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INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO VIZEALOT (VIZEALO)

Composición:

Principio activo: voriconazol;

1 frasco contiene 200 mg de voriconazol;

Sustancias auxiliares: hidroxipropilbetadextrina, cloruro de sodio, ácido clorhídrico concentrado (para ajuste del pH).

Forma farmacéutica. Polvo para solución para perfusión.

Características físicas y químicas principales: polvo liofilizado de color blanco a casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antifúngicos para uso sistémico. Derivados del triazol. Código ATC J02A C03.

Propiedades farmacodinámicas.

Mecanismo de acción. El voriconazol es una sustancia antifúngica triazólica. Su mecanismo de acción principal consiste en la inhibición de la reacción de desmetilación del 14α-lanosterol, mediada por el citocromo P450 fúngico, que es un paso clave en la biosíntesis del ergosterol. La acumulación del 14α-metil-esterol se asocia con la posterior pérdida de ergosterol en las membranas de las células fúngicas y podría explicar la actividad antifúngica del voriconazol. Se ha demostrado que el voriconazol es más selectivo hacia las enzimas fúngicas del citocromo P450 que hacia los sistemas enzimáticos del citocromo P450 de diversas especies de mamíferos.

Eficacia clínica y seguridad. El voriconazol muestra in vitro un amplio espectro de actividad antifúngica frente a especies de Candida (incluyendo la especie resistente a fluconazol C. krusei y cepas resistentes de C. glabrata y C. albicans) y actividad fungicida frente a todas las especies estudiadas de Aspergillus. Además, el voriconazol demuestra in vitro actividad fungicida frente a hongos patógenos emergentes, incluyendo especies como Scedosporium o Fusarium, cuya sensibilidad a los agentes antifúngicos existentes es limitada.

La eficacia clínica (definida como respuesta parcial o completa) del voriconazol se ha demostrado frente a diversas especies de Aspergillus, incluyendo A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans; diversas especies de Candida, incluyendo C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis y C. tropicalis; un número limitado de cepas de las especies C. dubliniensis, C. inconspicua y C. guilliermondii; diversas especies de Scedosporium, incluyendo S. apiospermum, S. prolificans; y diversas especies de Fusarium.

Otras infecciones fúngicas frente a las cuales el voriconazol ha demostrado ser eficaz (a menudo con respuesta parcial o completa) incluyen infecciones aisladas causadas por diversas especies de Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, diversas especies de Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, diversas especies de Penicillium, incluyendo P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis y diversas especies de Trichosporon, incluyendo infecciones causadas por T. beigelii.

La actividad in vitro frente a cepas clínicas se ha observado para diversas especies de Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora e Histoplasma capsulatum, siendo la inhibición de la mayoría de las cepas alcanzada a concentraciones de voriconazol entre 0,05 y 2 µg/ml.

Se ha demostrado actividad in vitro del fármaco frente a diversas especies de Curvularia y diversas especies de Sporothrix, aunque la relevancia clínica de esta actividad aún no ha sido determinada.

Puntos de control. Antes de iniciar la terapia, es necesario obtener muestras de cultivo fúngico y realizar otros estudios de laboratorio pertinentes (serológicos, histopatológicos) para aislar e identificar los microorganismos patógenos responsables de la infección. La terapia puede iniciarse antes de disponer de los resultados de los cultivos y estudios de laboratorio; sin embargo, tan pronto como estén disponibles dichos resultados, se debe ajustar adecuadamente el tratamiento etiológico.

Las especies que con mayor frecuencia causan enfermedades infecciosas en humanos incluyen C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata y C. krusei, y para todas estas especies, la concentración inhibitoria mínima (CIM) de voriconazol es inferior a 1 mg/l.

Sin embargo, la actividad in vitro del voriconazol frente a diferentes especies de Candida no es uniforme. En particular, para C. glabrata, la CIM del voriconazol es proporcionalmente más alta en cepas resistentes a fluconazol que en cepas sensibles a fluconazol. Por lo tanto, se debe hacer todo lo posible por identificar la especie de Candida a nivel específico. Si están disponibles los resultados de pruebas de sensibilidad de los agentes infecciosos a los antifúngicos, los datos sobre la CIM pueden interpretarse utilizando los criterios de puntos de corte de sensibilidad establecidos por el Comité Europeo de Pruebas de Sensibilidad a Agentes Antimicrobianos (EUCAST).

Tabla 1.

Puntos de corte de sensibilidad EUCAST

Farmacocinética.

Características farmacocinéticas generales. La farmacocinética del voriconazol se ha estudiado en voluntarios sanos, en grupos con características específicas y en pacientes. Tras la administración oral de voriconazol en dosis de 200 mg o 300 mg dos veces al día durante 14 días en pacientes con riesgo elevado de aspergilosis (principalmente pacientes con neoplasias malignas del tejido linfático y hematopoyético), las características farmacocinéticas estudiadas, es decir: velocidad y uniformidad de absorción, acumulación y farmacocinética no lineal, fueron similares a las observadas en voluntarios sanos.

La farmacocinética del voriconazol es no lineal debido a su intenso metabolismo. Al aumentar la dosis, el incremento en la exposición es mayor que proporcional. Se ha calculado que, tras la administración oral, el aumento de la dosis de voriconazol de 200 mg a 300 mg dos veces al día provoca un incremento en su exposición (AUCτ) de aproximadamente 2,5 veces. Una dosis oral de carga de 200 mg (o 100 mg en pacientes con peso corporal inferior a 40 kg) alcanza una exposición equivalente a 3 mg/kg tras administración intravenosa. Una dosis oral de carga de 300 mg (o 150 mg en pacientes con peso corporal inferior a 40 kg) alcanza una exposición equivalente a 4 mg/kg tras administración intravenosa. Tras la administración de dosis de carga de voriconazol por vía oral o intravenosa, las concentraciones plasmáticas cercanas al estado de equilibrio se alcanzan durante las primeras 24 horas de tratamiento. Si no se utiliza un régimen de dosis de carga, tras la administración múltiple de voriconazol dos veces al día, en la mayoría de los pacientes se produce su acumulación hasta alcanzar concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio al sexto día.

La seguridad del hidroxipropilbetadex tras su uso prolongado no se ha evaluado más allá de 21 días (250 mg/kg/día).

Absorción. El voriconazol se absorbe rápidamente y casi completamente tras la administración oral, alcanzando una Cmáx entre 1 y 2 horas tras la dosis. La biodisponibilidad absoluta del voriconazol tras la administración oral es del 96 %. Tras la administración múltiple de voriconazol con alimentos ricos en grasas, los niveles de Cmáx y AUCτ disminuyeron un 34 % y un 24 %, respectivamente. El cambio en el pH del jugo gástrico no afecta a la absorción del voriconazol.

Distribución. El volumen de distribución del voriconazol en estado de equilibrio se estima en 4,6 l/kg, lo que indica una amplia distribución en los tejidos. La unión del voriconazol a las proteínas plasmáticas se estima en un 58 %. El voriconazol se ha identificado en cantidades detectables en todas las muestras de líquido cefalorraquídeo obtenidas de 8 pacientes en el marco de un programa de investigación con fines benéficos.

Metabolismo. Estudios in vitro han demostrado que el voriconazol es metabolizado por las isoformas CYP2C19, CYP2C9 y CYP3A4 del citocromo P450. El voriconazol presenta una alta variabilidad interindividual en su farmacocinética.

Estudios in vivo han demostrado que CYP2C19 desempeña un papel importante en el metabolismo del voriconazol. Esta enzima presenta polimorfismo genético. Por ejemplo, se puede esperar que entre un 15 % y un 20 % de los pacientes de raza mongoloide sean metabolizadores lentos del fármaco. Entre individuos de raza caucásica y negra, la proporción de metabolizadores lentos es del 3 % al 5 %. Estudios realizados con voluntarios sanos caucásicos y japoneses han demostrado que en los «metabolizadores lentos» la exposición al voriconazol (AUCτ) es, en promedio, 4 veces mayor que en el grupo de comparación de «metabolizadores rápidos» homocigotos. Los «metabolizadores rápidos» heterocigotos presentan una exposición al fármaco aproximadamente 2 veces mayor que el grupo de comparación de «metabolizadores rápidos» homocigotos.

El principal metabolito del voriconazol es el N-óxido, que representa el 72 % de todos los metabolitos marcados con isótopo radiactivo que circulan en plasma. Este metabolito presenta una actividad antifúngica mínima y no influye en la eficacia total del voriconazol.

Excreción. El voriconazol se elimina mediante metabolismo hepático, y menos del 2 % de la dosis administrada se excreta sin cambios en la orina.

Tras la administración de voriconazol marcado con isótopo radiactivo, se detectó aproximadamente el 80 % de la radiactividad en la orina tras la administración intravenosa múltiple y el 83 % tras la administración oral múltiple. La mayor parte (> 94 %) de las sustancias radiactivas se eliminaron del organismo durante las primeras 96 horas, tanto tras la administración intravenosa como oral.

La duración del periodo de semivida del voriconazol depende de la dosis y es de aproximadamente 6 horas tras la administración oral de 200 mg. Debido a la farmacocinética no lineal, el periodo de semivida no se utiliza para evaluar la acumulación o eliminación del voriconazol.

Farmacocinética en poblaciones especiales de pacientes.

Sexo. Los perfiles de seguridad y las concentraciones plasmáticas de voriconazol en mujeres y hombres fueron similares. Por tanto, no es necesaria la ajuste de dosis según el sexo.

Pacientes de edad avanzada. Los perfiles de seguridad del voriconazol en pacientes jóvenes y pacientes de edad avanzada fueron similares, por lo que no es necesaria la ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada (véase la sección «Modo de administración y dosis»).

Pacientes pediátricos. En esta categoría de pacientes se observó una mayor variabilidad individual en comparación con los adultos.

La comparación de los parámetros farmacocinéticos entre niños y adultos mostró que la exposición total esperada (AUCτ) en niños tras la administración intravenosa de una dosis de carga de 9 mg/kg fue comparable a la AUCτ en adultos tras la administración intravenosa de una dosis de carga de 6 mg/kg. La AUCτ en niños tras la administración intravenosa de dosis de mantenimiento de 4 y 8 mg/kg dos veces al día fue comparable a la AUCτ en adultos tras la administración intravenosa de 3 y 4 mg/kg dos veces al día. La AUCτ en niños tras la administración oral de dosis de mantenimiento de 9 mg/kg (máximo 350 mg) dos veces al día fue comparable a la AUCτ en adultos tras la administración oral de 200 mg dos veces al día. La exposición al voriconazol tras la administración de 8 mg/kg intravenosa será aproximadamente 2 veces mayor que tras la administración oral de 9 mg/kg.

La dosis de mantenimiento intravenosa más alta en niños en comparación con los adultos refleja una mayor capacidad de eliminación debido a una mayor masa hepática relativa respecto al peso corporal. Tras la administración oral, la biodisponibilidad del voriconazol puede estar reducida en niños con malabsorción o con un peso corporal muy bajo para su edad. En tales casos, se recomienda la administración intravenosa de voriconazol.

La exposición al voriconazol en la mayoría de los niños mayores fue comparable a la de los adultos con el mismo régimen de dosificación. Sin embargo, en algunos niños mayores con bajo peso corporal se observó una exposición menor en comparación con los adultos. Parece que en estos pacientes el metabolismo del voriconazol ocurre de manera similar al de los niños y no al de los adultos. Según el análisis farmacocinético poblacional, los adolescentes de 12 a 14 años con peso corporal inferior a 50 kg deben recibir las dosis pediátricas (véase la sección «Modo de administración y dosis»).

Alteraciones de la función renal. En un estudio con una dosis única de 200 mg administrada a pacientes con función renal normal, insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina de 41-60 ml/min) y grave (aclaramiento de creatinina < 20 ml/min), la gravedad de la alteración renal tuvo un efecto mínimo sobre la farmacocinética del voriconazol. La unión del voriconazol a las proteínas plasmáticas fue similar en pacientes con distintos grados de alteración renal (véanse las secciones «Modo de administración y dosis» y «Propiedades farmacocinéticas»).

En pacientes con función renal normal, el perfil farmacocinético del hidroxipropilbetadex presente en voriconazol 200 mg, polvo para solución para perfusión, se caracteriza por un periodo de semivida corto (de 1 a 2 horas) y no muestra efecto de acumulación tras la administración de dosis diarias sucesivas. En sujetos sanos y en pacientes con insuficiencia renal de leve a grave, más del 85 % de la dosis de 8 g de hidroxipropilbetadex se excreta por orina. En pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y grave, la duración de los periodos de semivida aumentó aproximadamente 2, 4 y 6 veces, respectivamente, en comparación con la normalidad. En estos pacientes, infusiones sucesivas pueden provocar la acumulación de hidroxipropilbetadex hasta alcanzar un estado de equilibrio. El aclaramiento del hidroxipropilbetadex durante la hemodiálisis es de 37,5 ± 24 ml/min.

Alteraciones de la función hepática. Tras una dosis oral única de voriconazol (200 mg) en pacientes con cirrosis hepática leve o moderada (clase A y B según la clasificación de Child-Pugh), el nivel de AUCτ fue un 233 % mayor que en pacientes con función hepática normal. La alteración de la función hepática no afecta a la unión del voriconazol a las proteínas plasmáticas.

En un estudio clínico con administración oral múltiple de voriconazol, el nivel de AUCτ fue similar en pacientes con cirrosis hepática moderada (clase B según Child-Pugh) que recibieron una dosis de mantenimiento de 100 mg dos veces al día, y en pacientes con función hepática normal que recibieron 200 mg de voriconazol dos veces al día. No existen datos sobre la farmacocinética del fármaco en pacientes con cirrosis hepática grave (clase C según Child-Pugh) (véanse las secciones «Modo de administración y dosis» y «Propiedades farmacocinéticas»).

Características clínicas.

Indicaciones.

Prevención de infecciones fúngicas invasivas en el contexto del trasplante alogénico de médula ósea en pacientes con alto riesgo de esta complicación.

Voriconazol debe utilizarse en adultos y niños para el tratamiento de:

• aspergilosis invasiva;
• candidemia sin neutropenia asociada;
• infecciones invasivas graves debidas a Candida (incluyendo Candida krusei) resistentes al fluconazol;
• infecciones fúngicas graves debidas a especies de Scedosporium y Fusarium.

Voriconazol debe administrarse como terapia inicial en pacientes con infecciones progresivas o infecciones potencialmente mortales.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
• Administración concomitante con sustratos del CYP3A4, terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida, quinidina o ivabradina, ya que el aumento de las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos puede provocar alargamiento del intervalo QTc y, raramente, taquicardia ventricular del tipo torsades de pointes (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).
• Administración concomitante con rifampicina, carbamazepina y fenobarbital, ya que estos medicamentos pueden reducir significativamente las concentraciones plasmáticas de voriconazol (ver se游戏副本 «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).
• Administración concomitante de dosis estándar de voriconazol con efavirenz en dosis de 400 mg/día o superiores, ya que el uso de efavirenz en estas dosis reduce notablemente las concentraciones plasmáticas de voriconazol en voluntarios sanos. Voriconazol también aumenta significativamente las concentraciones plasmáticas de efavirenz (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»; para el uso de dosis más bajas, ver sección «Precauciones de uso»).
• Administración concomitante con dosis altas de ritonavir (400 mg o más, dos veces al día), ya que el uso de estas dosis de ritonavir provoca una reducción significativa de la concentración plasmática de voriconazol en voluntarios sanos (para el uso de dosis más bajas de ritonavir, ver sección «Precauciones de uso»).
• Administración concomitante con alcaloides del cornezuelo del centeno (ergotamina, dihidroergotamina), que son sustratos del CYP3A4, ya que el aumento de sus concentraciones plasmáticas puede provocar ergotismo (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).
• Administración concomitante con sirolimus, ya que voriconazol puede aumentar significativamente las concentraciones plasmáticas de sirolimus (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).
• Administración concomitante con preparaciones a base de hipérico (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).
• Administración concomitante con venetoclax al inicio del tratamiento y durante la fase de titulación de la dosis de venetoclax, ya que voriconazol probablemente aumenta significativamente la concentración plasmática de venetoclax y eleva el riesgo de síndrome de lisis tumoral (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Voriconazol inhibe y es metabolizado por las isoformas del citocromo P450: CYP2C19, CYP2C9 y CYP3A4. Los inhibidores o inductores de estas isoformas pueden aumentar o disminuir, respectivamente, las concentraciones plasmáticas de voriconazol. Además, voriconazol tiene potencial para aumentar las concentraciones plasmáticas de sustancias metabolizadas por estas isoformas del citocromo P450, especialmente aquellas metabolizadas por CYP3A4, ya que voriconazol es un inhibidor potente del CYP3A4, aunque el aumento del AUC depende del sustrato (ver tabla a continuación).

Los estudios de interacción medicamentosa se realizaron en voluntarios sanos de sexo masculino que recibieron voriconazol 200 mg dos veces al día por vía oral, administrado repetidamente hasta alcanzar el estado de equilibrio. Los resultados obtenidos también son aplicables a otros grupos de pacientes y vías de administración.

Voriconazol debe administrarse con precaución en pacientes que toman simultáneamente otros medicamentos que prolongan el intervalo QTc. En los casos en que voriconazol también tenga potencial para aumentar las concentraciones plasmáticas de sustancias metabolizadas por las isoformas CYP3A4 (algunos antihistamínicos, quinidina, cisaprida, pimozida e ivabradina), su administración concomitante está contraindicada.

La información sobre las interacciones entre voriconazol y otros medicamentos se presenta en la tabla 2. La dirección de las flechas para cada parámetro farmacocinético se basa en el intervalo de confianza del 90 % de la razón geométrica media.

Símbolos y abreviaturas utilizados en la tabla y su significado:
↔ — dentro del rango del 80–125 %;
↑ — por encima del rango del 80–125 %;
↓ — por debajo del rango del 80–125 %;
* — interacciones bilaterales;
AUCτ — área bajo la curva durante el intervalo de dosificación;
AUCt — área bajo la curva desde el tiempo «0» hasta un tiempo determinado;
AUC0–∞ — área bajo la curva desde el tiempo «0» hasta el infinito;
n/d — no aplicable.

Las interacciones en la tabla se presentan en el siguiente orden:

administración concomitante contraindicada;

administración concomitante que requiere ajuste de dosis y estrecha vigilancia clínica y biológica;

administración concomitante que no provoca interacciones farmacocinéticas significativas, pero que puede tener interés clínico.

Tabla 2.

Características de uso.

Hipersensibilidad. Voriconazol debe administrarse con precaución a pacientes con hipersensibilidad a otros azoles (ver sección «Reacciones adversas»).

Duración del tratamiento. Vizealot no debe administrarse por vía intravenosa durante más de 6 meses.

Sistema cardiovascular. Voriconazol se asocia con prolongación del intervalo QTc. Rara vez se han observado casos de taquicardia ventricular del tipo torsade de pointes en pacientes con factores de riesgo como quimioterapia cardiotoxicológica previa, miocardiopatía, hipokalemia y tratamiento concomitante con medicamentos que pueden favorecer el desarrollo de este estado. Voriconazol debe administrarse con precaución a pacientes con estados potencialmente proarrítmicos, tales como:

• QTc prolongado congénito o adquirido;
• miocardiopatía, especialmente en presencia de insuficiencia cardíaca;
• bradicardia sinusal;
• presencia de arritmias sintomáticas;
• tratamiento concomitante con medicamentos que pueden prolongar el intervalo QTc.

Debe realizarse el monitoreo de alteraciones electrolíticas como hipokalemia, hipomagnesemia e hipocalcemia, y corregirlas si es necesario antes del inicio y durante el tratamiento con voriconazol (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»). En voluntarios sanos se realizó un estudio sobre el efecto de una dosis única de voriconazol hasta 4 veces superior a la dosis diaria habitual sobre el intervalo QTc. En ningún participante del estudio la duración de este intervalo superó el umbral potencialmente clínicamente significativo de 500 ms (ver sección «Farmacodinámica»).

Reacciones relacionadas con la administración por infusión. Durante la administración por infusión del medicamento se han observado reacciones relacionadas con este método, principalmente sofocos y náuseas. Dependiendo de la gravedad de los síntomas, debe considerarse la posibilidad de interrumpir el tratamiento (ver sección «Reacciones adversas»).

Hepatotoxicidad. En estudios clínicos con voriconazol se han observado reacciones graves hepáticas (incluyendo hepatitis clínicamente manifiesta, colestasis e insuficiencia hepática fulminante, incluso con desenlace letal). Las reacciones hepáticas se observaron principalmente en pacientes con enfermedades concomitantes graves (especialmente en enfermedades malignas hematológicas). Se han observado reacciones hepáticas transitorias, incluyendo hepatitis y ictericia, en pacientes sin otros factores de riesgo identificados. Las alteraciones de la función hepática fueron reversibles y normalmente se normalizaron tras la interrupción del tratamiento (ver sección «Reacciones adversas»).

Monitoreo de la función hepática. Los pacientes que reciben voriconazol deben examinarse regularmente por posible hepatotoxicidad. La vigilancia debe incluir evaluación de laboratorio de la función hepática (especialmente niveles de aspartato aminotransferasa [AST] y alanina aminotransferasa [ALT]) al inicio del tratamiento y al menos una vez por semana durante el primer mes de tratamiento. La duración del tratamiento debe ser tan corta como sea posible; sin embargo, si el tratamiento continúa debido a la evaluación del balance beneficio/riesgo (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»), la frecuencia del monitoreo puede reducirse a una vez al mes, siempre que no haya cambios en los resultados de las pruebas hepáticas.

Si los resultados de las pruebas hepáticas muestran un aumento significativo, debe interrumpirse el uso del medicamento Vizealot, salvo que la evaluación médica del balance beneficio/riesgo justifique continuar el tratamiento.

El monitoreo de la función hepática debe realizarse tanto en niños como en adultos.

Reacciones adversas graves en la piel.

• Fototoxicidad. El uso de Vizealot se ha asociado adicionalmente con reacciones de fototoxicidad como pecas, lentigos, queratosis actínica y pseudoporfiria. Todos los pacientes, incluidos los niños, deben evitar la exposición directa al sol, usar ropa protectora y aplicar protector solar con alto factor de protección (SPF) durante el tratamiento.
• Carcinoma de células escamosas de la piel. Entre los pacientes con carcinoma de células escamosas (CCE) de la piel (incluyendo CCE in situ o enfermedad de Bowen), hubo pacientes que previamente habían presentado reacciones de fototoxicidad. En caso de aparición de reacciones de fototoxicidad, se deben realizar consultas multidisciplinarias, interrumpir el uso de Vizealot y considerar la posibilidad de usar otros antifúngicos y derivar al paciente a un dermatólogo. Si el tratamiento con Vizealot continúa, un dermatólogo debe examinar al paciente sistemática y regularmente para detectar y tratar precozmente posibles lesiones precancerosas. Si se detectan lesiones precancerosas o carcinoma de células escamosas, debe interrumpirse el uso de Vizealot (ver más abajo «Tratamiento prolongado»).
• Reacciones adversas graves en la piel. Con el uso de voriconazol se han notificado casos de reacciones adversas graves en la piel, como el síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica y reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS), que pueden ser potencialmente mortales o letales. Los pacientes con erupciones cutáneas deben vigilarse cuidadosamente y debe interrumpirse el uso de Vizealot si hay signos de progresión de la enfermedad.

Alteraciones de las glándulas suprarrenales

La insuficiencia suprarrenal ha ocurrido en algunos pacientes con el uso de otros azoles (por ejemplo, ketoconazol).

Se han observado casos reversibles de insuficiencia suprarrenal en pacientes que recibieron voriconazol.

Los pacientes sometidos a tratamiento prolongado con voriconazol y corticosteroides (incluyendo corticosteroides inhalados, como budesonida, y corticosteroides nasales) deben vigilarse cuidadosamente por disfunción de la corteza suprarrenal tanto durante como después del tratamiento con voriconazol (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Tratamiento prolongado. El uso prolongado del medicamento (con fines terapéuticos o profilácticos) por más de 180 días (6 meses) requiere una evaluación cuidadosa del balance beneficio/riesgo. Además, los médicos deben considerar la posibilidad de reducir la dosis de Vizealot (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Farmacodinámica»).

Se han notificado casos de carcinoma de células escamosas de la piel (incluyendo CCE in situ o enfermedad de Bowen) asociados con el uso prolongado de voriconazol.

En pacientes que han sido sometidos a trasplante, se ha observado periostitis no infecciosa con niveles elevados de flúor y fosfatasa alcalina. Si un paciente desarrolla dolor óseo y los hallazgos radiológicos indican periostitis, se deben realizar consultas multidisciplinarias y considerar la necesidad de interrumpir el uso de Vizealot.

Reacciones adversas oculares. Se han notificado reacciones adversas prolongadas en los órganos de la visión, incluyendo visión borrosa, neuritis óptica y edema del disco óptico (ver sección «Reacciones adversas»).

Reacciones adversas renales. Se han notificado casos de insuficiencia renal aguda en pacientes con enfermedades graves tratados con voriconazol. En pacientes que reciben voriconazol puede ocurrir disminución de la función renal cuando se administra concomitantemente con medicamentos nefrotóxicos y/o en presencia de condiciones concomitantes (ver sección «Reacciones adversas»).

Monitoreo de la función renal. Debe realizarse monitoreo del estado de los pacientes por posible alteración de la función renal. El monitoreo debe incluir evaluación de parámetros de laboratorio, especialmente el nivel de creatinina en suero.

Monitoreo de la función pancreática. Durante el tratamiento debe realizarse un monitoreo cuidadoso del estado de los pacientes, especialmente en niños, con factores de riesgo para pancreatitis aguda, como quimioterapia reciente o trasplante de células madre hematopoyéticas. Puede ser necesario monitorear los niveles de amilasa o lipasa en suero.

Pacientes pediátricos. La seguridad y eficacia de Vizealot en niños menores de 2 años no han sido establecidas (ver secciones «Reacciones adversas» y «Farmacodinámica»). Se recomienda el uso de voriconazol en niños a partir de los 2 años. En niños, el aumento de enzimas hepáticas se observa con mayor frecuencia (ver sección «Reacciones adversas»). Tanto adultos como niños requieren monitoreo de la función hepática. En pacientes de 2 a 12 años, la biodisponibilidad oral de voriconazol puede estar limitada debido a malabsorción y muy bajo peso corporal. Se recomienda el uso intravenoso de voriconazol en estos pacientes.

• Reacciones adversas graves en la piel (incluyendo carcinoma de células escamosas). En niños, la frecuencia de reacciones de fototoxicidad es mayor. Si en estos pacientes se observa progresión hacia carcinoma de células escamosas, deben adoptarse medidas reforzadas de protección solar. Se recomienda vigilancia dermatológica y evitar la exposición solar incluso después de la interrupción del tratamiento en niños con signos de fotoenvejecimiento, como pecas o lentigos.

Prevención. En caso de reacciones adversas relacionadas con el tratamiento (hepatotoxicidad, reacciones cutáneas graves, incluyendo fototoxicidad y carcinoma de células escamosas, alteraciones visuales graves o prolongadas y periostitis), debe considerarse la interrupción del uso de voriconazol y el uso de antifúngicos alternativos.

Fenitoína (sustrato de CYP2C9 e inductor potente de CYP450). Durante el uso concomitante de fenitoína y voriconazol, se recomienda un control cuidadoso de los niveles plasmáticos de fenitoína. Debe evitarse el uso concomitante de voriconazol y fenitoína, salvo que el beneficio supere el riesgo (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Efavirenz (inductor de CYP450; inhibidor y sustrato de CYP3A4). Durante el uso concomitante de voriconazol y efavirenz, la dosis de voriconazol debe aumentarse a 400 mg cada 12 horas y la dosis de efavirenz debe reducirse a 300 mg cada 24 horas (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis», «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Rifabutina (inductor potente de CYP450). Durante el uso concomitante de voriconazol y rifabutina, se requiere monitoreo cuidadoso de los parámetros hematológicos y reacciones adversas asociadas con rifabutina (como uveítis). Debe evitarse el uso concomitante de voriconazol y rifabutina, salvo que el beneficio supere el riesgo (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Ritonavir (inductor potente de CYP450; inhibidor y sustrato de CYP3A4). Debe evitarse el uso concomitante de voriconazol y dosis bajas de ritonavir (100 mg dos veces al día), salvo que el beneficio para el paciente del uso de voriconazol supere el riesgo (ver secciones «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Everolimus (sustrato de CYP3A4, sustrato de glicoproteína P). No se recomienda el uso concomitante de everolimus y voriconazol, ya que se espera que voriconazol cause un aumento significativo en la concentración de everolimus. Actualmente no hay suficiente información sobre el régimen posológico (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Naloxegol (sustrato de CYP3A4). No se recomienda el uso concomitante de voriconazol y naloxegol, ya que se espera que voriconazol aumente significativamente las concentraciones de naloxegol. Actualmente no hay suficientes datos para proporcionar indicaciones claras sobre la dosificación de naloxegol en esta situación (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Metadona (sustrato de CYP3A4). Durante el uso concomitante de metadona y voriconazol, se recomienda una evaluación cuidadosa de reacciones adversas y signos de toxicidad por metadona (incluyendo prolongación del intervalo QTc), ya que los niveles de metadona aumentan con el uso concomitante de voriconazol. Puede ser necesario reducir la dosis de metadona (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Opioides de acción corta (sustratos de CYP3A4). Durante el uso concomitante de opioides de acción corta y voriconazol, debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis de alfentanilo, fentanilo y otros opioides de estructura similar a alfentanilo que son metabolizados por CYP3A4 (como sufentanilo) (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Puede ser necesario un monitoreo cuidadoso de reacciones adversas asociadas con opioides (incluyendo un período prolongado de monitoreo de funciones respiratorias), ya que el uso concomitante de opioides de acción corta con voriconazol prolonga la semivida de eliminación del alfentanilo en 4 veces, y según datos publicados independientemente de un estudio, el uso concomitante de fentanilo y voriconazol aumentó el AUC0–∞ medio de fentanilo.

Opioides de acción prolongada (sustratos de CYP3A4). Durante el uso concomitante de opioides de acción prolongada y voriconazol, debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis de oxicodona y otros opioides de acción prolongada metabolizados por CYP3A4 (por ejemplo, hidrocodona). Puede ser necesario un monitoreo cuidadoso de reacciones adversas asociadas con opioides (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Fluconazol (inhibidor de CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4). La administración concomitante oral de voriconazol y fluconazol conduce a un aumento significativo de Cmax y AUCτ de voriconazol en voluntarios sanos. No se conoce qué reducción de dosis y/o frecuencia de administración de voriconazol y fluconazol evitaría este efecto. Se recomienda monitorear reacciones adversas asociadas con voriconazol cuando se administre voriconazol inmediatamente después de fluconazol (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Sustancias auxiliares

Sodio. Cada frasco de Vizealot contiene 88,75 mg de sodio, lo cual debe tenerse en cuenta al administrar el medicamento a pacientes que deben controlar la ingesta de sodio.

Ciclodextrinas. El polvo para solución para infusión contiene ciclodextrinas (2400 mg de ciclodextrinas por frasco, equivalente a 120 mg/ml al obtener 20 ml de solución lista para uso). Esto puede afectar las propiedades (por ejemplo, toxicidad) del principio activo y otros medicamentos. Los aspectos de seguridad de las ciclodextrinas se estudiaron durante el desarrollo y evaluación de la seguridad del medicamento.

Dado que las ciclodextrinas se excretan por los riñones, puede ocurrir acumulación de ciclodextrina en pacientes con disfunción renal moderada o grave.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. No existen datos suficientes sobre el uso de Vizealot en mujeres embarazadas.

Estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva. El riesgo potencial para el ser humano es desconocido.

Vizealot no debe usarse durante el embarazo, salvo que el beneficio para la madre supere claramente el riesgo potencial para el feto.

Las mujeres en edad fértil que puedan quedar embarazadas deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento.

Lactancia. No se ha estudiado la excreción de voriconazol en la leche materna; por lo tanto, debe suspenderse la lactancia durante el tratamiento con Vizealot.

Fertilidad. Los estudios en animales no han demostrado deterioro de la fertilidad.

Capacidad para conducir vehículos y operar maquinaria.

Vizealot tiene un efecto moderado sobre la capacidad para conducir vehículos y operar maquinaria. El uso del medicamento puede causar alteraciones visuales reversibles, incluyendo visión borrosa, percepción visual alterada o aumentada y/o fotofobia. Si aparecen estos síntomas, los pacientes deben evitar actividades potencialmente peligrosas, como conducir vehículos o trabajar con maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Antes de iniciar el tratamiento con el medicamento Visealot y durante su administración, es necesario realizar un monitoreo de las alteraciones en el equilibrio electrolítico, tales como hipokalemia, hipomagnesemia e hipocalcemia, y corregirlas si es necesario (ver sección «Precauciones de uso»). El medicamento Visealot está indicado únicamente para administración intravenosa en infusión.

Se recomienda administrar Visealot a una velocidad máxima de 3 mg/kg por hora durante 1-3 horas.

Tratamiento.

Adultos. Para alcanzar en el primer día concentraciones en el plasma sanguíneo cercanas al estado de equilibrio, el tratamiento con el medicamento Visealot debe iniciarse con un régimen adecuado de dosis de carga, por vía oral o intravenosa. Debido a la alta biodisponibilidad del voriconazol por vía oral (96 %), cuando existan indicaciones clínicas, puede cambiarse la vía de administración del fármaco de intravenosa a oral y viceversa. Las recomendaciones detalladas sobre la dosificación se indican en la tabla 3.

Tabla 3.

* Incluyendo pacientes de 15 años de edad en adelante.

Duración del tratamiento. La duración del tratamiento debe ser lo más breve posible, dependiendo de la respuesta clínica y micológica del paciente. Si fuera necesario utilizar el medicamento por más de 180 días (6 meses), se debe realizar una evaluación cuidadosa de la relación beneficio-riesgo (véanse las secciones «Propiedades farmacodinámicas» y «Precauciones de uso»).

Ajuste de dosis en adultos. Si los pacientes no toleran la administración intravenosa del medicamento a una dosis de 4 mg/kg dos veces al día, la dosis debe reducirse a 3 mg/kg dos veces al día.

Si no se observa una respuesta adecuada al tratamiento, la dosis de mantenimiento puede aumentarse hasta 300 mg dos veces al día por vía oral. En pacientes con un peso corporal inferior a 40 kg, la dosis de voriconazol puede aumentarse hasta 150 mg dos veces al día por vía oral.

En pacientes con intolerancia a dosis elevadas de voriconazol, la dosis debe reducirse progresivamente en 50 mg hasta alcanzar una dosis de mantenimiento de 200 mg dos veces al día por vía oral (o 100 mg dos veces al día por vía oral en pacientes con peso corporal inferior a 40 kg).

En caso de aparición de reacciones adversas relacionadas con el tratamiento, se debe considerar la posibilidad de interrumpir el voriconazol e iniciar un agente antifúngico alternativo (véanse las secciones «Reacciones adversas» y «Propiedades farmacodinámicas»).

Ajuste de dosis con administración concomitante de otros medicamentos. El rifabutino o la fenitoína pueden administrarse concomitantemente con voriconazol, siempre que la dosis de mantenimiento de voriconazol se aumente a 5 mg/kg dos veces al día por vía intravenosa (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). El efavirenz puede administrarse concomitantemente con voriconazol, siempre que la dosis de mantenimiento de voriconazol se aumente a 400 mg cada 12 horas y la dosis de efavirenz se reduzca en un 50 %, es decir, hasta 300 mg una vez al día. Tras la interrupción del voriconazol, debe administrarse la dosis inicial de efavirenz (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Pacientes de edad avanzada. No se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada (véase la sección «Farmacocinética»).

Alteraciones de la función renal. En pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave (aclaramiento de creatinina < 50 ml/min) se produce acumulación de sodio hidroxipropilbetadexina. En estos pacientes se deben utilizar formas orales de voriconazol, salvo cuando el beneficio de la administración intravenosa de voriconazol supere los riesgos. En tal caso, debe realizarse un monitoreo cuidadoso de los niveles séricos de creatinina. Si estos aumentan, debe considerarse la conveniencia de cambiar la forma intravenosa de voriconazol por la forma oral (véase la sección «Farmacocinética»). El aclaramiento de voriconazol durante la hemodiálisis es de 121 ml/min. La cantidad de voriconazol eliminada durante una sesión de hemodiálisis de 4 horas es insignificante, por lo que no es necesario ajustar la dosis del medicamento.

El aclaramiento de hidroxipropilbetadexina durante la hemodiálisis es de 37,5 ± 24 ml/min.

Alteraciones de la función hepática. En pacientes con cirrosis hepática leve o moderada (grado A o B según la clasificación de Child-Pugh) se recomienda utilizar los regímenes habituales de dosis de carga, mientras que la dosis de mantenimiento debe reducirse a la mitad (véase la sección «Farmacocinética»).

No se han realizado estudios sobre la administración del medicamento Vizealot en pacientes con cirrosis hepática crónica grave (grado C según la clasificación de Child-Pugh).

La información sobre la seguridad del voriconazol en pacientes con alteraciones en los resultados de las pruebas hepáticas (niveles de aspartato aminotransferasa [AST], alanina aminotransferasa [ALT], fosfatasa alcalina y bilirrubina total más de cinco veces por encima del límite superior normal) es limitada.

La administración del medicamento Vizealot se ha asociado con elevación de los parámetros de función hepática y signos clínicos de afectación hepática, como la ictericia; por lo tanto, el medicamento debe administrarse a pacientes con disfunción hepática grave solo cuando el beneficio supere el riesgo potencial. Se debe realizar una vigilancia cuidadosa en pacientes con alteración de la función hepática para detectar efectos tóxicos del medicamento (véase la sección «Reacciones adversas»).

Método de administración. Antes de la administración como infusión intravenosa, el medicamento debe reconstituirse y diluirse. Vizealot no está indicado para administración en bolo.

Para obtener 20 ml de un concentrado transparente que contiene 10 mg/ml de voriconazol, el polvo debe disolverse en 19 ml de agua para inyección o en 19 ml de solución de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) para infusión. No debe utilizarse el frasco de medicamento Vizealot si el disolvente no es absorbido por el frasco mediante la fuerza del vacío. Se recomienda utilizar una jeringa estándar (no automática) de 20 ml para asegurar la adición del volumen exacto (19 ml) de agua para inyección o solución de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) para infusión. El medicamento está destinado únicamente para uso único; solo debe utilizarse una solución transparente, libre de partículas mecánicas.

Para obtener una solución adecuada para infusión, es decir, una solución de voriconazol con una concentración de 0,5 a 5 mg/ml, debe añadirse el volumen necesario del concentrado obtenido tras la disolución a una solución para infusión recomendada y compatible con el medicamento (la información detallada se proporciona a continuación).

Tabla 4.

Volúmenes necesarios del concentrado del medicamento Vizealot (10 mg/ml)

El solución reconstituida puede diluirse de la siguiente manera:

• solución inyectable de cloruro de sodio al 9 mg/ml (0,9 %);
• solución inyectable de lactato de sodio compuesto;
• solución de glucosa al 5 % y solución de lactato de Ringer para perfusión intravenosa;
• solución de glucosa al 5 % y cloruro de sodio al 0,45 % para perfusión intravenosa;
• solución de glucosa al 5 % para perfusión intravenosa;
• solución de glucosa al 5 % con cloruro de potasio 20 mEq para perfusión intravenosa;
• solución de cloruro de sodio al 0,45 % para perfusión intravenosa;
• solución de glucosa al 5 % con cloruro de sodio al 0,9 % para perfusión intravenosa.

No se conoce la compatibilidad de voriconazol con otros disolventes.

Cualquier resto de solución no utilizada debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales. A continuación se proporciona información sobre el uso del medicamento para profilaxis.
Profilaxis en adultos y niños. La profilaxis debe iniciarse el día del trasplante; su duración puede alcanzar hasta 100 días. La profilaxis debe ser tan breve como sea posible, en función del riesgo de infecciones fúngicas invasoras determinado por la presencia de neutropenia o inmunosupresión. La prolongación de la profilaxis hasta 180 días después del trasplante solo es posible en caso de inmunosupresión persistente o en presencia de reacción de injerto contra huésped.

Dosificación. El régimen de dosificación recomendado para profilaxis es el mismo que el indicado para el tratamiento en los grupos de edad correspondientes (véanse las tablas 3 y 5).

Duración de la profilaxis. La seguridad y eficacia del uso de voriconazol durante más de 180 días no han sido adecuadamente estudiadas en ensayos clínicos. El uso de voriconazol como profilaxis durante más de 180 días (6 meses) requiere una evaluación cuidadosa de la relación beneficio-riesgo.

La información que se indica a continuación se aplica tanto al tratamiento como a la profilaxis.

Ajuste de la dosis. No se recomienda el ajuste de la dosis en caso de eficacia insuficiente o aparición de reacciones adversas relacionadas con el tratamiento cuando el medicamento se utiliza con fines profilácticos.

Niños.

El medicamento puede administrarse a niños a partir de los 2 años de edad. La seguridad y eficacia del medicamento Vizealot en niños menores de 2 años no han sido establecidas.

La información sobre el uso del medicamento para profilaxis en niños se indica anteriormente.

Niños de 2 a 12 años de edad y niños de 12 a 14 años de edad con peso corporal < 50 kg.

Se recomienda el siguiente esquema de tratamiento:

Tabla 5.

Se recomienda iniciar la terapia con administración intravenosa, y solo se debe considerar la posibilidad de utilizar formas orales de voriconazol tras alcanzar una mejoría clínica significativa. Cabe señalar que la dosis intravenosa de 8 mg/kg proporciona una exposición a voriconazol aproximadamente dos veces mayor que la exposición obtenida con la dosis oral de 9 mg/kg.

Para niños de 12 a 14 años de edad con un peso corporal ≥ 50 kg y para adolescentes de 15 a 17 años de edad independientemente del peso corporal, se deben utilizar las mismas dosis de voriconazol que en adultos.

Ajuste de la dosis para niños de 2 a 12 años de edad y para niños de 12 a 14 años de edad con un peso corporal < 50 kg. Si la respuesta del paciente al tratamiento es insuficiente, la dosis intravenosa del medicamento puede aumentarse en 1 mg/kg. Si el paciente no tolera el tratamiento, la dosis intravenosa del medicamento Visealot debe reducirse en 1 mg/kg. No se ha estudiado el uso del medicamento en pacientes de 2 a 12 años de edad con insuficiencia renal o hepática (ver secciones «Reacciones adversas» y «Farmacocinética»).

Sobredosis.

Durante los estudios clínicos se notificaron 3 casos de sobredosis accidental. Los tres casos ocurrieron en niños a los que se administró el medicamento por vía intravenosa en dosis hasta 5 veces superiores a la recomendada. La única reacción adversa notificada fue fotofobia de 10 minutos de duración. No se conoce antídoto para el voriconazol.

El aclaramiento de voriconazol durante la hemodiálisis es de 121 ml/min. El aclaramiento de hidroxipropilbetadextrina durante la hemodiálisis es de 37,5 ± 24 ml/min. En casos de sobredosis, la hemodiálisis puede ayudar a eliminar el voriconazol y la hidroxipropilbetadextrina del organismo.

Reacciones adversas.

Entre las reacciones adversas más frecuentes notificadas se incluyen empeoramiento de la visión, fiebre, erupción cutánea, vómitos, náuseas, diarrea, cefalea, edema periférico, alteraciones en las pruebas hepáticas, dificultad respiratoria y dolor abdominal.

En general, las reacciones adversas fueron de leve a moderada en cuanto a gravedad. El análisis de los datos de seguridad no mostró diferencias clínicamente significativas según la edad, raza o sexo.

Las reacciones adversas se presentan por sistemas orgánicos y por frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 y < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 y < 1/100), raras (≥ 1/10000 y < 1/1000), muy raras (< 1/10000) e infrecuencia desconocida (no puede estimarse con la información disponible). Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad.

Infecciones e infestaciones.

Frecuentes: sinusitis.

Poco frecuentes: colitis pseudomembranosa.

Neoplasias benignas, malignas e inespecificadas (incluyendo quistes y pólipos).

Infrecuencia desconocida: carcinoma de células escamosas (incluyendo carcinoma de células escamosas in situ o enfermedad de Bowen)*.

Sistema sanguíneo y linfático.

Frecuentes: agranulocitosis1, pancitopenia, trombocitopenia2, leucopenia, anemia.

Poco frecuentes: insuficiencia de médula ósea, linfadenopatía, eosinofilia.

Raras: síndrome de coagulación intravascular diseminada.

Sistema inmunitario.

Poco frecuentes: hipersensibilidad.

Raras: reacciones anafilactoides.

Sistema endocrino.

Poco frecuentes: insuficiencia suprarrenal, hipotiroidismo.

Raras: hipertiroidismo.

Trastornos del metabolismo y nutrición.

Muy frecuentes: edema periférico.

Frecuentes: hipoglucemia, hipokalemia, hiponatremia.

Alteraciones psiquiátricas.

Frecuentes: depresión, alucinaciones, ansiedad, insomnio, agitación, confusión.

Sistema nervioso.

Muy frecuentes: cefalea.

Frecuentes: convulsiones, síncope, temblor, hipertensión3, parestesia, somnolencia, vértigo.

Poco frecuentes: edema cerebral, encefalopatía4, trastornos extrapiramidales5, neuropatía periférica, ataxia, hipoestesia, disgeusia.

Raras: encefalopatía hepática, síndrome de Guillain-Barré, nistagmo.

Órganos de la visión.

Muy frecuentes: empeoramiento de la visión6.

Frecuentes: hemorragia retiniana.

Poco frecuentes: trastornos del nervio óptico7, edema de la papila del nervio óptico8, crisis oculogira, diplopía, escleritis, blefaritis.

Raras: atrofia del nervio óptico, opacidad de la córnea.

Órganos del oído y del sistema vestibular.

Poco frecuentes: pérdida auditiva, vértigo, acúfenos.

Sistema cardiovascular.

Frecuentes: arritmia supraventricular, taquicardia, bradicardia.

Poco frecuentes: fibrilación ventricular, extrasístoles ventriculares, taquicardia ventricular, prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma, taquicardia supraventricular.

Raras: taquicardia ventricular tipo torsade de pointes, bloqueo auriculoventricular completo, bloqueo de rama del haz de His, ritmo nodal.

Sistema vascular.

Frecuentes: hipotensión arterial, flebitis.

Poco frecuentes: tromboflebitis, linfangitis.

Sistema respiratorio, torácico y mediastínico.

Muy frecuentes: dificultad respiratoria9.

Frecuentes: síndrome de distrés respiratorio agudo, edema pulmonar.

Aparato gastrointestinal.

Muy frecuentes: diarrea, vómitos, dolor abdominal, náuseas.

Frecuentes: queilitis, dispepsia, estreñimiento, gingivitis.

Poco frecuentes: peritonitis, pancreatitis, edema lingual, duodenitis, gastroenteritis, glossitis.

Sistema hepatobiliar.

Muy frecuentes: alteraciones en las pruebas hepáticas.

Frecuentes: ictericia, ictericia colestásica, hepatitis10.

Poco frecuentes: insuficiencia hepática, hepatomegalia, colecistitis, litiasis biliar.

Piel y tejido subcutáneo.

Muy frecuentes: erupción cutánea.

Frecuentes: dermatitis exfoliativa, alopecia, erupciones maculopapulares, prurito, eritema.

Poco frecuentes: síndrome de Stevens-Johnson, fototoxicidad, púrpura, urticaria, dermatitis alérgica, erupciones papulosas, erupciones maculosas, eccema.

Raras: necrólisis epidérmica tóxica, reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS)8, angioedema, queratosis actínica*, porfiria pseudoporfiria, eritema multiforme, psoriasis, toxidermia.

Infrecuencia desconocida: lupus eritematoso cutáneo*, lentigo*, melasma*.

Aparato osteomuscular y tejido conjuntivo.

Frecuentes: dolor de espalda.

Poco frecuentes: artritis.

Infrecuencia desconocida: periostitis*.

Riñón y vías urinarias.

Frecuentes: insuficiencia renal aguda, hematuria.

Poco frecuentes: necrosis tubular renal, proteinuria, nefritis.

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración.

Muy frecuentes: fiebre.

Frecuentes: dolor torácico, edema facial11, astenia, escalofríos.

Poco frecuentes: reacción en el sitio de administración, enfermedad tipo gripe.

Resultados de pruebas.

Frecuentes: aumento de la creatinina en sangre.

Poco frecuentes: aumento de la urea en sangre, aumento del colesterol en sangre.

* Reacciones adversas detectadas tras la comercialización del medicamento.

1 Incluye neutropenia febril y neutropenia.

2 Incluye púrpura trombocitopénica inmune.

3 Incluye rigidez de los músculos nucales y tetania.

4 Incluye encefalopatía hipóxico-isquémica y encefalopatía metabólica.

5 Incluye acatisia y parkinsonismo.

6 Véase la sección «Empeoramiento de la visión» más abajo.

7 Tras la comercialización del medicamento se han notificado casos de neuritis óptica prolongada (véase la sección «Precauciones especiales de uso»).

8 Véase la sección «Precauciones especiales de uso».

9 Incluye disnea y disnea con esfuerzo físico.

10 Incluye lesión hepática medicamentosa, hepatitis tóxica, lesión de células hepáticas y hepatotoxicidad.

11 Incluye edema periorbitario, edema de labios y edema bucal.

Empeoramiento de la visión. Durante estudios clínicos y terapéuticos, se observó muy frecuentemente empeoramiento de la visión (especialmente visión borrosa, fotofobia, cloropsia, cromatopsia, ceguera de color, cianopsia, trastornos visuales, presencia de halos irisados en el campo visual, ceguera nocturna, oscilopsia, fotopsia, escotoma centelleante, disminución de la agudeza visual, brillo visual, pérdida del campo visual, cuerpos flotantes en el humor vítreo y xantopsia), asociado al uso de voriconazol. Este empeoramiento de la visión fue reversible y en la mayoría de los casos desapareció espontáneamente en menos de 60 minutos; no se observaron reacciones visuales prolongadas clínicamente significativas. Tras la administración repetida de voriconazol, se notificó una disminución de los síntomas. Los casos de empeoramiento de la visión fueron generalmente leves, rara vez condujeron a la interrupción del medicamento y no se asociaron con reacciones irreversibles y prolongadas. El empeoramiento de la visión puede estar relacionado con concentraciones plasmáticas elevadas y/o dosis del medicamento.

El mecanismo de las alteraciones visuales no se conoce, aunque es probable que el medicamento afecte a la retina. El uso de voriconazol provocó una disminución de la amplitud de las ondas en la electroretinografía durante un estudio clínico sobre el efecto de voriconazol en la función retiniana en voluntarios sanos. Los cambios en la electroretinografía no progresaron durante 29 días de tratamiento y desaparecieron completamente tras la interrupción de voriconazol.

Tras la comercialización del medicamento se han notificado reacciones adversas prolongadas en los órganos de la visión (véase la sección «Precauciones especiales de uso»).

Reacciones cutáneas. En pacientes que recibieron voriconazol durante estudios clínicos, se observaron muy frecuentemente reacciones cutáneas, aunque estos pacientes también recibieron múltiples medicamentos para tratar enfermedades graves subyacentes. La mayoría de las erupciones fueron leves o moderadas en cuanto a gravedad. Durante el uso de voriconazol se produjeron reacciones cutáneas graves, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson (poco frecuente), la necrólisis epidérmica tóxica (rara), la reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS) (rara) y la eritema multiforme (rara) (véase la sección «Precauciones especiales de uso»).

En caso de aparición de erupciones cutáneas, se debe observar cuidadosamente al paciente y, si las lesiones progresan, se debe interrumpir el tratamiento con el medicamento Vizealot.

Se han notificado casos raros de reacciones graves de fotosensibilidad, como melasma, lentigo y queratosis actínica, especialmente durante el uso prolongado del medicamento (véase la sección «Precauciones especiales de uso»).

Se han notificado casos de carcinoma de células escamosas en pacientes (incluyendo carcinoma de células escamosas in situ o enfermedad de Bowen) que recibieron voriconazol durante largos períodos; el mecanismo de este fenómeno no se ha establecido (véase la sección «Precauciones especiales de uso»).

Pruebas funcionales hepáticas. Durante el uso de voriconazol en estudios clínicos, la frecuencia general de casos con aumento de transaminasas > 3 veces el límite superior normal (no necesariamente considerado como reacción adversa) fue del 18,0 % (319/1768) en adultos y del 25,8 % (73/283) en niños que recibieron voriconazol para tratamiento y profilaxis. Las alteraciones en las pruebas de función hepática pueden estar relacionadas con concentraciones plasmáticas elevadas y/o dosis del medicamento. La mayoría de las alteraciones en las pruebas de función hepática desaparecieron durante el tratamiento continuo sin ajuste de dosis o tras el ajuste de dosis, incluyendo la interrupción del medicamento.

En pacientes con otras enfermedades graves subyacentes, el uso de voriconazol se ha asociado con casos de reacciones hepatotóxicas graves. Estas reacciones incluyeron ictericia, hepatitis e insuficiencia hepática con desenlace letal (véase la sección «Precauciones especiales de uso»).

Reacciones relacionadas con la administración por infusión. Se han notificado reacciones de tipo anafilactoide, incluyendo sofocos, rubor, sudoración excesiva, taquicardia, sensación de opresión torácica, disnea, síncope, náuseas, prurito y erupción cutánea. Los síntomas aparecieron inmediatamente después del inicio de la infusión (véase la sección «Precauciones especiales de uso»).

Profilaxis. En un estudio de uso de voriconazol e itraconazol para profilaxis primaria en adultos y adolescentes receptores de trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas, sin infección fúngica invasiva previamente confirmada o sospechada, la interrupción definitiva del voriconazol debido a reacciones adversas ocurrió en el 39,3 % de los pacientes, frente al 39,6 % en el grupo de itraconazol. Las reacciones adversas hepáticas relacionadas con el tratamiento llevaron a la interrupción definitiva del medicamento en estudio en el 21,4 % de los pacientes que recibieron voriconazol y en el 7,1 % de los que recibieron itraconazol.

Pacientes pediátricos. La seguridad de voriconazol se evaluó en niños de 2 a 12 años y de 12 a 18 años que recibieron voriconazol para profilaxis y tratamiento en estudios clínicos. La seguridad de voriconazol también se evaluó en niños de 2 a 12 años en programas de investigación y asistencia. En general, el perfil de seguridad de voriconazol en niños fue similar al de adultos. Sin embargo, se observó una tendencia al aumento de los niveles de enzimas hepáticas en niños en comparación con adultos, notificada en estudios clínicos como reacción adversa. La experiencia poscomercialización indica que en niños la frecuencia de reacciones adversas cutáneas (especialmente eritema) puede ser algo mayor que en adultos. En pacientes menores de 2 años que recibieron voriconazol en programas de investigación y asistencia, se observaron reacciones adversas cuya relación causal con voriconazol no puede descartarse: reacciones de fotosensibilidad, arritmia, pancreatitis, aumento de bilirrubina en sangre, aumento de enzimas hepáticas, erupción cutánea y edema de la papila del nervio óptico. También se han notificado casos de pancreatitis en niños durante el período poscomercialización.

Notificación de reacciones adversas sospechosas. La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar el monitoreo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua

Periodo de validez. 3 años desde la fecha de fabricación in bulk.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en un lugar inaccesible para los niños a una temperatura no superior a 25 °C.

Recomendaciones detalladas sobre el almacenamiento del medicamento.

Desde el punto de vista microbiológico, el medicamento debe usarse inmediatamente después de la reconstitución. Si no se usa inmediatamente, el usuario será responsable del tiempo y condiciones de almacenamiento antes de su uso; normalmente, el almacenamiento no debe exceder las 24 horas a una temperatura de 2 a 8 °C (en refrigerador), salvo que la reconstitución se haya realizado bajo condiciones asépticas controladas y validadas. La estabilidad física y química de la solución se ha demostrado durante 72 horas a una temperatura de 15 °C a 25 °C (temperatura ambiente) y de 2 °C a 8 °C (en refrigerador).

Incompatibilidades.

No se debe administrar la infusión del medicamento Vizealot simultáneamente con otros medicamentos por vía intravenosa utilizando la misma perfusión o catéter. Se debe verificar el recipiente para asegurarse de que la infusión ha finalizado. Tras completar la infusión de Vizealot, la perfusión puede usarse para la administración intravenosa de otros medicamentos.

Productos sanguíneos y perfusiones breves de soluciones concentradas de electrolitos: los desequilibrios electrolíticos, como hipokalemia, hipomagnesemia e hipocalcemia, deben corregirse antes de iniciar el tratamiento con voriconazol (véase la sección «Posología y forma de administración» y «Precauciones especiales de uso»). Vizealot no debe administrarse simultáneamente con ningún producto sanguíneo o con ninguna perfusión breve de soluciones concentradas de electrolitos, incluso si ambas perfusiones se administran por vías separadas. Nutrición parenteral total (NPT): no debe interrumpirse la nutrición parenteral total durante la administración de Vizealot, pero debe administrarse por una perfusión separada. Si se utiliza un catéter multicanal para NPT, debe usarse un puerto distinto al del medicamento Vizealot. Vizealot no debe diluirse con solución inyectable de bicarbonato de sodio al 4,2 %. La compatibilidad con esta solución en otras concentraciones es desconocida. Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos, excepto con los indicados en la sección «Posología y forma de administración».

Envase.

1 frasco con polvo para solución para perfusión por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

S.A. «Yuria-Pharm».

(Elaborado a partir de in bulk del fabricante Anfarm Hellas S.A., Grecia).

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Ucrania, 18030, oblast de Cherkasy, ciudad de Cherkasy, calle Kobzarska, 108. Tel.: (044) 281-01-01.