego parametru farmakokinetycznego oparto na 90% przedziale ufności geometrycznego średniego stosunku.

Symbole i skróty użyte w tabeli oraz ich znaczenie: ↔ – w zakresie 80–125%; ↑ – powyżej 80–125%; ↓ – poniżej 80–125%; * – dwukierunkowe interakcje; AUCτ – pole pod krzywą stężenia w okresie dawkowania; AUCt – pole pod krzywą od czasu „0” do czasu określonego; AUC0-∞ – pole pod krzywą od czasu „0” do nieskończoności; n/z – niezastosowane.

Interakcje w tabeli 6 przedstawiono w następującej kolejności: jednoczesne stosowanie przeciwwskazane, jednoczesne stosowanie wymagające doboru dawki i dokładnej obserwacji klinicznej i biologicznej, jednoczesne stosowanie nie powodujące istotnych interakcji farmakokinetycznych, ale mogące budzić zainteresowanie kliniczne w danej dziedzinie terapeutycznej.

Tabela 6

Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania.

Wrażliwość. Preparat Vizol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z nadwrażliwością na inne azole (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Czas trwania stosowania. Nie należy stosować leku dożylnie dłużej niż przez 6 miesięcy.

Układ sercowo-naczyniowy. Worykonazol wiąże się z wydłużeniem odstępu QTc. Podczas stosowania worykonazolu rzadko obserwowano przypadki komorowej tachyarytmii typu „torsade de pointes” u pacjentów z czynnikami ryzyka, takimi jak wcześniejsza chemioterapia kardiotoksyczna, kardiomiopatia, hipokaliemia oraz jednoczesna terapia lekami mogącymi wywołać ten stan. Worykonazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z potencjalnie proarytmicznymi stanami, takimi jak:

• wrodzone lub nabyte wydłużenie odstępu QTc;
• kardiomiopatia, szczególnie w przypadku niewydolności serca;
• bradyarytmia zatokowa;
• obecność objawowej arytmii;
• jednoczesne stosowanie leków, które mogą wydłużać odstęp QTc.

Należy monitorować zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia; w razie potrzeby należy je korygować przed rozpoczęciem leczenia worykonazolem oraz w trakcie terapii (patrz sekcja „Sposób dawkowania i stosowania”). Przeprowadzono badanie wpływu jednorazowej dawki worykonazolu, przekraczającej czterokrotnie standardową dawkę dobową, na odstęp QTc u zdrowych ochotników. U żadnego uczestnika badania długość tego odstępu nie przekroczyła potencjalnie klinicznie istotnego progu 500 ms (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Reakcje związane z podaniem leku w infuzji

Podczas podawania leku w formie infuzji obserwowano reakcje związane z infuzją, głównie zawroty głowy i nudności. W zależności od ciężkości objawów należy rozważyć możliwość przerwania terapii (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Hepatotoksyczność. W trakcie badań klinicznych stosowanie worykonazolu wiązano z poważnymi reakcjami ze strony wątroby (w tym z klinicznie wyraźnym zapaleniem wątroby, cholestazą i fulminantną niewydolnością wątroby, w tym zakończoną zgonem). Reakcje ze strony wątroby występowały głównie u pacjentów z ciężkimi chorobami współistniejącymi (szczególnie z nowotworami układu krwiotwórczego). Przejściowe reakcje ze strony wątroby, w tym zapalenie wątroby i żółtaczka, obserwowano również u pacjentów bez innych zidentyfikowanych czynników ryzyka. Zaburzenia funkcji wątroby były odwracalne i zazwyczaj normalizowały się po odstawieniu leku (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Monitorowanie funkcji wątroby. Pacjentów stosujących worykonazol należy regularnie badać pod kątem hepatotoksyczności. Obserwacja pacjentów powinna obejmować laboratoryjną ocenę funkcji wątroby (w tym AST i ALT) na początku stosowania leku Vizol oraz co najmniej raz w tygodniu w pierwszym miesiącu leczenia. Czas trwania leczenia powinien być jak najkrótszy, jednak jeśli ze względu na ocenę stosunku ryzyka do korzyści leczenie jest kontynuowane (patrz sekcja „Sposób dawkowania i stosowania”), częstotliwość monitorowania może zostać zmniejszona do raz na miesiąc, pod warunkiem braku zmian w wynikach badań wątrobowych.

Jeśli wyniki badań wątrobowych wskazują na istotne podwyższenie, stosowanie leku Vizol należy przerwać, z wyjątkiem przypadków, gdy ocena medyczna stosunku ryzyka do korzyści uzasadnia kontynuację terapii.

Monitorowanie funkcji wątroby należy przeprowadzać zarówno u dzieci, jak i u dorosłych.

Poważne działania niepożądane ze strony skóry

• Fototoksyczność. Stosowanie leku Vizol wiązano dodatkowo z występowaniem reakcji fototoksycznych, takich jak piegi, łuszczycy, keratoza aktyniczna i pseudoporfiria. Wszystkim pacjentom, w tym dzieciom, podczas stosowania leku Vizol zaleca się unikanie bezpośredniego nasłonecznienia, noszenie ochronnego ubrania oraz stosowanie kremów z wysokim współczynnikiem ochrony (SPF).
• Rak płaskokomórkowy skóry. Spośród pacjentów, u których zdiagnozowano raka płaskokomórkowego skóry (w tym raka płaskokomórkowego skóry in situ, czyli chorobę Bowena), byli pacjenci, którzy wcześniej mieli objawy reakcji fototoksycznych. W przypadku wystąpienia reakcji fototoksycznych należy przeprowadzić konsultacje między specjalistami, przerwać stosowanie leku Vizol oraz rozważyć możliwość zastosowania innych leków przeciwgrzybiczych i skierować pacjenta do dermatologa. Jeśli leczenie lekiem Vizol jest kontynuowane, dermatolog powinien systematycznie i regularnie badać pacjenta w celu wczesnego wykrycia i leczenia możliwych zmian przednowotworowych. W przypadku wykrycia zmian przednowotworowych skóry lub raka płaskokomórkowego stosowanie leku Vizol należy przerwać (patrz sekcja „Długotrwałe leczenie” poniżej).
• Ciężkie reakcje skórne. Podczas stosowania worykonazolu zgłaszano przypadki ciężkich działań niepożądanych ze strony skóry (SCARs), takich jak zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze zapalenie skóry (TEN) i reakcja lekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS), które mogą być zagrażające życiu lub śmiertelne. Pacjentów z objawami wysypek należy dokładnie monitorować i przerwać stosowanie leku Vizol w przypadku objawów postępującej choroby.

Zaburzenia gruczołów nadnerczy

O przypadkach niedoczynności nadnerczy zgłaszano podczas stosowania przez pacjentów innych azoli (w tym worykonazolu).

Zarejestrowano przypadki odwracalnej niedoczynności nadnerczy u pacjentów otrzymujących worykonazol.

Zgłoszono niedoczynność nadnerczy u pacjentów otrzymujących azole, zarówno z kortykosteroidami, jak i bez nich. U pacjentów stosujących azole bez kortykosteroidów niedoczynność nadnerczy wiązana jest z bezpośrednim hamowaniem steroidogenezy przez azole. U pacjentów stosujących kortykosteroidy, hamowanie metabolizmu CYP3A4 związane z worykonazolem może prowadzić do nadmiaru kortykosteroidów i zahamowanie czynności nadnerczy (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania”). U pacjentów otrzymujących worykonazol jednocześnie z kortykosteroidami zgłaszano również zespół Cushinga, z lub bez późniejszej niedoczynności nadnerczy.

Pacjentów otrzymujących długotrwałe leczenie worykonazolem i kortykosteroidami (w tym kortykosteroidy wziewne, takie jak budezonid, oraz kortykosteroidy do stosowania miejscowego w nosie) należy dokładnie monitorować pod kątem zaburzeń czynności kory nadnerczy zarówno w trakcie leczenia, jak i po odstawieniu worykonazolu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Pacjentów należy poinstruować o konieczności natychmiastowego skorzystania z pomocy medycznej w przypadku wystąpienia objawów zespołu Cushinga lub niedoczynności nadnerczy.

Długotrwałe leczenie. Długotrwałe stosowanie leku (w celu leczenia lub profilaktyki) przez ponad 180 dni (6 miesięcy) wymaga starannej oceny stosunku korzyści do ryzyka. Ponadto lekarze powinni rozważyć możliwość zmniejszenia dawki leku Vizol (patrz sekcje „Farmakodynamika” i „Sposób dawkowania i stosowania”).

Zgłoszono przypadki raka płaskokomórkowego skóry (w tym raka płaskokomórkowego skóry in situ, czyli choroby Bowena), związane z długotrwałym stosowaniem worykonazolu.

U pacjentów po przeszczepach obserwowano nieinfekcyjny zapalenie okostnej z podwyższonym poziomem fluoru i fosfatazy alkalicznej. Jeśli u pacjenta rozwija się ból kostny, a objawy rentgenologiczne wskazują na zapalenie okostnej, należy przeprowadzić konsultacje między specjalistami i rozważyć konieczność przerwania stosowania leku Vizol.

Działania niepożądane ze strony narządu wzroku. Zgłaszano długotrwałe działania niepożądane ze strony narządu wzroku, w tym nieostre widzenie, zapalenie nerwu wzrokowego i obrzęk tarczy nerwu wzrokowego (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Działania niepożądane ze strony nerek. Zgłaszano rozwój ostrej niewydolności nerek podczas stosowania worykonazolu u pacjentów z ciężkimi chorobami. U pacjentów stosujących worykonazol możliwe jest pogorszenie funkcji nerek przy jednoczesnym stosowaniu leków nefrotoksycznych i/lub przy współistniejących stanach chorobowych (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Monitorowanie funkcji nerek. Należy monitorować pacjentów pod kątem możliwych zaburzeń funkcji nerek. Monitorowanie powinno obejmować ocenę parametrów laboratoryjnych, szczególnie stężenia kreatyniny w surowicy.

Monitorowanie funkcji trzustki. Podczas stosowania leku należy dokładnie monitorować pacjentów, szczególnie dzieci, z takimi czynnikami ryzyka ostrego zapalenia trzustki, jak niedawna chemioterapia lub przeszczepienie komórek macierzystych krwi. Może być konieczna obserwacja poziomu amylazy lub lipazy w surowicy.

Dzieci. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania worykonazolu u dzieci poniżej 2. roku życia nie zostały ustalone (patrz sekcje „Farmakodynamika” i „Działania niepożądane”). Worykonazol zaleca się stosować dzieciom od 2. roku życia. U dzieci częściej obserwowano podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Monitorowanie funkcji wątroby jest konieczne zarówno u dorosłych, jak i u dzieci. U pacjentów w wieku 2–12 lat biodostępność doustna leku może być ograniczona z powodu złego wchłaniania i bardzo niskiej masy ciała. Takim pacjentom zaleca się stosowanie leku dożylnie.

• Ciężkie działania niepożądane ze strony skóry (w tym rak płaskokomórkowy skóry). U dzieci częstotliwość występowania reakcji fototoksycznych jest wyższa. Jeśli u pacjentów z tej grupy obserwuje się postępujące zmiany w kierunku raka płaskokomórkowego skóry, należy podjąć wzmocnione środki ochrony przed promieniowaniem słonecznym. Dzieciom, które mają objawy fotostarzenia, takie jak piegi lub łuszczycy, zaleca się regularne badania u dermatologa oraz unikanie oddziaływania promieni słonecznych nawet po odstawieniu leku.

Profilaktyka. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem (hepatotoksyczność, ciężkie reakcje skórne, w tym fototoksyczność i rak płaskokomórkowy, ciężkie lub długotrwałe zaburzenia wzroku oraz zapalenie okostnej) należy rozważyć możliwość przerwania stosowania worykonazolu i zastosowania alternatywnych leków przeciwgrzybiczych.

Fenytoina (substrat CYP2C9 i silny induktor CYP450). Podczas jednoczesnego stosowania fenytoiny i worykonazolu zaleca się dokładne monitorowanie stężenia fenytoiny w osoczu. Jednoczesnego stosowania worykonazolu i fenytoiny należy unikać, chyba że korzyść przewyższa ryzyko (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Efawiernz (induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4). Podczas jednoczesnego stosowania worykonazolu i efawiernzu dawkę worykonazolu należy zwiększyć do 400 mg co 12 godzin, a dawkę efawiernzu zmniejszyć do 300 mg co 24 godziny (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Sposób dawkowania i stosowania”).

Ryfabutyna (silny induktor CYP450). Podczas jednoczesnego stosowania worykonazolu i ryfabutyny konieczne jest dokładne monitorowanie parametrów morfologii krwi oraz działań niepożądanych związanych ze stosowaniem ryfabutyny (takich jak zapalenie tuniczki naczyniowej oka). Jednoczesnego stosowania worykonazolu i ryfabutyny należy unikać, chyba że korzyść przewyższa ryzyko (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Rytonawir (silny induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4). Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i niskich dawek rytonawiru (100 mg 2 razy dziennie), chyba że korzyść dla pacjenta z zastosowania worykonazolu przewyższa ryzyko (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Ewerolimus (substrat CYP3A4, substrat białka P-glikoproteinowego). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania ewerolimusu i worykonazolu, ponieważ przewiduje się, że worykonazol powoduje istotne zwiększenie stężenia ewerolimusu. Dotychczas brak wystarczających informacji dotyczących dawkowania (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Naloksegol (substrat CYP3A4). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania naloksegolu i worykonazolu, ponieważ oczekuje się, że worykonazol istotnie zwiększy stężenie naloksegolu. Obecnie brak wystarczających danych, aby zalecić dawkowanie naloksegolu w tej sytuacji (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Metadon (substrat CYP3A4). Podczas jednoczesnego stosowania metadonu i worykonazolu zaleca się dokładne badanie pod kątem rozwoju działań niepożądanych i objawów toksyczności, które może wywołać metadon (w tym wydłużenie odstępu QTc), ponieważ stężenie metadonu wzrasta podczas jednoczesnego stosowania worykonazolu. Może być konieczne zmniejszenie dawki metadonu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Opiaty krótkodziałające (substraty CYP3A4). Podczas jednoczesnego stosowania opioidów krótkodziałających i worykonazolu należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki alfentanilu, fentanylu i innych opioidów krótkodziałających o podobnej strukturze do alfentanilu i metabolizowanych przez CYP3A4 (takich jak sufentanil) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Może być konieczne częste monitorowanie działań niepożądanych związanych ze stosowaniem opioidów (w tym dłuższy czas monitorowania czynności oddechowych), ponieważ jednoczesne stosowanie opioidów krótkodziałających z worykonazolem wydłuża T½ alfentanilu czterokrotnie, a także ze względu na niezależnie opublikowane dane z jednego badania, które wykazały, że jednoczesne stosowanie fentanylu i worykonazolu prowadzi do zwiększenia średniego stężenia AUC0-∞ fentanylu.

Opiaty długodziałające (substraty CYP3A4). Podczas jednoczesnego stosowania opioidów długodziałających i worykonazolu należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki oksykodonu i innych opioidów długodziałających metabolizowanych przez CYP3A4 (np. hydrokodonu). Może być konieczne częste monitorowanie działań niepożądanych związanych ze stosowaniem opioidów (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Flukonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4). Jednoczesne doustne stosowanie worykonazolu i flukonazolu prowadzi do istotnego wzrostu wartości Cmax i AUCτ worykonazolu u zdrowych ochotników. Nie wiadomo, jakie zmniejszenie dawki i/lub częstotliwości stosowania worykonazolu i flukonazolu pozwoli uniknąć tego efektu. Podczas stosowania worykonazolu bezpośrednio po flukonazolu zaleca się monitorowanie działań niepożądanych związanych z worykonazolem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Brakuje wystarczających danych dotyczących stosowania worykonazolu u kobiet w ciąży.

Badania na zwierzętach wykazały obecność toksyczności rozrodczej. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane.

Preparatu Vizol nie należy stosować w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy korzyść dla matki wyraźnie przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.

Kobietom w wieku rozrodczym, które mogą zajść w ciążę, należy stosować skuteczne środki antykoncepcyjne podczas stosowania leku.

Karmienie piersią. Wydzielanie worykonazolu w mleko matki nie zostało zbadane, dlatego należy przerwać karmienie piersią w okresie terapii lekiem Vizol.

Płodność. Badania na zwierzętach nie wykazały pogorszenia płodności u samców i samic szczurów.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Worykonazol ma umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn. Stosowanie leku może powodować odwracalne zaburzenia wzroku, w tym nieostre widzenie, zmienione/wzmocnione postrzeganie wzrokowe i/lub fotofobię. W przypadku wystąpienia takich objawów pacjenci powinni unikać potencjalnie niebezpiecznych czynności, takich jak prowadzenie pojazdów i praca z maszynami.

Sposób stosowania i dawki.

Przed rozpoczęciem stosowania leku Vizol oraz w trakcie jego stosowania należy monitorować zaburzenia równowagi elektrolitowej, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia, oraz w razie potrzeby korygować te zaburzenia (patrz rozdział „Szczególne wskazania”).

Zaleca się podawanie Vizol w maksymalnej szybkości 3 mg/kg/godz. przez 1–3 godziny.

Leczenie

Dorośli. Aby osiągnąć w pierwszym dniu stężenia w osoczu krwi zbliżone do stanu równowagi, leczenie lekiem Vizol należy rozpocząć od odpowiedniego trybu dawek ładujących doustnie lub dożylnie. Ze względu na wysoką biodostępność worykonazolu po podaniu doustnym (96%), w przypadku istnienia wskazań klinicznych można zmieniać drogę podania z dożylnej na doustną i odwrotnie. Szczegółowe zalecenia dotyczące dawkowania podano w tabeli 7.

Tabela 7

* W tym przypadku u pacjentów w wieku od 15 lat.

Trwanie leczenia. Czas trwania leczenia powinien być jak najkrótszy, w zależności od odpowiedzi klinicznej i mykologicznej pacjenta. W przypadku konieczności stosowania leku przez okres dłuższy niż 180 dni (6 miesięcy) należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka (patrz punkty «Farmakodynamika» i «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania»).

Korekta dawki dla dorosłych. Jeżeli pacjenci nie tolerują podania dożylnego leku w dawce 4 mg/kg 2 razy na dobę, dawkę leku należy zmniejszyć do 3 mg/kg 2 razy na dobę.

W przypadku braku odpowiedniej odpowiedzi na leczenie dawkę utrzymującą można zwiększyć do 300 mg 2 razy na dobę doustnie. U pacjentów z masą ciała mniejszą niż 40 kg dawkę leku można zwiększyć do 150 mg 2 razy na dobę doustnie.

Pacjentom z nietolerancją stosowania zwiększonych dawek leku należy stopniowo zmniejszać dawkę o 50 mg do osiągnięcia dawki utrzymującej 200 mg 2 razy na dobę doustnie (lub 100 mg 2 razy na dobę doustnie u pacjentów z masą ciała mniejszą niż 40 kg).

W przypadku wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem należy rozważyć możliwość przerwania stosowania worykonazolu i rozpoczęcia stosowania alternatywnych środków przeciwgrzybiczych (patrz punkty «Farmakodynamika» i «Działania niepożądane»).

Dobór dawki przy jednoczesnym stosowaniu z innymi lekami. Worykonazol można stosować jednocześnie z ryfabutyną lub fenytoiną pod warunkiem zwiększenia dawki utrzymującej worykonazolu do 5 mg/kg 2 razy na dobę dożylnie (patrz punkty «Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji» i «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania»).

Worykonazol można stosować jednocześnie z efawirenzem pod warunkiem zwiększenia dawki utrzymującej worykonazolu do 400 mg co 12 godzin i zmniejszenia dawki efawirenzu o 50 %, czyli do 300 mg 1 raz na dobę. Po odstawieniu worykonazolu należy stosować początkową dawkę efawirenzu (patrz punkty «Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji» i «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania»).

Pacjenci w podeszłym wieku. Nie ma potrzeby korekty dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt «Farmakokinetyka»).

Naruszenie funkcji nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek od umiarkowanej do ciężkiej (klirens kreatyniny <50 ml/min) dochodzi do akumulacji hydroksypropylobetadekstryny. Takim pacjentom należy stosować worykonazol doustnie, z wyjątkiem przypadków, gdy korzyść z dożylnej aplikacji worykonazolu przewyższa ryzyko. U tych pacjentów należy dokładnie monitorować poziom kreatyniny w surowicy. W przypadku wzrostu poziomu kreatyniny należy rozważyć zmianę drogi podania worykonazolu na doustną (patrz punkt «Farmakokinetyka»).

Klirens worykonazolu podczas hemodializy wynosi 121 ml/min. Ilość worykonazolu wydalana w trakcie 4-godzinnego seansu hemodializy jest niewystarczająca, aby konieczna była korekta dawki leku.

Klirens hydroksypropylobetadekstryny podczas hemodializy wynosi 37,5 ± 24 ml/min.

Naruszenie funkcji wątroby

Pacjentom z marskością wątroby w stopniu łagodnym i umiarkowanym (klasa A lub B według klasyfikacji Childa-Pugha) zaleca się stosowanie standardowych schematów dawkowania ładunkowego, natomiast dawkę utrzymującą należy zmniejszyć o połowę (patrz punkt «Farmakokinetyka»).

Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania worykonazolu u pacjentów z ciężką przewlekłą marskością wątroby (klasa C według klasyfikacji Childa-Pugha).

Informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania worykonazolu u pacjentów z odchyleniami wyników badań czynności wątroby (aspartaminotransferaza (AST), alaninotransferaza (ALT), fosfataza alkaliczna (ALP) i bilirubina ogólna przekraczające górny limit normy więcej niż 5-krotnie) są ograniczone.

Stosowanie worykonazolu wiązało się ze wzrostem wskaźników czynności wątroby i objawami klinicznymi uszkodzenia wątroby, takimi jak żółtaczka, dlatego lek należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby tylko wtedy, gdy korzyść przewyższa potencjalne ryzyko. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby należy dokładnie monitorować rozwój efektów toksycznych leku (patrz punkt «Działania niepożądane»).

Sposób stosowania

Przed podaniem w formie dożylnej infuzji lek należy rozpuścić i rozcieńczyć. Vizol nie jest przeznaczony do bolusowego wstrzykiwania.

W celu uzyskania 20 ml klarownego roztworu stężonego zawierającego 10 mg/ml worykonazolu proszek należy rozpuścić w 19 ml wody do wstrzykiwań lub w 19 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9 %) do wlewu. Nie należy stosować fiolki z lekiem Vizol, jeśli rozpuszczalnik nie zostanie wciągnięty do fiolki siłą próżni. Zaleca się stosowanie standardowej (nieautomatycznej) strzykawki o pojemności 20 ml w celu zapewnienia dokładnej objętości (19 ml) wody do wstrzykiwań lub roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9 %) do wlewu.

Lek przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego użytku; można stosować tylko klarowny roztwór, wolny od zanieczyszczeń mechanicznych.

Aby uzyskać roztwór nadający się do infuzji, należy dodać odpowiednią objętość otrzymanego po rozpuszczeniu roztworu stężonego do zalecanego roztworu do wlewu zgodnego z lekiem (szczegółowe informacje podano poniżej), aby uzyskać roztwór worykonazolu o stężeniu 0,5–5 mg/ml.

Tabela 8

Wymagane objętości stężonego roztworu leku Vizol (10 mg/ml)

Roztwór po rekonstytucji może być rozcieńczany:

• 9 mg/ml (0,9 %) roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań;
• roztworem Ringer’a-laktatu do infuzji dożylnej;
• 5 % roztworem glukozy oraz roztworem Ringer’a-laktatu do infuzji dożylnej;
• 5 % roztworem glukozy oraz 0,45 % roztworem chlorku sodu do infuzji dożylnej;
• 5 % roztworem glukozy do infuzji dożylnej;
• 5 % roztworem glukozy z 20 mEq chlorku potasu do infuzji dożylnej;
• 0,45 % roztworem chlorku sodu do infuzji dożylnej;
• 5 % roztworem glukozy oraz 0,9 % roztworem chlorku sodu do infuzji dożylnej.

Znajomość zgodności worykonazolu z innymi rozpuszczalnikami jest nieznana.

Wszelkie pozostałości niewykorzystanego roztworu należy zutylizować zgodnie z lokalnymi przepisami.

Informacja dotycząca stosowania leku w celu profilaktyki podana jest poniżej.

Stabilność chemiczna i fizyczna odtworzonego produktu była potwierdzona przez 24 godziny w temperaturze 2–8 °C.

Stabilność chemiczna i fizyczna rozcieńczonego produktu była potwierdzona przez 6 godzin w temperaturze 25 °C.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia lek należy stosować natychmiast. Jeżeli nie zostanie to zrobione, czas i warunki przechowywania przed użyciem są odpowiedzialnością użytkownika.

Profilaktyka u dorosłych i dzieci

Profilaktykę należy rozpocząć w dniu przeszczepienia, jej trwanie może wynosić do 100 dni. Profilaktyka powinna być jak najkrótsza, w zależności od ryzyka wystąpienia inwazyjnych infekcji grzybiczych, które są określane na podstawie objawów neutropenii lub immunosupresji. Kontynuowanie profilaktyki do 180 dni po przeszczepieniu jest możliwe tylko w przypadku trwającej immunosupresji lub reakcji „przeszczep przeciwko gospodarzowi”.

Dozowanie. Zalecany schemat dawkowania w celu profilaktyki jest taki sam, jak w leczeniu w odpowiednich grupach wiekowych (patrz tabele 7 i 8).

Trwanie profilaktyki. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania worykonazolu przez ponad 180 dni nie zostały odpowiednio zbadane w badaniach klinicznych.

Stosowanie worykonazolu w celu profilaktyki przez ponad 180 dni (6 miesięcy) wymaga starannego ocenienia stosunku korzyści do ryzyka.

Następna informacja dotyczy zarówno leczenia, jak i profilaktyki

Korekta dawki. Korekta dawki w przypadku niewystarczającej skuteczności lub wystąpienia powiązanych z leczeniem działań niepożądanych nie jest zalecana przy stosowaniu leku w celu profilaktyki.

Dzieci.

Lek stosuje się u dzieci od 2. roku życia. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania worykonazolu u dzieci poniżej 2. roku życia nie zostały ustalone.

Informacja dotycząca stosowania leku w celu profilaktyki u dzieci podana jest powyżej.

Dzieci w wieku 2–12 lat oraz dzieci w wieku 12–14 lat z masą ciała <50 kg

Zalecany schemat leczenia:

Tabela 9

Zaleca się rozpoczęcie terapii od podania dożylnego, a możliwość podawania leku doustnie należy rozważyć dopiero po osiągnięciu istotnego poprawy klinicznej. Należy zaznaczyć, że dawka dożylna 8 mg/kg zapewnia ekspozycję worykonazolu około 2 razy wyższą niż ekspozycja po podaniu dawki 9 mg/kg doustnie.

Dzieci w wieku 12–14 lat o masie ciała ≥ 50 kg oraz dzieci w wieku 15–17 lat niezależnie od masy ciała powinny otrzymywać takie same dawki worykonazolu, jak dorośli.

Dobór dawki u dzieci w wieku 2–12 lat oraz u dzieci w wieku 12–14 lat o masie ciała < 50 kg. Jeśli odpowiedź pacjenta na leczenie jest niewystarczająca, dawkę leku dożylnie można zwiększać o 1 mg/kg. Jeśli pacjent nie toleruje leczenia, dawkę leku Vizol dożylne należy zmniejszać o 1 mg/kg.

Stosowanie leku u dzieci w wieku 2–12 lat z niewydolnością nerek lub wątroby nie było badane (patrz punkty «Farmakokinetyka» oraz «Działania niepożądane»).

Przedawkowanie.

W trakcie badań klinicznych zgłoszono 3 przypadki przypadkowego przedawkowania. Wszystkie 3 przypadki dotyczyły dzieci, którym podano lek dożylne w dawce nawet 5 razy wyższej niż zalecana. Jedynym zgłoszonym działaniem niepożądanym była fotofobia trwająca 10 minut. Antydota na worykonazol nie jest znane.

Clirens worykonazolu podczas dializy krwi wynosi 121 ml/min. Clirens hydroksypropylobetadekstryny podczas dializy krwi wynosi 37,5 ± 24 ml/min.

W przypadku przedawkowania dializa krwi może wspomagać wydalanie worykonazolu i hydroksypropylobetadekstryny z organizmu.

Reakcje niepożądane.

Profil bezpieczeństwa worykonazolu u dorosłych opiera się na informacjach z zintegrowanej bazy danych bezpieczeństwa obejmującej ponad 2000 osób (w tym 1603 dorosłych pacjentów uczestniczących w badaniach terapeutycznych) oraz dodatkowo 270 dorosłych pacjentów z badań profilaktycznych. Grupa ta była wystarczająco zróżnicowana i obejmowała pacjentów z nowotworami układu krwiotwórczego, chorych zakażonych HIV z kandydozą przełyku i zakażeniami grzybiczymi opornymi na leczenie, pacjentów bez neutropenii z kandydemią lub aspergilozą oraz zdrowych ochotników.

Do najczęściej występujących reakcji niepożądanych należą zaburzenia widzenia, gorączka, wysypka, wymioty, nudności, biegunka, ból głowy, obrzęki obwodowe, odchylenia wyników badań czynności wątroby, zaburzenia oddychania oraz ból brzucha.

Ogólnie reakcje niepożądane miały charakter od łagodnego do umiarkowanego. Analiza danych bezpieczeństwa nie wykazała istotnych różnic klinicznych w zależności od wieku, rasy ani płci.

Ponieważ większość badań była otwarta, poniżej wymieniono wszystkie reakcje niepożądane, które mogą mieć związek przyczynowo-skutkowy z lekiem. Reakcje niepożądane określono na podstawie danych połączonych dotyczących 1873 dorosłych pacjentów uczestniczących w badaniach terapeutycznych (1603) i badaniach profilaktycznych (270). Reakcje niepożądane są wymienione według układów i klas narządów oraz częstości występowania: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 i <1/10), rzadko (≥1/1000 i <1/100), rzadko (≥1/10000 i <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000) oraz częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych informacji). W ramach każdej grupy reakcje niepożądane są wymienione według malejącego stopnia nasilenia.

Infekcje i inwazje

Często: zapalenie zatok.

Rzadko: kolit pseudobłoniasty.

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślonego zachowania (w tym torbiele i polipy)

Częstość nieznana: raka płaskokomórkowego (w tym raka płaskokomórkowego skóry in situ, czyli chorobę Bowena)*.

Układ krwi i chłonny

Często: agranulocytoza1, pancytopenia, trombocytopenia2, leukopenia, anemia.

Rzadko: niedostateczność szpiku kostnego, limfadenopatia, eozynofilia.

Rzadko: zespół rozproszonego krzepnięcia wewnątrznaczyniowego (DIC).

Układ odpornościowy

Rzadko: nadwrażliwość.

Rzadko: reakcje anafilaktyczne.

Układ内分泌owy

Rzadko: niedostateczność nadnerczy, hipotyreozę.

Rzadko: nadczynność tarczycy.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Bardzo często: obrzęki obwodowe.

Często: hipoglikemia, hipokaliemia, hiponatremia.

Zaburzenia psychiczne

Często: depresja, halucynacje, lęk, bezsenność, niepokój, pobudzenie psychoruchowe, dezorientacja.

Układ nerwowy

Bardzo często: ból głowy.

Często: drgawki, omdlenia, drżenie, nadciśnienie3, parestezje, senność, zawroty głowy.

Rzadko: obrzęk mózgu, encefalopatia4, zaburzenia pozapiramidowe5, neuropatia obwodowa, ataksja, hipestezja, dysgezja.

Rzadko: encefalopatia wątrobowa, zespół Guillaina-Barrégo, niestagmus.

Układ wzroku

Bardzo często: zaburzenia widzenia6.

Często: krwawienia do siatkówki.

Rzadko: zaburzenia nerwu wzrokowego7, obrzęk tarczy nerwu wzrokowego8, kryz oczny, podwójne widzenie, zapalenie twardówki, zapalenie powiek.

Rzadko: zapalenie nerwu wzrokowego, zamglenie rogówki.

Układ słuchu i przedsionkowy

Rzadko: obniżenie słuchu, zawroty głowy, szumy w uszach.

Układ sercowo-naczyniowy

Często: arytmia nadkomorowa, tachykardia, bradykardia.

Rzadko: migotanie komór, ekstrasystolia komorowa, tachykardia komorowa, wydłużenie odcinka QT w EKG, tachykardia nadkomorowa.

Rzadko: tachykardia komorowa typu „dziewiątka”, całkowite blokowanie przedsionkowo-komorowe, blokada odnogi pęczka Hisa, rytm węzłowy.

Układ naczyniowy

Często: hipotensja tętnicza, zapalenie żył.

Rzadko: zapalenie żył z zakrzepem, zapalenie limfatycznych.

Układ oddechowy, klatka piersiowa i śródpiersie

Bardzo często: duszność9.

Często: ostry zespół ostrej niewydolności oddechowej, obrzęk płuc.

Układ pokarmowy

Bardzo często: biegunka, wymioty, ból brzucha, nudności.

Często: zapalenie warg, dyspepsja, zaparcia, zapalenie dziąseł.

Rzadko: zapalenie otrzewnej, zapalenie trzustki, obrzęk języka, zapalenie dwunastnicy, zapalenie żołądka i jelit, zapalenie języka.

Układ wątrobowo-żółciowy

Bardzo często: odchylenia wyników badań czynności wątroby.

Często: żółtaczka, żółtaczka cholestaryczna, zapalenie wątroby10.

Rzadko: niewydolność wątroby, powiększenie wątroby, zapalenie pęcherzyka żółciowego, kamica żółciowa.

Układ skórny i podskórny

Bardzo często: wysypka.

Często: dermatyt odłuszczający, łysienie, wysypka makularna i plamista, swędzenie, zaczerwienienie.

Rzadko: zespół Stevensa-Johnsona8, fototoksyczność, purpura, pokrzywka, zapalenie skóry alergiczne, wysypka plamista, wysypka plamisto-plamista, egzema.

Rzadko: toksyczny epidermalny nekroliz8, reakcja lekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS)8, obrzęk naczynioruchowy, keratosis actinica*, pseudoporfiria, erythema multiforme, łuszczycę, toksydermię.

Częstość nieznana: toczeń rumieniowaty skórny*, piegi*, pieprzaki*.

Układ mięśniowo-szkieletowy i tkanki łącznej

Często: ból pleców.

Rzadko: zapalenie stawów.

Częstość nieznana: zapalenie okostnej*.

Układ moczowy i nerek

Często: ostra niewydolność nerek, krwiomocz.

Rzadko: martwica kanalików nerkowych, białkomocz, zapalenie nerek.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania

Bardzo często: gorączka.

Często: ból klatki piersiowej, obrzęk twarzy11, osłabienie, dreszcze.

Rzadko: reakcje w miejscu podania, choroby typu grypowego.

Wyniki badań

Często: podwyższenie stężenia kreatyniny we krwi.

Rzadko: podwyższenie stężenia mocznika we krwi, podwyższenie stężenia cholesterolu we krwi.

* Reakcje niepożądane zgłoszone po wprowadzeniu worykonazolu na rynek.

1 W tym febrilną neutropenię i neutropenię.

2 W tym immunologiczną trombocytopeniczną purpurę.

3 W tym sztywność mięśni potylicznych i tężyczkę.

4 W tym encefalopatię hipoksyjno-izemijną i encefalopatię metaboliczną.

5 W tym akatyzję i parkinsonizm.

6 Zob. punkt „Zaburzenia widzenia” w sekcji „Reakcje niepożądane”.

7 Po wprowadzeniu worykonazolu na rynek zgłaszano długotrwałe zapalenie nerwu wzrokowego (zob. sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

8 Zob. sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”.

9 W tym duszność, w tym duszność podczas wysiłku fizycznego.

10 W tym uszkodzenie wątroby spowodowane lekiem, toksyczne zapalenie wątroby, uszkodzenie hepatocytów i hepatotoksyczność.

11 W tym obrzęk wokół oczu, obrzęk warg i obrzęk jamy ustnej.

Opis wybranych reakcji niepożądanych

Zaburzenia widzenia. Podczas badań klinicznych i terapeutycznych bardzo często obserwowano zaburzenia widzenia (w tym nieostre widzenie, światłowstręt, chloropsję, chromatopsję, ślepotę barw, cyanopsję, zaburzenia oka, obecność tęczowych hal w polu widzenia, ślepotę nocną, oscilopsję, fotopsje, migotliwe skotomy, obniżenie ostrości widzenia, jasność wzrokową, wypadanie pola widzenia, pływające zmętnienia ciała szklistego oraz ksanopsję), związane z zastosowaniem worykonazolu. Zaburzenia te miały charakter tymczasowy i całkowicie odwracalny, w większości przypadków ustępując spontanicznie w ciągu 60 minut; nie zaobserwowano istotnych klinicznie długotrwałych reakcji ze strony oka. Po wielokrotnym stosowaniu worykonazolu obserwowano osłabienie objawów. Przypadki zaburzeń widzenia były ogólnie łagodne, rzadko prowadziły do odstawienia leku i nie wiązały się z trwałymi skutkami. Zaburzenia widzenia mogą być związane z wysokimi stężeniami w osoczu i/lub dawkami leku.

Mechanizm powstawania zaburzeń wzroku nie jest znany, choć najprawdopodobniej lek wpływa na siatkówkę. Stosowanie worykonazolu powodowało obniżenie amplitudy fal w elektroretynogramie podczas badania klinicznego wpływu worykonazolu na funkcję siatkówki u zdrowych ochotników. Elektroretynografia mierzy potencjały elektryczne siatkówki oka. Zmiany w elektroretynogramie nie postępowały przez 29 dni leczenia i całkowicie ustępowały po odstawieniu worykonazolu.

Po wprowadzeniu worykonazolu na rynek zgłaszano długotrwałe reakcje niepożądane ze strony oka (zob. sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Reakcje skórne. U pacjentów stosujących worykonazol w trakcie badań klinicznych bardzo często obserwowano reakcje skórne, jednak pacjenci ci równocześnie przyjmowali wiele innych leków w celu leczenia podstawowego ciężkiego schorzenia. Większość przypadków wysypki była łagodna lub umiarkowana pod względem nasilenia. Podczas stosowania worykonazolu wystąpiły ciężkie reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona (rzadko), toksyczny epidermalny nekroliz (rzadko), reakcja lekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS) (rzadko) oraz wielopostaciowe rumień (rzadko) (zob. sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

W przypadku wystąpienia wysypki należy dokładnie monitorować stan pacjenta, a w przypadku nasilenia się zmian skórnych należy przerwać stosowanie leku Vizol.

Zgłaszano przypadki poważnych reakcji fotowrażliwości, takich jak piegi, pieprzaki i keratosis actinica, szczególnie podczas długotrwałego stosowania leku (zob. sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zgłaszano przypadki raka płaskokomórkowego skóry (w tym raka płaskokomórkowego skóry in situ, czyli chorobę Bowena) u pacjentów stosujących worykonazol przez dłuższy czas; mechanizm tego zjawiska nie został ustalony (zob. sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Badania czynności wątroby. W trakcie programu klinicznego stosowania worykonazolu ogólna częstość wzrostu transaminaz powyżej 3-krotnej górnej granicy normy (nie zawsze uznawana za reakcję niepożądaną) wyniosła 18,0 % (319/1768) u dorosłych i 25,8 % (73/283) u dzieci stosujących worykonazol w celach terapeutycznych i profilaktycznych. Odchylenia wyników badań czynności wątroby mogą być związane z wysokimi stężeniami w osoczu i/lub dawkami leku. Większość odchyleń wyników badań czynności wątroby ustępowała podczas dalszego stosowania leku bez korekty dawki lub po korekcie dawki, w tym po odstawieniu leku.

U pacjentów z innymi ciężkimi chorobami współistniejącymi stosowanie worykonazolu wiązano z przypadkami poważnych reakcji hepatotoksycznych. Reakcje te obejmowały żółtaczkę, zapalenie wątroby i niewydolność wątroby zakończoną śmiercią (zob. sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Reakcje związane z podaniem leku dożylne. Zgłaszano rozwój reakcji typu anafilaktycznego, w tym napary gorąca, gorączkę, nadmierne pocenie się, tachykardię, uczucie ucisku za mostkiem, duszność, omdlenia, nudności, swędzenie i wysypkę. Objawy pojawiały się natychmiast po rozpoczęciu infuzji (zob. sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Profilaktyka. W otwartym, porównawczym, wieloośrodkowym badaniu stosowania worykonazolu i itrakonazolu w celu pierwotnej profilaktyki u dorosłych i nastolatków będących biorcami allogennego przeszczepu komórek macierzystych krwiotwórczych, bez wcześniejszego potwierdzenia lub podejrzenia inwazyjnej infekcji grzybiczej, całkowite przerwanie stosowania worykonazolu z powodu reakcji niepożądanych zaobserwowano u 39,3 % pacjentów w porównaniu do 39,6 % pacjentów w grupie itrakonazolu. Reakcje związane z leczeniem i dotyczący wątroby doprowadziły do całkowitego przerwania stosowania badanego leku u 50 pacjentów (21,4 %) otrzymujących worykonazol i u 18 pacjentów (7,1 %) otrzymujących itrakonazol.

Dzieci. Bezpieczeństwo worykonazolu oceniano u 288 dzieci w wieku 2–12 lat (169) i 12–18 lat (119), które stosowały worykonazol w celach profilaktycznych (183) i terapeutycznych (105) w trakcie badań klinicznych. Bezpieczeństwo worykonazolu oceniano również u 158 dzieci w wieku 2–12 lat w ramach programów badawczo-błagodziejnych. Ogólnie profil bezpieczeństwa worykonazolu u dzieci był podobny do profilu u dorosłych. Obserwowano jednak tendencję do częstszego występowania podwyższenia poziomu enzymów wątrobowych u dzieci w porównaniu do dorosłych (częstość podwyższenia poziomu transaminaz u dzieci wyniosła 14,2 % w porównaniu do 5,3 % u dorosłych), co odnotowano w badaniach klinicznych jako reakcję niepożądaną. Doświadczenie po wprowadzeniu na rynek wskazuje, że u dzieci częstość występowania reakcji skórnych (szczególnie zaczerwienienie) może być nieco wyższa niż u dorosłych. U 22 pacjentów w wieku do 2 lat, stosujących worykonazol w ramach programu badawczo-błagodziejnego, zgłaszano następujące reakcje niepożądane, których związek przyczynowo-skutkowy z worykonazolem nie może być wykluczony: reakcje fotowrażliwości (1), arytmia (1), zapalenie trzustki (1), podwyższenie poziomu bilirubiny we krwi (1), podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych (1), wysypka (1) i obrzęk tarczy nerwu wzrokowego (1). Zgłaszano również przypadki zapalenia trzustki u dzieci podczas okresu po wprowadzeniu na rynek.

Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych

Zgłaszanie reakcji niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich przedstawiciele prawni powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych reakcji niepożądanych i braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Lek nie wymaga specjalnych warunków przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Infuzji leku Vizol nie można przeprowadzać jednocześnie z innymi lekami do wstrzykiwań dożylnych, korzystając z tej samej strzykawki lub kaniuli. Należy sprawdzić pojemność, aby upewnić się, że infuzja została zakończona. Po zakończeniu infuzji leku Vizol strzykawkę można wykorzystać do podania innych leków dożylnych.

Przeciwciała i krótkotrwałe infuzje stężonych roztworów elektrolitów. Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia, należy skorygować przed rozpoczęciem terapii worykonazolem (zob. sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Sposób stosowania i dawki”). Wizol nie powinien być stosowany jednocześnie z żadnym preparatem krwi ani żadną krótkotrwałą infuzją stężonych roztworów elektrolitów, nawet jeśli infuzja obu roztworów odbywa się przez osobne strzykawki.

Całkowite odżywianie dożylne. Całkowite odżywianie dożylne nie powinno być przerywane podczas stosowania leku Vizol, ale należy je prowadzić przez osobne strzykawki. W przypadku infuzji przez wielokanałowy kaniul, całkowite odżywianie dożylne należy prowadzić przez osobny port, a nie przez port, przez który prowadzona jest infuzja leku Vizol. Leku nie można rozpuszczać w 4,2 % roztworze wodorowęglanu sodu do wstrzykiwań. Zgodność z tym roztworem w innych stężeniach jest nieznana.

Niniejszego leku nie można mieszać z innymi lekami, poza lekami wymienionymi w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Opakowanie. 1 butelka w opakowaniu.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

ACCORD HEALTHCARE LIMITED.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

PIERWSZE PIĘTRO, SAGE HOUSE, 319 PINNER ROAD, HARROW, HA1 4HF, Wielka Brytania/GROUND FLOOR, SAGE HOUSE, 319 PINNER ROAD, HARROW, HA1 4HF, United Kingdom.

Wnioskodawca. Accord Healthcare S.L.U.

Zgłoszenia dotyczące nieodpowiedniej jakości leku, bezpieczeństwa stosowania, nieodpowiedniego stosowania leku lub reklamacji są przyjmowane 24/7 pod numerem telefonu: +380993100335 lub drogą elektroniczną na adres: [email protected].

Adres wnioskodawcy. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6a planta, 08039 Barcelona, Spain.