Визеалот

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ВИЗЕАЛОТ (VIZEALOT)

Состав:

действующее вещество: voriconazole;

1 флакон содержит 200 мг вориконазола;

вспомогательные вещества: гидроксипропилбетадекс, натрия хлорид, кислота соляная концентрированная (для регулирования рН).

Лекарственная форма. Порошок для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: лиофилизированный порошок от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола. Код АТХ J02A C03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Вориконазол является триазольным противогрибковым веществом. Основной механизм действия заключается в ингибировании реакции деметилирования 14α-ланостерола, опосредованной грибковым цитохромом P450, что является ключевым этапом биосинтеза эргостерола. Накопление 14α-метил-стеролов коррелирует с последующей потерей эргостерола клеточными мембранами грибков и может определять противогрибковую активность вориконазола. Было показано, что вориконазол обладает более высокой селективностью к ферментам цитохрома Р450 у грибков, чем к ферментным системам цитохрома Р450 у различных млекопитающих.

Клиническая эффективность и безопасность. Вориконазол in vitro демонстрирует широкий спектр противогрибковой активности в отношении видов Candida (включая устойчивые к флуконазолу штаммы С. krusei и резистентные штаммы С. glabrata и С. albicans) и фунгицидную активность в отношении всех исследованных видов Aspergillus. Кроме того, вориконазол in vitro проявляет фунгицидную активность в отношении новых патогенных грибков, включая такие виды, как Scedosporium или Fusarium, чувствительность которых к существующим противогрибковым средствам ограничена.

Клиническая эффективность (определяемая как частичный или полный ответ) вориконазола была продемонстрирована в отношении различных видов Aspergillus, включая A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, различных видов Candida, включая С. albicans, С. glabrata, С. krusei, С. parapsilosis и С. tropicalis, ограниченного количества штаммов видов С. dubliniensis, С. inconspicua и С. guilliermondii, различных видов Scedosporium, включая S. apiospermum, S. prolificans, а также различных видов Fusarium.

Другие грибковые инфекции, в отношении которых вориконазол эффективен (часто с частичным или полным ответом), включают отдельные инфекции, вызванные различными видами Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, различными видами Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, различными видами Penicillium, включая P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, а также различными видами Trichosporon, включая инфекции, вызванные T. beigelii.

In vitro активность в отношении клинических штаммов наблюдалась для различных видов Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora, Histoplasma capsulatum, при этом ингибирование большинства штаммов происходило при концентрациях вориконазола 0,05–2 мкг/мл.

In vitro была продемонстрирована активность препарата в отношении различных видов Curvularia и различных видов Sporothrix, однако клиническая значимость этой активности ещё не установлена.

Контрольные точки. Перед началом терапии необходимо получить образцы грибковой культуры и провести другие соответствующие лабораторные исследования (серологические, гистопатологические) для выделения и идентификации патогенных микроорганизмов, вызвавших инфекцию. Лечение можно начать до получения результатов культуральных и лабораторных исследований; однако, как только эти результаты станут доступны, следует соответствующим образом скорректировать этиотропную терапию.

Виды, наиболее часто вызывающие инфекционные заболевания у человека, включают С. albicans, С. parapsilosis, С. tropicalis, С. glabrata и С. krusei, причём для всех этих видов минимальная ингибирующая концентрация (МИК) вориконазола составляет менее 1 мг/л.

Однако in vitro активность вориконазола в отношении различных видов Candida неодинакова. В частности, для С. glabrata МИК вориконазола у штаммов, устойчивых к флуконазолу, пропорционально выше, чем у штаммов, чувствительных к флуконазолу. Таким образом, следует приложить все возможные усилия для идентификации Candida до уровня вида. Если доступны результаты тестирования чувствительности возбудителей к противогрибковым препаратам, данные о МИК могут быть интерпретированы с использованием критериев границ чувствительности, установленных Европейским комитетом по вопросам тестирования чувствительности возбудителей к антимикробным средствам (EUCAST).

Таблица 1.

Границы чувствительности EUCAST

Фармакокинетика.

Общие фармакокинетические характеристики. Фармакокинетику вориконазола изучали у здоровых добровольцев, в группах лиц с определёнными особенностями и у пациентов. При пероральном применении вориконазола в дозах 200 мг или 300 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней у пациентов с повышенным риском развития аспергиллёза (в основном у пациентов со злокачественными новообразованиями лимфатической и кроветворной тканей) изучаемые фармакокинетические параметры, такие как скорость и равномерность абсорбции, кумуляция и нелинейный характер фармакокинетики, были аналогичны таковым у здоровых добровольцев.

Фармакокинетика вориконазола является нелинейной вследствие его интенсивного метаболизма. При увеличении дозы рост экспозиции превышает пропорциональный. Рассчитано, что при пероральном применении увеличение дозы вориконазола с 200 мг до 300 мг 2 раза в сутки приводит к повышению его экспозиции (AUCτ) в среднем в 2,5 раза. Пероральная нагрузочная доза 200 мг (или 100 мг у пациентов с массой тела ниже 40 кг) достигает экспозиции, соответствующей 3 мг/кг при внутривенном применении. Пероральная нагрузочная доза 300 мг (или 150 мг у пациентов с массой тела ниже 40 кг) достигает экспозиции, соответствующей 4 мг/кг при внутривенном применении. При применении нагрузочных доз вориконазола перорально или внутривенно его концентрации в плазме крови, близкие к равновесным, достигаются в течение первых 24 часов терапии. Если режим нагрузочных доз не используется, при многократном применении вориконазола 2 раза в сутки у большинства пациентов его кумуляция с достижением равновесной концентрации в плазме крови происходит к 6-м суткам.

Безопасность длительного применения гидроксипропилбетадекса не превышает 21 день (250 мг/кг/сут).

Абсорбция. Вориконазол быстро и почти полностью абсорбируется после перорального применения, Cmax достигается через 1–2 часа после приёма. Абсолютная биодоступность вориконазола после его перорального применения составляет 96 %. При многократном применении вориконазола вместе с пищей с высоким содержанием жиров уровни Cmax и AUCτ снижались на 34 % и 24 % соответственно. Изменение pH желудочного сока не влияет на абсорбцию вориконазола.

Распределение. Объём распределения вориконазола в равновесном состоянии оценивается в 4,6 л/кг, что свидетельствует о его значительном распределении в ткани. Связывание вориконазола с белками плазмы крови оценивается в 58 %. Вориконазол был обнаружен в определяемых количествах во всех образцах спинномозговой жидкости, взятых у 8 пациентов в рамках благотворительной исследовательской программы.

Метаболизм. Исследования in vitro показали, что вориконазол метаболизируется изоферментами CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4 системы цитохрома P450. Вориконазол характеризуется высокой межиндивидуальной вариабельностью фармакокинетики.

Исследования in vivo показали, что CYP2C19 играет значительную роль в метаболизме вориконазола. Этот фермент характеризуется генетическим полиморфизмом. Например, можно ожидать, что у 15–20 % пациентов монголоидной расы будет наблюдаться медленный метаболизм этого препарата. Среди представителей европеоидной и негроидной рас количество лиц с медленным метаболизмом составляет 3–5 %. Исследования, проведённые с участием здоровых добровольцев европеоидной расы и японцев, показали, что у «медленных метаболизаторов» вориконазола экспозиция препарата (AUCτ) в среднем в 4 раза выше, чем в группе сравнения — у гомозиготных «быстрых метаболизаторов» вориконазола. Гетерозиготные «быстрые метаболизаторы» вориконазола имеют в среднем в 2 раза более высокую экспозицию препарата, чем в группе сравнения — у гомозиготных «быстрых метаболизаторов».

Основным метаболитом вориконазола является N-оксид, составляющий 72 % от общей концентрации меченых радиоактивным изотопом метаболитов, циркулирующих в плазме крови. Этот метаболит характеризуется минимальной противогрибковой активностью и не влияет на общую эффективность вориконазола.

Экскреция. Вориконазол выводится из организма путём печеночного метаболизма, менее 2 % от принятой дозы выводится с мочой в неизменённом виде.

При использовании меченого радиоактивным изотопом вориконазола в моче определялось приблизительно 80 % радиоактивности после многократного внутривенного применения вориконазола и 83 % — после многократного перорального применения. Большая часть (> 94 %) радиоактивных веществ выводилась из организма в течение первых 96 часов как после внутривенного, так и после перорального применения вориконазола.

Продолжительность периода полувыведения вориконазола зависит от дозы и составляет приблизительно 6 часов после перорального применения дозы 200 мг. Из-за нелинейной фармакокинетики период полувыведения не используется для оценки кумуляции или элиминации вориконазола.

Фармакокинетика в особых группах пациентов.

Пол. Профили безопасности и концентрации вориконазола в плазме крови у женщин и мужчин были аналогичными. Таким образом, необходимость коррекции дозы препарата в зависимости от пола отсутствует.

Пациенты пожилого возраста. Профили безопасности вориконазола у молодых пациентов и пациентов пожилого возраста были схожими, поэтому необходимость коррекции дозы для пациентов пожилого возраста отсутствует (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дети. У данной категории пациентов наблюдалась более выраженная индивидуальная вариабельность по сравнению со взрослыми.

Сравнение фармакокинетических параметров детей и взрослых показало, что ожидаемая общая экспозиция (AUCτ) у детей после введения нагрузочной дозы 9 мг/кг внутривенно была сопоставима с AUCτ у взрослых после применения нагрузочной дозы 6 мг/кг внутривенно. AUCτ у детей после применения поддерживающих доз 4 и 8 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно была сопоставима с AUCτ у взрослых после применения 3 и 4 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно. AUCτ у детей после применения поддерживающей дозы 9 мг/кг (максимум 350 мг) 2 раза в сутки вориконазола перорально была сопоставима с AUCτ у взрослых после применения 200 мг 2 раза в сутки вориконазола перорально. Экспозиция вориконазола после применения дозы 8 мг/кг внутривенно будет в 2 раза выше, чем при применении дозы 9 мг/кг перорально.

Более высокая, чем у взрослых, поддерживающая доза для внутривенного применения детям отражает большую способность к элиминации вследствие большей массы печени относительно массы тела. При пероральном применении биодоступность вориконазола может быть снижена у детей с мальабсорбцией и очень низкой массой тела относительно возраста. В таких случаях рекомендуется применять вориконазол внутривенно.

Экспозиция вориконазола у большинства детей старшего возраста была сопоставима с таковой у взрослых при одинаковом режиме дозирования. Однако у некоторых детей старшего возраста с низкой массой тела наблюдалась более низкая экспозиция вориконазола по сравнению с таковой у взрослых. По-видимому, у таких пациентов метаболизм вориконазола происходит по пути, схожему с таковым у детей, а не у взрослых. С учётом популяционного фармакокинетического анализа подростки в возрасте 12–14 лет с массой тела менее 50 кг должны получать дозы для детей (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции почек. В ходе исследования применения однократной дозы 200 мг у пациентов с нормальной функцией почек, с лёгкой (клиренс креатинина 41–60 мл/мин) и тяжёлой (клиренс креатинина < 20 мл/мин) почечной недостаточностью, степень тяжести нарушения функции почек оказывала незначительное влияние на фармакокинетику вориконазола. Связывание вориконазола с белками плазмы было схожим у пациентов с различной степенью тяжести нарушения функции почек (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

У пациентов с нормальной функцией почек фармакокинетический профиль гидроксипропилбетадекса в составе вориконазола 200 мг, порошка для приготовления раствора для инфузии, характеризуется коротким периодом полувыведения — от 1 до 2 часов и не демонстрирует эффекта накопления при применении последовательных ежедневных доз. У здоровых субъектов и у пациентов с почечной недостаточностью от лёгкой до тяжёлой степени более (> 85 %) 8 г дозы гидроксипропилбетадекса экскретируется с мочой. У пациентов с лёгкой, средней и тяжёлой степенью почечной недостаточности продолжительность периодов полувыведения увеличивалась по сравнению с нормальной приблизительно в два, четыре и шесть раз соответственно. У этих пациентов последовательные инфузии могут привести к накоплению гидроксипропилбетадекса, пока не будет достигнут его стабильный уровень. Клиренс гидроксипропилбетадекса при проведении гемодиализа составляет 37,5 ± 24 мл/мин.

Нарушение функции печени. После однократного перорального применения вориконазола (200 мг) у пациентов с лёгким или умеренным циррозом печени (класс А и В по классификации Child–Pugh) уровень AUCτ был на 233 % выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Нарушение функции печени не влияет на связывание вориконазола с белками крови.

В ходе клинического исследования многократного перорального применения вориконазола уровень AUCτ был сопоставим у пациентов с умеренным циррозом печени (класс В по классификации Child–Pugh), получавших поддерживающую дозу 100 мг 2 раза в сутки, и у пациентов с нормальной функцией печени, получавших по 200 мг вориконазола 2 раза в сутки. Данные о фармакокинетике препарата у пациентов с тяжёлым циррозом печени (класс С по классификации Child–Pugh) отсутствуют (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Клинические характеристики.

Показания.

Профилактика инвазивных грибковых инфекций при аллогенной трансплантации костного мозга у пациентов с высоким риском такого осложнения.

Вориконазол следует применять взрослым и детям для лечения:

• инвазивного аспергиллеза;
• кандидемии, не сопровождающейся нейтропенией;
• тяжелых инвазивных инфекций, вызванных Candida (включая Сandida krusei), резистентных к флуконазолу;
• тяжелых грибковых инфекций, вызванных видами Scedosporium и Fusarium.

Пациентам с прогрессирующими инфекциями и инфекциями, потенциально угрожающими жизни, Визеалот следует применять в качестве начальной терапии.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу лекарственного средства.
• Одновременное применение с субстратами CYP3A4, терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом, хинидином или ивабрадином, поскольку повышение концентраций этих лекарственных средств в плазме крови может привести к удлинению интервала QTc и редко — к развитию желудочковой тахикардии типа «пируэт» (torsades de pointes) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Одновременное применение с рифампицином, карбамазепином и фенобарбиталом, — поскольку эти лекарственные средства способны существенно снижать концентрации вориконазола в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Одновременное применение стандартных доз вориконазола с эфавирензом в дозе 400 мг в сутки или выше, — поскольку применение эфавиренза в таких дозах существенно снижает концентрации вориконазола в плазме крови у здоровых добровольцев. Вориконазол также значительно повышает концентрации эфавиренза в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»; при применении более низких доз см. раздел «Особенности применения»).
• Одновременное применение с высокими дозами ритонавира (400 мг или выше 2 раза в сутки), — поскольку применение таких доз ритонавира приводит к существенному снижению концентрации вориконазола в плазме крови у здоровых добровольцев (при применении более низких доз ритонавира см. раздел «Особенности применения»).
• Одновременное применение с алкалоидами спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин), которые являются субстратами CYP3A4, — поскольку повышение концентраций этих лекарственных средств в плазме крови может привести к эрготизму (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Одновременное применение с сиролимусом, — поскольку вориконазол может существенно повышать концентрации сиролимуса в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Одновременное применение с препаратами зверобоя (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Одновременное применение с венетоклаксом в начале лечения и во время фазы титрования дозы венетоклакса, — поскольку вориконазол, вероятно, значительно повышает концентрацию венетоклакса в плазме крови и увеличивает риск синдрома лизиса опухоли (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Вориконазол ингибирует активность и метаболизируется изоферментами цитохрома P450: CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов могут соответственно повышать или снижать концентрации вориконазола в плазме крови, а вориконазол имеет потенциал повышать концентрации в плазме крови веществ, которые метаболизируются этими изоферментами цитохрома P450; в частности, это касается веществ, которые метаболизируются CYP3A4, поскольку вориконазол является сильным ингибитором CYP3A4, хотя увеличение AUC зависит от субстрата (см. таблицу ниже).

Исследования взаимодействия лекарственных средств проводились с участием здоровых добровольцев мужского пола, которые принимали вориконазол перорально по 200 мг 2 раза в сутки многократно до достижения равновесного состояния. Полученные результаты также применимы к другим группам пациентов и способам применения.

Вориконазол следует применять с осторожностью пациентам, которые одновременно принимают другие лекарственные средства, удлиняющие интервал QTc. В случаях, когда вориконазол также имеет потенциал повышать концентрации в плазме крови веществ, метаболизирующихся изоферментами CYP3A4 (некоторые антигистаминные средства, хинидин, цизаприд, пимозид и ивабрадин), их одновременное применение противопоказано.

Информация о взаимодействии вориконазола с другими лекарственными средствами приведена в таблице 2. Направление стрелок для каждого параметра фармакокинетики основано на 90 % доверительном интервале геометрического среднего соотношения.

Символы и сокращения, использованные в таблице, и их значения: ↔ — находится в пределах 80–125 %; ↑ — выше 80–125 %; ↓ — ниже 80–125 %; * — двусторонние взаимодействия; AUCτ — площадь под кривой над дозовым интервалом; AUCt — площадь под кривой от времени «0» до времени с определяемым показателем; AUC0–∞ — площадь под кривой от времени «0» до бесконечности; н/з — не применимо.

Взаимодействия в таблице приведены в следующем порядке:

одновременное применение противопоказано;

одновременное применение требует подбора дозы и тщательного клинического и биологического наблюдения;

одновременное применение не вызывает значимых фармакокинетических взаимодействий, но может представлять клинический интерес.

Таблица 2.

Особенности применения.

Повышенная чувствительность. Вориконазол следует применять с осторожностью у пациентов с повышенной чувствительностью к другим азолам (см. раздел «Побочные реакции»).

Продолжительность применения. Визеалот не следует применять внутривенно дольше 6 месяцев.

Сердечно-сосудистая система. Вориконазол ассоциируется с удлинением интервала QTc. При применении вориконазола редко наблюдались случаи желудочковой тахикардии типа «пируэт» у пациентов с такими факторами риска, как кардиотоксическая химиотерапия в анамнезе, кардиомиопатия, гипокалиемия и одновременное применение лекарственных средств, которые могут способствовать развитию указанного состояния. Вориконазол следует применять с осторожностью у пациентов с потенциально проаритмическими состояниями, такими как:

• врождённое или приобретённое удлинение интервала QTc;
• кардиомиопатия, особенно при наличии сердечной недостаточности;
• синусовая брадикардия;
• наличие симптомных аритмий;
• одновременное применение лекарственных средств, которые могут удлинять интервал QTc.

Следует проводить мониторинг таких электролитных нарушений, как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, и при необходимости корректировать их до начала применения вориконазола и в ходе лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»). У здоровых добровольцев было проведено исследование влияния на интервал QTc однократного применения вориконазола в дозах, превышающих обычную суточную дозу в 4 раза. Ни у одного участника исследования продолжительность этого интервала не превысила потенциально клинически значимый порог в 500 мс (см. раздел «Фармакодинамика»).

Реакции, связанные с введением препарата путём инфузии. При введении препарата путём инфузии наблюдались реакции, связанные с таким способом введения, в основном приливы и тошнота. В зависимости от тяжести симптомов следует рассмотреть возможность прекращения терапии (см. раздел «Побочные реакции»).

Гепатотоксичность. В ходе клинических исследований при применении вориконазола наблюдались серьёзные реакции со стороны печени (включая клинически выраженный гепатит, холестаз и фульминантную печеночную недостаточность, в том числе со смертельным исходом). Реакции со стороны печени наблюдались в первую очередь у пациентов с тяжёлыми сопутствующими заболеваниями (особенно при злокачественных заболеваниях крови). Транзиторные реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху, наблюдались у пациентов при отсутствии других идентифицированных факторов риска. Нарушения функции печени были обратимыми и обычно нормализовались после отмены терапии (см. раздел «Побочные реакции»).

Мониторинг функции печени. Пациентов, принимающих вориконазол, следует регулярно обследовать на предмет гепатотоксичности. Наблюдение за пациентами должно включать лабораторную оценку функции печени (в частности, уровни аспартатаминотрансферазы [АСТ] и аланинаминотрансферазы [АЛТ]) в начале применения лекарственного средства Визеалот и не реже 1 раза в неделю в течение первого месяца лечения. Продолжительность лечения должна быть настолько короткой, насколько это возможно, однако, если с учётом оценки соотношения польза/риск лечение продолжается (см. раздел «Способ применения и дозы»), частота мониторинга может быть уменьшена до 1 раза в месяц при отсутствии изменений в результатах печеночных проб.

Если результаты печеночных проб демонстрируют значительное повышение, применение лекарственного средства Визеалот следует прекратить, за исключением случаев, когда результаты медицинской оценки соотношения польза/риск обосновывают продолжение применения препарата.

Мониторинг функционального состояния печени следует проводить как у детей, так и у взрослых.

Серьёзные побочные реакции со стороны кожи.

• Фототоксичность. П рименение лекарственного средства Визеалот дополнительно ассоциировалось с появлением таких реакций фототоксичности, как веснушки, лентиго, актинический кератоз и псевдопорфирия. Всем пациентам, включая детей, во время применения препарата рекомендуется избегать воздействия прямых солнечных лучей, носить защитную одежду и пользоваться солнцезащитным средством с высоким фактором защиты (SPF).
• Плоскоклеточный рак кожи. Среди пациентов, у которых был зафиксирован плоскоклеточный рак (ПКР) кожи (включая ПКР кожи in situ или болезнь Боуэна), были пациенты, которые ранее имели проявления реакций фототоксичности. В случае появления реакций фототоксичности необходимо провести междисциплинарные консультации врачей, прекратить применение лекарственного средства Визеалот, а также рассмотреть возможность применения других противогрибковых средств и направить пациента к дерматологу. Если лечение препаратом Визеалот продолжается, врач-дерматолог должен систематически и регулярно осматривать пациента с целью раннего выявления и лечения возможных предраковых поражений. В случае выявления предраковых поражений кожи или плоскоклеточного рака применение лекарственного средства Визеалот необходимо прекратить (см. ниже «Длительное лечение»).
• Тяжёлые побочные реакции со стороны кожи. При применении вориконазола сообщали о случаях тяжёлых побочных реакций со стороны кожи, таких как синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (синдром DRESS), которые могут быть опасными для жизни или привести к летальному исходу. За состоянием пациентов с проявлениями сыпи необходимо тщательно наблюдать и прекратить применение лекарственного средства Визеалот в случае наличия признаков прогрессирования заболевания.

Состояния со стороны надпочечников

Недостаточность надпочечников возникала у некоторых пациентов в результате применения других азолов (например, кетоконазола).

Обратимые случаи надпочечниковой недостаточности наблюдались у пациентов, получавших вориконазол.

За состоянием пациентов, проходящих длительное лечение вориконазолом и кортикостероидами (в том числе ингаляционными, например будесонидом, и интраназальными кортикостероидами), следует внимательно наблюдать в отношении дисфункции коры надпочечников как во время лечения вориконазолом, так и после его завершения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Длительное лечение. Длительное применение препарата (с целью лечения или профилактики) более 180 дней (6 месяцев) требует тщательной оценки соотношения пользы и риска. Кроме того, врачам следует рассмотреть возможность снижения дозы лекарственного средства Визеалот (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакодинамика»).

Были сообщения о случаях плоскоклеточного рака кожи (включая ПКР кожи in situ или болезнь Боуэна), связанные с длительным применением препарата вориконазола.

У пациентов, перенесших операции по трансплантации, наблюдался неинфекционный периостит с повышенными уровнями фтора и щелочной фосфатазы. Если у пациента развивается скелетная боль, а рентгенологические признаки указывают на наличие периостита, следует провести междисциплинарные консультации врачей и рассмотреть необходимость прекращения применения лекарственного средства Визеалот.

Побочные реакции со стороны органов зрения. Сообщали о длительных побочных реакциях со стороны органов зрения, включая нечёткость зрения, неврит зрительного нерва и отёк диска зрительного нерва (см. раздел «Побочные реакции»).

Побочные реакции со стороны почек. Сообщали о развитии острой почечной недостаточности при применении вориконазола пациентам с тяжёлыми заболеваниями. У пациентов, принимающих вориконазол, возможно снижение функции почек при одновременном применении с нефротоксичными лекарственными средствами и/или при сопутствующих состояниях (см. раздел «Побочные реакции»).

Мониторинг функции почек. Следует проводить мониторинг состояния пациентов на предмет возможного нарушения функции почек. Мониторинг должен включать оценку лабораторных показателей, особенно уровня креатинина в сыворотке крови.

Мониторинг функции поджелудочной железы. При применении препарата следует проводить тщательный мониторинг состояния пациентов, особенно детского возраста, с такими факторами риска развития острого панкреатита, как недавно проведённая химиотерапия, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Может быть необходимым наблюдение за уровнем амилазы или липазы в сыворотке крови.

Дети. Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Визеалот детям в возрасте до 2 лет не установлены (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»). Вориконазол рекомендовано применять детям в возрасте от 2 лет. У детей повышение уровня печеночных ферментов наблюдалось чаще (см. раздел «Побочные реакции»). Как взрослым, так и детям необходим мониторинг функции печени. У пациентов в возрасте от 2 до 12 лет пероральная биодоступность вориконазола может быть ограничена из-за мальабсорбции и очень низкой массы тела. Таким пациентам рекомендовано применять вориконазол внутривенно.

• Серьёзные побочные реакции со стороны кожи (включая плоскоклеточный рак кожи). У детей частота возникновения реакций фототоксичности выше. Если у пациентов этой группы наблюдается прогрессирование поражений в сторону плоскоклеточного рака кожи, необходимо принять усиленные меры для защиты от солнечных лучей. Детям, имеющим признаки фотостарения, например веснушки или лентиго, рекомендуется наблюдение врача-дерматолога и избегание воздействия солнечных лучей даже после прекращения применения препарата.

Профилактика. В случае возникновения связанных с лечением побочных реакций (гепатотоксичности, тяжёлых кожных реакций, включая фототоксичность и плоскоклеточный рак, тяжёлых или длительных расстройств зрения и периостита) необходимо рассмотреть возможность прекращения применения вориконазола и применения альтернативных противогрибковых препаратов.

Фенитоин (субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450). При одновременном применении фенитоина и вориконазола рекомендовано проводить тщательный контроль уровней фенитоина в плазме крови. Одновременного применения вориконазола и фенитоина следует избегать, если только польза не превышает риск (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Эфавиренз (индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4). При одновременном применении вориконазола и эфавиренза дозу вориконазола следует повысить до 400 мг каждые 12 часов, а дозу эфавиренза — снизить до 300 мг каждые 24 часа (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Рифабутин (мощный индуктор CYP450). При одновременном применении вориконазола и рифабутина необходим тщательный мониторинг показателей общего анализа крови и побочных реакций, связанных с применением рифабутина (таких как увеит). Одновременного применения вориконазола и рифабутина следует избегать, если только польза не превышает риск (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Ритонавир (мощный индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4). Следует избегать одновременного применения вориконазола и низких доз ритонавира (100 мг 2 раза в сутки), если только польза для пациента от применения вориконазола не превышает риск (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Эверолимус (субстрат CYP3А4, субстрат Р-гликопротеина). Одновременное применение эверолимуса и вориконазола не рекомендуется, поскольку предполагается, что вориконазол вызывает значительное повышение концентрации эверолимуса. В настоящее время информации о режиме дозирования недостаточно (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Налоксегол (субстрат CYP3A4). Одновременное применение вориконазола и налоксегола не рекомендуется, поскольку предполагается, что вориконазол значительно повышает концентрации налоксегола. В настоящее время недостаточно данных для предоставления чётких указаний по дозировке налоксегола в такой ситуации (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Метадон (субстрат CYP3A4). При одновременном применении метадона и вориконазола рекомендовано проводить тщательное обследование на предмет развития побочных реакций и проявлений токсичности, которые может вызвать метадон (включая удлинение интервала QTc), поскольку уровни метадона повышаются при одновременном применении вориконазола. Может возникнуть необходимость в снижении дозы метадона (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Опиаты короткого действия (субстраты CYP3A4). При одновременном применении опиатов короткого действия и вориконазола следует рассмотреть возможность снижения дозы алфентанила, фентанила и других опиатов короткого действия, схожих по структуре с алфентанилом и метаболизирующихся CYP3A4 (таких как суфентанил) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Может быть необходим тщательный мониторинг побочных реакций, ассоциированных с применением опиатов (включая более длительный мониторинг дыхательных функций), поскольку при одновременном применении опиатов короткого действия с вориконазолом период полувыведения алфентанила удлиняется в 4 раза и, согласно независимо опубликованным данным одного исследования, одновременное применение фентанила и вориконазола повышало средний уровень AUC0–∞ фентанила.

Опиаты длительного действия (субстраты CYP3A4). При одновременном применении опиатов длительного действия и вориконазола следует рассмотреть возможность снижения дозы оксикодона и других опиатов длительного действия, метаболизирующихся CYP3A4 (например, гидрокодона). Может быть необходим тщательный мониторинг побочных реакций, ассоциированных с применением опиатов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Флуконазол (ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4). Одновременное пероральное применение вориконазола и флуконазола приводит к значительному повышению значений Сmax и AUCτ вориконазола у здоровых добровольцев. Неизвестно, какое снижение дозы и/или частоты применения вориконазола и флуконазола обеспечило бы избежание данного эффекта. При применении вориконазола непосредственно после флуконазола рекомендован мониторинг побочных реакций, ассоциированных с вориконазолом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Вспомогательные вещества

Натрий. Каждый флакон лекарственного средства Визеалот содержит 88,75 мг натрия, что следует учитывать при применении препарата пациентам, которым необходимо контролировать потребление натрия.

Циклодекстрины. Порошок для раствора для инфузий содержит циклодекстрины (2400 мг циклодекстринов в каждом флаконе, что эквивалентно 120 мг/мл при получении 20 мл готового к применению раствора). Это может влиять на свойства (например, токсичность) действующего вещества и других лекарственных средств. Аспекты безопасности циклодекстринов изучались в ходе разработки и оценки безопасности лекарственного средства.

Поскольку циклодекстрины выводятся почками, у пациентов с умеренной или тяжёлой почечной дисфункцией возможно накопление циклодекстрина.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность. Недостаточно данных по применению лекарственного средства Визеалот у беременных женщин.

Исследования на животных продемонстрировали наличие репродуктивной токсичности. Потенциальный риск при применении препарата для человека неизвестен.

Визеалот не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда польза для матери очевидно превышает потенциальный риск для плода.

Женщинам репродуктивного возраста, которые могут забеременеть, во время применения препарата следует применять эффективные контрацептивные средства.

Период лактации. Экскреция вориконазола в грудное молоко не изучалась, поэтому кормление грудью следует прекратить на период терапии лекарственным средством Визеалот.

Фертильность. Исследования на животных не продемонстрировали ухудшения фертильности у животных.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Визеалот оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Применение лекарственного средства может вызывать обратимые нарушения зрения, включая нечёткость зрения, изменённое/усиленное зрительное восприятие и/или фотофобию. При возникновении таких симптомов пациентам следует избегать потенциально опасной деятельности, например управления транспортными средствами и работы с механизмами.

Способ применения и дозы.

Перед началом применения лекарственного средства Визеалот и в течение его применения необходимо проводить мониторинг нарушений электролитного баланса, таких как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, и при необходимости провести их коррекцию (см. раздел «Особенности применения»). Лекарственное средство Визеалот предназначено только для внутривенного инфузионного введения.

Рекомендуется вводить Визеалот со скоростью не более 3 мг/кг в час в течение 1–3 часов.

Лечение.

Взрослые. Для достижения в первый день концентраций в плазме крови, близких к равновесным, терапию лекарственным средством Визеалот следует начинать с соответствующего режима загрузочных доз перорально или внутривенно. С учетом высокой биодоступности вориконазола при пероральном применении (96 %) при наличии клинических показаний можно изменять путь его введения с внутривенного на пероральный и наоборот. Подробные рекомендации по дозированию приведены в таблице 3.

Таблица 3.

* В том числе для пациентов в возрасте от 15 лет.

Продолжительность лечения. Продолжительность лечения должна быть максимально короткой в зависимости от клинической и микологической реакции пациента. При необходимости применения препарата более 180 дней (6 месяцев) следует тщательно оценить соотношение пользы и риска (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Коррекция дозы для взрослых. Если пациенты не способны переносить внутривенное применение препарата в дозе 4 мг/кг 2 раза в сутки, дозу следует уменьшить до 3 мг/кг 2 раза в сутки.

Если у пациента отсутствует адекватный ответ на лечение, поддерживающую дозу можно увеличить до 300 мг 2 раза в сутки перорально. Пациентам с массой тела менее 40 кг дозу вориконазола можно увеличить до 150 мг 2 раза в сутки перорально.

Пациентам с непереносимостью повышенных доз вориконазола следует постепенно снижать дозу на 50 мг до достижения поддерживающей дозы 200 мг дважды в сутки перорально (или 100 мг дважды в сутки перорально для пациентов с массой тела менее 40 кг).

В случае появления побочных реакций, связанных с лечением, следует рассмотреть возможность прекращения применения вориконазола и начать применение альтернативных противогрибковых средств (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»).

Подбор дозы при одновременном применении с другими средствами. Вориконазол можно применять одновременно с рифабутином или фенитоином при условии повышения поддерживающей дозы вориконазола до 5 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Вориконазол можно применять одновременно с эфавирензом при условии повышения поддерживающей дозы вориконазола до 400 мг каждые 12 часов и снижения дозы эфавиренза на 50 %, то есть до 300 мг 1 раз в сутки. После отмены вориконазола следует применять исходную дозу эфавиренза (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты пожилого возраста. Не требуется коррекция дозы у пациентов пожилого возраста (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью умеренной и тяжелой степени (клиренс креатинина < 50 мл/мин) происходит накопление натрия гидроксипропилбетадексина. Таким пациентам следует применять пероральные формы вориконазола, за исключением случаев, когда польза от внутривенного применения вориконазола превышает риски. В этом случае необходимо тщательно контролировать уровень креатинина в сыворотке крови. При его повышении следует рассмотреть целесообразность замены инфузионной формы вориконазола на пероральную (см. раздел «Фармакокинетика»). Клиренс вориконазола при гемодиализе составляет 121 мл/мин. Количество вориконазола, выводимое за сеанс гемодиализа продолжительностью 4 часа, незначительно, поэтому коррекция дозы препарата не требуется.

Клиренс гидроксипропилбетадексина при гемодиализе составляет 37,5 ± 24 мл/мин.

Нарушение функции печени. Пациентам с циррозом печени легкой и умеренной степени тяжести (класс А или В по классификации Чайлда — Пью) рекомендуется применять обычные режимы нагрузочных доз, при этом поддерживающую дозу следует уменьшить вдвое (см. раздел «Фармакокинетика»).

Исследования применения лекарственного средства Визеалот пациентам с тяжелым хроническим циррозом печени (класс С по классификации Чайлда — Пью) не проводились.

Информация о безопасности вориконазола при применении пациентам с отклонениями в результатах печеночных проб (уровни аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ), щелочной фосфатазы и общего билирубина более чем в 5 раз превышают верхнюю границу нормы) ограничена.

Применение лекарственного средства Визеалот ассоциировалось с повышением показателей функции печени и клиническими признаками поражения печени, такими как желтуха, поэтому применять препарат пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени следует только в том случае, если польза превышает потенциальный риск. Необходимо тщательно наблюдать за пациентами с нарушением функции печени на предмет развития токсических эффектов препарата (см. раздел «Побочные реакции»).

Способ применения. Перед применением в виде внутривенной инфузии препарат следует восстановить и развести. Визеалот не предназначен для болюсного введения.

Для получения 20 мл прозрачного концентрата, содержащего 10 мг/мл вориконазола, порошок следует растворить в 19 мл воды для инъекций или в 19 мл раствора натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) для инфузий. Не следует использовать флакон с лекарственным средством Визеалот, если растворитель не всасывается во флакон под действием вакуума. Рекомендуется использовать стандартный (не автоматический) шприц вместимостью 20 мл для обеспечения внесения точного объема (19 мл) воды для инъекций или раствора натрия хлорида для инфузий 9 мг/мл (0,9 %). Лекарственное средство предназначено только для одноразового использования; использовать можно только прозрачный раствор, свободный от механических примесей.

Для получения раствора, пригодного для инфузии, а именно раствора вориконазола с концентрацией 0,5–5 мг/мл, необходимый объем полученного после растворения концентрата следует добавить к совместимому с препаратом рекомендованному раствору для инфузий (подробная информация приведена ниже).

Таблица 4.

Необходимые объемы концентрата лекарственного средства Визеалот (10 мг/мл)

Восстановленный раствор может быть разведен следующим образом:

• 9 мг/мл (0,9 %) раствором натрия хлорида для инъекций;
• комбинированным раствором натрия лактата для внутривенных инфузий;
• 5 % раствором глюкозы и лактатным раствором Рингера для внутривенных инфузий;
• 5 % раствором глюкозы и 0,45 % раствором натрия хлорида для внутривенных инфузий;
• 5 % раствором глюкозы для внутривенных инфузий;
• 5 % раствором глюкозы с 20 мЭкв хлорида калия для внутривенных инфузий;
• 0,45 % раствором натрия хлорида для внутривенных инфузий;
• 5 % раствором глюкозы и 0,9 % раствором натрия хлорида для внутривенных инфузий.

Совместимость вориконазола с другими растворителями неизвестна.

Любые остатки неиспользованного раствора следует утилизировать в соответствии с местными требованиями. Информация по применению лекарственного средства для профилактики приведена ниже.

Профилактика у взрослых и детей. Профилактику следует начинать в день трансплантации; её продолжительность может составлять до 100 дней. Профилактика должна быть максимально короткой в зависимости от риска развития инвазивных грибковых инфекций, определяемого по признакам нейтропении или иммуносупрессии. Продолжение профилактики до 180 дней после трансплантации возможно только при продолжающейся иммуносупрессии или реакции «трансплантат против хозяина».

Дозирование. Рекомендуемый режим дозирования с целью профилактики такой же, как при лечении у соответствующих возрастных группах (см. таблицы 3 и 5).

Продолжительность профилактики. Безопасность и эффективность применения вориконазола более чем на 180 дней не были должным образом изучены в клинических исследованиях. Применение вориконазола в качестве профилактики более чем на 180 дней (6 месяцев) требует тщательной оценки соотношения пользы и риска.

Ниже приведенная информация относится как к лечению, так и к профилактике.

Коррекция дозы. Коррекция дозы при недостаточной эффективности или развитии связанных с лечением побочных реакций не рекомендуется при применении лекарственного средства в целях профилактики.

Дети.

Применение лекарственного средства детям от 2 лет. Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Визеалот детям в возрасте до 2 лет не установлены.

Информация по применению препарата для профилактики детям приведена выше.

Дети в возрасте 2–12 лет и дети в возрасте 12–14 лет с массой тела < 50 кг.

Рекомендуется следующая схема лечения:

Таблица 5.

Рекомендуется начинать терапию с внутривенного применения, а возможность применения пероральных форм вориконазола следует рассматривать только после достижения значимого клинического улучшения состояния. Следует отметить, что внутривенная доза 8 мг/кг обеспечивает экспозицию вориконазола примерно в 2 раза выше, чем при применении дозы 9 мг/кг перорально.

Детям в возрасте 12–14 лет с массой тела ≥ 50 кг и в возрасте 15–17 лет независимо от массы тела следует применять такие же дозы вориконазола, как и у взрослых.

Подбор дозы детям в возрасте 2–12 лет и детям в возрасте 12–14 лет с массой тела < 50 кг. Если ответ пациента на лечение недостаточен, внутривенную дозу препарата можно увеличивать по 1 мг/кг. Если пациент не переносит лечение, внутривенную дозу лекарственного средства Візеалот необходимо снижать по 1 мг/кг. Применение препарата пациентам в возрасте 2–12 лет с почечной или печеночной недостаточностью не изучалось (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакокинетика»).

Передозировка.

В ходе клинических исследований сообщалось о 3 случаях непреднамеренной передозировки. Все 3 случая наблюдались у детей при внутривенном применении препарата в дозе, вплоть до 5 раз превышающей рекомендованную. Единственной побочной реакцией, о которой сообщалось, была фотофобия продолжительностью 10 минут. Антидот к вориконазолу неизвестен.

Клиренс вориконазола при гемодиализе составляет 121 мл/мин. Клиренс гидроксипропилбетадекса при проведении гемодиализа составляет 37,5 ± 24 мл/мин. В случаях передозировки гемодиализ может способствовать выведению вориконазола и гидроксипропилбетадекса из организма.

Побочные реакции.

К числу наиболее часто сообщаемых побочных реакций относятся ухудшение зрения, пирексия, сыпь, рвота, тошнота, диарея, головная боль, периферические отеки, аномальные результаты печеночных проб, нарушения дыхания и боль в животе.

В целом побочные реакции по степени тяжести были от легкой до умеренной. Анализ данных по безопасности не выявил клинически значимых различий в зависимости от возраста, расы или пола.

Побочные реакции приведены по органно-системным классификациям и частоте возникновения: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000) и частота неизвестна (невозможно оценить по имеющейся информации). В пределах каждой группы побочные реакции перечислены в порядке убывания тяжести.

Инфекции и инвазии.

Часто: синусит.

Нечасто: псевдомембранозный колит.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы).

Частота неизвестна: плоскоклеточный рак (включая плоскоклеточный рак кожи in situ или болезнь Боуэна)*.

Со стороны крови и лимфатической системы.

Часто: агранулоцитоз¹, панцитопения, тромбоцитопения², лейкопения, анемия.

Нечасто: недостаточность костного мозга, лимфаденопатия, эозинофилия.

Редко: синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови.

Со стороны иммунной системы.

Нечасто: гиперчувствительность.

Редко: анафилактоидные реакции.

Со стороны эндокринной системы.

Нечасто: недостаточность надпочечников, гипотиреоз.

Редко: гипертиреоз.

Нарушения метаболизма и питания.

Очень часто: периферические отеки.

Часто: гипогликемия, гипокалиемия, гипонатриемия.

Со стороны психики.

Часто: депрессия, галлюцинации, тревожность, бессонница, возбуждение, спутанность сознания.

Со стороны нервной системы.

Очень часто: головная боль.

Часто: судороги, синкопе, тремор, гипертония³, парестезия, сонливость, головокружение.

Нечасто: отек головного мозга, энцефалопатия⁴, экстрапирамидные расстройства⁵, периферическая нейропатия, атаксия, гипестезия, дисгевзия.

Редко: печеночная энцефалопатия, синдром Гийена — Барре, нистагм.

Со стороны органов зрения.

Очень часто: ухудшение зрения⁶.

Часто: кровоизлияния в сетчатку.

Нечасто: нарушения со стороны зрительного нерва⁷, отек диска зрительного нерва⁸, окулогирный криз, диплопия, склерит, блефарит.

Редко: атрофия зрительного нерва, помутнение роговицы.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата.

Нечасто: снижение слуха, вертиго, шум в ушах.

Со стороны сердца.

Часто: наджелудочковая аритмия, тахикардия, брадикардия.

Нечасто: фибрилляция желудочков, желудочковая экстрасистолия, желудочковая тахикардия, удлинение интервала QT на электрокардиограмме, наджелудочковая тахикардия.

Редко: желудочковая тахикардия типа «пируэт», полная атриовентрикулярная блокада, блокада ножки пучка Гиса, узловой ритм.

Со стороны сосудов.

Часто: артериальная гипотензия, флебит.

Нечасто: тромбофлебит, лимфангиит.

Со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения.

Очень часто: затрудненное дыхание⁹.

Часто: острый респираторный дистресс-синдром, отек легких.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Очень часто: диарея, рвота, боль в животе, тошнота.

Часто: хейлит, диспепсия, запор, гингивит.

Нечасто: перитонит, панкреатит, отек языка, дуоденит, гастроэнтерит, глоссит.

Со стороны печеночно-желчной системы.

Очень часто: отклонение от нормы результатов печеночных проб.

Часто: желтуха, холестатическая желтуха, гепатит¹⁰.

Нечасто: печеночная недостаточность, гепатомегалия, холецистит, желчнокаменная болезнь.

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Очень часто: сыпь.

Часто: экссудативный дерматит, алопеция, макулопапулезная сыпь, зуд, эритема.

Нечасто: синдром Стивенса — Джонсона, фототоксичность, пурпура, крапивница, аллергический дерматит, папулезная сыпь, макулезная сыпь, экзема.

Редко: токсический эпидермальный некролиз, медикаментозная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (синдром DRESS)⁸, ангионевротический отек, актинический кератоз*, псевдопорфирия, многоформная эритема, псориаз, токсидермия.

Частота неизвестна: кожный красный волчанка*, лентиго*, мелазма*.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани.

Часто: боль в спине.

Нечасто: артрит.

Частота неизвестна: периостит*.

Со стороны почек и мочевыводящих путей.

Часто: острая почечная недостаточность, гематурия.

Нечасто: некроз почечных канальцев, протеинурия, нефрит.

Общие нарушения и реакции в месте введения.

Очень часто: пирексия.

Часто: боль в груди, отек лица¹¹, астения, озноб.

Нечасто: реакция в месте введения, гриппоподобные заболевания.

Результаты исследований.

Часто: повышение уровня креатинина в крови.

Нечасто: повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня холестерина в крови.

* Побочные реакции, выявленные после выхода препарата на рынок.

¹ Включая фебрильную нейтропению и нейтропению.

² Включая иммунную тромбоцитопеническую пурпуру.

³ Включая ригидность затылочных мышц и тетанию.

⁴ Включая гипоксически-ишемическую энцефалопатию и метаболическую энцефалопатию.

⁵ Включая акатизию и паркинсонизм.

⁶ См. подраздел «Ухудшение зрения» ниже.

⁷ После выхода препарата на рынок сообщали о длительном неврите зрительного нерва (см. раздел «Особенности применения»).

⁸ См. раздел «Особенности применения».

⁹ Включая одышку и одышку при физической нагрузке.

¹⁰ Включая медикаментозное поражение печени, токсический гепатит, поражение печеночных клеток и гепатотоксичность.

¹¹ Включая отек вокруг глаз, отек губ и отек рта.

Ухудшение зрения. В ходе клинических и терапевтических исследований очень часто наблюдалось ухудшение зрения (в частности, нечеткость зрения, фотофобия, хлоропсия, хроматопсия, цветовая слепота, цианопсия, нарушения со стороны органов зрения, наличие в поле зрения радужных колец (гало), ночная слепота, осциллопсия, фотопсия, мерцающая скотома, снижение остроты зрения, зрительная яркость, выпадение поля зрения, плавающие помутнения стекловидного тела и ксантопсия), связанное с применением вориконазола. Такое ухудшение зрения носило обратимый характер и в большинстве случаев спонтанно исчезало в течение 60 минут; клинически значимых длительных реакций со стороны зрения не наблюдалось. При повторном применении вориконазола сообщали об ослаблении симптомов. Случаи ухудшения зрения в целом были легкими, редко приводили к отмене препарата и не ассоциировались с длительными необратимыми реакциями. Ухудшение зрения может быть связано с высокими концентрациями в плазме крови и/или дозами препарата.

Механизм возникновения нарушений зрения неизвестен, однако, вероятнее всего, препарат влияет на сетчатку. Применение вориконазола вызывало снижение амплитуды волн на электро-ретинограмме в ходе клинического исследования влияния вориконазола на функцию сетчатки с участием здоровых добровольцев. Изменения на электро-ретинограмме не прогрессировали в течение 29 дней терапии и полностью исчезали после отмены вориконазола.

После выхода препарата на рынок сообщали о длительных побочных реакциях со стороны органов зрения (см. раздел «Особенности применения»).

Реакции со стороны кожи. У пациентов, получавших вориконазол в ходе клинических исследований, очень часто наблюдались реакции со стороны кожи, однако такие пациенты одновременно принимали множество других лекарственных средств для лечения основного тяжелого заболевания. Большинство высыпаний были легкими или умеренными по степени тяжести. При применении вориконазола возникали тяжелые кожные реакции, включая синдром Стивенса — Джонсона (нечасто), токсический эпидермальный некролиз (редко), медикаментозную реакцию с эозинофилией и системными проявлениями (синдром DRESS) (редко) и многоформную эритему (редко) (см. раздел «Особенности применения»).

При развитии высыпаний следует тщательно наблюдать за состоянием пациента, а в случае прогрессирования поражений применение лекарственного средства Визеалот следует прекратить.

Сообщали о редких случаях развития серьезных реакций фоточувствительности, таких как мелазма, лентиго и актинический кератоз, особенно при длительном применении препарата (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщали о случаях плоскоклеточного рака у пациентов (включая плоскоклеточный рак кожи in situ или болезнь Боуэна), получавших вориконазол в течение длительного времени; механизм этого явления не установлен (см. раздел «Особенности применения»).

Функциональные пробы печени. При применении вориконазола в ходе клинического исследования общая частота случаев повышения уровня трансаминаз более чем в 3 раза от верхней границы нормы (не обязательно считалась побочной реакцией) составила 18,0 % (319/1768) у взрослых и 25,8 % (73/283) у детей, получавших вориконазол для терапии и профилактики. Отклонения от нормы показателей функции печени могут быть связаны с высокими плазменными концентрациями и/или дозами препарата. Большинство отклонений от нормы показателей функции печени исчезали во время дальнейшего применения препарата без коррекции его дозы или после коррекции дозы, включая отмену препарата.

У пациентов с другими тяжелыми сопутствующими заболеваниями применение вориконазола было связано со случаями серьезных гепатотоксических реакций. Такие реакции включали желтуху, гепатит и печеночную недостаточность с летальным исходом (см. раздел «Особенности применения»).

Реакции, связанные с введением препарата путем инфузии. Сообщали о развитии анафилактоидных реакций, включая приливы, озноб, повышенное потоотделение, тахикардию, ощущение стеснения за грудиной, одышку, потерю сознания, тошноту, зуд и сыпь. Симптомы возникали сразу после начала инфузии (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Профилактика. В исследовании применения вориконазола и итраконазола с целью первичной профилактики взрослым и подросткам, являющимся реципиентами аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, без подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции, окончательное прекращение применения вориконазола в связи с побочными реакциями происходило у 39,3 % пациентов по сравнению с 39,6 % пациентов в группе приема итраконазола. Связанные с лечением побочные реакции со стороны печени привели к окончательному прекращению применения исследуемого препарата у 21,4 % пациентов, получавших вориконазол, и у 7,1 % пациентов, получавших итраконазол.

Дети. Безопасность вориконазола изучали у детей в возрасте 2–12 лет и от 12 до 18 лет, которым применяли вориконазол для профилактики и терапии в ходе клинических исследований. Безопасность вориконазола также изучали у детей в возрасте от 2 до 12 лет в рамках благотворительных исследовательских программ. В целом профиль безопасности вориконазола у детей был аналогичен таковому у взрослых. Однако наблюдалась тенденция к повышению уровня печеночных ферментов у детей по сравнению со взрослыми, отмеченная в клинических исследованиях как побочная реакция. Постмаркетинговый опыт указывает на то, что у детей частота развития побочных реакций со стороны кожи (особенно эритема) может быть несколько выше по сравнению со взрослыми. У пациентов в возрасте до 2 лет при применении вориконазола в рамках благотворительных исследовательских программ наблюдались такие побочные реакции, причинно-следственная связь которых с вориконазолом не может быть исключена: реакции фоточувствительности, аритмия, панкреатит, повышение уровня билирубина в крови, повышение уровня печеночных ферментов, сыпь и отек диска зрительного нерва. Также сообщали о развитии панкреатита у детей при применении препарата в постмаркетинговый период.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности. 3 года с даты изготовления in bulk.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °C.

Подробные рекомендации по хранению лекарственного средства.

С микробиологической точки зрения лекарственное средство следует использовать сразу после растворения. Если лекарственное средство не было использовано немедленно, пользователь несет ответственность за сроки и условия его хранения до использования; в обычных условиях хранение лекарственного средства до его использования не должно превышать 24 часа при температуре от 2 до 8 °C (в холодильнике), за исключением случаев, когда растворение проводилось в контролируемых и валидированных асептических условиях. Физическая и химическая стабильность раствора была продемонстрирована в течение 72 часов при температуре от 15 °C до 25 °C (комнатная температура) и при температуре от 2 °C до 8 °C (в холодильнике).

Несовместимость.

Инфузию лекарственного средства Визеалот нельзя проводить одновременно с другими средствами для внутривенного введения, используя общую капельницу или канюлю. Емкость необходимо промыть, чтобы убедиться, что инфузия завершена. После окончания инфузии лекарственного средства Визеалот капельницу можно использовать для внутривенного введения других лекарственных средств.

Препараты крови и кратковременные инфузии концентрированных растворов электролитов: электролитные нарушения, такие как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, следует корректировать до начала терапии вориконазолом (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Визеалот не следует применять одновременно с любым препаратом крови или любой кратковременной инфузией концентрированных растворов электролитов, даже если инфузия обоих растворов осуществляется через отдельные капельницы. Полное парентеральное питание (ППП): полное парентеральное питание не следует прекращать при применении лекарственного средства Визеалот, но следует проводить через отдельные капельницы. При инфузии через многоканальный катетер для ППП следует использовать отдельный порт, а не порт, через который осуществляется инфузия лекарственного средства Визеалот. Визеалот нельзя разводить 4,2 % раствором натрия гидрокарбоната для инфузий. Совместимость с этим раствором в других концентрациях неизвестна. Данный лекарственный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, кроме тех, которые указаны в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка.

По 1 флакону с порошком для раствора для инфузий в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

ТОВ «Юрія-Фарм».

(Изготовлено из in bulk производителя Анфарм Эллас С.А., Греция).

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 18030, Черкасская обл., г. Черкассы, ул. Кобзарская, 108. Тел.: (044) 281-01-01.