Visol

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO VIZOLE (VIZOLE)

Composición:

Principio activo: voriconazol;

1 frasco contiene 200 mg de voriconazol;

Sustancias auxiliares: hidroxipropil beta-ciclodextrina; lactosa monohidrato.

Forma farmacéutica. Polvo para solución para perfusión.

Principales propiedades físico-químicas: polvo liofilizado de color blanco a casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antifúngicos para uso sistémico. Derivados del triazol. Código ATC J02A C03.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

Mecanismo de acción. El voriconazol es una sustancia antifúngica triazólica. Su mecanismo de acción principal consiste en la inhibición de la reacción de desmetilación del 14α-lanosterol, mediada por el citocromo P450 fúngico, que es un paso clave en la biosíntesis del ergosterol. La acumulación del 14α-metil esterol se correlaciona con la posterior pérdida de ergosterol en las membranas de las células fúngicas y podría explicar la actividad antifúngica del voriconazol. Se ha demostrado que el voriconazol es más selectivo hacia las enzimas fúngicas del citocromo P450 que hacia los sistemas enzimáticos del citocromo P450 en diferentes mamíferos.

Farmacocinética/farmacodinamia. Durante 10 estudios terapéuticos, la mediana de las concentraciones plasmáticas media y máxima para cada paciente individual fue de 2425 ng/ml (rango intercuartílico 1193-4380 ng/ml) y 3742 ng/ml (rango intercuartílico 2027-6302 ng/ml), respectivamente. No se estableció una relación positiva entre las concentraciones plasmáticas media, máxima o mínima de voriconazol y la eficacia durante los estudios terapéuticos, ni se demostró tal relación en los estudios de profilaxis.

Un análisis farmacocinético/farmacodinámico de los datos de estudios clínicos identificó una relación positiva entre las concentraciones plasmáticas de voriconazol y las alteraciones en las pruebas de función hepática, así como trastornos visuales. No se ha estudiado el ajuste de la dosis en los estudios de profilaxis.

Eficacia clínica y seguridad. El voriconazol in vitro muestra un amplio espectro de actividad antifúngica frente a especies de Candida (incluyendo la especie resistente a fluconazol C. krusei y cepas resistentes de C. glabrata y C. albicans) y actividad fungicida frente a todas las especies estudiadas de Aspergillus. Además, el voriconazol in vitro muestra actividad fungicida frente a hongos patógenos emergentes, incluyendo especies como Scedosporium o Fusarium, cuya sensibilidad a los antifúngicos existentes es limitada.

La eficacia clínica del voriconazol (definida como respuesta parcial o completa) se ha demostrado frente a diversas especies de Aspergillus, incluyendo A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans; diversas especies de Candida, incluyendo C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis y C. tropicalis; un número limitado de cepas de las especies C. dubliniensis, C. inconspicua y C. guilliermondii; diversas especies de Scedosporium, incluyendo S. apiospermum, S. prolificans; y diversas especies de Fusarium.

Otras infecciones fúngicas frente a las que el voriconazol ha demostrado ser eficaz (a menudo con respuesta parcial o completa) incluyen infecciones aisladas causadas por diversas especies de Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, diversas especies de Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, diversas especies de Penicillium, incluyendo P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, y diversas especies de Trichosporon, incluyendo infecciones causadas por T. beigelii.

La actividad in vitro frente a cepas clínicas se ha observado para diversas especies de Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora y Histoplasma capsulatum, con inhibición de la mayoría de las cepas a concentraciones de voriconazol entre 0,05 y 2 µg/ml.

Se ha demostrado actividad in vitro del fármaco frente a diversas especies de Curvularia y diversas especies de Sporothrix, aunque la relevancia clínica de esta actividad aún no ha sido determinada.

Puntos de control. Antes de iniciar el tratamiento, se deben obtener muestras para cultivo fúngico y realizar otros estudios de laboratorio pertinentes (serológicos, histopatológicos) con el fin de aislar e identificar los microorganismos patógenos responsables de la infección. El tratamiento puede iniciarse antes de disponer de los resultados de los cultivos y estudios de laboratorio; sin embargo, tan pronto como estén disponibles dichos resultados, se debe ajustar adecuadamente la terapia etiológica.

Las especies que con mayor frecuencia causan enfermedades infecciosas en humanos incluyen C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata y C. krusei, para todas las cuales la concentración inhibitoria mínima (CIM) de voriconazol es inferior a 1 mg/l.

Sin embargo, la actividad in vitro del voriconazol frente a diferentes especies de Candida no es uniforme. En particular, para C. glabrata, la CIM del voriconazol es proporcionalmente más alta en cepas resistentes a fluconazol que en cepas sensibles a fluconazol. Por lo tanto, se debe hacer todo lo posible por identificar Candida hasta el nivel de especie. Si están disponibles los resultados de las pruebas de sensibilidad a antifúngicos, los valores de CIM pueden interpretarse utilizando los criterios de puntos de corte de sensibilidad establecidos por el Comité Europeo para la Prueba de Sensibilidad a Antimicrobianos (EUCAST).

Tabla 1

Puntos de corte de sensibilidad EUCAST

Tipos de Candida	Límites de MIC (mg/l)
	≤ S (sensible)	> R (resistente)
Candida albicans1	0,125	0,125
Candida tropicalis1	0,125	0,125
Candida parapsilosis1	0,125	0,125
Candida glabrata2	Datos de evidencia insuficientes
Candida krusei3	Datos de evidencia insuficientes
Otras especies de Candida4	Datos de evidencia insuficientes
1 Las cepas con valores de CMI superiores al límite de sensibilidad (S) son raras o no se han notificado aún. La identificación de cualquiera de estas cepas y la prueba de sensibilidad a agentes antimicrobianos deben repetirse, y si el resultado se confirma, la cepa debe enviarse a un laboratorio de referencia. 2 En estudios clínicos, en pacientes con infecciones causadas por C. glabrata, la respuesta al voriconazol fue un 21 % menor en comparación con la observada en C. albicans, C. parapsilosis y C. tropicalis. Los datos obtenidos in vitro mostraron un ligero aumento de la resistencia de C. glabrata al voriconazol. 3 En estudios clínicos, en pacientes con infecciones causadas por C. krusei, la respuesta al voriconazol fue comparable a la observada con C. albicans, C. parapsilosis y C. tropicalis. Sin embargo, como solo hubo 9 casos de esta infección disponibles para el análisis de EUCAST, aún no hay suficientes datos de evidencia para establecer límites clínicos de sensibilidad para C. krusei. 4 EUCAST no ha establecido límites de sensibilidad definidos para el voriconazol independientes de la especie del patógeno.

Experiencia clínica de uso. En el marco de esta sección, el resultado satisfactorio del tratamiento con el medicamento se definió como respuesta completa o parcial.

Infecciones causadas por Aspergillus – eficacia en pacientes con aspergilosis de pronóstico desfavorable. Voriconazol muestra actividad fungicida in vitro frente a diversas especies de Aspergillus. La eficacia de voriconazol y sus ventajas respecto a la supervivencia de los pacientes en comparación con el fármaco de referencia anfotericina B como tratamiento de primera línea de aspergilosis invasiva aguda se demostraron en un estudio abierto, aleatorizado, multicéntrico, con participación de 277 pacientes inmunodeprimidos, que recibieron tratamiento durante 12 semanas. Voriconazol se administró por vía intravenosa con una dosis de carga de 6 mg/kg cada 12 horas durante las primeras 24 horas, seguida de una dosis de mantenimiento de 4 mg/kg cada 12 horas durante 7 días. La vía de administración podía cambiarse posteriormente a vía oral con una dosis de 200 mg cada 12 horas. La mediana de duración del tratamiento intravenoso con voriconazol fue de 10 días (2-85 días). Tras el tratamiento intravenoso, la mediana de duración de la administración oral de voriconazol fue de 76 días (2-232 días).

Una respuesta global satisfactoria (desaparición completa o parcial de todos los síntomas, signos y hallazgos radiológicos/broncoscópicos asociados presentes antes del inicio del tratamiento) se observó en el 53 % de los pacientes que recibieron voriconazol, en comparación con el 31 % de los pacientes que recibieron el fármaco de comparación. La supervivencia de los pacientes durante el período de 84 días con voriconazol fue estadísticamente significativamente mayor que con el fármaco de comparación, y se demostraron ventajas clínicas y estadísticamente significativas de voriconazol tanto en cuanto al tiempo hasta el fallecimiento como al tiempo hasta la interrupción del tratamiento por toxicidad. Este estudio confirmó los resultados de un estudio prospectivo previo en el que se obtuvo un resultado positivo del tratamiento en pacientes con factores de riesgo de pronóstico desfavorable, incluyendo la reacción de injerto contra huésped y especialmente las infecciones cerebrales (generalmente asociadas con una mortalidad del 100 %). En estos estudios, el medicamento se evaluó en el tratamiento de la aspergilosis de senos paranasales, aspergilosis cerebral, pulmonar y diseminada en pacientes trasplantados de médula ósea y órganos parenquimatosos, así como en pacientes con enfermedades hematológicas malignas, tumores malignos y SIDA.

Candidemia en pacientes sin neutropenia. La eficacia de voriconazol en comparación con el esquema de tratamiento con anfotericina B seguido de fluconazol como terapia de primera línea de candidemia se demostró en un estudio comparativo abierto. Participaron en el estudio 370 pacientes sin neutropenia (de 12 años o más) con candidemia documentada, de los cuales 248 recibieron tratamiento con voriconazol. 9 pacientes del grupo que recibió voriconazol y 5 pacientes del grupo que recibió anfotericina B seguida de fluconazol también tenían infecciones micológicamente confirmadas de tejidos profundos. Los pacientes con insuficiencia renal no fueron incluidos en el estudio. La mediana de duración del tratamiento en ambos grupos estudiados fue de 15 días. Según el análisis primario, la respuesta favorable al tratamiento, evaluada por el Comité de Supervisión de Datos del estudio a ciegas, se definió como la desaparición/disminución de todos los signos y síntomas clínicos de la infección junto con la erradicación de Candida de la sangre y de los sitios de tejidos profundos infectados a las 12 semanas tras finalizar el tratamiento. Los resultados de los pacientes que no pudieron evaluarse a las 12 semanas tras finalizar el tratamiento se consideraron desfavorables. Según este análisis, la respuesta favorable al tratamiento se observó en el 41 % de los pacientes en ambos grupos de tratamiento.

En un análisis secundario, que utilizó las evaluaciones del Comité de Supervisión de Datos del estudio en el último punto de tiempo evaluable (finalización del tratamiento o a las 2, 6 o 12 semanas tras finalizar el tratamiento), la frecuencia de respuesta favorable al tratamiento con voriconazol y con anfotericina B seguida de fluconazol fue del 65 % y del 71 %, respectivamente. La frecuencia de resultado favorable del tratamiento según la evaluación de los investigadores en cada uno de estos puntos de tiempo evaluable se muestra en la Tabla 2.

Tabla 2

Punto en el tiempo	Voriconazol (N=248)	Anfotericina B → fluconazol (N=122)
Finalización del tratamiento	178 (72 %)	88 (72 %)
2 semanas después de la finalización del tratamiento	125 (50 %)	62 (51 %)
6 semanas después de la finalización del tratamiento	104 (42 %)	55 (45 %)
12 semanas después de la finalización del tratamiento	104 (42 %)	51 (42 %)

Infecciones graves refractarias debidas a especies de Candida. En un estudio clínico realizado con 55 pacientes con infecciones sistémicas graves y refractarias debidas a especies de Candida (incluyendo candidemia, candidiasis diseminada y otras formas de candidiasis invasiva), en los que el tratamiento antifúngico previo, incluyendo fluconazol, había sido ineficaz. Se observó una respuesta favorable al tratamiento con voriconazol en 24 pacientes (15 con respuesta completa y 9 con respuesta parcial). En pacientes infectados con cepas resistentes a fluconazol, no pertenecientes a la especie Candida albicans, se observó un resultado favorable con voriconazol en 3 de 3 pacientes infectados con C. krusei (respuesta completa en todos) y en 6 de 8 pacientes infectados con C. glabrata (respuesta completa en 5, respuesta parcial en 1). Los datos sobre eficacia clínica se vieron respaldados por datos limitados sobre la sensibilidad del microorganismo al fármaco.

Infecciones debidas a diversas especies de Scedosporium e Fusarium. Se ha demostrado eficacia de voriconazol frente a estos hongos patógenos poco frecuentes:

• Especies de Scedosporium: se observó una respuesta favorable al tratamiento con voriconazol en 16 de 28 pacientes infectados con S. apiospermum (respuesta completa en 6 pacientes, respuesta parcial en 10) y en 2 de 7 pacientes infectados con S. prolificans (respuesta parcial en ambos). Además, se observó una respuesta favorable en 1 de 3 pacientes infectados con más de un organismo patógeno, incluyendo diferentes especies de Scedosporium;
• Especies de Fusarium: el tratamiento con voriconazol fue exitoso en 7 de 17 pacientes (3 respuestas completas, 4 parciales). En 3 de los 7 pacientes se observó una infección ocular, en 1 una infección de los senos paranasales y 3 pacientes presentaron una infección diseminada. Otros 4 pacientes con fusariosis estaban infectados con múltiples patógenos, y 2 de ellos mostraron un resultado favorable del tratamiento.

La mayoría de los pacientes que recibieron voriconazol para el tratamiento de estas infecciones poco frecuentes descritas anteriormente presentaban intolerancia o resistencia a los agentes antifúngicos utilizados previamente.

Profilaxis primaria de infecciones fúngicas invasivas: eficacia en receptores de trasplante de células madre hematopoyéticas sin infección fúngica invasiva previamente confirmada o sospechosa. Voriconazol se comparó con itraconazol como agente para profilaxis primaria en un estudio comparativo, abierto y multicéntrico, realizado en adultos y adolescentes receptores de trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas, sin infección fúngica invasiva previamente confirmada o sospechosa. El éxito se definió como la capacidad de continuar la profilaxis con el fármaco en estudio durante 100 días tras el trasplante de células madre hematopoyéticas (sin interrupciones superiores a 14 días) y la supervivencia sin infección fúngica invasiva confirmada o sospechosa durante los 180 días posteriores al trasplante. A la población modificada de "pacientes seleccionados para el análisis" (población ITT) se incluyeron 465 receptores de trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas, de los cuales el 45 % de los pacientes tenían leucemia mieloide aguda. El acondicionamiento previo al trasplante fue administrado al 58 % de todos los pacientes. La profilaxis con el fármaco en estudio comenzó inmediatamente tras el trasplante de células madre hematopoyéticas: 224 pacientes recibieron voriconazol y 241 pacientes recibieron itraconazol. La duración media de la profilaxis con el fármaco en estudio en la población ITT fue de 96 días para voriconazol y 68 días para itraconazol. Los coeficientes de eficacia y otros puntos finales secundarios se presentan en la Tabla 3.

Tabla 3

Puntos finales del estudio	Voriconazol N=224	Itraconazol N=241	Diferencia de proporciones e intervalo de confianza (IC) del 95 %	Valor p
Eficacia al día 180*	109 (48,7 %)	80 (33,2 %)	16,4 % (7,7 %; 25,1 %)**	0,0002**
Eficacia al día 100	121 (54,0 %)	96 (39,8 %)	15,4 % (6,6 %; 24,2 %)**	0,0006**
Duración de la profilaxis con el fármaco en estudio de al menos 100 días	120 (53,6 %)	94 (39,0 %)	14,6 % (5,6 %; 23,5 %)	0,0015
Coeficiente de supervivencia hasta el día 180	184 (82,1 %)	197 (81,7 %)	0,4 % (–6,6 %; 7,4 %)	0,9107
Desarrollo de infección fúngica invasiva previamente confirmada o sospechada hasta el día 180	3 (1,3 %)	5 (2,1 %)	0,7 % (–3,1 %; 1,6 %)	0,5390
Desarrollo de infección fúngica invasiva previamente confirmada o sospechada hasta el día 100	2 (0,9 %)	4 (1,7 %)	0,8 % (–2,8 %; 1,3 %)	0,4589
Desarrollo de infección fúngica invasiva previamente confirmada o sospechada durante el período de administración del fármaco en estudio	0	3 (1,2 %)	1,2 % (–2,6 %; 0,2 %)	0,0813

* Criterio primario de eficacia del estudio.

** Diferencia en las proporciones, valores del IC del 95 % y valor de p obtenidos tras ajuste por aleatorización.

Las tasas de aparición de infección fúngica invasiva hasta el día 180 y el criterio principal de valoración del estudio, es decir, «eficacia al día 180», en pacientes con leucemia mieloide aguda y acondicionamiento se presentan en las Tablas 4 y 5, respectivamente.

Tabla 4

Leucemia mieloide aguda

Punto final del estudio	Voriconazol (N=98)	Itraconazol (N=109)	Diferencia de proporciones e IC del 95 %
Aparición de infección fúngica invasiva – día 180	1 (1,0 %)	2 (1,8 %)	0,8 % (–4,0 %, 2,4 %) **
Eficacia en el día 180*	55 (56,1 %)	45 (41,3 %)	14,7 % (1,7 %, 27,7 %)***

* Punto final primario del estudio.

** Se demuestra una eficacia no inferior con un margen del 5 %.

*** La diferencia en las proporciones y el IC del 95 % se obtuvieron tras ajustar por la aleatorización.

Tabla 5

Regimen de acondicionamiento mieloablativo

Punto final del estudio	Voriconazol (N=125)	Itraconazol (N=143)	Diferencia en proporciones e IC del 95 %
Incidente de infección fúngica invasiva – día 180	2 (1,6 %)	3 (2,1 %)	0,5 % (–3,7 %, 2,7 %) **
Eficacia al día 180 *	70 (56,0 %)	53 (37,1 %)	20,1 % (8,5 %, 31,7 %)***

* Punto final primario del estudio.

** Se demuestra una eficacia no inferior con un margen del 5 %.

*** Diferencia en las proporciones y IC del 95 % obtenidos tras ajuste por aleatorización.

Prevención secundaria de infección fúngica invasiva – eficacia en receptores de trasplante de células madre hematopoyéticas con infección fúngica invasiva previamente confirmada o sospechosa. Voriconazol se evaluó como agente para prevención secundaria en un estudio abierto, no comparativo, multicéntrico, en adultos receptores de trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas con infección fúngica invasiva previamente confirmada o sospechosa. El punto final primario fue la frecuencia de desarrollo de infecciones fúngicas invasivas previamente confirmadas o sospechosas durante el primer año tras el trasplante de células madre hematopoyéticas. El grupo ITT incluyó a 40 pacientes con infecciones fúngicas invasivas previas, incluyendo 31 con aspergilosis, 5 con candidiasis y 4 con otros tipos de infección fúngica invasiva. La duración media de la profilaxis con el medicamento en estudio en el grupo ITT fue de 95,5 días.

Infecciones fúngicas invasivas previamente confirmadas o sospechosas ocurrieron en el 7,5 % (3/40) de los pacientes durante el primer año tras el trasplante de células madre hematopoyéticas, incluyendo un caso de candidemia, un caso de escedosporiosis (ambos fueron recidivas de infección fúngica invasiva previa) y un caso de zigomicosis. La tasa de supervivencia al día 180 fue del 80,0 % (32/40) y tras 1 año fue del 70,0 % (28/40).

Duración del tratamiento. Durante los estudios clínicos, 705 pacientes recibieron voriconazol durante más de 12 semanas y 164 pacientes durante más de 6 meses.

Pacientes pediátricos. 53 pacientes pediátricos (de 2 a 18 años de edad) recibieron tratamiento con voriconazol en dos estudios clínicos prospectivos, abiertos, no comparativos y multicéntricos. En un estudio participaron 31 pacientes con aspergilosis invasiva posible, confirmada o probable, de los cuales 14 tenían aspergilosis invasiva confirmada o probable. Estos pacientes se incluyeron en los análisis de eficacia del grupo de pacientes modificado tratado. En el segundo estudio participaron 22 pacientes con candidiasis invasiva, incluyendo candidemia y candidiasis esofágica, que requerían tratamiento primario o de rescate. De estos pacientes, 17 se incluyeron en los análisis de eficacia del grupo de pacientes modificado tratado. En pacientes con aspergilosis invasiva, la tasa de respuesta global acumulada a las 6 semanas fue del 64,3 % (9 de 14); la tasa de respuesta global en pacientes de 2 a 12 años fue del 40 % (2 de 5) y en pacientes de 12 a 18 años fue del 77,8 % (7 de 9). En pacientes con candidemia, la tasa de respuesta global al final del tratamiento fue del 85,7 % (6 de 7), y en pacientes con candidiasis esofágica fue del 70 % (7 de 10). La tasa de respuesta global acumulada (en pacientes con candidemia y candidiasis esofágica combinados) fue del 88,9 % (8 de 9) en pacientes de 2 a 12 años y del 62,5 % (5 de 8) en pacientes de 12 a 18 años.

Estudios clínicos para evaluación del intervalo QTc. Se realizó un estudio aleatorizado, controlado con placebo, cruzado, con administración única del fármaco en estudio, para evaluar el efecto de los agentes en estudio sobre el intervalo QTc en voluntarios sanos. Durante el estudio se utilizaron tres dosis de voriconazol y de ketoconazol por vía oral. La prolongación media máxima corregida respecto al placebo del intervalo QTc respecto al valor basal fue de 5,1; 4,8 y 8,2 ms tras la administración de 800 mg, 1200 mg y 1600 mg de voriconazol, respectivamente, y de 7,0 ms tras la administración de 800 mg de ketoconazol. En ningún participante del estudio se observó prolongación del intervalo QTc ≥ 60 ms respecto al valor basal. No se observó superación del umbral potencialmente clínicamente relevante de 500 ms en ningún participante.

Farmacocinética.

Características farmacocinéticas generales. La farmacocinética de voriconazol se estudió en voluntarios sanos, grupos especiales de pacientes y pacientes enfermos. Tras la administración oral del fármaco en dosis de 200 mg o 300 mg dos veces al día durante 14 días en pacientes con riesgo elevado de desarrollar aspergilosis (principalmente pacientes con neoplasias malignas de tejidos linfáticos y hematopoyéticos), las características farmacocinéticas evaluadas (velocidad y uniformidad de absorción, acumulación y farmacocinética no lineal) fueron similares a las observadas en voluntarios sanos.

La farmacocinética de voriconazol es no lineal debido a su intenso metabolismo. Al aumentar la dosis, el incremento en la exposición es mayor que proporcional. Se calcula que al aumentar la dosis oral de voriconazol de 200 mg a 300 mg dos veces al día, la exposición (AUCτ) aumenta en promedio 2,5 veces. Una dosis oral de carga de 200 mg (o 100 mg en pacientes con peso corporal inferior a 40 kg) alcanza una exposición equivalente a la administración intravenosa de 3 mg/kg. Una dosis oral de carga de 300 mg (o 150 mg en pacientes con peso corporal inferior a 40 kg) alcanza una exposición equivalente a la administración intravenosa de 4 mg/kg. Tras la administración oral o intravenosa de dosis de carga de voriconazol, las concentraciones plasmáticas cercanas al estado de equilibrio se alcanzan dentro de las primeras 24 horas de tratamiento. Si no se utiliza un régimen de dosis de carga, con la administración múltiple de voriconazol dos veces al día, la acumulación y el estado de equilibrio en plasma se alcanzan en la mayoría de los pacientes al sexto día.

La duración segura de uso de hidroxipropil beta-ciclodextrina en humanos es de solo 21 días (250 mg/kg/día).

Absorción. Voriconazol se absorbe rápidamente y casi completamente tras la administración oral, alcanzando la concentración máxima (Cmax) a las 1-2 horas tras la dosis. La biodisponibilidad absoluta de voriconazol tras su administración oral es del 96 %. Tras la administración múltiple de voriconazol con alimentos ricos en grasas, los niveles de Cmax y AUCτ disminuyen en un 34 % y un 24 %, respectivamente. El cambio en el pH del jugo gástrico no afecta la absorción de voriconazol.

Distribución. El volumen de distribución en estado de equilibrio de voriconazol se estima en 4,6 L/kg, lo que indica una amplia distribución en tejidos. La unión de voriconazol a proteínas plasmáticas se estima en un 58 %. Voriconazol se ha identificado en concentraciones detectables en todas las muestras de líquido cefalorraquídeo obtenidas de 8 pacientes en el marco de un programa de investigación y asistencia.

Metabolismo. Estudios in vitro demostraron que voriconazol es metabolizado por las isoformas CYP2C19, CYP2C9 y CYP3A4 del citocromo P450. Voriconazol presenta una alta variabilidad farmacocinética interindividual.

Estudios in vivo demostraron que CYP2C19 desempeña un papel importante en el metabolismo de voriconazol. Esta enzima presenta polimorfismo genético. Por ejemplo, se espera que el 15-20 % de los pacientes de raza mongoloide sean metabolizadores lentos de este fármaco. Entre individuos de raza caucásica y negra, la proporción de metabolizadores lentos es del 3-5 %. Estudios realizados con voluntarios sanos caucásicos y japoneses demostraron que en los «metabolizadores lentos» la AUCτ de voriconazol es en promedio 4 veces mayor que en el grupo de comparación de «metabolizadores rápidos» homocigotos. Los «metabolizadores rápidos» heterocigotos tienen una exposición al fármaco en promedio 2 veces mayor que el grupo de comparación de «metabolizadores rápidos» homocigotos.

El principal metabolito de voriconazol es el N-óxido, que representa el 72 % de todos los metabolitos marcados con isótopo radiactivo que circulan en plasma. Este metabolito tiene actividad antifúngica mínima y no influye en la eficacia global de voriconazol.

Excreción. Voriconazol se elimina mediante metabolismo hepático; menos del 2 % de la dosis administrada se excreta inalterado en orina.

Tras la administración múltiple intravenosa de voriconazol marcado con isótopo radiactivo, se detectó aproximadamente el 80 % de la radiactividad en orina, y tras la administración múltiple oral, el 83 %. La mayor parte (> 94 %) de las sustancias radiactivas se eliminó del organismo en las primeras 96 horas, tanto tras la administración intravenosa como oral.

La duración de la semivida de eliminación (T½) de voriconazol depende de la dosis y es aproximadamente de 6 horas tras la administración oral de 200 mg. Debido a la farmacocinética no lineal, la T½ no se utiliza para evaluar la acumulación o eliminación de voriconazol.

Farmacocinética en grupos especiales de pacientes

Sexo. En un estudio de administración múltiple oral de voriconazol, los niveles de Cmax y AUCτ en mujeres jóvenes sanas fueron un 83 % y un 113 % más altos, respectivamente, que en hombres jóvenes sanos (18-45 años). En este mismo estudio no se observaron diferencias estadísticamente significativas entre estos parámetros en hombres y mujeres sanos de edad avanzada (≥ 65 años). En el programa clínico no se realizó ajuste de dosis según el sexo de los participantes. Los perfiles de seguridad y las concentraciones plasmáticas del fármaco en mujeres y hombres fueron similares. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis según el sexo.

Pacientes de edad avanzada. En un estudio clínico de administración múltiple oral del fármaco, los niveles de Cmax y AUCτ en hombres sanos de edad avanzada (≥ 65 años) fueron un 61 % y un 86 % más altos, respectivamente, que en hombres jóvenes sanos (18-45 años). No se observaron diferencias estadísticamente significativas en los niveles de Cmax y AUCτ entre mujeres sanas de edad avanzada (≥ 65 años) y mujeres jóvenes sanas (18-45 años).

En los estudios clínicos no se realizó ajuste de dosis según la edad. Se observó una relación entre las concentraciones plasmáticas y la edad. Los perfiles de seguridad de voriconazol en pacientes jóvenes y de edad avanzada fueron similares, por lo que no es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Pacientes pediátricos. La dosis recomendada del fármaco para administración oral en niños se basa en el análisis farmacocinético de datos obtenidos de 112 niños de 2 a 12 años inmunodeprimidos y de 26 niños de 12 a 17 años inmunodeprimidos. Se evaluó la administración múltiple de dosis de 3 mg/kg, 4 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg y 8 mg/kg dos veces al día por vía intravenosa y dosis múltiples orales de 4 mg/kg, 6 mg/kg y 200 mg dos veces al día (polvo para suspensión oral) en tres estudios farmacocinéticos pediátricos. Se evaluaron dosis de carga de 6 mg/kg dos veces al día por vía intravenosa el primer día, seguidas de dosis de mantenimiento de 4 mg/kg dos veces al día por vía intravenosa y 300 mg dos veces al día por vía oral (comprimidos) en un estudio farmacocinético pediátrico. En esta categoría de pacientes se observó una variabilidad individual más pronunciada en comparación con los adultos.

La comparación de parámetros farmacocinéticos entre niños y adultos mostró que la exposición total esperada (AUCτ) en niños tras la administración intravenosa de una dosis de carga de 9 mg/kg fue comparable a la AUCτ en adultos tras la administración intravenosa de una dosis de carga de 6 mg/kg. La AUCτ en niños tras la administración de dosis de mantenimiento de 4 mg/kg y 8 mg/kg dos veces al día por vía intravenosa fue comparable a la AUCτ en adultos tras la administración de 3 mg/kg y 4 mg/kg dos veces al día por vía intravenosa. La AUCτ en niños tras la administración de una dosis de mantenimiento oral de 9 mg/kg (máximo 350 mg) dos veces al día fue comparable a la AUCτ en adultos tras la administración oral de 200 mg dos veces al día. La exposición a voriconazol tras la administración de 8 mg/kg por vía intravenosa será el doble que tras la administración oral de 9 mg/kg.

La dosis de mantenimiento intravenosa más alta que la de adultos en niños refleja una mayor capacidad de eliminación debido a una mayor masa hepática relativa respecto al peso corporal. Tras la administración oral, la biodisponibilidad del fármaco puede estar reducida en niños con malabsorción y peso corporal muy bajo para su edad. En tales casos, se recomienda administrar voriconazol por vía intravenosa.

La exposición a voriconazol en la mayoría de los niños mayores fue comparable a la de adultos con el mismo régimen de dosificación. Sin embargo, en algunos niños mayores con bajo peso corporal se observó una exposición menor que en adultos. Parece que en estos pacientes el metabolismo de voriconazol es más similar al de los niños que al de los adultos. Según el análisis farmacocinético poblacional, los niños de 12 a 14 años con peso corporal inferior a 50 kg deben recibir las dosis pediátricas (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Alteración de la función renal. En pacientes con función renal normal, el perfil farmacocinético de la hidroxipropil beta-ciclodextrina, componente del medicamento Vizol, polvo para solución para infusión, se caracteriza por una corta semivida (T½) (1-2 horas) y ausencia de acumulación tras la administración sucesiva de dosis diarias. En voluntarios sanos y pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave, la mayor parte (>85 %) de la dosis de hidroxipropil beta-ciclodextrina de 8 g se excreta por orina. En individuos con disfunción renal leve, moderada y grave, el T½ excede los valores normales aproximadamente en 2, 4 y 6 veces, respectivamente. En estos pacientes, infusiones sucesivas pueden provocar acumulación de hidroxipropil beta-ciclodextrina hasta alcanzar el estado de equilibrio. La hidroxipropil beta-ciclodextrina se elimina mediante hemodiálisis, con un aclaramiento de 37,5±24 ml/min.

Alteración de la función hepática. Tras la administración oral única del fármaco (200 mg) en pacientes con cirrosis hepática leve o moderada (clase A y B según la clasificación de Child-Pugh), el nivel de AUC fue un 233 % más alto que en pacientes con función hepática normal. La alteración de la función hepática no afecta la unión de voriconazol a proteínas plasmáticas.

En un estudio clínico de administración múltiple oral del fármaco, el nivel de AUCτ fue similar en pacientes con cirrosis hepática moderada (clase B según Child-Pugh) que recibieron una dosis de mantenimiento de 100 mg dos veces al día y en pacientes con función hepática normal que recibieron 200 mg del fármaco dos veces al día. No existen datos sobre la farmacocinética del fármaco en pacientes con cirrosis hepática grave (clase C según Child-Pugh) (ver secciones «Precauciones de uso» y «Instrucciones de uso y dosis»).

Características clínicas.

Indicaciones.

Prevención de infecciones fúngicas invasivas en el trasplante alogénico de médula ósea en pacientes con alto riesgo de esta complicación.

Vfend debe administrarse a adultos y niños para el tratamiento de:

• aspergilosis invasiva;
• candidemia sin neutropenia asociada;
• infecciones invasivas graves debidas a Candida (incluyendo C. krusei) resistentes al fluconazol;
• infecciones fúngicas graves debidas a especies de Scedosporium y Fusarium.

A los pacientes con infecciones progresivas y aquellas potencialmente mortales, Vfend debe administrarse como terapia inicial.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al principio activo o a cualquier excipiente del medicamento.
• Administración concomitante con sustratos del CYP3A4, terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida o quinidina o ivabradina, ya que el aumento de la concentración plasmática de estos medicamentos puede provocar prolongación del intervalo QTc y, rara vez, taquicardia ventricular del tipo torsades de pointes (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
• Administración concomitante con rifampicina, carbamazepina, fenobarbital o hierba de San Juan (Hypericum perforatum), ya que estos medicamentos pueden reducir significativamente la concentración plasmática de voriconazol (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
• Administración concomitante de dosis estándar de voriconazol con efavirenz en dosis de 400 mg/día o superiores, ya que el uso de efavirenz en estas dosis reduce significativamente la concentración plasmática de voriconazol en voluntarios sanos. Voriconazol también aumenta significativamente la concentración plasmática de efavirenz (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»; para dosis más bajas, ver sección «Precauciones de uso»).
• Administración concomitante con dosis altas de ritonavir (400 mg o más dos veces al día), ya que el uso de estas dosis de ritonavir provoca una reducción significativa de la concentración plasmática de voriconazol en voluntarios sanos (para dosis más bajas de ritonavir, ver sección «Precauciones de uso»).
• Administración concomitante con alcaloides del cornezuelo del centeno (ergotamina, dihidroergotamina), que son sustratos del CYP3A4, ya que el aumento de la concentración plasmática de estos medicamentos puede provocar ergotismo (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
• Administración concomitante con sirolimus, ya que voriconazol puede aumentar significativamente la concentración plasmática de sirolimus (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
• Administración concomitante de voriconazol con naloxegol, sustrato del CYP3A4, ya que el aumento de la concentración plasmática de naloxegol puede provocar síntomas de abstinencia de opioides (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
• Administración concomitante de voriconazol con tolvaptán, ya que inhibidores potentes del CYP3A4, como voriconazol, aumentan significativamente la concentración plasmática de tolvaptán (ver sección «Precauciones de uso»).
• Administración concomitante de voriconazol con lurasidona, ya que el aumento significativo de la exposición a lurasidona puede provocar reacciones adversas graves (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
• Administración concomitante con venetoclax al inicio del tratamiento y durante la fase de titulación de la dosis de venetoclax, ya que voriconazol probablemente aumenta significativamente la concentración plasmática de venetoclax y eleva el riesgo de síndrome de lisis tumoral (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Voriconazol inhibe y es metabolizado por las isoformas del citocromo P450: CYP2C19, CYP2C9 y CYP3A4. Los inhibidores o inductores de estas isoformas pueden aumentar o disminuir, respectivamente, la concentración plasmática de voriconazol, y voriconazol tiene potencial para aumentar la concentración plasmática de sustancias metabolizadas por estas isoformas del citocromo P450, especialmente aquellas metabolizadas por CYP3A4, ya que voriconazol es un inhibidor potente del CYP3A4, aunque el aumento del AUC depende del sustrato (ver tabla 6).

Los estudios de interacción medicamentosa se realizaron en voluntarios sanos del sexo masculino que recibieron voriconazol 200 mg dos veces al día por vía oral en dosis múltiples hasta alcanzar el estado de equilibrio. Los resultados obtenidos también son aplicables a otros grupos de pacientes y pueden considerarse con otras vías de administración.

Voriconazol debe administrarse con precaución a pacientes que toman simultáneamente otros medicamentos que prolongan el intervalo QTc. En los casos en que voriconazol también tenga potencial para aumentar la concentración plasmática de sustancias metabolizadas por las isoformas CYP3A4 (algunos antihistamínicos, quinidina, cisaprida, pimozida, ivabradina), su administración concomitante está contraindicada.

La información sobre la interacción entre voriconazol y otros medicamentos se muestra en la tabla 6. La dirección de las flechas para cada parámetro farmacocinético se basa en el intervalo de confianza del 90 % de la razón geométrica media.

Símbolos y abreviaturas utilizados en la tabla y su significado: ↔ – dentro del rango 80-125 %; ↑ – superior al 80-125 %; ↓ – inferior al 80-125 %; * – interacciones bilaterales; AUCτ – área bajo la curva durante el intervalo de dosificación; AUCt – área bajo la curva desde el tiempo «0» hasta un tiempo determinado; AUC0-∞ – área bajo la curva desde el tiempo «0» hasta infinito; n/a – no aplicable.

Las interacciones en la tabla 6 se presentan en el siguiente orden: administración concomitante contraindicada, administración concomitante que requiere ajuste de dosis y estrecha vigilancia clínica y biológica, administración concomitante sin interacciones farmacocinéticas significativas, pero que puede tener relevancia clínica en esta área terapéutica.

Tabla 6

Medicamento (mecanismo de interacción) (mecanismo de interacción)	Interacción Media geométrica de cambios, %	Recomendaciones sobre la administración concomitante
Astemizol, cisaprida, pimozida, quinidina y terfenadina, así como ivabradina (sustratos del CYP3A4)	Aunque no se han realizado estudios específicos, el aumento de las concentraciones plasmáticas de estas sustancias puede provocar prolongación del intervalo QTc y, raramente, taquicardia ventricular del tipo torsades de pointes	Contraindicado (véase la sección «Contraindicaciones»)
Carbamazepina y barbitúricos de acción prolongada, por ejemplo fenobarbital, mefobarbital (potentes inductores del CYP450)	A pesar de la falta de estudios específicos, es probable que la carbamazepina y los barbitúricos de acción prolongada puedan reducir significativamente las concentraciones plasmáticas de voriconazol	Contraindicado (véase la sección «Contraindicaciones»)
Efavirenz (inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa) (inductor del CYP450; inhibidor y sustrato del CYP3A4) 400 mg una vez al día junto con voriconazol a dosis de 200 mg dos veces al día* 300 mg una vez al día simultáneamente con 400 mg de voriconazol dos veces al día*	Cmáx de efavirenz ↑ 38 % AUCτ de efavirenz ↑ 44 % Cmáx de voriconazol ↓ 61 % AUCτ de voriconazol ↓ 77 % En comparación con 600 mg de efavirenz una vez al día: Cmáx de efavirenz ↔ AUCτ de efavirenz ↑ 17 % En comparación con 200 mg de voriconazol dos veces al día: Cmáx de voriconazol ↑ 23 % AUCτ de voriconazol ↓ 7 %	La administración concomitante de dosis estándar de voriconazol con efavirenz a dosis de 400 mg una vez al día o superior está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones») Al administrar concomitantemente voriconazol y efavirenz, la dosis de mantenimiento de voriconazol debe aumentarse a 400 mg dos veces al día, y la dosis de efavirenz debe reducirse a 300 mg una vez al día. Tras la suspensión de voriconazol, se debe volver a la dosis inicial de efavirenz (véanse las secciones «Instrucciones de uso» y «Dosificación»)
Alcaloides del cornezuelo, por ejemplo ergotamina y dihidroergotamina (sustratos del CYP3A4)	Aunque no se han realizado estudios específicos, voriconazol puede aumentar las concentraciones plasmáticas de los alcaloides del cornezuelo y provocar ergotismo	Contraindicado (véase la sección «Contraindicaciones»)
Lurasidona (sustrato del CYP3A4)	Aunque no se han realizado estudios, es probable que voriconazol provoque un aumento significativo de la concentración plasmática de lurasidona.	Contraindicado (véase la sección «Contraindicaciones»).
Naloxegol (sustrato del CYP3A4)	Aunque no se han realizado estudios, es probable que voriconazol provoque un aumento significativo de la concentración plasmática de naloxegol.	Contraindicado (véase la sección «Contraindicaciones»).
Rifabutina (potente inductor del CYP450) 300 mg una vez al día 300 mg una vez al día (concomitantemente con voriconazol 350 mg dos veces al día*) 300 mg una vez al día (concomitantemente con voriconazol 400 mg dos veces al día*)	Cmáx de voriconazol ↓ 69 % AUCτ de voriconazol ↓ 78 % En comparación con 200 mg de voriconazol dos veces al día: Cmáx de voriconazol ↓ 4 % AUCτ de voriconazol ↓ 32 % Cmáx de rifabutina ↑ 195 % AUCτ de rifabutina ↑ 331 % En comparación con 200 mg de voriconazol dos veces al día: Cmáx de voriconazol ↑ 104 % AUCτ de voriconazol ↑ 87 %	Debe evitarse la administración concomitante de voriconazol y rifabutina, salvo que el beneficio supere el riesgo. La dosis de mantenimiento de voriconazol puede aumentarse hasta 5 mg/kg por vía intravenosa dos veces al día o de 200 mg a 350 mg por vía oral dos veces al día (de 100 mg a 200 mg por vía oral dos veces al día en pacientes con peso corporal inferior a 40 kg) (véase la sección «Instrucciones de uso»). Al administrar concomitantemente rifabutina y voriconazol, se recomienda un monitoreo cuidadoso de los parámetros hematológicos y de las reacciones adversas asociadas con rifabutina (como uveítis).
Rifampicina (600 mg una vez al día) (potente inductor del CYP450)	Cmáx de voriconazol ↓ 93 % AUCτ de voriconazol ↓ 96 %	Contraindicado (véase la sección «Contraindicaciones»)
Ritonavir (inhibidor de proteasas) (potente inductor del CYP450; inhibidor y sustrato del CYP3A4) Dosis altas (400 mg dos veces al día) Dosis bajas (100 mg dos veces al día)*	Cmáx y AUCτ de ritonavir ↔ Cmáx de voriconazol ↓ 66 % AUCτ de voriconazol ↓ 82 % Cmáx de ritonavir ↓ 25 % AUCτ de ritonavir ↓ 13 % Cmáx de voriconazol ↓ 24 % AUCτ de voriconazol ↓ 39 %	La administración concomitante de voriconazol con dosis altas de ritonavir (400 mg o más dos veces al día) está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»). Debe evitarse la administración concomitante de voriconazol con dosis bajas de ritonavir (100 mg dos veces al día), salvo que el beneficio supere el riesgo.
Productos a base de hipérico (inductor del CYP450; inductor de la glucoproteína P) 300 mg tres veces al día (administración concomitante con una dosis única de 400 mg de voriconazol)	En un estudio publicado independiente, AUC0-∞ de voriconazol ↓ 59 %	Contraindicado (véase la sección «Contraindicaciones»)
Tolvaptán (sustrato del CYP3A4)	Aunque no se han realizado estudios clínicos específicos, es probable que voriconazol aumente significativamente las concentraciones plasmáticas de tolvaptán.	Contraindicado (véase la sección «Contraindicaciones»).
Venetoclax (sustrato del CYP3A)	Aunque no se han realizado estudios, es probable que voriconazol aumente significativamente las concentraciones plasmáticas de venetoclax.	La administración concomitante de voriconazol está contraindicada al inicio del tratamiento y durante la fase de titulación de la dosis de venetoclax (véase la sección «Contraindicaciones»). Es necesario reducir la dosis de venetoclax, según se indica en la instrucción de uso de venetoclax, durante la dosificación diaria estable; se recomienda un monitoreo cuidadoso de signos de toxicidad.
Fluconazol (inhibidor del CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4), 200 mg una vez al día	Cmáx de voriconazol ↑ 57 % AUCτ de voriconazol ↑ 79 % Cmáx de fluconazol – n/d AUCτ de fluconazol – n/d	No se ha establecido cuál es la reducción de dosis y/o frecuencia de administración de voriconazol y fluconazol necesaria para evitar este efecto. Al administrar voriconazol inmediatamente después de fluconazol, se recomienda monitorear las reacciones adversas asociadas con voriconazol.
Fenitoína (sustrato del CYP2C9 y potente inductor del CYP450) 300 mg una vez al día 300 mg una vez al día (concomitantemente con 400 mg de voriconazol dos veces al día)*	Cmáx de voriconazol ↓ 49 % AUCτ de voriconazol ↓ 69 % Cmáx de fenitoína ↑ 67 % AUCτ de fenitoína ↑ 81 % En comparación con 200 mg de voriconazol dos veces al día: Cmáx de voriconazol ↑ 34 % AUCτ de voriconazol ↑ 39 %	Debe evitarse la administración concomitante de voriconazol y fenitoína, salvo que el beneficio supere el riesgo. Al administrar concomitantemente fenitoína y voriconazol, se recomienda un control cuidadoso de los niveles plasmáticos de fenitoína. La fenitoína puede administrarse concomitantemente con voriconazol siempre que la dosis de mantenimiento de voriconazol se aumente a 5 mg/kg por vía intravenosa dos veces al día o de 200 mg a 400 mg por vía oral dos veces al día (de 100 mg a 200 mg por vía oral dos veces al día en pacientes con peso corporal inferior a 40 kg) (véase la sección «Instrucciones de uso»).
Letermovir (inductor del CYP2C9 y CYP2C19)	Cmáx de voriconazol ↓ 39 % AUC0-12 de voriconazol ↓ 44 % C12 de voriconazol ↓ 51 %	Si no puede evitarse la administración concomitante de voriconazol con letermovir, debe monitorearse la pérdida de eficacia de voriconazol.
Glasdegib (sustrato del CYP3A4)	Aunque no se han realizado estudios, es probable que voriconazol aumente significativamente las concentraciones plasmáticas de glasdegib y aumente el riesgo de prolongación del intervalo QTc.	Si no puede evitarse la administración concomitante, se recomienda un monitoreo electrocardiográfico frecuente (véanse las secciones «Instrucciones de uso»).
Inhibidores de tirosina quinasa (por ejemplo, axitinib, bosutinib, cabozantinib, ceritinib, cobimetinib, dabrafenib, dasatinib, nilotinib, sunitinib, ibrutinib, ribociclib) (sustratos del CYP3A4)	Aunque no se han realizado estudios, es probable que voriconazol aumente significativamente las concentraciones plasmáticas de los inhibidores de tirosina quinasa metabolizados por el CYP3A4.	Si no puede evitarse la administración concomitante, se recomienda la reducción de la dosis de los inhibidores de tirosina quinasa (véanse las secciones «Instrucciones de uso»).
Anticoagulantes Warfarina (sustrato del CYP2C9) (dosis única de 30 mg de warfarina administrada concomitantemente con 300 mg de voriconazol dos veces al día) Otros anticoagulantes cumarínicos orales, como fenprocumona, acenocumarol (sustratos del CYP2C9 y CYP3A4)	El tiempo de protrombina máximo aumentó aproximadamente al doble Aunque no se han realizado estudios específicos, voriconazol puede aumentar las concentraciones plasmáticas de cumarinas y, por lo tanto, provocar prolongación del tiempo de protrombina	Se recomienda controlar cuidadosamente el tiempo de protrombina y otros parámetros de coagulación adecuados, y realizar ajustes correspondientes de la dosis de anticoagulantes.
Ivacaftor (sustrato del CYP3A4)	Aunque no se han realizado estudios clínicos específicos, es probable que voriconazol aumente las concentraciones plasmáticas de ivacaftor con riesgo de incremento de reacciones adversas.	Se recomienda reducir la dosis de ivacaftor.
Benzodiazepinas, por ejemplo midazolam, triazolam, alprazolam (sustratos del CYP3A4)	Aunque no se han realizado estudios clínicos específicos, es probable que voriconazol aumente las concentraciones plasmáticas de benzodiazepinas metabolizadas por el CYP3A4 y provoque prolongación del efecto sedante.	Debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis de benzodiazepinas.
Inmunosupresores (sustratos del CYP3A4) Sirolimus (dosis única de 2 mg) Everolimus (sustrato del CYP3A4, sustrato de la glucoproteína P) Ciclosporina (en receptores estables tras trasplante renal y que toman ciclosporina de forma continua) Tacrolimus (dosis única de 0,1 mg/kg)	En un estudio publicado independiente: Cmáx de sirolimus ↑ 6,6 veces, AUC0-∞ de sirolimus ↑ 11 veces Aunque no se han realizado estudios, es probable que voriconazol aumente significativamente las concentraciones plasmáticas de everolimus. Cmáx de ciclosporina ↑ 13 % AUCτ de ciclosporina ↑ 70 % Cmáx de tacrolimus ↑ 117 % AUCt de tacrolimus ↑ 221 %	La administración concomitante está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones») No se recomienda la administración concomitante de everolimus y voriconazol, ya que voriconazol puede provocar un aumento significativo de la concentración de everolimus (véase la sección «Instrucciones de uso») Al iniciar voriconazol en pacientes que ya toman ciclosporina, se recomienda reducir la dosis de ciclosporina a la mitad y realizar un seguimiento cuidadoso de sus niveles. Se ha asociado un nivel elevado de ciclosporina con efectos nefrotóxicos. Tras la suspensión de voriconazol, debe controlarse cuidadosamente el nivel de ciclosporina y aumentar su dosis si es necesario Al iniciar voriconazol en pacientes que ya toman tacrolimus, se recomienda reducir la dosis de tacrolimus a un tercio de la dosis inicial y realizar un monitoreo cuidadoso del nivel de tacrolimus. Se ha asociado un nivel elevado de tacrolimus con efectos nefrotóxicos. Tras la suspensión de voriconazol, debe controlarse cuidadosamente el nivel de tacrolimus y aumentar su dosis si es necesario
Opioides de acción prolongada (sustratos del CYP3A4) Oxicodona (10 mg en dosis única)	En un estudio publicado independiente: Cmáx de oxicodona ↑ 1,7 veces, AUC0-∞ de oxicodona ↑ 3,6 veces	Debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis de oxicodona y otros opioides de acción prolongada metabolizados por el CYP3A4 (por ejemplo, hidrocodona). Se recomienda un monitoreo cuidadoso y frecuente de reacciones adversas asociadas con opioides.
Methadona (sustrato del CYP3A4) (32-100 mg una vez al día)	Cmáx de R-metadona (activa) ↑ 31 % AUCτ de R-metadona (activa) ↑ 47 % Cmáx de S-metadona ↑ 65 % AUCτ de S-metadona ↑ 103 %	Se recomienda vigilancia continua sobre el desarrollo de reacciones adversas y efectos tóxicos asociados con concentraciones plasmáticas elevadas de metadona, incluyendo prolongación del intervalo QT. Puede ser necesario reducir la dosis de metadona.
Antiinflamatorios no esteroideos (AINE) (sustratos del CYP2C9) Ibuprofeno (400 mg en dosis única) Diclofenaco (50 mg en dosis única)	Cmáx de S-ibuprofeno ↑ 20 % AUC0-∞ de S-ibuprofeno ↑ 100 % Cmáx de diclofenaco ↑ 114 % AUC0-∞ de diclofenaco ↑ 78 %	Se recomienda un monitoreo frecuente sobre el desarrollo de reacciones adversas y manifestaciones de toxicidad asociadas con AINE. Puede ser necesaria la corrección de la dosis de AINE.
Omeprazol (inhibidor del CYP2C19; sustrato del CYP2C19 y CYP3A4) 40 mg una vez al día*	Cmáx de omeprazol ↑ 116 % AUCτ de omeprazol ↑ 280 % Cmáx de voriconazol ↑ 15 % AUCτ de voriconazol ↑ 41 % El metabolismo de otros inhibidores de la bomba de protones que son sustratos del CYP2C19 también puede ser inhibido por voriconazol, lo que puede provocar un aumento de sus concentraciones plasmáticas.	No se recomienda la corrección de la dosis de voriconazol. Al iniciar voriconazol en pacientes que ya toman omeprazol (40 mg o más), se recomienda reducir la dosis de omeprazol a la mitad.
Anticonceptivos orales (sustratos del CYP3A4, inhibidores del CYP2C19) Noretisterona/etinilestradiol (1 mg/0,035 mg una vez al día)	Cmáx de etinilestradiol ↑ 36 % AUCτ de etinilestradiol ↑ 61 % Cmáx de noretisterona ↑ 15 % AUCτ de noretisterona ↑ 53 % Cmáx de voriconazol ↑ 14 % AUCτ de voriconazol ↑ 46 %	Se recomienda un monitoreo frecuente sobre el desarrollo de reacciones adversas asociadas con el uso de anticonceptivos orales y voriconazol.
Opioides de acción corta (sustratos del CYP3A4) Alfentanilo (20 µg/kg en dosis única, concomitantemente con naloxona) Fentanilo (5 µg/kg en dosis única)	En un estudio publicado independiente: AUC0-∞ de alfentanilo ↑ 6 veces En un estudio publicado independiente: AUC0-∞ de fentanilo ↑ 1,34 veces	Debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis de alfentanilo, fentanilo y otros opioides de acción corta estructuralmente similares metabolizados por el CYP3A4 (por ejemplo, sufentanilo). Se recomienda un monitoreo frecuente sobre la depresión respiratoria y reacciones adversas asociadas con el uso de opioides.
Estatinas, por ejemplo lovastatina (sustratos del CYP3A4)	Aunque no se han realizado estudios clínicos específicos, voriconazol probablemente puede aumentar los niveles plasmáticos de estatinas metabolizadas por el CYP3A4, lo que puede provocar rabdomiólisis.	Si no puede evitarse la administración concomitante de voriconazol con estatinas metabolizadas por el CYP3A4, se recomienda considerar la conveniencia de reducir la dosis de estatinas.
Derivados de la sulfonilurea, por ejemplo tolbutamida, glipizida, gliburida (sustratos del CYP2C9)	Aunque no se han realizado estudios específicos, voriconazol puede aumentar los niveles de derivados de la sulfonilurea en plasma y provocar hipoglucemia.	Es necesario un monitoreo cuidadoso del nivel de glucosa en sangre. Se recomienda considerar la conveniencia de reducir la dosis de derivados de la sulfonilurea.
Alcaloides de vinca, por ejemplo vincristina y vinblastina (sustratos del CYP3A4)	Aunque no se han realizado estudios clínicos específicos, se sabe que voriconazol puede aumentar los niveles de alcaloides de vinca en plasma y provocar efectos neurotóxicos.	Se recomienda considerar la conveniencia de reducir la dosis de alcaloides de vinca.
Otros inhibidores de la proteasa del VIH, por ejemplo saquinavir, amprenavir y nelfinavir* (inhibidores del CYP3A4)	No se han realizado estudios clínicos. Los resultados de estudios in vitro indican que voriconazol puede inhibir el metabolismo de los inhibidores de la proteasa del VIH y que el metabolismo de voriconazol puede ser inhibido por los inhibidores de la proteasa del VIH.	Se recomienda un monitoreo cuidadoso de los pacientes sobre cualquier manifestación de toxicidad de estos medicamentos y/o ausencia de eficacia, así como considerar la conveniencia de ajustar la dosis.
Otros inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (INNTI), por ejemplo delavirdina, nevirapina (sustratos e inhibidores del CYP3A4 o inductores del CYP450)	No se han realizado estudios clínicos. Estudios in vitro indican que el metabolismo de voriconazol puede ser inhibido por los INNTI y que voriconazol puede inhibir el metabolismo de los INNTI. Según los estudios sobre el efecto de efavirenz sobre voriconazol, puede suponerse que el metabolismo de voriconazol puede ser inducido por los INNTI.	Se recomienda un monitoreo cuidadoso de los pacientes sobre cualquier manifestación de toxicidad de estos medicamentos y/o ausencia de eficacia, así como considerar la posibilidad de ajustar la dosis.
Tretinoína (sustrato del CYP3A4)	Aunque no se han realizado estudios, es probable que voriconazol aumente significativamente las concentraciones plasmáticas de tretinoína y aumente el riesgo de reacciones adversas (pseudotumor cerebral, hipercalcemia).	Se recomienda ajustar la dosis de tretinoína durante el tratamiento con voriconazol y tras la suspensión de su administración.
Cimetidina (inhibidor no específico del CYP450 y aumenta el pH del jugo gástrico) (400 mg dos veces al día)	Cmáx de voriconazol ↑ 18 % AUCτ de voriconazol ↑ 23 %	No requiere ajuste de dosis
Digoxina (sustrato de la glucoproteína P) (0,25 mg una vez al día)	Cmáx de digoxina ↔ AUCτ de digoxina ↔	No requiere ajuste de dosis
Indinavir (inhibidor y sustrato del CYP3A4) (800 mg tres veces al día)	Cmáx de voriconazol ↔ AUCτ de voriconazol ↔ Cmáx de indinavir ↔ AUCτ de indinavir ↔	No requiere ajuste de dosis
Antibióticos macrólidos Eritromicina (inhibidor del CYP3A4) (1 g dos veces al día) Azitromicina (500 mg una vez al día)	Cmáx y AUCτ de voriconazol ↔ Cmáx y AUCτ de voriconazol ↔ El efecto de voriconazol sobre eritromicina o azitromicina es desconocido	No requiere ajuste de dosis
Ácido micofenólico (sustrato de la UDP-glucuroniltransferasa) (1 g en dosis única)	Cmáx y AUCt de ácido micofenólico ↔	No requiere ajuste de dosis
Corticosteroides Prednisolona (sustrato del CYP3A4) (60 mg en dosis única)	Cmáx de prednisolona ↑ 11 % AUC0-∞ de prednisolona ↑ 34 %	No requiere ajuste de dosis Los pacientes que reciben tratamiento prolongado con voriconazol y corticosteroides (incluyendo corticosteroides inhalados, como budenosida, y corticosteroides nasales) deben ser monitoreados cuidadosamente por disfunción de la corteza suprarrenal tanto durante el tratamiento como al interrumpir voriconazol (véase la sección «Instrucciones de uso»).
Ranitidina (aumenta el pH del jugo gástrico) (150 mg dos veces al día)	Cmáx y AUCτ de voriconazol ↔	No requiere ajuste de dosis
Flucloxacilina [Inductor del CYP450]	Se ha informado una reducción significativa de la concentración plasmática de voriconazol.	Si no puede evitarse la administración concomitante de voriconazol con flucloxacilina, debe realizarse un monitoreo para detectar posible pérdida de eficacia de voriconazol (por ejemplo, mediante monitoreo terapéutico); puede ser necesaria un aumento de la dosis de voriconazol.

Características de uso.

Hipersensibilidad. Vizol debe usarse con precaución en pacientes con hipersensibilidad a otros azoles (véase la sección «Reacciones adversas»).

Duración del tratamiento. El medicamento no debe administrarse por vía intravenosa durante más de 6 meses.

Sistema cardiovascular. Voriconazol se asocia con prolongación del intervalo QTc. Rara vez se han observado casos de taquicardia ventricular del tipo torsade de pointes en pacientes con factores de riesgo como quimioterapia cardiotoxicidad previa, cardiomiopatía, hipocaliemia y tratamiento concomitante con medicamentos que puedan provocar este estado. Voriconazol debe usarse con precaución en pacientes con condiciones potencialmente proarrítmicas, tales como:

• QTc prolongado congénito o adquirido;
• cardiomiopatía, especialmente con insuficiencia cardíaca;
• bradicardia sinusal;
• presencia de arritmia sintomática;
• tratamiento concomitante con medicamentos que puedan prolongar el intervalo QTc.

Debe monitorearse la presencia de alteraciones electrolíticas como hipocaliemia, hipomagnesemia e hipocalcemia, y corregirlas si es necesario antes de iniciar el tratamiento con voriconazol y durante el mismo (véase la sección «Posología y forma de administración»). Se ha realizado un estudio sobre el efecto del voriconazol en el intervalo QTc con dosis hasta 4 veces superiores a la dosis diaria habitual en voluntarios sanos. En ningún participante del estudio la duración de este intervalo superó el umbral potencialmente clínicamente significativo de 500 ms (véase la sección «Farmacodinámica»).

Reacciones relacionadas con la infusión

Durante la administración por infusión del medicamento se han observado reacciones relacionadas con la infusión, principalmente sofocos y náuseas. Dependiendo de la gravedad de los síntomas, se debe considerar la posibilidad de interrumpir el tratamiento (véase la sección «Reacciones adversas»).

Hepatotoxicidad. En estudios clínicos con voriconazol se han observado reacciones hepáticas graves (incluyendo hepatitis clínicamente manifiesta, colestasis e insuficiencia hepática fulminante, incluso con desenlace letal). Las reacciones hepáticas se observaron principalmente en pacientes con enfermedades concomitantes graves (especialmente en enfermedades malignas hematológicas). Se han observado reacciones hepáticas transitorias, incluyendo hepatitis y ictericia, en pacientes sin otros factores de riesgo identificados. Las alteraciones de la función hepática fueron reversibles y generalmente se normalizaron tras la interrupción del tratamiento (véase la sección «Reacciones adversas»).

Monitoreo de la función hepática. Los pacientes que reciben voriconazol deben examinarse regularmente por signos de hepatotoxicidad. La vigilancia debe incluir evaluación de laboratorio de la función hepática (especialmente AST y ALT) al inicio del tratamiento con Vizol y al menos una vez por semana durante el primer mes de tratamiento. La duración del tratamiento debe ser tan corta como sea posible; sin embargo, si el tratamiento continúa debido a la evaluación del balance riesgo-beneficio (véase la sección «Posología y forma de administración»), la frecuencia del monitoreo puede reducirse a una vez por mes, siempre que no haya cambios en las pruebas hepáticas.

Si los resultados de las pruebas hepáticas muestran un aumento significativo, el uso de Vizol debe interrumpirse, salvo que la evaluación médica del balance riesgo-beneficio justifique continuar el tratamiento.

El control de la función hepática debe realizarse tanto en niños como en adultos.

Reacciones adversas graves en la piel

• Fototoxicidad. El uso de Vizol se ha asociado adicionalmente con reacciones de fototoxicidad como pecas, lentigos, queratosis actínica y pseudoporfiria. Todos los pacientes, incluidos los niños, deben evitar la exposición directa al sol, usar ropa protectora y aplicar protector solar con alto factor de protección (SPF) durante el tratamiento con Vizol.
• Carcinoma escamoso de la piel. Entre los pacientes con carcinoma escamoso de la piel (incluyendo carcinoma escamoso in situ o enfermedad de Bowen), algunos habían presentado previamente reacciones de fototoxicidad. En caso de aparición de reacciones de fototoxicidad, se deben realizar consultas interdisciplinarias, interrumpir el tratamiento con Vizol y considerar el uso de otros antifúngicos, derivando al paciente a un dermatólogo. Si el tratamiento con Vizol continúa, un dermatólogo debe examinar al paciente sistemática y regularmente para detectar y tratar precozmente posibles lesiones precancerosas. Si se detectan lesiones precancerosas o carcinoma escamoso de la piel, el tratamiento con Vizol debe interrumpirse (véase la sección «Tratamiento prolongado» más adelante).
• Reacciones graves en la piel. Con el uso de voriconazol se han notificado casos de reacciones adversas graves en la piel (SCARs), como el síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica y reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), que pueden ser potencialmente mortales. Los pacientes con erupciones cutáneas deben vigilarse cuidadosamente y el tratamiento con Vizol debe interrumpirse si hay signos de progresión de la enfermedad.

Alteraciones de las glándulas suprarrenales

Se han notificado casos de insuficiencia suprarrenal con el uso de otros azoles (incluyendo voriconazol).

Se han registrado casos de insuficiencia suprarrenal reversible en pacientes que recibieron voriconazol.

Se ha notificado insuficiencia suprarrenal en pacientes que recibieron azoles con o sin corticosteroides concomitantes. En pacientes que reciben azoles sin corticosteroides, la insuficiencia suprarrenal está relacionada con la inhibición directa de la esteroidogénesis por los azoles. En pacientes que reciben corticosteroides, la inhibición del metabolismo CYP3A4 por voriconazol puede provocar exceso de corticosteroides y supresión suprarrenal (véase la sección «Características de uso»). En pacientes que recibieron voriconazol con corticosteroides concomitantes también se ha notificado el síndrome de Cushing con o sin insuficiencia suprarrenal posterior.

Los pacientes que reciben tratamiento prolongado con voriconazol y corticosteroides (incluyendo corticosteroides inhalados como la budesonida y corticosteroides intranasales) deben monitorearse cuidadosamente por disfunción de la corteza suprarrenal tanto durante el tratamiento como tras la interrupción del voriconazol (véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»). Los pacientes deben ser instruidos para que busquen atención médica inmediata si desarrollan signos o síntomas del síndrome de Cushing o insuficiencia suprarrenal.

Tratamiento prolongado. El uso prolongado del medicamento (con fines terapéuticos o profilácticos) por más de 180 días (6 meses) requiere una evaluación cuidadosa del balance beneficio-riesgo. Además, los médicos deben considerar la posibilidad de reducir la dosis de Vizol (véanse las secciones «Farmacodinámica» y «Posología y forma de administración»).

Se han notificado casos de carcinoma escamoso de la piel (incluyendo carcinoma escamoso in situ o enfermedad de Bowen) asociados con el uso prolongado de voriconazol.

En pacientes trasplantados se ha observado periostitis no infecciosa con niveles elevados de flúor y fosfatasa alcalina. Si un paciente desarrolla dolor óseo y los hallazgos radiológicos indican periostitis, se deben realizar consultas interdisciplinarias y considerar la necesidad de interrumpir el tratamiento con Vizol.

Reacciones adversas oculares. Se han notificado reacciones adversas oculares prolongadas, incluyendo visión borrosa, neuritis óptica y edema del disco óptico (véase la sección «Reacciones adversas»).

Reacciones adversas renales. Se han notificado casos de insuficiencia renal aguda con el uso de voriconazol en pacientes con enfermedades graves. En pacientes que reciben voriconazol, puede ocurrir deterioro de la función renal con el uso concomitante de medicamentos nefrotóxicos y/o condiciones concomitantes (véase la sección «Reacciones adversas»).

Monitoreo de la función renal. Debe monitorearse a los pacientes por posibles alteraciones de la función renal. El monitoreo debe incluir evaluación de parámetros de laboratorio, especialmente el nivel de creatinina en suero.

Monitoreo de la función pancreática. Debe realizarse un monitoreo cuidadoso de los pacientes, especialmente en edad pediátrica, con factores de riesgo para pancreatitis aguda como quimioterapia reciente o trasplante de células madre hematopoyéticas. Puede ser necesario monitorear los niveles de amilasa o lipasa en suero.

Pacientes pediátricos. La seguridad y eficacia del voriconazol en niños menores de 2 años no han sido establecidas (véanse las secciones «Farmacodinámica» y «Reacciones adversas»). Se recomienda el uso de voriconazol en niños a partir de los 2 años. En niños se observa con mayor frecuencia el aumento de enzimas hepáticas (véase la sección «Reacciones adversas»). Tanto adultos como niños requieren monitoreo de la función hepática. En pacientes de 2 a 12 años, la biodisponibilidad oral del medicamento puede estar limitada por mala absorción y peso corporal muy bajo. Se recomienda la administración intravenosa en estos pacientes.

• Reacciones adversas graves en la piel (incluyendo carcinoma escamoso de la piel). En niños, la frecuencia de reacciones de fototoxicidad es más alta. Si en pacientes de este grupo se observa progresión hacia carcinoma escamoso de la piel, deben adoptarse medidas reforzadas de protección solar. Se recomienda vigilancia dermatológica y evitar la exposición solar incluso tras la interrupción del tratamiento en niños con signos de fotoenvejecimiento como pecas o lentigos.

Prevención. En caso de aparición de reacciones adversas relacionadas con el tratamiento (hepatotoxicidad, reacciones cutáneas graves, incluyendo fototoxicidad y carcinoma escamoso, alteraciones visuales graves o prolongadas y periostitis), debe considerarse la interrupción del voriconazol y el uso de antifúngicos alternativos.

Fenitoína (substrato de CYP2C9 e inductor potente de CYP450). Se recomienda un control cuidadoso de los niveles plasmáticos de fenitoína con el uso concomitante de fenitoína y voriconazol. Debe evitarse el uso concomitante de voriconazol y fenitoína, salvo que el beneficio supere el riesgo (véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»).

Efavirenz (inductor de CYP450; inhibidor y sustrato de CYP3A4). Con el uso concomitante de voriconazol y efavirenz, la dosis de voriconazol debe aumentarse a 400 mg cada 12 horas y la dosis de efavirenz debe reducirse a 300 mg cada 24 horas (véanse las secciones «Contraindicaciones», «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos» y «Posología y forma de administración»).

Rifabutina (inductor potente de CYP450). Con el uso concomitante de voriconazol y rifabutina, se requiere monitoreo cuidadoso de los parámetros hematológicos y reacciones adversas relacionadas con rifabutina (como uveítis). Debe evitarse el uso concomitante de voriconazol y rifabutina, salvo que el beneficio supere el riesgo (véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»).

Ritonavir (inductor potente de CYP450; inhibidor y sustrato de CYP3A4). Debe evitarse el uso concomitante de voriconazol y dosis bajas de ritonavir (100 mg dos veces al día), salvo que el beneficio para el paciente supere el riesgo (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»).

Everolimus (sustrato de CYP3A4, sustrato de la glucoproteína P). No se recomienda el uso concomitante de everolimus y voriconazol, ya que se espera que voriconazol provoque un aumento significativo de la concentración de everolimus. Actualmente no hay suficiente información sobre el régimen posológico (véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»).

Naloxegol (sustrato de CYP3A4). No se recomienda el uso concomitante de naloxegol y voriconazol, ya que se espera que voriconazol aumente significativamente la concentración de naloxegol. Actualmente no hay datos suficientes para recomendar un ajuste posológico en esta situación (véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»).

Metadona (sustrato de CYP3A4). Con el uso concomitante de metadona y voriconazol, se recomienda una evaluación cuidadosa por reacciones adversas y signos de toxicidad por metadona (incluyendo prolongación del intervalo QTc), ya que los niveles de metadona aumentan con voriconazol. Puede ser necesario reducir la dosis de metadona (véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»).

Opioides de acción corta (sustratos de CYP3A4). Con el uso concomitante de opioides de acción corta y voriconazol, debe considerarse la reducción de la dosis de alfentanilo, fentanilo y otros opioides de acción corta estructuralmente similares al alfentanilo y metabolizados por CYP3A4 (como el sufentanilo) (véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»). Puede ser necesario un monitoreo frecuente de reacciones adversas relacionadas con opioides (incluyendo monitoreo prolongado de funciones respiratorias), ya que con el uso concomitante de opioides de acción corta y voriconazol la semivida del alfentanilo se prolonga hasta 4 veces, y según datos publicados independientemente, el uso concomitante de fentanilo y voriconazol aumentó el AUC0-∞ medio del fentanilo.

Opioides de acción prolongada (sustratos de CYP3A4). Con el uso concomitante de opioides de acción prolongada y voriconazol, debe considerarse la reducción de la dosis de oxycodona y otros opioides de acción prolongada metabolizados por CYP3A4 (por ejemplo, hidrocodona). Puede ser necesario un monitoreo frecuente de reacciones adversas relacionadas con opioides (véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»).

Fluconazol (inhibidor de CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4). La administración oral concomitante de voriconazol y fluconazol provoca un aumento significativo de Cmax y AUCτ de voriconazol en voluntarios sanos. No se conoce qué reducción de dosis y/o frecuencia de administración de voriconazol y fluconazol evitaría este efecto. Se recomienda monitorear las reacciones adversas asociadas con voriconazol cuando se administre inmediatamente después de fluconazol (véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»).

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. No existen datos suficientes sobre el uso de voriconazol en mujeres embarazadas.

Estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva. El riesgo potencial para el ser humano es desconocido.

Vizol no debe usarse durante el embarazo, salvo que el beneficio para la madre supere claramente el riesgo potencial para el feto.

Las mujeres en edad fértil que puedan quedar embarazadas deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con este medicamento.

Lactancia. No se ha estudiado la excreción de voriconazol en la leche materna, por lo tanto, debe suspenderse la lactancia durante el tratamiento con Vizol.

Fertilidad. Los estudios en animales no han demostrado deterioro de la fertilidad en machos y hembras de ratas.

Capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Voriconazol tiene un efecto moderado sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. El uso del medicamento puede provocar alteraciones visuales reversibles, incluyendo visión borrosa, percepción visual alterada o aumentada y/o fotofobia. Si aparecen estos síntomas, los pacientes deben evitar actividades potencialmente peligrosas, como conducir vehículos o trabajar con maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Antes de iniciar el tratamiento con el medicamento Vizol y durante su uso, es necesario realizar un monitoreo de las alteraciones del equilibrio electrolítico, tales como hipokalemia, hipomagnesemia e hipocalcemia, y corregirlas si es necesario (véase la sección «Precauciones de uso»).

Se recomienda administrar Vizol a una velocidad máxima de 3 mg/kg/hora durante 1 a 3 horas.

Tratamiento

Adultos. Para alcanzar en el primer día concentraciones plasmáticas cercanas al estado de equilibrio, el tratamiento con Vizol debe iniciarse con un régimen adecuado de dosis de carga, por vía oral o intravenosa. Debido a la elevada biodisponibilidad del voriconazol por vía oral (96 %), cuando existan indicaciones clínicas, puede cambiarse la vía de administración de intravenosa a oral o viceversa. Las recomendaciones detalladas sobre la dosificación se presentan en la tabla 7.

Tabla 7

Esquema de administración	Vía intravenosa	Vía oral
		Pacientes con peso corporal de 40 kg o más*	Pacientes con peso corporal inferior a 40 kg*
Dosis de carga (durante las primeras 24 horas de tratamiento)	6 mg/kg cada 12 horas	400 mg cada 12 horas	200 mg cada 12 horas
Dosis de mantenimiento (tras 24 horas desde el inicio del tratamiento)	4 mg/kg 2 veces al día	200 mg 2 veces al día	100 mg 2 veces al día

* Incluyendo pacientes de 15 años de edad en adelante.

Duración del tratamiento. La duración del tratamiento debe ser tan breve como sea posible, dependiendo de la respuesta clínica y micológica del paciente. En caso de que sea necesario utilizar el medicamento durante más de 180 días (6 meses), se debe realizar una evaluación cuidadosa de la relación beneficio-riesgo (véase las secciones «Farmacodinámica» y «Precauciones de empleo»).

Ajuste de dosis en adultos. Si los pacientes no toleran la administración intravenosa del medicamento a una dosis de 4 mg/kg dos veces al día, la dosis del medicamento debe reducirse a 3 mg/kg dos veces al día.

Si no se observa una respuesta adecuada al tratamiento, la dosis de mantenimiento puede aumentarse hasta 300 mg dos veces al día por vía oral. En pacientes con un peso corporal inferior a 40 kg, la dosis del medicamento puede aumentarse hasta 150 mg dos veces al día por vía oral.

En pacientes con intolerancia a dosis más altas del medicamento, la dosis debe reducirse progresivamente en 50 mg hasta alcanzar una dosis de mantenimiento de 200 mg dos veces al día por vía oral (o 100 mg dos veces al día por vía oral en pacientes con un peso corporal inferior a 40 kg).

En caso de aparición de reacciones adversas relacionadas con el tratamiento, se debe considerar la posibilidad de interrumpir la administración de voriconazol e iniciar un tratamiento alternativo con agentes antifúngicos (véase las secciones «Farmacodinámica» y «Reacciones adversas»).

Ajuste de dosis con administración concomitante de otros medicamentos. Voriconazol puede administrarse concomitantemente con rifabutina o fenitoína, siempre que la dosis de mantenimiento de voriconazol se aumente hasta 5 mg/kg dos veces al día por vía intravenosa (véase las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de empleo»).

Voriconazol puede administrarse concomitantemente con efavirenz, siempre que la dosis de mantenimiento de voriconazol se aumente hasta 400 mg cada 12 horas y la dosis de efavirenz se reduzca en un 50 %, es decir, hasta 300 mg una vez al día. Tras la interrupción de voriconazol, debe administrarse la dosis inicial de efavirenz (véase las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de empleo»).

Pacientes de edad avanzada. No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada (véase la sección «Farmacocinética»).

Alteraciones de la función renal

En pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave (clearance de creatinina <50 ml/min), se produce acumulación de hidroxipropil beta-ciclodextrina. A estos pacientes se les debe administrar voriconazol por vía oral, salvo que el beneficio de la administración intravenosa supere los riesgos. Estos pacientes deben ser monitoreados cuidadosamente respecto al nivel de creatinina en suero. Si se observa un aumento, se debe considerar la conveniencia de cambiar la vía de administración de voriconazol a la vía oral (véase la sección «Farmacocinética»).

El clearance de voriconazol durante la hemodiálisis es de 121 ml/min. La cantidad de voriconazol eliminada durante una sesión de hemodiálisis de 4 horas no es suficiente como para justificar un ajuste de dosis.

El clearance de hidroxipropil beta-ciclodextrina durante la hemodiálisis es de 37,5 ± 24 ml/min.

Alteraciones de la función hepática

En pacientes con cirrosis hepática leve o moderada (clase A o B según la clasificación de Child-Pugh), se recomienda utilizar los regímenes habituales de dosis de carga, mientras que la dosis de mantenimiento debe reducirse a la mitad (véase la sección «Farmacocinética»).

No se han realizado estudios sobre el uso de voriconazol en pacientes con cirrosis hepática crónica grave (clase C según la clasificación de Child-Pugh).

La información sobre la seguridad de voriconazol en pacientes con alteraciones en los resultados de las pruebas hepáticas (aspartato aminotransferasa [AST], alanina aminotransferasa [ALT], fosfatasa alcalina [FA] y bilirrubina total que superan más de cinco veces el límite superior normal) es limitada.

La administración de voriconazol se ha asociado con elevaciones en los parámetros de función hepática y signos clínicos de daño hepático, como ictericia; por lo tanto, el medicamento debe utilizarse en pacientes con alteraciones hepáticas graves solo cuando el beneficio supere el riesgo potencial. Se debe realizar un seguimiento cuidadoso de los pacientes con alteraciones hepáticas graves para detectar posibles efectos tóxicos del medicamento (véase la sección «Reacciones adversas»).

Vía de administración

Antes de su uso como infusión intravenosa, el medicamento debe reconstituirse y diluirse. Visol no está indicado para administración en bolo.

Para obtener 20 ml de un concentrado transparente que contiene 10 mg/ml de voriconazol, el polvo debe disolverse en 19 ml de agua para inyección o en 19 ml de solución de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) para infusión. No debe utilizarse el frasco de Visol si el disolvente no es absorbido por el frasco por efecto del vacío. Se recomienda utilizar una jeringa estándar (no automática) de 20 ml para asegurar la adición del volumen exacto (19 ml) de agua para inyección o solución de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) para infusión.

El medicamento está indicado únicamente para uso individual; solo debe administrarse una solución transparente, libre de partículas mecánicas.

Para obtener una solución adecuada para infusión, el volumen necesario del concentrado obtenido tras la disolución debe añadirse a una solución para infusión recomendada y compatible con el medicamento (información detallada a continuación) para obtener una solución de voriconazol con una concentración de 0,5–5 mg/ml.

Tabla 8

Volúmenes necesarios del concentrado del medicamento Visol (10 mg/ml)

Masa corporal (kg)	Volumen del concentrado del medicamento Visol (10 mg/ml), necesario para obtener:
	dosis de 3 mg/kg (número de viales)	dosis de 4 mg/kg (número de viales)	dosis de 6 mg/kg (número de viales)	dosis de 8 mg/kg (número de viales)	dosis de 9 mg/kg (número de viales)
10		4,0 ml (1)		8,0 ml (1)	9,0 ml (1)
15		6,0 ml (1)		12,0 ml (1)	13,5 ml (1)
20		8,0 ml (1)		16,0 ml (1)	18,0 ml (1)
25		10,0 ml (1)		20,0 ml (1)	22,5 ml (1)
30	9,0 ml (1)	12,0 ml (1)	18,0 ml (1)	24,0 ml (2)	27,0 ml (2)
35	10,5 ml (1)	14,0 ml (1)	21,0 ml (2)	28,0 ml (2)	31,5 ml (2)
40	12,0 ml (1)	16,0 ml (1)	24,0 ml (2)	32,0 ml (2)	36,0 ml (2)
45	13,5 ml (1)	18,0 ml (1)	27,0 ml (2)	36,0 ml (2)	40,5 ml (3)
50	15,0 ml (1)	20,0 ml (1)	30,0 ml (2)	40,0 ml (2)	45,0 ml (3)
55	16,5 ml (1)	22,0 ml (2)	33,0 ml (2)	44,0 ml (3)	49,5 ml (3)
60	18,0 ml (1)	24,0 ml (2)	36,0 ml (2)	48,0 ml (3)	54,0 ml (3)
65	19,5 ml (1)	26,0 ml (2)	39,0 ml (2)	52,0 ml (3)	58,5 ml (3)
70	21,0 ml (2)	28,0 ml (2)	42,0 ml (3)
75	22,5 ml (2)	30,0 ml (2)	45,0 ml (3)
80	24,0 ml (2)	32,0 ml (2)	48,0 ml (3)
85	25,5 ml (2)	34,0 ml (2)	51,0 ml (3)
90	27,0 ml (2)	36,0 ml (2)	54,0 ml (3)
95	28,5 ml (2)	38,0 ml (2)	57,0 ml (3)
100	30,0 ml (2)	40,0 ml (2)	60,0 ml (3)

El producto reconstituido puede diluirse con:

• solución inyectable de cloruro sódico al 9 mg/ml (0,9 %);
• solución intravenosa combinada de lactato sódico;
• solución intravenosa de glucosa al 5 % y solución de Ringer con lactato;
• solución intravenosa de glucosa al 5 % y cloruro sódico al 0,45 %;
• solución intravenosa de glucosa al 5 %;
• solución intravenosa de glucosa al 5 % con 20 mEq de cloruro potásico;
• solución intravenosa de cloruro sódico al 0,45 %;
• solución intravenosa de glucosa al 5 % y cloruro sódico al 0,9 %.

No se conoce la compatibilidad de voriconazol con otros disolventes.

Cualquier resto de producto no utilizado debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

A continuación se proporciona información sobre el uso del medicamento para profilaxis.

La estabilidad química y física del producto reconstituido se ha demostrado durante 24 horas a una temperatura de 2-8 °C.

La estabilidad química y física del producto disuelto se ha demostrado durante 6 horas a una temperatura de 25 °C.

Desde el punto de vista microbiológico, el medicamento debe utilizarse inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, el tiempo y las condiciones de almacenamiento antes de la administración son responsabilidad del usuario.

Profilaxis en adultos y niños

La profilaxis debe iniciarse el día del trasplante y puede durar hasta 100 días. La duración de la profilaxis debe ser tan corta como sea posible, dependiendo del riesgo de infecciones fúngicas invasivas, determinado por signos de neutropenia o inmunosupresión. La prolongación de la profilaxis hasta 180 días después del trasplante solo es posible en caso de inmunosupresión persistente o enfermedad de injerto contra huésped.

Dosificación. El régimen posológico recomendado para profilaxis es el mismo que para el tratamiento en los grupos de edad correspondientes (véanse las tablas 7 y 8).

Duración de la profilaxis. La seguridad y eficacia del uso de voriconazol durante más de 180 días no han sido adecuadamente estudiadas en ensayos clínicos.

El uso de voriconazol con fines de profilaxis durante más de 180 días (6 meses) requiere una evaluación cuidadosa de la relación beneficio-riesgo.

La siguiente información se refiere tanto al tratamiento como a la profilaxis

• Ajuste de la dosis.* No se recomienda el ajuste de la dosis en caso de eficacia insuficiente o aparición de reacciones adversas relacionadas con el tratamiento cuando el medicamento se utiliza con fines de profilaxis.

• Niños.*

El medicamento se administra a niños a partir de los 2 años de edad. La seguridad y eficacia del voriconazol en niños menores de 2 años no han sido establecidas.

La información sobre el uso del medicamento con fines de profilaxis en niños se proporciona anteriormente.

Niños de 2 a 12 años y niños de 12 a 14 años con peso corporal <50 kg

Se recomienda el siguiente esquema de tratamiento:

Tabla 9

Esquema de administración	Intravenoso	Vía oral
Dosis de carga (durante las primeras 24 horas)	9 mg/kg cada 12 horas	No se recomienda
Dosis de mantenimiento (después de las primeras 24 horas)	8 mg/kg 2 veces al día	9 mg/kg 2 veces al día (la dosis máxima es de 350 mg 2 veces al día)

Se recomienda iniciar la terapia mediante administración intravenosa, y solo se debe considerar la posibilidad de administrar el medicamento por vía oral tras alcanzar una mejoría clínica significativa. Cabe señalar que la dosis intravenosa de 8 mg/kg proporciona una exposición a voriconazol aproximadamente dos veces mayor que la exposición obtenida con la dosis oral de 9 mg/kg.

Para niños de 12 a 14 años de edad con un peso corporal ≥ 50 kg y para adolescentes de 15 a 17 años independientemente del peso corporal, deben administrarse las mismas dosis de voriconazol que en adultos.

Ajuste de la dosis en niños de 2 a 12 años de edad y en niños de 12 a 14 años con peso corporal < 50 kg. Si la respuesta del paciente al tratamiento es insuficiente, la dosis intravenosa del medicamento puede aumentarse en 1 mg/kg. Si el paciente no tolera el tratamiento, la dosis intravenosa del medicamento Vizol debe reducirse en 1 mg/kg.

No se ha estudiado la administración del medicamento en pacientes de 2 a 12 años de edad con insuficiencia renal o hepática (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Reacciones adversas»).

Sobredosis.

Durante los estudios clínicos se notificaron 3 casos de sobredosis accidental. Los tres casos ocurrieron en niños que recibieron por vía intravenosa una dosis hasta cinco veces mayor que la recomendada. La única reacción adversa notificada fue fotofobia de 10 minutos de duración. No se conoce antídoto para voriconazol.

El aclaramiento de voriconazol durante la hemodiálisis es de 121 ml/min. El aclaramiento de hidroxipropil beta-ciclodextrina durante la hemodiálisis es de 37,5 ± 24 ml/min.

En caso de sobredosis, la hemodiálisis puede contribuir a la eliminación de voriconazol y de hidroxipropil beta-ciclodextrina del organismo.

Reacciones adversas.

El perfil de seguridad de voriconazol en adultos se basa en información procedente de una base de datos integrada de seguridad que incluye a más de 2000 personas (incluyendo 1603 pacientes adultos que participaron en estudios terapéuticos) y otros 270 pacientes adultos de estudios de profilaxis. Este grupo de pacientes es suficientemente diverso e incluye pacientes con enfermedades hematológicas malignas, pacientes con VIH infectados con candidiasis esofágica e infecciones fúngicas resistentes, pacientes sin neutropenia con candidemia o aspergilosis, así como voluntarios sanos.

Entre las reacciones adversas más frecuentes notificadas se incluyen alteraciones visuales, fiebre, erupción cutánea, vómitos, náuseas, diarrea, cefalea, edemas periféricos, alteraciones en las pruebas hepáticas, dificultad respiratoria y dolor abdominal.

En general, las reacciones adversas fueron de intensidad leve a moderada. El análisis de los datos de seguridad no mostró diferencias clínicamente significativas en función de la edad, raza o sexo.

Dado que la mayoría de los estudios fueron abiertos, a continuación se indican todas las reacciones adversas que podrían tener una relación causal con el uso del medicamento. Las reacciones adversas se definen según datos combinados de 1873 pacientes adultos que participaron en estudios terapéuticos (1603) y estudios de profilaxis (270). Las reacciones adversas se presentan por sistemas y clases orgánicas y por frecuencia: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 y <1/10), poco frecuentes (≥1/1000 y <1/100), raras (≥1/10000 y <1/1000), muy raras (<1/10000) y frecuencia desconocida (no puede estimarse con la información disponible). Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Infecciones e infestaciones

Frecuentes: sinusitis.

Poco frecuentes: colitis pseudomembranosa.

Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluyendo quistes y pólipos)

Frecuencia desconocida: carcinoma de células escamosas (incluyendo carcinoma de células escamosas in situ de la piel o enfermedad de Bowen)*.

Sistema hematopoyético y del sistema linfático

Frecuentes: agranulocitosis1, pancitopenia, trombocitopenia2, leucopenia, anemia.

Poco frecuentes: insuficiencia medular, linfadenopatía, eosinofilia.

Raras: síndrome de coagulación intravascular diseminada.

Sistema inmunitario

Poco frecuentes: hipersensibilidad.

Raras: reacciones anafilactoides.

Sistema endocrino

Poco frecuentes: insuficiencia suprarrenal, hipotiroidismo.

Raras: hipertiroidismo.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Muy frecuentes: edemas periféricos.

Frecuentes: hipoglucemia, hipokalemia, hiponatremia.

Alteraciones psiquiátricas

Frecuentes: depresión, alucinaciones, ansiedad, insomnio, agitación, confusión.

Sistema nervioso

Muy frecuentes: cefalea.

Frecuentes: convulsiones, síncope, temblor, hipertensión3, parestesia, somnolencia, vértigo.

Poco frecuentes: edema cerebral, encefalopatía4, trastornos extrapiramidales5, neuropatía periférica, ataxia, hipoestesia, disgeusia.

Raras: encefalopatía hepática, síndrome de Guillain-Barré, nistagmo.

Órganos de la vista

Muy frecuentes: alteraciones visuales6.

Frecuentes: hemorragia retiniana.

Poco frecuentes: trastornos del nervio óptico7, edema del disco óptico8, crisis oculogénica, diplopía, escleritis, blefaritis.

Raras: atrofia del nervio óptico, opacidad de la córnea.

Órganos del oído y del sistema vestibular

Poco frecuentes: pérdida auditiva, vértigo, acúfenos.

Órganos del corazón

Frecuentes: arritmia supraventricular, taquicardia, bradicardia.

Poco frecuentes: fibrilación ventricular, extrasístoles ventriculares, taquicardia ventricular, prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma, taquicardia supraventricular.

Raras: taquicardia ventricular en torsade de pointes, bloqueo auriculoventricular completo, bloqueo de rama del haz de His, ritmo nodal.

Sistema vascular

Frecuentes: hipotensión arterial, flebitis.

Poco frecuentes: tromboflebitis, linfangitis.

Sistema respiratorio, del tórax y del mediastino

Muy frecuentes: dificultad respiratoria9.

Frecuentes: síndrome de distrés respiratorio agudo, edema pulmonar.

Aparato gastrointestinal

Muy frecuentes: diarrea, vómitos, dolor abdominal, náuseas.

Frecuentes: queilitis, dispepsia, estreñimiento, gingivitis.

Poco frecuentes: peritonitis, pancreatitis, edema lingual, duodenitis, gastroenteritis, glossitis.

Sistema hepatobiliar

Muy frecuentes: alteraciones en las pruebas hepáticas.

Frecuentes: ictericia, ictericia colestásica, hepatitis10.

Poco frecuentes: insuficiencia hepática, hepatomegalia, colecistitis, litiasis biliar.

Piel y tejido subcutáneo

Muy frecuentes: erupción cutánea.

Frecuentes: dermatitis exfoliativa, alopecia, erupción maculopapular, prurito, eritema.

Poco frecuentes: síndrome de Stevens-Johnson8, fototoxicidad, púrpura, urticaria, dermatitis alérgica, erupción papular, erupción macular, eccema.

Raras: necrólisis epidérmica tóxica8, reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS)8, angioedema, queratosis actínica*, porfiria cutánea pseudoporfiria, eritema multiforme, psoriasis, toxidermia.

Frecuencia desconocida: lupus eritematoso cutáneo*, pecas*, lentigos*.

Aparato musculoesquelético y del tejido conjuntivo

Frecuentes: dolor de espalda.

Poco frecuentes: artritis.

Frecuencia desconocida: periostitis*.

Riñón y vías urinarias

Frecuentes: insuficiencia renal aguda, hematuria.

Poco frecuentes: necrosis tubular renal, proteinuria, nefritis.

Trastornos generales y alteraciones en el sitio de administración

Muy frecuentes: fiebre.

Frecuentes: dolor torácico, edema facial11, astenia, escalofríos.

Poco frecuentes: reacción en el sitio de administración, enfermedad tipo gripal.

Resultados de pruebas

Frecuentes: aumento de la creatinina en sangre.

Poco frecuentes: aumento de la urea en sangre, aumento del colesterol en sangre.

* Reacciones adversas identificadas tras la comercialización de voriconazol.

1 Incluye neutropenia febril y neutropenia.

2 Incluye púrpura trombocitopénica inmune.

3 Incluye rigidez de los músculos occipitales y tetania.

4 Incluye encefalopatía hipóxico-isquémica y encefalopatía metabólica.

5 Incluye acatisia y parkinsonismo.

6 Véase el apartado «Alteraciones visuales» en la sección «Reacciones adversas».

7 Tras la comercialización de voriconazol se han notificado casos de neuropatía óptica prolongada (véase la sección «Propiedades farmacodinámicas»).

8 Véase la sección «Propiedades farmacodinámicas».

9 Incluye disnea, incluso disnea con esfuerzo físico.

10 Incluye hepatopatía medicamentosa, hepatitis tóxica, lesión hepatocelular y hepatotoxicidad.

11 Incluye edema periorbitario, edema de labios y edema bucal.

Descripción de reacciones adversas específicas

Alteraciones visuales. Durante los estudios clínicos y terapéuticos, se observaron con muy alta frecuencia alteraciones visuales (especialmente visión borrosa, fotofobia, cloropsia, cromatopsia, ceguera de color, cianopsia, trastornos visuales, visión de halos irisados, ceguera nocturna, oscilopsia, fotopsias, escotoma centelleante, disminución de la agudeza visual, brillo visual, pérdida del campo visual, cuerpos flotantes en el humor vítreo y xantopsia) asociadas al uso de voriconazol. Estas alteraciones visuales fueron transitorias y completamente reversibles, desapareciendo espontáneamente en la mayoría de los casos en un plazo de 60 minutos; no se observaron reacciones visuales prolongadas clínicamente significativas. Tras la administración repetida de voriconazol, se notificó una disminución de los síntomas. Los casos de alteraciones visuales fueron generalmente leves, rara vez condujeron a la interrupción del tratamiento y no se asociaron con efectos residuales prolongados. Las alteraciones visuales podrían estar relacionadas con concentraciones plasmáticas elevadas y/o dosis del medicamento.

El mecanismo de las alteraciones visuales no se conoce, aunque es probable que el fármaco afecte a la retina. El uso de voriconazol provocó una disminución de la amplitud de las ondas en la electroretinografía durante un estudio clínico sobre el efecto de voriconazol en la función retiniana con voluntarios sanos. La electroretinografía mide los potenciales eléctricos de la retina. Los cambios en la electroretinografía no progresaron durante 29 días de tratamiento y desaparecieron completamente tras la interrupción de voriconazol.

Tras la comercialización de voriconazol se han notificado reacciones adversas prolongadas en los órganos de la vista (véase la sección «Propiedades farmacodinámicas»).

Reacciones cutáneas. En pacientes que recibieron voriconazol durante estudios clínicos, se observaron con muy alta frecuencia reacciones cutáneas, aunque estos pacientes recibían simultáneamente múltiples medicamentos para tratar enfermedades graves subyacentes. La mayoría de los casos de erupción fueron de intensidad leve o moderada. Durante el uso de voriconazol se han producido reacciones cutáneas graves, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson (poco frecuente), necrólisis epidérmica tóxica (rara), reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) (rara) y eritema multiforme (raro) (véase la sección «Propiedades farmacodinámicas»).

Ante el desarrollo de erupciones cutáneas, se debe observar cuidadosamente al paciente y, en caso de progresión de las lesiones, se debe interrumpir el tratamiento con el medicamento Vizol.

Se han notificado casos de reacciones graves de fotosensibilidad, como pecas, lentigos y queratosis actínica, especialmente durante tratamientos prolongados (véase la sección «Propiedades farmacodinámicas»).

Se han notificado casos de carcinoma de células escamosas de la piel (incluyendo carcinoma de células escamosas in situ o enfermedad de Bowen) en pacientes que recibieron voriconazol durante largos períodos; el mecanismo de este fenómeno no se ha establecido (véase la sección «Propiedades farmacodinámicas»).

Pruebas funcionales hepáticas. Durante el programa clínico, la frecuencia total de elevación de transaminasas >3 veces el límite superior normal (no necesariamente considerada reacción adversa) fue del 18,0 % (319/1768) en adultos y del 25,8 % (73/283) en niños que recibieron voriconazol para tratamiento o profilaxis. Las alteraciones en las pruebas de función hepática podrían estar relacionadas con concentraciones plasmáticas elevadas y/o dosis del medicamento. La mayoría de las alteraciones en las pruebas de función hepática desaparecieron durante el tratamiento continuo sin ajuste de dosis o tras ajuste de dosis, incluyendo la interrupción del medicamento.

En pacientes con otras enfermedades graves subyacentes, el uso de voriconazol se ha asociado con reacciones hepatotóxicas graves. Estas reacciones incluyeron ictericia, hepatitis e insuficiencia hepática con desenlace letal (véase la sección «Propiedades farmacodinámicas»).

Reacciones relacionadas con la administración por infusión. Se han notificado reacciones anafilactoides, incluyendo sofocos, fiebre, sudoración excesiva, taquicardia, opresión torácica, disnea, síncope, náuseas, prurito y erupción cutánea. Los síntomas aparecieron inmediatamente tras el inicio de la infusión (véase la sección «Propiedades farmacodinámicas»).

Profilaxis. En un estudio comparativo, abierto y multicéntrico sobre el uso de voriconazol e itraconazol para profilaxis primaria en adultos y adolescentes receptores de trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas, sin infección fúngica invasiva previamente confirmada o sospechada, la interrupción completa del tratamiento con voriconazol debido a reacciones adversas se observó en el 39,3 % de los pacientes, frente al 39,6 % en el grupo que recibió itraconazol. Las reacciones adversas hepáticas relacionadas con el tratamiento llevaron a la interrupción completa del medicamento en estudio en 50 pacientes (21,4 %) que recibieron voriconazol y en 18 pacientes (7,1 %) que recibieron itraconazol.

Pacientes pediátricos. La seguridad de voriconazol se evaluó en 288 niños, 169 de 2 a 12 años y 119 de 12 a 18 años, que recibieron voriconazol para profilaxis (183) y tratamiento (105) durante estudios clínicos. La seguridad de voriconazol también se evaluó en 158 niños de 2 a 12 años en programas de investigación y acceso. En general, el perfil de seguridad de voriconazol en niños fue similar al de adultos. Sin embargo, se observó una tendencia a una mayor frecuencia de elevación de enzimas hepáticas en niños en comparación con adultos (frecuencia de elevación de transaminasas en niños del 14,2 % frente al 5,3 % en adultos), notificada como reacción adversa en estudios clínicos. La experiencia poscomercialización sugiere que la frecuencia de reacciones cutáneas (especialmente eritema) en niños podría ser ligeramente mayor que en adultos. En 22 pacientes menores de 2 años que recibieron voriconazol en programas de investigación y acceso, se notificaron las siguientes reacciones adversas, cuya relación causal con voriconazol no puede descartarse: reacciones de fotosensibilidad (1), arritmia (1), pancreatitis (1), aumento de bilirrubina en sangre (1), aumento de enzimas hepáticas (1), erupción cutánea (1) y edema del disco óptico (1). También se han notificado casos de pancreatitis en niños durante el periodo poscomercialización con voriconazol.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos sospechosos de reacciones adversas y falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

El medicamento no requiere condiciones especiales de conservación. Debe guardarse en un lugar fuera del alcance de los niños.

Incompatibilidades.

La infusión del medicamento Vizol no debe administrarse simultáneamente con otros medicamentos por vía intravenosa utilizando la misma perfusión o catéter. Se debe verificar el recipiente para asegurarse de que la infusión ha finalizado. Tras finalizar la infusión de Vizol, la perfusión puede utilizarse para administrar otros medicamentos por vía intravenosa.

Productos sanguíneos y perfusiones breves de soluciones concentradas de electrolitos. Los desequilibrios electrolíticos, como hipokalemia, hipomagnesemia e hipocalcemia, deben corregirse antes de iniciar el tratamiento con voriconazol (véanse las secciones «Propiedades farmacodinámicas» y «Posología y forma de administración»). Vizol no debe administrarse simultáneamente con ningún producto sanguíneo ni con ninguna perfusión breve de soluciones concentradas de electrolitos, incluso si ambas perfusiones se administran por vías separadas.

Nutrición parenteral total. La nutrición parenteral total no debe interrumpirse durante el uso de Vizol, pero debe administrarse por una perfusión separada. Si se utiliza un catéter multicanal, la nutrición parenteral total debe administrarse por un puerto diferente al utilizado para la infusión de Vizol. El medicamento no debe diluirse con solución de bicarbonato sódico al 4,2 % para perfusión. La compatibilidad con esta solución en otras concentraciones es desconocida.

Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos, excepto con aquellos especificados en la sección «Posología y forma de administración».

Envase. 1 frasco por caja.

Categoría de dispensación. Bajo receta.

Fabricante.

ACCORD HEALTHCARE LIMITED.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

PRIMER PISO, SAGE HOUSE, 319 PINNER ROAD, HARROW, HA1 4HF, Reino Unido/GROUND FLOOR, SAGE HOUSE, 319 PINNER ROAD, HARROW, HA1 4HF, United Kingdom.

Titular del medicamento. Accord Healthcare S.L.U.

Las consultas sobre calidad deficiente del medicamento, cuestiones relacionadas con la seguridad de uso, uso inadecuado o reclamaciones se aceptan las 24 horas (24/7) al teléfono: +380993100335 o por correo electrónico: [email protected].

Dirección del titular. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edificio Este, 6ª planta, 08039 Barcelona, España.