Visol

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE VISOL (VIZOLE)

Composizione:

principio attivo: voriconazolo;

1 flaconcino contiene 200 mg di voriconazolo;

eccipienti: idrossipropil beta-ciclodestrina; lattosio monoidrato.

Forma farmaceutica. Polvere per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere liofilizzata di colore bianco o quasi bianco.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antifungini per uso sistemico. Derivati del triazolo. Codice ATC J02A C03.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione. Voriconazolo è una sostanza antimicotica triazolica. Il meccanismo d'azione primario consiste nell'inibizione della reazione di demetilazione del 14α-lanosterolo, mediata dal citocromo P450 fungino, che rappresenta il passaggio chiave nella biosintesi dell'ergosterolo. L'accumulo di 14α-metilsteroli è correlato alla successiva perdita di ergosterolo nelle membrane delle cellule fungine e può spiegare l'attività antimicotica del voriconazolo. È stato dimostrato che il voriconazolo è più selettivo nei confronti degli enzimi fungini del citocromo P450 rispetto ai sistemi enzimatici del citocromo P450 di diverse specie di mammiferi.

Farmacocinetica/farmacodinamica. Durante 10 studi terapeutici, la mediana delle concentrazioni plasmatiche medie e massime per singolo paziente è risultata rispettivamente di 2425 ng/ml (intervallo interquartile 1193-4380 ng/ml) e 3742 ng/ml (intervallo interquartile 2027-6302 ng/ml). Non è stata dimostrata una correlazione positiva tra le concentrazioni plasmatiche medie, massime o minime di voriconazolo e l'efficacia negli studi terapeutici, né tale correlazione è stata osservata negli studi di profilassi.

L'analisi farmacocinetica/farmacodinamica dei dati degli studi clinici ha identificato una correlazione positiva tra le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo e alterazioni nei test di funzionalità epatica e disturbi a carico dell'organo visivo. L'adeguamento della dose non è stato studiato negli studi di profilassi.

Efficacia clinica e sicurezza. Voriconazolo in vitro mostra un ampio spettro di attività antimicotica nei confronti di specie di Candida (inclusa C. krusei, resistente al fluconazolo, e ceppi resistenti di C. glabrata e C. albicans) e attività fungicida contro tutti gli Aspergillus studiati. Inoltre, voriconazolo in vitro mostra attività fungicida contro nuovi patogeni fungini, inclusi generi come Scedosporium o Fusarium, la cui sensibilità agli agenti antimicotici disponibili è limitata.

L'efficacia clinica (definita come risposta parziale o completa) di voriconazolo è stata dimostrata nei confronti di diverse specie di Aspergillus, inclusi A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans; diverse specie di Candida, inclusi C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis e C. tropicalis; un numero limitato di ceppi di C. dubliniensis, C. inconspicua e C. guilliermondii; diverse specie di Scedosporium, inclusi S. apiospermum, S. prolificans; e diverse specie di Fusarium.

Altre infezioni fungine contro cui voriconazolo risulta efficace (spesso con risposta parziale o completa) includono infezioni singole causate da diverse specie di Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, diverse specie di Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, diverse specie di Penicillium, inclusa P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis e diverse specie di Trichosporon, inclusi infezioni causate da T. beigelii.

L'attività in vitro contro ceppi clinici è stata osservata per diverse specie di Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora e Histoplasma capsulatum, con inibizione della maggior parte dei ceppi a concentrazioni di voriconazolo comprese tra 0,05 e 2 µg/ml.

È stata dimostrata attività in vitro del farmaco contro diverse specie di Curvularia e diverse specie di Sporothrix, ma l'importanza clinica di questa attività non è ancora stata chiarita.

Punti di controllo. Prima di iniziare la terapia, è necessario ottenere campioni di coltura fungina ed effettuare altri esami di laboratorio appropriati (sierologici, istopatologici) per isolare e identificare i microrganismi patogeni responsabili dell'infezione. La terapia può essere iniziata prima che siano disponibili i risultati delle colture e degli esami di laboratorio; tuttavia, non appena tali risultati saranno disponibili, la terapia eziologica dovrà essere adeguatamente corretta.

Le specie più comunemente responsabili di infezioni nell'uomo includono C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata e C. krusei, per tutte le quali la concentrazione minima inibitoria (MIC) di voriconazolo è inferiore a 1 mg/l.

Tuttavia, l'attività in vitro di voriconazolo contro le diverse specie di Candida non è uniforme. In particolare, per C. glabrata la MIC di voriconazolo è proporzionalmente più elevata nei ceppi resistenti al fluconazolo rispetto ai ceppi sensibili al fluconazolo. Pertanto, si raccomanda di effettuare ogni sforzo possibile per identificare Candida fino al livello di specie. Se disponibili, i risultati dei test di sensibilità dei microrganismi agli agenti antimicotici possono essere interpretati utilizzando i criteri di cutoff di sensibilità stabiliti dal Comitato Europeo per i Test di Suscettibilità agli Agenti Antimicrobici (EUCAST).

Tabella 1

Cutoff di sensibilità EUCAST

Esperienza clinica d'uso. Nell'ambito di questa sezione, un risultato soddisfacente dell'uso del medicinale è stato definito come risposta completa o parziale.

Infezioni causate da Aspergillus – efficacia nei pazienti con aspergillosi ad esito sfavorevole. Voriconazolo mostra un'attività fungicida in vitro nei confronti di diverse specie di Aspergillus. L'efficacia di voriconazolo e i suoi vantaggi in termini di sopravvivenza dei pazienti, rispetto al farmaco di riferimento anfotericina B, come terapia di prima linea nell'aspergillosi invasiva acuta, sono stati dimostrati in uno studio aperto, randomizzato, multicentrico, condotto su 277 pazienti immunocompromessi, trattati per 12 settimane. Voriconazolo è stato somministrato per via endovenosa con una dose di carico di 6 mg/kg ogni 12 ore per le prime 24 ore, seguita da una dose di mantenimento di 4 mg/kg ogni 12 ore per 7 giorni. La via di somministrazione poteva successivamente essere modificata in orale con una dose di 200 mg ogni 12 ore. La mediana della durata della terapia endovenosa con voriconazolo è stata di 10 giorni (da 2 a 85 giorni). Dopo la terapia endovenosa, la mediana della durata della somministrazione orale di voriconazolo è stata di 76 giorni (da 2 a 232 giorni).

Una risposta complessiva soddisfacente (scomparsa completa o parziale di tutti i sintomi, segni e alterazioni radiografiche/broncoscopiche associati presenti prima dell'inizio del trattamento) è stata osservata nel 53% dei pazienti trattati con voriconazolo, rispetto al 31% dei pazienti trattati con il farmaco di confronto. La sopravvivenza dei pazienti nel periodo di 84 giorni è risultata statisticamente più elevata con voriconazolo rispetto al farmaco di confronto, dimostrando vantaggi clinicamente e statisticamente significativi sia in termini di tempo fino al decesso, sia in termini di tempo fino alla sospensione del farmaco per tossicità. Questo studio ha confermato i risultati di uno studio prospettico precedente, in cui è stato ottenuto un risultato positivo nell'uso del medicinale in pazienti con fattori di rischio di esito sfavorevole, inclusa la reazione di rigetto "trapianto contro ospite" e in particolare le infezioni cerebrali (solitamente associate a una mortalità del 100%). In questi studi, il medicinale è stato valutato nel trattamento dell'aspergillosi dei seni paranasali, aspergillosi cerebrale, polmonare e disseminata, in pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo o di organi parenchimali, in pazienti con neoplasie ematologiche maligne, tumori solidi e AIDS.

Candidemia in pazienti senza neutropenia. L'efficacia di voriconazolo, confrontata con lo schema terapeutico a base di anfotericina B seguita da fluconazolo come terapia di prima linea della candidemia, è stata dimostrata in uno studio comparativo aperto. Lo studio ha coinvolto 370 pazienti senza neutropenia (di età pari o superiore a 12 anni) con candidemia documentata, di cui 248 trattati con voriconazolo. Nove pazienti del gruppo voriconazolo e 5 del gruppo anfotericina B seguita da fluconazolo presentavano anche infezioni micologicamente confermate di tessuti profondi. I pazienti con insufficienza renale non sono stati inclusi nello studio. La mediana della durata del trattamento nei due gruppi studiati è stata di 15 giorni. Secondo l'analisi primaria, una risposta favorevole al trattamento, valutata dal Comitato di controllo dei dati dello studio in cieco, è stata definita come scomparsa/riduzione di tutti i segni e sintomi clinici dell'infezione, unitamente all'eradicazione di Candida dal sangue e dai siti infetti dei tessuti profondi, a 12 settimane dal termine della terapia. I risultati nei pazienti non valutabili a 12 settimane dal termine della terapia sono stati considerati sfavorevoli. Secondo questa analisi, un esito favorevole del trattamento è stato osservato nel 41% dei pazienti in entrambi i gruppi terapeutici.

Nell'ambito di un'analisi secondaria, utilizzando le valutazioni del Comitato di controllo dei dati dello studio al momento dell'ultima valutazione possibile (fine della terapia o a 2, 6 o 12 settimane dal termine della terapia), la frequenza di risposta favorevole al trattamento con voriconazolo e con anfotericina B seguita da fluconazolo è stata rispettivamente del 65% e del 71%. La frequenza di esito favorevole del trattamento secondo la valutazione degli sperimentatori, in ciascuno di questi momenti valutabili, è riportata nella Tabella 2.

Tabella 2

Infezioni fungine gravi refrattarie causate da specie di Candida. In uno studio clinico condotto su 55 pazienti con infezioni sistemische gravi e refrattarie causate da specie di Candida (compresi candidemia, candidosi disseminata e altre forme di candidosi invasiva), in cui la precedente terapia antifungina, inclusa quella con fluconazolo, si era dimostrata inefficace, una risposta favorevole al trattamento con voriconazolo è stata osservata in 24 pazienti (risposta completa in 15 pazienti, risposta parziale in 9). Nei pazienti infettati da ceppi resistenti al fluconazolo non appartenenti alla specie Candida albicans, un esito favorevole del trattamento con voriconazolo è stato osservato in 3 su 3 pazienti infettati da C. krusei (risposta completa in tutti) e in 6 su 8 pazienti infettati da C. glabrata (risposta completa in 5, risposta parziale in 1). I dati relativi all'efficacia clinica sono stati confermati da dati limitati sulla sensibilità degli agenti eziologici al farmaco.

Infezioni causate da diverse specie di Scedosporium e Fusarium. È stata dimostrata l'efficacia del voriconazolo contro questi funghi patogeni rari:

• specie di Scedosporium: una risposta favorevole alla terapia con voriconazolo è stata osservata in 16 su 28 pazienti infettati da S. apiospermum (risposta completa in 6 pazienti, risposta parziale in 10) e in 2 su 7 pazienti infettati da S. prolificans (risposta parziale in entrambi). Inoltre, una risposta favorevole è stata osservata in 1 su 3 pazienti infettati da più di un agente patogeno, comprese diverse specie di Scedosporium;
• specie di Fusarium: la terapia con voriconazolo è risultata efficace in 7 su 17 pazienti (3 risposte complete, 4 parziali). In 3 su 7 pazienti è stata osservata un'infezione oculare, in 1 un'infezione dei seni paranasali e in 3 pazienti un'infezione disseminata. Altri 4 pazienti con fusariosi erano infettati da più agenti patogeni; in 2 di questi pazienti si è osservato un esito favorevole del trattamento.

Nella maggior parte dei pazienti che hanno ricevuto voriconazolo per il trattamento delle rare infezioni sopra indicate, è stata riscontrata intolleranza o resistenza ai farmaci antifungini precedentemente utilizzati.

Profilassi primaria delle infezioni fungine invasive – efficacia nei riceventi di trapianto di cellule staminali emopoietiche senza infezione fungina invasiva pregressa confermata o sospetta. Il voriconazolo è stato confrontato con l'itraconazolo come trattamento profilattico primario in uno studio multicentrico, aperto e comparativo, condotto su adulti e adolescenti riceventi trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche, senza infezione fungina invasiva pregressa confermata o sospetta. Il successo è stato definito come la capacità di proseguire la profilassi con il farmaco in studio per 100 giorni dopo il trapianto di cellule staminali emopoietiche (ininterrottamente per >14 giorni) e la sopravvivenza senza infezione fungina invasiva confermata o sospetta entro 180 giorni dal trapianto. Alla popolazione modificata "per il trattamento" (popolazione ITT) sono stati inclusi 465 riceventi di trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche, di cui il 45% affetti da leucemia mieloide acuta. Un regime di condizionamento è stato somministrato al 58% di tutti i pazienti. La profilassi con il farmaco in studio è iniziata immediatamente dopo il trapianto di cellule staminali emopoietiche: 224 pazienti hanno ricevuto voriconazolo e 241 pazienti hanno ricevuto itraconazolo. La durata media della profilassi con il farmaco in studio nel gruppo ITT è stata di 96 giorni per voriconazolo e di 68 giorni per itraconazolo. I tassi di efficacia e altre variabili secondarie di esito sono riportati nella Tabella 3.

Tabella 3

* Primary efficacy endpoint of the study.

** Differences in ratios, with 95% CI and P-values, adjusted for randomization.

Incidence rates of invasive fungal infection by day 180 and the primary study endpoint, i.e., "efficacy on day 180", in patients with acute myeloid leukemia and conditioning are presented in Tables 4 and 5, respectively.

Table 4

Acute Myeloid Leukemia

* End point primario dello studio.

** Efficacia non inferiore dimostrata con un margine del 5%.

*** Differenza nei rapporti e IC 95% ottenuta dopo aggiustamento per randomizzazione.

Tabella 5

Regime di condizionamento mieloablativo

* End point primaria dello studio.

** Efficacia non inferiore dimostrata con un margine del 5%.

*** Differenze nei rapporti e nei CI al 95% ottenuti dopo aggiustamento per randomizzazione.

Profilassi secondaria delle infezioni fungine invasive – efficacia nei riceventi di trapianto di cellule staminali ematopoietiche con pregressa infezione fungina confermata o sospetta. Il voriconazolo è stato studiato come agente per la profilassi secondaria in uno studio aperto, non comparativo, multicentrico, condotto su adulti riceventi trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche con pregressa infezione fungina confermata o sospetta. Il punto finale primario era la frequenza di sviluppo di infezioni fungine invasive confermate o sospette durante il primo anno dopo il trapianto di cellule staminali ematopoietiche. Nel gruppo ITT erano inclusi 40 pazienti con pregresse infezioni fungine invasive, di cui 31 con aspergillosi, 5 con candidosi e 4 con altri tipi di infezione fungina invasiva. La durata media della profilassi con il farmaco in studio nel gruppo ITT è stata di 95,5 giorni.

Infezioni fungine invasive confermate o sospette si sono verificate nel 7,5% (3/40) dei pazienti durante il primo anno dopo il trapianto di cellule staminali ematopoietiche, compreso un caso di candidemia, un caso di scedosporiosi (entrambi recidive di una pregressa infezione fungina invasiva) e un caso di zigomicosi. La sopravvivenza al giorno 180 è stata dell'80,0% (32/40) e a un anno è stata del 70,0% (28/40).

Durata del trattamento. Durante gli studi clinici, 705 pazienti hanno assunto voriconazolo per oltre 12 settimane e 164 pazienti per oltre 6 mesi.

Popolazione pediatrica. 53 pazienti pediatrici (di età compresa tra 2 e 18 anni) hanno ricevuto trattamento con voriconazolo in due studi clinici prospettici, aperti, non comparativi e multicentrici. In uno studio hanno partecipato 31 pazienti con aspergillosi invasiva possibile, confermata o probabile, di cui 14 avevano aspergillosi invasiva confermata o probabile. Questi pazienti sono stati inclusi nell'analisi di efficacia della popolazione modificata per il trattamento. Nel secondo studio hanno partecipato 22 pazienti con candidosi invasiva, inclusa candidemia ed esofagite da Candida, che richiedevano trattamento primario o di riserva. Di questi pazienti, 17 sono stati inclusi nell'analisi di efficacia della popolazione modificata per il trattamento. Nei pazienti con aspergillosi invasiva, la frequenza cumulativa di risposta globale a 6 settimane è stata del 64,3% (9 su 14); la frequenza di risposta globale nei pazienti di età compresa tra 2 e 12 anni è stata del 40% (2 su 5), e nei pazienti di età compresa tra 12 e 18 anni è stata del 77,8% (7 su 9). Nei pazienti con candidemia, la frequenza di risposta globale al termine del trattamento è stata dell'85,7% (6 su 7), e nei pazienti con esofagite da Candida è stata del 70% (7 su 10). La frequenza cumulativa di risposta (nei pazienti con candidemia ed esofagite da Candida combinati) è stata dell'88,9% (8 su 9) nei pazienti di età compresa tra 2 e 12 anni e del 62,5% (5 su 8) nei pazienti di età compresa tra 12 e 18 anni.

Studi clinici per la valutazione dell'intervallo QTc. È stato condotto uno studio randomizzato, crossover, controllato con placebo, con somministrazione singola nei volontari sani per valutare l'effetto del farmaco in studio sull'intervallo QTc. Durante lo studio sono state somministrate 3 dosi di voriconazolo e ketocanazolo per via orale. L'allungamento medio massimo corretto rispetto al placebo dell'intervallo QTc rispetto al valore basale è stato di 5,1; 4,8 e 8,2 ms dopo somministrazione di 800 mg, 1200 mg e 1600 mg di voriconazolo rispettivamente, e di 7,0 ms dopo somministrazione di 800 mg di ketocanazolo. In nessun partecipante allungamento dell'intervallo QTc ha raggiunto o superato i 60 ms rispetto al valore iniziale. Nessun partecipante ha mostrato superamento della soglia potenzialmente clinicamente significativa di 500 ms.

Farmacocinetica.

Caratteristiche farmacocinetiche generali. La farmacocinetica del voriconazolo è stata studiata in volontari sani, in gruppi speciali di pazienti e in pazienti affetti da malattia. Dopo somministrazione orale di 200 mg o 300 mg due volte al giorno per 14 giorni in pazienti a rischio elevato di sviluppare aspergillosi (principalmente pazienti con neoplasie ematologiche e linfatiche), le caratteristiche farmacocinetiche studiate (velocità e uniformità di assorbimento, accumulo e carattere non lineare della farmacocinetica) sono state analoghe a quelle osservate in volontari sani.

La farmacocinetica del voriconazolo è non lineare a causa del suo intenso metabolismo. Con l'aumento della dose, l'aumento dell'esposizione è superiore a quello proporzionale. Si è calcolato che, dopo somministrazione orale, l'aumento della dose da 200 mg a 300 mg due volte al giorno determina un aumento dell'esposizione (AUCτ) mediamente di 2,5 volte. Una dose orale di carico di 200 mg (o 100 mg per pazienti con peso corporeo inferiore a 40 kg) raggiunge un'esposizione equivalente alla somministrazione di 3 mg/kg per via endovenosa. Una dose orale di carico di 300 mg (o 150 mg per pazienti con peso corporeo inferiore a 40 kg) raggiunge un'esposizione equivalente alla somministrazione di 4 mg/kg per via endovenosa. Dopo somministrazione orale o endovenosa di dosi di carico, le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo vicine allo stato stazionario vengono raggiunte entro le prime 24 ore di terapia. Se non si utilizza un regime di carico, con la somministrazione ripetuta di voriconazolo due volte al giorno, l'accumulo con raggiungimento della concentrazione stazionaria nel plasma avviene generalmente entro il 6° giorno nella maggior parte dei pazienti.

La durata di sicurezza dell'uso di idrossipropil beta-ciclodestrina nell'uomo è limitata a soli 21 giorni (250 mg/kg/giorno).

Assorbimento. Il voriconazolo viene rapidamente e quasi completamente assorbito dopo somministrazione orale, raggiungendo la concentrazione massima (Cmax) entro 1-2 ore dalla somministrazione. La biodisponibilità assoluta del voriconazolo dopo somministrazione orale è del 96%. Con la somministrazione ripetuta di voriconazolo con cibo ad alto contenuto di grassi, i livelli di Cmax e AUCτ diminuiscono rispettivamente del 34% e del 24%. Le variazioni del pH del succo gastrico non influenzano l'assorbimento del voriconazolo.

Distribuzione. Il volume di distribuzione allo stato stazionario del voriconazolo è stimato pari a 4,6 l/kg, indicando una significativa distribuzione nei tessuti. Il legame del voriconazolo alle proteine plasmatiche è stimato al 58%. Il voriconazolo è stato identificato in concentrazioni misurabili in tutti i campioni di liquido cerebrospinale prelevati da 8 pazienti nell'ambito di un programma di ricerca assistita.

Metabolismo. Gli studi in vitro hanno dimostrato che il voriconazolo è metabolizzato dagli isoenzimi CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4 del citocromo P450. Il voriconazolo è caratterizzato da una elevata variabilità farmacocinetica interindividuale.

Gli studi in vivo hanno dimostrato che CYP2C19 svolge un ruolo significativo nel metabolismo del voriconazolo. Questo enzima presenta polimorfismo genetico. Ad esempio, si prevede che il 15-20% dei pazienti di razza mongoloide siano metabolizzatori lenti del farmaco. Tra i soggetti di razza caucasica e negra, la percentuale di metabolizzatori lenti è del 3-5%. Studi condotti su volontari sani caucasici e giapponesi hanno dimostrato che nei "metabolizzatori lenti" del voriconazolo, l'AUCτ è mediamente 4 volte superiore rispetto al gruppo di confronto, ovvero gli omozigoti "metabolizzatori veloci". Gli eterozigoti "metabolizzatori veloci" presentano un'esposizione media al farmaco 2 volte superiore rispetto al gruppo di confronto, ovvero gli omozigoti "metabolizzatori veloci".

Il principale metabolita del voriconazolo è l'N-ossido, che rappresenta il 72% della quantità totale di metaboliti marcati radioattivamente circolanti nel plasma. Questo metabolita ha un'attività antifungina minima e non influenza l'efficacia complessiva del voriconazolo.

Eliminazione. Il voriconazolo viene eliminato dall'organismo attraverso il metabolismo epatico; meno del 2% della dose somministrata viene escreto nelle urine in forma inalterata.

Dopo somministrazione ripetuta endovenosa di voriconazolo marcato radioattivamente, nelle urine è stata rilevata circa l'80% della radioattività; dopo somministrazione orale ripetuta, il 83%. La maggior parte (>94%) delle sostanze radioattive è stata eliminata entro le prime 96 ore sia dopo somministrazione endovenosa che orale.

La durata della semivita (T½) del voriconazolo dipende dalla dose ed è di circa 6 ore dopo somministrazione orale di 200 mg. A causa della farmacocinetica non lineare, la T½ non viene utilizzata per valutare l'accumulo o l'eliminazione del voriconazolo.

Farmacocinetica in gruppi speciali di pazienti

Sesso. In uno studio sulla somministrazione ripetuta orale di voriconazolo, i livelli di Cmax e AUCτ nelle giovani donne sane erano rispettivamente dell'83% e del 113% superiori rispetto a quelli negli uomini giovani sani (18-45 anni). In questo stesso studio non sono state osservate differenze statisticamente significative tra questi parametri negli uomini e nelle donne anziane sane (≥65 anni). Nel programma clinico non è stata effettuata alcuna correzione posologica in base al sesso dei partecipanti. I profili di sicurezza e le concentrazioni plasmatiche del farmaco in donne e uomini sono risultati analoghi. Pertanto, non è necessaria alcuna correzione della dose in base al sesso.

Pazienti anziani. In uno studio clinico sulla somministrazione ripetuta orale del farmaco, i livelli di Cmax e AUCτ negli uomini anziani sani (≥65 anni) erano rispettivamente del 61% e dell'86% superiori rispetto a quelli negli uomini giovani sani (18-45 anni). Non sono state osservate differenze statisticamente significative nei livelli di Cmax e AUCτ tra donne anziane sane (≥65 anni) e donne giovani sane (18-45 anni).

Negli studi clinici non è stata effettuata alcuna correzione posologica in base all'età. È stata osservata una correlazione tra concentrazioni plasmatiche e età. I profili di sicurezza del voriconazolo nei pazienti giovani e anziani sono risultati simili; pertanto non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti anziani (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Pediatria. La dose raccomandata del farmaco per somministrazione orale nei bambini si basa su un'analisi farmacocinetica dei dati ottenuti da 112 bambini di età compresa tra 2 e 12 anni con immunosoppressione e da 26 bambini di età compresa tra 12 e 17 anni con immunosoppressione. Sono state valutate somministrazioni ripetute di dosi di 3 mg/kg, 4 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg e 8 mg/kg due volte al giorno per via endovenosa e somministrazioni orali ripetute di 4 mg/kg, 6 mg/kg e 200 mg due volte al giorno (polvere per sospensione orale) in 3 studi farmacocinetici su bambini. Dosi di carico di 6 mg/kg due volte al giorno per via endovenosa nel primo giorno, seguite da dosi di mantenimento di 4 mg/kg due volte al giorno per via endovenosa e 300 mg due volte al giorno per via orale (compresse), sono state valutate in uno studio farmacocinetico su bambini. In questa categoria di pazienti è stata osservata una maggiore variabilità individuale rispetto agli adulti.

Il confronto dei parametri farmacocinetici tra bambini e adulti ha mostrato che l'esposizione totale attesa (AUCτ) nei bambini dopo somministrazione di una dose di carico di 9 mg/kg endovenosa è risultata paragonabile all'AUCτ negli adulti dopo somministrazione di una dose di carico di 6 mg/kg endovenosa. L'AUCτ nei bambini dopo somministrazione di dosi di mantenimento di 4 mg/kg e 8 mg/kg due volte al giorno per via endovenosa è risultata paragonabile all'AUCτ negli adulti dopo somministrazione di 3 mg/kg e 4 mg/kg due volte al giorno per via endovenosa. L'AUCτ nei bambini dopo somministrazione di una dose di mantenimento di 9 mg/kg (massimo 350 mg) due volte al giorno per via orale è risultata paragonabile all'AUCτ negli adulti dopo somministrazione di 200 mg due volte al giorno per via orale. L'esposizione al voriconazolo dopo somministrazione di 8 mg/kg endovenosa sarà 2 volte superiore rispetto a quella dopo somministrazione orale di 9 mg/kg.

La dose di mantenimento endovenosa più alta rispetto agli adulti nei bambini riflette una maggiore capacità di eliminazione dovuta alla maggiore massa epatica relativa al peso corporeo. Con la somministrazione orale, la biodisponibilità del farmaco può essere ridotta nei bambini con malassorbimento e peso corporeo molto basso rispetto all'età. In tali casi si raccomanda la somministrazione endovenosa di voriconazolo.

L'esposizione al voriconazolo nella maggior parte dei bambini più grandi è risultata paragonabile a quella negli adulti con lo stesso regime posologico. Tuttavia, in alcuni bambini più grandi con basso peso corporeo, l'esposizione al voriconazolo è risultata inferiore rispetto a quella negli adulti. Sembra che in questi pazienti il metabolismo del voriconazolo sia simile a quello dei bambini piuttosto che degli adulti. Sulla base dell'analisi farmacocinetica di popolazione, i bambini di età compresa tra 12 e 14 anni con peso corporeo inferiore a 50 kg devono ricevere le dosi pediatriche (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Alterazioni della funzione renale. In pazienti con funzione renale normale, il profilo farmacocinetico dell'idrossipropil beta-ciclodestrina, componente del medicinale Visol, polvere per soluzione per infusione, è caratterizzato da una breve emivita (1-2 ore) e assenza di accumulo dopo somministrazione ripetuta di dosi giornaliere. In volontari sani e in pazienti con insufficienza renale da moderata a grave, la maggior parte (>85%) della dose di idrossipropil beta-ciclodestrina di 8 g viene escreta nelle urine. In soggetti con compromissione renale lieve, moderata e grave, l'emivita è risultata rispettivamente circa 2, 4 e 6 volte superiore ai valori normali. In questi pazienti, infusioni ripetute possono portare all'accumulo di idrossipropil beta-ciclodestrina fino al raggiungimento dello stato stazionario. L'idrossipropil beta-ciclodestrina viene eliminata durante emodialisi con un clearnance di 37,5±24 ml/min.

Alterazioni della funzione epatica. Dopo somministrazione orale singola del farmaco (200 mg) in pazienti con cirrosi epatica lieve o moderata (classe A e B secondo la classificazione di Child-Pugh), il livello di AUC è risultato del 233% superiore rispetto a quello in pazienti con funzione epatica normale. Le alterazioni della funzione epatica non influenzano il legame del voriconazolo alle proteine plasmatiche.

In uno studio clinico sulla somministrazione orale ripetuta del farmaco, il livello di AUCτ è risultato simile in pazienti con cirrosi epatica moderata (classe B secondo Child-Pugh) che ricevevano una dose di mantenimento di 100 mg due volte al giorno e in pazienti con funzione epatica normale che ricevevano 200 mg del farmaco due volte al giorno. Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica del farmaco in pazienti con cirrosi epatica grave (classe C secondo Child-Pugh) (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Prevenzione delle infezioni fungine invasive nel trapianto allogenico di midollo osseo in pazienti ad alto rischio di tale complicanza.

Visol deve essere utilizzato negli adulti e nei bambini per il trattamento di:

• aspergillosi invasiva;
• candidemia non associata a neutropenia;
• infezioni invasive gravi causate da Candida (inclusa C. krusei) resistenti al fluconazolo;
• infezioni fungine gravi causate da specie di Scedosporium e Fusarium.

Nei pazienti con infezioni progressive e infezioni potenzialmente letali, Visol deve essere utilizzato come terapia iniziale.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
• Associazione con substrati del CYP3A4, terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide o chinidina o ivabradina, poiché l’aumento della concentrazione plasmatica di questi farmaci può causare un allungamento dell’intervallo QTc e raramente aritmie ventricolari tipo torsades de pointes (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Associazione con rifampicina, carbamazepina, fenobarbitale e con l’erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), poiché questi medicinali possono ridurre notevolmente la concentrazione plasmatica di voriconazolo (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Associazione con dosi standard di voriconazolo e efavirenz in dosi di 400 mg al giorno o superiori, poiché l’uso di efavirenz a queste dosi riduce significativamente la concentrazione plasmatica di voriconazolo in volontari sani. Voriconazolo aumenta inoltre notevolmente la concentrazione plasmatica di efavirenz (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»; per l’uso a dosi inferiori vedere il paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).
• Associazione con alte dosi di ritonavir (400 mg o più due volte al giorno), poiché l’uso di tali dosi di ritonavir determina una riduzione significativa della concentrazione plasmatica di voriconazolo in volontari sani (per l’uso di dosi inferiori di ritonavir vedere il paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).
• Associazione con alcaloidi dell’ergotamina (ergotamina, diidroergotamina), che sono substrati del CYP3A4, poiché l’aumento della concentrazione plasmatica di questi farmaci può causare ergotismo (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Associazione con sirolimus, poiché voriconazolo può aumentare notevolmente la concentrazione plasmatica di sirolimus (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Associazione di voriconazolo con naloxegol, substrato del CYP3A4, poiché l’aumento della concentrazione plasmatica di naloxegol può indurre sintomi da astinenza da oppioidi (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Associazione di voriconazolo con tolvaptan, poiché inibitori potenti del CYP3A4 come voriconazolo aumentano notevolmente la concentrazione plasmatica di tolvaptan (vedere il paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).
• Associazione di voriconazolo con lurasidone, poiché un aumento significativo dell’esposizione a lurasidone può causare reazioni avverse gravi (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Associazione di voriconazolo con venetoclax all’inizio del trattamento e durante la fase di titolazione della dose di venetoclax, poiché voriconazolo probabilmente aumenta notevolmente la concentrazione plasmatica di venetoclax e incrementa il rischio di sindrome da lisi tumorale (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Voriconazolo inibisce e viene metabolizzato dagli isoenzimi del citocromo P450: CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4. Inibitori o induttori di questi isoenzimi possono aumentare o ridurre rispettivamente la concentrazione plasmatica di voriconazolo, e voriconazolo ha il potenziale di aumentare la concentrazione plasmatica di sostanze metabolizzate da questi isoenzimi del citocromo P450, in particolare per quelle metabolizzate dal CYP3A4, poiché voriconazolo è un inibitore potente del CYP3A4, sebbene l’aumento dell’AUC dipenda dal substrato (vedere tabella 6).

Gli studi di interazione farmacologica sono stati condotti su volontari sani di sesso maschile che assumevano voriconazolo per via orale a 200 mg due volte al giorno, ripetutamente fino al raggiungimento dello stato stazionario. I risultati ottenuti sono applicabili anche ad altri gruppi di pazienti e possono essere considerati validi anche per altri modi di somministrazione.

Visol deve essere utilizzato con cautela nei pazienti che assumono contemporaneamente altri medicinali che prolungano l’intervallo QTc. Nei casi in cui voriconazolo ha anche il potenziale di aumentare la concentrazione plasmatica di sostanze metabolizzate dagli isoenzimi CYP3A4 (alcuni antistaminici, chinidina, cisapride, pimozide, ivabradina), l’associazione è controindicata.

Le informazioni sulle interazioni tra voriconazolo e altri medicinali sono riportate nella tabella 6. La direzione delle frecce per ciascun parametro farmacocinetico si basa sull’intervallo di confidenza al 90% del rapporto geometrico medio.

Simboli e abbreviazioni utilizzati nella tabella e loro significato: ↔ – compreso tra l’80-125%; ↑ – superiore all’80-125%; ↓ – inferiore all’80-125%; * – interazioni bilaterali; AUCτ – area sotto la curva durante l’intervallo di dose; AUCt – area sotto la curva dal tempo «0» al tempo determinato; AUC0-∞ – area sotto la curva dal tempo «0» all’infinito; n/d – non applicabile.

Le interazioni nella tabella 6 sono elencate nell’ordine seguente: associazione controindicata, associazione che richiede aggiustamento della dose e monitoraggio clinico e biologico attento, associazione senza interazioni farmacocinetiche significative ma che può sollevare preoccupazioni cliniche in determinate aree terapeutiche.

Tabella 6

Caratteristiche d'uso

Ipersensibilità. Visol deve essere somministrato con cautela ai pazienti con ipersensibilità ad altri azoli (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Durata del trattamento. Il medicinale non deve essere somministrato per via endovenosa per un periodo superiore a 6 mesi.

Sistema cardiovascolare. Il voriconazolo è associato al prolungamento dell'intervallo QTc. Sono stati raramente riportati casi di tachicardia ventricolare di tipo torsione di punta in pazienti trattati con voriconazolo e con fattori di rischio quali chemioterapia cardiotoxica in anamnesi, cardiomiopatia, ipokaliemia e terapia concomitante con medicinali che possono indurre tale condizione. Il voriconazolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti con condizioni potenzialmente proaritmiche, come:

• prolungamento congenito o acquisito dell'intervallo QTc;
• cardiomiopatia, in particolare in presenza di insufficienza cardiaca;
• bradicardia sinusale;
• presenza di aritmia sintomatica;
• terapia concomitante con medicinali che possono prolungare l'intervallo QTc.

È necessario monitorare eventuali alterazioni elettrolitiche come ipokaliemia, ipomagnesemia e ipocalcemia; tali alterazioni devono essere corrette prima dell'inizio e durante il trattamento con voriconazolo, se necessario (vedere il paragrafo «Posologia e modo di somministrazione»). È stato condotto uno studio sull'effetto del voriconazolo sull'intervallo QTc con dosi singole fino a 4 volte superiori alla dose giornaliera abituale in volontari sani. In nessun partecipante allo studio la durata di tale intervallo ha superato la soglia potenzialmente clinicamente significativa di 500 ms (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»).

Reazioni associate all'infusione

Durante l'infusione del medicinale sono state osservate reazioni associate all'infusione, principalmente vampate e nausea. A seconda della gravità dei sintomi, si dovrà considerare la possibilità di interrompere il trattamento (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Epatotossicità. Negli studi clinici con voriconazolo sono state osservate gravi reazioni epatiche (compresi epatite clinicamente significativa, colestasi e insufficienza epatica fulminante, anche con esito fatale). Le reazioni epatiche si sono verificate principalmente in pazienti con gravi malattie concomitanti (in particolare neoplasie ematologiche). Reazioni epatiche transitorie, comprese epatite e ittero, sono state osservate anche in pazienti senza altri fattori di rischio identificabili. Le alterazioni della funzionalità epatica sono state reversibili e si sono normalizzate generalmente dopo l'interruzione del trattamento (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Monitoraggio della funzionalità epatica. I pazienti in trattamento con voriconazolo devono essere regolarmente monitorati per epatotossicità. Il monitoraggio deve includere valutazioni di laboratorio della funzionalità epatica (in particolare AST e ALT) all'inizio del trattamento con Visol e almeno una volta alla settimana durante il primo mese di terapia. La durata del trattamento deve essere la più breve possibile; tuttavia, se il trattamento prosegue sulla base della valutazione del rapporto rischio/beneficio (vedere il paragrafo «Posologia e modo di somministrazione»), la frequenza del monitoraggio può essere ridotta a una volta al mese in assenza di alterazioni nei test epatici.

Se i test epatici mostrano un significativo aumento, l'uso di Visol deve essere interrotto, salvo nei casi in cui la valutazione medica del rapporto rischio/beneficio giustifichi la prosecuzione del trattamento.

Il monitoraggio della funzionalità epatica deve essere effettuato sia nei bambini che negli adulti.

Gravi reazioni cutanee

• Fototossicità. L'uso di Visol è stato ulteriormente associato a reazioni fototossiche come efelidi, lentigo, cheratosi attinica e pseudoporfiria. A tutti i pazienti, compresi i bambini, si raccomanda di evitare l'esposizione diretta ai raggi solari, di indossare abbigliamento protettivo e di utilizzare prodotti solari con alto fattore di protezione (SPF) durante il trattamento con Visol.
• Carcinoma a cellule squamose della cute. Tra i pazienti con carcinoma a cellule squamose della cute (incluso il carcinoma a cellule squamose in situ, o malattia di Bowen) vi erano pazienti che precedentemente avevano manifestato reazioni fototossiche. In caso di comparsa di reazioni fototossiche, è necessario effettuare consultazioni multidisciplinari, interrompere il trattamento con Visol e considerare l'uso di altri agenti antifungini, indirizzando il paziente al dermatologo. Se il trattamento con Visol prosegue, il dermatologo deve effettuare controlli sistematici e regolari per individuare precocemente e trattare lesioni precancerose. In caso di rilevamento di lesioni precancerose della cute o di carcinoma a cellule squamose, l'uso di Visol deve essere interrotto (vedere il paragrafo «Trattamento a lungo termine» di seguito).
• Gravi reazioni cutanee. Con l'uso di voriconazolo sono stati riportati casi di gravi reazioni cutanee (SCARs), come sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica e reazioni da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono essere potenzialmente letali o fatali. I pazienti con eruzioni cutanee devono essere attentamente monitorati e il trattamento con Visol deve essere interrotto in caso di segni di peggioramento.

Effetti sulle ghiandole surrenali

Sono stati riportati casi di insufficienza surrenale con l'uso di altri azoli (incluso il voriconazolo).

Sono stati segnalati casi di insufficienza surrenale reversibile in pazienti trattati con voriconazolo.

È stata riportata insufficienza surrenale in pazienti trattati con azoli, con o senza corticosteroidi concomitanti. Nei pazienti che assumono azoli senza corticosteroidi, l'insufficienza surrenale è legata all'inibizione diretta della steroidogenesi da parte degli azoli. Nei pazienti che assumono corticosteroidi, l'inibizione del metabolismo CYP3A4 indotta dal voriconazolo può portare a un'eccessiva concentrazione di corticosteroidi e all'insufficienza surrenale (vedere il paragrafo «Caratteristiche d'uso»). In pazienti trattati con voriconazolo e corticosteroidi concomitanti sono stati riportati casi di sindrome di Cushing, con o senza successiva insufficienza surrenale.

I pazienti sottoposti a trattamento prolungato con voriconazolo e corticosteroidi (inclusi corticosteroidi inalatori come il budesonide e corticosteroidi intranasali) devono essere attentamente monitorati per la disfunzione del surrene sia durante il trattamento che alla sospensione del voriconazolo (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). I pazienti devono essere istruiti a cercare immediatamente assistenza medica in caso di comparsa di segni e sintomi di sindrome di Cushing o di insufficienza surrenale.

Trattamento a lungo termine. Il trattamento prolungato (a scopo terapeutico o profilattico) per oltre 180 giorni (6 mesi) richiede una valutazione attenta del rapporto beneficio/rischio. Inoltre, i medici devono considerare la possibilità di ridurre la dose di Visol (vedere i paragrafi «Farmacodinamica» e «Posologia e modo di somministrazione»).

Sono stati riportati casi di carcinoma a cellule squamose della cute (incluso carcinoma a cellule squamose in situ, o malattia di Bowen) associati all'uso prolungato di voriconazolo.

In pazienti sottoposti a trapianto, è stato osservato un periostite non infettiva con aumento del livello di fluoro e della fosfatasi alcalina. Se un paziente sviluppa dolore scheletrico e le evidenze radiologiche indicano periostite, si devono effettuare consultazioni multidisciplinari e si deve considerare l'opportunità di interrompere il trattamento con Visol.

Effetti indesiderati sugli organi della vista. Sono stati riportati effetti indesiderati prolungati sugli organi della vista, inclusi visione offuscata, neurite ottica e edema della papilla ottica (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Effetti indesiderati renali. È stata riportata insufficienza renale acuta in pazienti gravemente malati trattati con voriconazolo. Nei pazienti in trattamento con voriconazolo, la funzionalità renale può ridursi quando somministrato concomitantemente con medicinali nefrotossici e/o in presenza di condizioni concomitanti (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Monitoraggio della funzionalità renale. I pazienti devono essere monitorati per possibili alterazioni della funzionalità renale. Il monitoraggio deve includere la valutazione di parametri di laboratorio, in particolare il livello di creatinina nel siero.

Monitoraggio della funzionalità del pancreas. Durante il trattamento con il medicinale, i pazienti, specialmente pediatrici, con fattori di rischio per pancreatite acuta come chemioterapia recente o trapianto di cellule staminali ematopoietiche, devono essere attentamente monitorati. Potrebbe essere necessario monitorare i livelli di amilasi o lipasi nel siero.

Pediatria. Sicurezza ed efficacia dell'uso di voriconazolo nei bambini di età inferiore a 2 anni non sono state stabilite (vedere i paragrafi «Farmacodinamica» e «Effetti indesiderati»). L'uso di voriconazolo è raccomandato nei bambini a partire dai 2 anni di età. Nei bambini si osserva più frequentemente un aumento degli enzimi epatici (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). Il monitoraggio della funzionalità epatica è necessario sia per adulti che per bambini. Nei pazienti di età compresa tra 2 e 12 anni, la biodisponibilità orale del medicinale può essere limitata a causa di malassorbimento e bassissimo peso corporeo. A questi pazienti si raccomanda la somministrazione endovenosa.

• Gravi reazioni cutanee (incluso carcinoma a cellule squamose della cute). Nei bambini la frequenza di reazioni fototossiche è più elevata. Se in questi pazienti si osserva un'evoluzione delle lesioni verso il carcinoma a cellule squamose della cute, devono essere adottate misure rafforzate di protezione dai raggi solari. Ai bambini con segni di foto-invecchiamento, come efelidi o lentigo, si raccomanda il monitoraggio da parte di un dermatologo e di evitare l'esposizione ai raggi solari anche dopo l'interruzione del trattamento con il medicinale.

Prevenzione. In caso di effetti indesiderati correlati al trattamento (epatotossicità, gravi reazioni cutanee, inclusa fototossicità e carcinoma a cellule squamose, disturbi visivi gravi o prolungati e periostite), si dovrà considerare l'interruzione del voriconazolo e l'uso di agenti antifungini alternativi.

Fenitoina (substrato CYP2C9 e potente induttore CYP450). Quando fenitoina e voriconazolo sono somministrati contemporaneamente, si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli plasmatici di fenitoina. L'associazione di voriconazolo e fenitoina deve essere evitata, salvo quando il beneficio supera il rischio (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Efavirenz (induttore CYP450; inibitore e substrato CYP3A4). Quando voriconazolo ed efavirenz sono somministrati contemporaneamente, la dose di voriconazolo deve essere aumentata a 400 mg ogni 12 ore e la dose di efavirenz ridotta a 300 mg ogni 24 ore (vedere i paragrafi «Controindicazioni», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Posologia e modo di somministrazione»).

Rifabutina (potente induttore CYP450). Quando voriconazolo e rifabutina sono somministrati contemporaneamente, è necessario un attento monitoraggio degli esami ematici completi e degli effetti indesiderati associati alla rifabutina (come uveite). L'associazione di voriconazolo e rifabutina deve essere evitata, salvo quando il beneficio supera il rischio (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Ritonavir (potente induttore CYP450; inibitore e substrato CYP3A4). Si deve evitare l'associazione di voriconazolo con basse dosi di ritonavir (100 mg due volte al giorno), salvo quando il beneficio per il paziente supera il rischio (vedere i paragrafi «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Everolimus (substrato CYP3A4, substrato della glicoproteina-P). L'associazione di everolimus e voriconazolo non è raccomandata poiché si prevede che il voriconazolo provochi un significativo aumento della concentrazione di everolimus. Attualmente non sono disponibili informazioni sufficienti sulla posologia (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Naloxegol (substrato CYP3A4). L'associazione di naloxegol e voriconazolo non è raccomandata poiché si prevede che il voriconazolo aumenti significativamente la concentrazione di naloxegol. Attualmente non sono disponibili dati sufficienti per raccomandare una posologia di naloxegol in questa situazione (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Metadone (substrato CYP3A4). Quando metadone e voriconazolo sono somministrati contemporaneamente, si raccomanda un attento monitoraggio per effetti indesiderati e tossicità indotti dal metadone (incluso prolungamento dell'intervallo QTc), poiché i livelli di metadone aumentano con l'associazione di voriconazolo. Potrebbe rendersi necessaria una riduzione della dose di metadone (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Oppioidi a breve durata (substrati CYP3A4). Quando oppioidi a breve durata e voriconazolo sono somministrati contemporaneamente, si dovrà considerare la possibilità di ridurre la dose di alfentanil, fentanil e altri oppioidi a breve durata strutturalmente simili all'alfentanil e metabolizzati da CYP3A4 (come il sufentanil) (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Potrebbe essere necessario un monitoraggio frequente degli effetti indesiderati associati agli oppioidi (incluso un monitoraggio prolungato della funzione respiratoria), poiché l'associazione di oppioidi a breve durata con voriconazolo prolunga la semivita dell'alfentanil di 4 volte, e in base a dati pubblicati indipendentemente, l'associazione di fentanil e voriconazolo ha portato a un aumento della media dell'AUC0-∞ del fentanil.

Oppioidi a lunga durata (substrati CYP3A4). Quando oppioidi a lunga durata e voriconazolo sono somministrati contemporaneamente, si dovrà considerare la possibilità di ridurre la dose di ossicodone e altri oppioidi a lunga durata metabolizzati da CYP3A4 (ad esempio idrocodone). Potrebbe essere necessario un monitoraggio frequente degli effetti indesiderati associati agli oppioidi (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Fluconazolo (inibitore di CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4). La somministrazione orale contemporanea di voriconazolo e fluconazolo determina un aumento significativo di Cmax e AUCτ di voriconazolo in volontari sani. Non è noto quale riduzione della dose e/o della frequenza di somministrazione di voriconazolo e fluconazolo eviterebbe tale effetto. Quando voriconazolo viene somministrato immediatamente dopo fluconazolo, si raccomanda il monitoraggio degli effetti indesiderati associati al voriconazolo (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. Non esistono dati sufficienti sull'uso di voriconazolo in donne in gravidanza.

Gli studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva. Il rischio potenziale per l'uomo non è noto.

Visol non deve essere usato durante la gravidanza, salvo nei casi in cui il beneficio per la madre supera chiaramente il rischio potenziale per il feto.

Alle donne in età fertile che potrebbero rimanere incinte deve essere raccomandato l'uso di metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con il medicinale.

Allattamento. L'escrezione di voriconazolo nel latte materno non è stata studiata; pertanto, l'allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con Visol.

Fertilità. Gli studi sugli animali non hanno evidenziato alterazioni della fertilità nei ratti maschi e femelle.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Il voriconazolo ha un'influenza moderata sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. L'uso del medicinale può causare disturbi visivi reversibili, inclusa visione offuscata, alterata/percepita percezione visiva e/o fotofobia. In caso di comparsa di tali sintomi, i pazienti devono evitare attività potenzialmente pericolose, come guidare veicoli o lavorare con macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Prima di iniziare e durante il trattamento con il medicinale Visol, è necessario monitorare eventuali alterazioni dell'equilibrio elettrolitico, come ipokaliemia, ipomagnesiemia e ipocalcemia, e correggerle se necessario (vedere il paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni per l’uso»).

Si raccomanda di somministrare Visol con una velocità massima di 3 mg/kg/ora per un periodo di 1-3 ore.

Trattamento

Adulti. Per raggiungere già dal primo giorno concentrazioni plasmatiche prossime allo stato stazionario, il trattamento con il medicinale Visol deve essere iniziato con un'appropriata dose di carico, per via orale o endovenosa. Grazie all'elevata biodisponibilità del voriconazolo per via orale (96%), in presenza di indicazioni cliniche si può passare dalla somministrazione endovenosa a quella orale e viceversa. Le raccomandazioni dettagliate per il dosaggio sono riportate nella tabella 7.

Tabella 7

* Compresi i pazienti di età pari o superiore a 15 anni.

Durata del trattamento. La durata del trattamento deve essere la più breve possibile, in base alla risposta clinica e micologica del paziente. Se necessario un trattamento superiore a 180 giorni (6 mesi), si deve effettuare una valutazione accurata del rapporto beneficio/rischio (vedi paragrafi «Farmacodinamica» e «Proprietà farmacocinetiche»).

Aggiustamento della dose negli adulti. Se i pazienti non tollerano la somministrazione endovenosa del farmaco alla dose di 4 mg/kg due volte al giorno, la dose deve essere ridotta a 3 mg/kg due volte al giorno.

Se non si osserva una risposta terapeutica adeguata, la dose di mantenimento può essere aumentata fino a 300 mg due volte al giorno per via orale. Nei pazienti con un peso corporeo inferiore a 40 kg, la dose del farmaco può essere aumentata fino a 150 mg due volte al giorno per via orale.

Nei pazienti che non tollerano dosi elevate del farmaco, la dose deve essere ridotta gradualmente di 50 mg fino a raggiungere la dose di mantenimento di 200 mg due volte al giorno per via orale (oppure 100 mg due volte al giorno per via orale nei pazienti con un peso corporeo inferiore a 40 kg).

In caso di comparsa di reazioni avverse correlate al trattamento, si deve considerare la possibilità di interrompere il voriconazolo e iniziare un trattamento alternativo con agenti antifungini (vedi paragrafi «Farmacodinamica» e «Effetti indesiderati»).

Adattamento della dose in caso di co-somministrazione con altri farmaci. Il voriconazolo può essere co-somministrato con rifabutina o fenitoina, purché la dose di mantenimento del voriconazolo sia aumentata a 5 mg/kg due volte al giorno per via endovenosa (vedi paragrafi «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Proprietà farmacocinetiche»).

Il voriconazolo può essere co-somministrato con efavirenz, purché la dose di mantenimento del voriconazolo sia aumentata a 400 mg ogni 12 ore e la dose di efavirenz sia ridotta del 50%, cioè a 300 mg una volta al giorno. Dopo l’interruzione del voriconazolo, si deve riprendere la dose iniziale di efavirenz (vedi paragrafi «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Proprietà farmacocinetiche»).

Pazienti anziani. Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (vedi paragrafo «Farmacocinetica»).

Disfunzione renale

Nei pazienti con insufficienza renale da moderata a grave (clearance della creatinina <50 ml/min) si verifica un accumulo di idrossipropil beta-ciclodestrina. In questi pazienti si raccomanda la somministrazione orale di voriconazolo, salvo nei casi in cui il beneficio della somministrazione endovenosa superi i rischi. Tali pazienti richiedono un attento monitoraggio dei livelli di creatinina nel siero. In caso di aumento dei livelli, si deve considerare l’opportunità di passare alla somministrazione orale di voriconazolo (vedi paragrafo «Farmacocinet combustione»).

Il clearance del voriconazolo durante emodialisi è di 121 ml/min. La quantità di voriconazolo eliminata durante una sessione di emodialisi della durata di 4 ore non è sufficiente da richiedere un aggiustamento della dose del farmaco.

Il clearance dell’idrossipropil beta-ciclodestrina durante emodialisi è di 37,5 ± 24 ml/min.

Disfunzione epatica

Nei pazienti con cirrosi epatica di grado lieve o moderato (classe A o B secondo la classificazione di Child-Pugh) si raccomandano regimi di dose di carico standard, mentre la dose di mantenimento deve essere dimezzata (vedi paragrafo «Farmacocinetica»).

Non sono stati condotti studi sull’uso del voriconazolo nei pazienti con cirrosi epatica cronica grave (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh).

Le informazioni sulla sicurezza del voriconazolo nei pazienti con alterazioni dei parametri epatici (AST, ALT, fosfatasi alcalina e bilirubina totale superiori a 5 volte il limite superiore della norma) sono limitate.

L’uso del voriconazolo è stato associato ad aumento dei parametri epatici e a segni clinici di danno epatico, come ittero; pertanto il farmaco deve essere utilizzato nei pazienti con disfunzione epatica grave solo quando il beneficio supera il rischio potenziale. Si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti con gravi alterazioni della funzionalità epatica per la comparsa di effetti tossici del farmaco (vedi paragrafo «Effetti indesiderati»).

Modalità di somministrazione

Prima della somministrazione come infusione endovenosa, il farmaco deve essere ricostituito e diluito. Visol non è indicato per somministrazione in bolo.

Per ottenere 20 ml di un concentrato limpido contenente 10 mg/ml di voriconazolo, il contenuto della polvere deve essere disciolto in 19 ml di acqua per preparazioni iniettabili o in 19 ml di soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9 %) per infusione. Non si deve utilizzare il flaconcino di Visol se il solvente non viene assorbito nel flaconcino per effetto del vuoto. Si raccomanda di utilizzare una siringa standard (non automatica) da 20 ml per assicurare l’aggiunta esatta del volume (19 ml) di acqua per preparazioni iniettabili o di soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9 %) per infusione.

Il medicinale è destinato all’uso monouso; può essere utilizzato solo un liquido limpido, privo di impurità meccaniche.

Per ottenere una soluzione adatta all’infusione, il volume necessario del concentrato ottenuto dopo ricostituzione deve essere aggiunto a una soluzione per infusione raccomandata e compatibile con il farmaco (informazioni dettagliate riportate di seguito), al fine di ottenere una soluzione di voriconazolo con concentrazione compresa tra 0,5 e 5 mg/ml.

Tabella 8

Volumi necessari del concentrato del medicinale Visol (10 mg/ml)

Il solvente ricostituito può essere diluito con:

• soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9 %) per iniezione;
• soluzione composta di lattato di sodio per infusione endovenosa;
• soluzione di glucosio 5 % e soluzione di Ringer lattato per infusione endovenosa;
• soluzione di glucosio 5 % e soluzione di sodio cloruro 0,45 % per infusione endovenosa;
• soluzione di glucosio 5 % per infusione endovenosa;
• soluzione di glucosio 5 % con 20 mEq di potassio cloruro per infusione endovenosa;
• soluzione di sodio cloruro 0,45 % per infusione endovenosa;
• soluzione di glucosio 5 % e soluzione di sodio cloruro 0,9 % per infusione endovenosa.

La compatibilità del voriconazolo con altri solventi non è nota.

Eventuali residui di soluzione non utilizzata devono essere smaltiti in conformità con i requisiti locali.

Informazioni sull'uso del medicinale per scopi profilattici sono riportate di seguito.

La stabilità chimica e fisica del prodotto ricostituito è stata dimostrata per 24 ore a una temperatura di 2-8 °C.

La stabilità chimica e fisica del prodotto solubilizzato è stata dimostrata per 6 ore a una temperatura di 25 °C.

Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente. Se non viene utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell'uso sono sotto la responsabilità dell'utilizzatore.

Profilassi negli adulti e nei bambini

La profilassi deve essere iniziata il giorno del trapianto e può durare fino a 100 giorni. La durata della profilassi deve essere la più breve possibile, in base al rischio di infezioni fungine invasive determinato dalla presenza di neutropenia o immunosoppressione. La prosecuzione della profilassi fino a 180 giorni dopo il trapianto è possibile solo in caso di immunosoppressione persistente o di reazione di rigetto "trapianto contro ospite".

Posologia. La posologia raccomandata a scopo profilattico è la stessa prevista per il trattamento nelle corrispondenti fasce d'età (vedere tabelle 7 e 8).

Durata della profilassi. La sicurezza e l'efficacia dell'uso di voriconazolo per oltre 180 giorni non sono state adeguatamente studiate negli studi clinici.

L'uso di voriconazolo a scopo profilattico per oltre 180 giorni (6 mesi) richiede una valutazione accurata del rapporto rischio/beneficio.

Le informazioni seguenti si applicano sia al trattamento che alla profilassi

Adattamento della dose. L'adeguamento della dose in caso di insufficiente efficacia o insorgenza di reazioni avverse correlate al trattamento non è raccomandato quando il medicinale viene utilizzato a scopo profilattico.

Bambini.

Il medicinale è indicato nei bambini a partire dai 2 anni di età. La sicurezza e l'efficacia di voriconazolo nei bambini di età inferiore a 2 anni non sono state stabilite.

Le informazioni sull'uso del medicinale a scopo profilattico nei bambini sono riportate sopra.

Bambini di età compresa tra 2 e 12 anni e bambini di età compresa tra 12 e 14 anni con peso corporeo <50 kg

Si raccomanda il seguente schema terapeutico:

Tabella 9

Si raccomanda di iniziare la terapia con somministrazione endovenosa; la possibilità di passare alla somministrazione orale deve essere considerata solo dopo aver raggiunto un miglioramento clinico significativo. Si deve notare che una dose endovenosa di 8 mg/kg garantisce un'esposizione a voriconazolo approssimativamente doppia rispetto all'esposizione ottenuta con una dose orale di 9 mg/kg.

Nelle bambine e nei bambini di età compresa tra 12-14 anni con un peso corporeo ≥ 50 kg e nei pazienti di età compresa tra 15-17 anni indipendentemente dal peso corporeo, devono essere utilizzate le stesse dosi di voriconazolo previste per gli adulti.

Adattamento della dose nei bambini di età compresa tra 2-12 anni e nei bambini di età compresa tra 12-14 anni con un peso corporeo < 50 kg. Se la risposta del paziente al trattamento è insufficiente, la dose endovenosa del medicinale può essere aumentata di 1 mg/kg alla volta. Se il paziente non tollera il trattamento, la dose endovenosa del medicinale Visol deve essere ridotta di 1 mg/kg alla volta.

L'uso del medicinale nei pazienti di età compresa tra 2-12 anni con insufficienza renale o epatica non è stato studiato (vedere le sezioni «Farmacocinetica» e «Reazioni avverse»).

Sovradosaggio.

Durante gli studi clinici sono stati riportati 3 casi di sovradosaggio accidentale. Tutti e 3 i casi si sono verificati in bambini ai quali era stato somministrato il medicinale per via endovenosa a una dose fino a 5 volte superiore a quella raccomandata. L'unica reazione avversa riportata è stata fotofobia della durata di 10 minuti. Non è noto alcun antidoto per voriconazolo.

Il clearance di voriconazolo durante l'emodialisi è di 121 ml/min. Il clearance di idrossipropil beta-ciclodestrina durante l'emodialisi è di 37,5 ± 24 ml/min.

In caso di sovradosaggio, l'emodialisi può favorire l'eliminazione di voriconazolo e idrossipropil beta-ciclodestrina dall'organismo.

Reazioni avverse

Il profilo di sicurezza di voriconazolo negli adulti si basa su informazioni provenienti da una base dati integrata sulla sicurezza che include oltre 2000 soggetti (compresi 1603 pazienti adulti che hanno partecipato a studi terapeutici) e altri 270 pazienti adulti provenienti da studi di prevenzione. Questo gruppo di pazienti è sufficientemente eterogeneo e comprende pazienti con neoplasie ematologiche maligne, pazienti con infezione da HIV e candidosi esofagea e infezioni fungine resistenti, pazienti non neutropenici con candidemia o aspergillosi e volontari sani.

Le reazioni avverse più comunemente riportate comprendono alterazioni visive, febbre, eruzioni cutanee, vomito, nausea, diarrea, cefalea, edemi periferici, alterazioni degli esami epatici, disturbi respiratori e dolore addominale.

In generale, le reazioni avverse sono state da lievi a moderate per gravità. L'analisi dei dati sulla sicurezza non ha evidenziato differenze clinicamente significative in base all'età, alla razza o al sesso.

Poiché la maggior parte degli studi era in aperto, di seguito sono riportate tutte le reazioni avverse che potrebbero avere un rapporto causale con l'uso del medicinale. Le reazioni avverse sono definite in base ai dati combinati di 1873 pazienti adulti che hanno partecipato a studi terapeutici (1603) e studi di prevenzione (270). Le reazioni avverse sono elencate per sistemi e classi organi e per frequenza: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 e <1/10), non comune (≥1/1000 e <1/100), raro (≥1/10000 e <1/1000), molto raro (<1/10000) e frequenza non nota (non può essere stimata sulla base delle informazioni disponibili). All'interno di ogni gruppo, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Infezioni e infestazioni

Comune: sinusite.

Non comune: colite pseudomembranosa.

Neoplasie benigne, maligne e di localizzazione non nota (inclusi cisti e polipi)

Frequenza non nota: carcinoma a cellule squamose (incluso carcinoma a cellule squamose in situ della pelle o malattia di Bowen)*.

Sistema emolinfopoietico

Comune: agranulocitosi1, pancitopenia, trombocitopenia2, leucopenia, anemia.

Non comune: insufficienza del midollo osseo, linfadenopatia, eosinofilia.

Raro: sindrome da coagulazione intravascolare disseminata.

Sistema immunitario

Non comune: ipersensibilità.

Raro: reazioni anafilattoidi.

Sistema endocrino

Non comune: insufficienza surrenalica, ipotiroidismo.

Raro: ipertiroidismo.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: edemi periferici.

Comune: ipoglicemia, ipokaliemia, iponatriemia.

Sistema nervoso

Molto comune: cefalea.

Comune: convulsioni, sincope, tremore, ipertensione3, parestesia, sonnolenza, capogiri.

Non comune: edema cerebrale, encefalopatia4, disturbi extrapiramidali5, neuropatia periferica, atassia, ipoestesia, disgeusia.

Raro: encefalopatia epatica, sindrome di Guillain–Barré, nistagmo.

Organi della vista

Molto comune: alterazioni visive6.

Comune: emorragie retiniche.

Non comune: disturbi del nervo ottico7, edema della papilla ottica8, crisi oculogena, diplopia, sclerite, blefarite.

Raro: atrofia del nervo ottico, opacizzazione della cornea.

Organi dell'udito e sistema vestibolare

Non comune: perdita dell'udito, vertigini, acufene.

Cuore

Comune: aritmia sopraventricolare, tachicardia, bradicardia.

Non comune: fibrillazione ventricolare, extrasistolia ventricolare, tachicardia ventricolare, prolungamento dell'intervallo QT nell'elettrocardiogramma, tachicardia sopraventricolare.

Raro: tachicardia ventricolare a torsione di punta, blocco atrioventricolare completo, blocco di branca del fascio di His, ritmo giunzionale.

Vasi sanguigni

Comune: ipotensione arteriosa, flebite.

Non comune: tromboflebite, linfangite.

Apparato respiratorio, torace e mediastino

Molto comune: dispnea9.

Comune: sindrome da distress respiratorio acuto, edema polmonare.

Apparato gastrointestinale

Molto comune: diarrea, vomito, dolore addominale, nausea.

Comune: cheilite, dispepsia, stitichezza, gengivite.

Non comune: peritonite, pancreatite, edema della lingua, duodenite, gastroenterite, glossite.

Sistema epatobiliare

Molto comune: alterazioni degli esami epatici.

Comune: ittero, ittero colestatico, epatite10.

Non comune: insufficienza epatica, epatomegalia, colecistite, calcolosi biliare.

Tessuto cutaneo e sottocutaneo

Molto comune: eruzioni cutanee.

Comune: dermatite esfoliativa, alopecia, eruzioni maculopapulari, prurito, eritema.

Non comune: sindrome di Stevens–Johnson8, fototossicità, purpura, orticaria, dermatite allergica, eruzioni papulari, eruzioni maculari, eczema.

Raro: necrolisi epidermica tossica8, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)8, angioedema, cheratosi attinica*, pseudoporfiria, eritema multiforme, psoriasi, tossidermia.

Frequenza non nota: lupus eritematoso cutaneo*, efelidi*, lentigo*.

Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo

Comune: dolore alla schiena.

Non comune: artrite.

Frequenza non nota: periostite*.

Renale e vie urinarie

Comune: insufficienza renale acuta, ematuria.

Non comune: necrosi dei tubuli renali, proteinuria, nefrite.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione

Molto comune: febbre.

Comune: dolore al torace, edema del viso11, astenia, brividi.

Non comune: reazione in sede di somministrazione, malattie simil-influenzali.

Esami di laboratorio

Comune: aumento della creatinina nel sangue.

Non comune: aumento dell'urea nel sangue, aumento del colesterolo nel sangue.

* Reazioni avverse osservate dopo l'immissione in commercio di voriconazolo.

1 Include neutropenia febbrile e neutropenia.

2 Include purpura trombocitopenica immune.

3 Include rigidità dei muscoli nucale e tetania.

4 Include encefalopatia ipossico-ischemica e encefalopatia metabolica.

5 Include acatisia e parkinsonismo.

6 Vedi paragrafo «Alterazioni visive» nella sezione «Reazioni avverse».

7 Dopo l'immissione in commercio di voriconazolo sono state riportate neuropatie ottiche prolungate (vedi sezione «Informazioni importanti di utilizzo»).

8 Vedi sezione «Informazioni importanti di utilizzo».

9 Include affanno, compreso affanno durante sforzo fisico.

10 Include epatotossicità da farmaco, epatite tossica, danno epatocellulare ed epatotossicità.

11 Include edema perioculare, edema delle labbra ed edema orale.

Descrizione di reazioni avverse specifiche

Alterazioni visive. Alterazioni visive (in particolare visione offuscata, fotofobia, cloropsia, cromatopsia, cecità ai colori, cianopsia, disturbi visivi, aloni colorati nel campo visivo, cecità notturna, oscillopsia, fotopsia, scotoma lampeggiante, riduzione dell'acuità visiva, luminosità visiva, perdita del campo visivo, corpi mobili nel vitreo e xantopsia) sono state molto comuni durante studi clinici e terapeutici e correlate all'uso di voriconazolo. Tali alterazioni visive erano transitorie e completamente reversibili e nella maggior parte dei casi si risolvevano spontaneamente entro 60 minuti; non sono state osservate reazioni visive a lungo termine clinicamente significative. Con l'uso ripetuto di voriconazolo, i sintomi tendevano a diminuire. I casi di alterazioni visive erano generalmente lievi, raramente portavano all'interruzione del farmaco e non erano associati a effetti permanenti a lungo termine. Le alterazioni visive possono essere correlate a concentrazioni plasmatiche elevate e/o dosi del farmaco.

Il meccanismo alla base dei disturbi visivi non è noto, anche se è probabile che il farmaco agisca sulla retina. L'uso di voriconazolo ha causato una riduzione dell'ampiezza delle onde nell'elettroretinogramma durante uno studio clinico sull'effetto di voriconazolo sulla funzione retinica in volontari sani. L'elettroretinografia misura i potenziali elettrici della retina. Le modifiche all'elettroretinogramma non sono progredite durante 29 giorni di terapia e si sono completamente risolte dopo l'interruzione di voriconazolo.

Dopo l'immissione in commercio di voriconazolo sono state riportate reazioni avverse visive prolungate (vedi sezione «Informazioni importanti di utilizzo»).

Reazioni cutanee. Reazioni cutanee sono state molto comuni nei pazienti che assumevano voriconazolo durante studi clinici, ma questi pazienti assumevano contemporaneamente molti altri farmaci per il trattamento della malattia di base grave. La maggior parte dei casi di eruzioni cutanee era da lieve a moderata per gravità. Sono state osservate reazioni cutanee gravi con voriconazolo, inclusa la sindrome di Stevens–Johnson (non comune), necrolisi epidermica tossica (raro), reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) (raro) ed eritema multiforme (raro) (vedi sezione «Informazioni importanti di utilizzo»).

In caso di comparsa di eruzioni cutanee, il paziente deve essere attentamente monitorato e, in caso di peggioramento delle lesioni, il trattamento con Visol deve essere interrotto.

Sono stati riportati casi di gravi reazioni di fotosensibilità, come efelidi, lentigo e cheratosi attinica, specialmente durante un uso prolungato del farmaco (vedi sezione «Informazioni importanti di utilizzo»).

Sono stati riportati casi di carcinoma a cellule squamose della pelle (incluso carcinoma a cellule squamose in situ della pelle o malattia di Bowen) in pazienti che hanno assunto voriconazolo per un lungo periodo; il meccanismo di questo fenomeno non è stato chiarito (vedi sezione «Informazioni importanti di utilizzo»).

Esami epatici. Durante il programma clinico, con l'uso di voriconazolo, la frequenza totale di aumenti superiori a 3 volte il limite superiore della norma (non necessariamente considerata una reazione avversa) delle transaminasi è stata del 18,0 % (319/1768) negli adulti e del 25,8 % (73/283) nei bambini che assumevano voriconazolo per terapia e prevenzione. Le alterazioni degli esami di funzionalità epatica possono essere correlate a concentrazioni plasmatiche elevate e/o dosi del farmaco. La maggior parte delle alterazioni si risolveva durante il proseguimento del trattamento senza aggiustamento della dose o dopo aggiustamento della dose, inclusa l'interruzione del farmaco.

Nei pazienti con altre gravi malattie di base, l'uso di voriconazolo è stato associato a casi di gravi reazioni epatotossiche. Tali reazioni hanno incluso ittero, epatite e insufficienza epatica con esito fatale (vedi sezione «Informazioni importanti di utilizzo»).

Reazioni correlate all'infusione. Sono state riportate reazioni di tipo anafilattoide, inclusi vampate, febbre, sudorazione eccessiva, tachicardia, sensazione di costrizione toracica, dispnea, sincope, nausea, prurito ed eruzioni cutanee. I sintomi si sono manifestati immediatamente dopo l'inizio dell'infusione (vedi sezione «Informazioni importanti di utilizzo»).

Prevenzione. In uno studio multicentrico, aperto e controllato di profilassi primaria con voriconazolo e itraconazolo in adulti e adolescenti riceventi trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche, senza infezione fungina invasiva confermata o sospetta, l'interruzione completa del voriconazolo per reazioni avverse si è verificata nel 39,3 % dei pazienti rispetto al 39,6 % nel gruppo itraconazolo. Le reazioni avverse epatiche correlate al trattamento hanno portato all'interruzione completa del farmaco in 50 pazienti (21,4 %) che assumevano voriconazolo e in 18 pazienti (7,1 %) che assumevano itraconazolo.

Bambini. La sicurezza di voriconazolo è stata studiata in 288 bambini di età compresa tra 2-12 anni (169) e 12-18 anni (119), che hanno assunto voriconazolo per profilassi (183) e terapia (105) durante studi clinici. La sicurezza di voriconazolo è stata anche studiata in 158 bambini di età compresa tra 2 e 12 anni nell'ambito di programmi di ricerca compassionevole. Nel complesso, il profilo di sicurezza di voriconazolo nei bambini è stato simile a quello negli adulti. Tuttavia, si è osservata una tendenza a un aumento più frequente degli enzimi epatici nei bambini rispetto agli adulti (frequenza di aumento delle transaminasi nei bambini del 14,2 % rispetto al 5,3 % negli adulti), riportata negli studi clinici come reazione avversa. L'esperienza post-marketing indica che nei bambini la frequenza di reazioni cutanee (in particolare eritema) può essere leggermente superiore rispetto agli adulti. In 22 pazienti di età inferiore ai 2 anni che hanno assunto voriconazolo nell'ambito di un programma di ricerca compassionevole, sono state riportate le seguenti reazioni avverse, il cui rapporto causale con voriconazolo non può essere escluso: reazioni di fotosensibilità (1), aritmia (1), pancreatite (1), aumento della bilirubina nel sangue (1), aumento degli enzimi epatici (1), eruzioni cutanee (1) ed edema della papilla ottica (1). Sono stati riportati anche casi di pancreatite nei bambini durante il periodo post-marketing con voriconazolo.

Segnalazione di reazioni avverse sospette

La segnalazione di reazioni avverse dopo la commercializzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della conservazione. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Il medicinale non richiede condizioni particolari di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità.

L'infusione del medicinale Visol non deve essere somministrata contemporaneamente ad altri medicinali per uso endovenoso utilizzando la stessa flebo o cannula. Il contenitore deve essere controllato per assicurarsi che l'infusione sia completata. Dopo la fine dell'infusione di Visol, la flebo può essere utilizzata per somministrare altri medicinali endovenosi.

Trasfusioni di sangue e infusione breve di soluzioni concentrate di elettroliti. Gli squilibri elettrolitici, come ipokaliemia, ipomagnesiemia e ipocalcemia, devono essere corretti prima dell'inizio della terapia con voriconazolo (vedi sezioni «Informazioni importanti di utilizzo» e «Modalità di somministrazione e dosi»). Visol non deve essere somministrato contemporaneamente a qualsiasi prodotto ematico o a qualsiasi infusione breve di soluzioni concentrate di elettroliti, anche se l'infusione dei due fluidi avviene attraverso flebo separate.

Alimentazione parenterale totale. L'alimentazione parenterale totale non deve essere interrotta durante il trattamento con Visol, ma deve essere somministrata attraverso una flebo separata. Se somministrata attraverso un catetere multicanale, l'alimentazione parenterale totale deve essere somministrata attraverso un porto separato, non attraverso il porto utilizzato per l'infusione di Visol. Il medicinale non deve essere diluito con soluzione di sodio bicarbonato 4,2 % per infusione. La compatibilità con questa soluzione ad altre concentrazioni non è nota.

Questo medicinale non deve essere mescolato con altri medicinali, eccetto quelli indicati nella sezione «Modalità di somministrazione e dosi».

Confezione. 1 flacone per confezione.

Categoria di prescrizione. Prescrizione medica richiesta.

Produttore.

ACCORD HEALTHCARE LIMITED.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di attività.

PRIMO PIANO, SAGE HOUSE, 319 PINNER ROAD, HARROW, HA1 4HF, Regno Unito/GROUND FLOOR, SAGE HOUSE, 319 PINNER ROAD, HARROW, HA1 4HF, United Kingdom.

Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio. Accord Healthcare S.L.U.

Le segnalazioni riguardo a qualità inadeguata del medicinale, problemi di sicurezza nell'uso e uso improprio del medicinale o reclami sono accettate 24 ore su 24 (24/7) al numero: +380993100335 oppure via email all'indirizzo: [email protected].

Sede del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6° piano, 08039 Barcellona, Spagna/World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6a planta, 08039 Barcelona, Spain.