Vizealot

INSTRUKCJA dot. stosowania leku VIZEALOT (VIZEALOT)

Skład:

substancja czynna: voriconazole;

1 fiolka zawiera 200 mg worykonazolu;

substancje pomocnicze: hydroksypropylobetaksytryna, chlorek sodu, kwas chlorowodorowy stężony (do regulacji pH).

Postać leku. Proszek do sporządzenia roztworu do infuzji.

Główne właściwości fizykochemiczne: lifilizowany proszek od białego do niemal białego.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwdrożdżakowe do stosowania ogólnoustrojowego. Pochodne triazolu. Kod ATC J02A C03.

Właściwości farmakodynamiczne.

Mechanizm działania. Worekonalol jest substancją przeciwgrzybiczą z grupy triazoli. Podstawowy mechanizm działania polega na hamowaniu reakcji demetylacji 14α-lanosterolu, katalizowanej przez grzybiczy cytochrom P450, co stanowi kluczowy etap biosyntezy ergosterolu. Kumulacja 14α-metylosteroli koreluje z dalszą utratą ergosterolu przez błony komórek grzybów i może odpowiadać za działanie przeciwgrzybicze worekonalolu. Wykazano, że worekonalol wykazuje większą selektywność wobec grzybiczych enzymów cytochromu P450 niż wobec enzymatycznych układów cytochromu P450 u różnych ssaków.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne. Worekonalol in vitro wykazuje szeroki zakres działania przeciwgrzybiczego wobec gatunków Candida (w tym szczepów opornych na flukenazol, takich jak C. krusei oraz oporne szczepy C. glabrata i C. albicans) oraz działanie grzybobójcze wobec wszystkich badanych gatunków Aspergillus. Ponadto worekonalol in vitro wykazuje działanie grzybobójcze wobec nowych patogennych grzybów, w tym takich gatunków jak Scedosporium czy Fusarium, których wrażliwość na istniejące leki przeciwgrzybicze jest ograniczona.

Skuteczność kliniczna (określana jako odpowiedź częściowa lub pełna) worekonalolu została wykazana wobec różnych gatunków Aspergillus, w tym A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, różnych gatunków Candida, w tym C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis oraz C. tropicalis, ograniczonej liczby szczepów gatunków C. dubliniensis, C. inconspicua i C. guilliermondii, różnych gatunków Scedosporium, w tym S. apiospermum, S. prolificans, oraz różnych gatunków Fusarium.

Inne infekcje grzybicze, wobec których worekonalol wykazuje skuteczność (często z częściową lub pełną odpowiedzią), obejmują pojedyncze infekcje wywołane przez różne gatunki Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, różne gatunki Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, różne gatunki Penicillium, w tym P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, oraz różne gatunki Trichosporon, w tym infekcje wywołane przez T. beigelii.

Aktywność in vitro wobec klinicznych szczepów obserwowano dla różnych gatunków Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora, Histoplasma capsulatum, przy czym większość szczepów była hamowana przez stężenia worekonalolu w zakresie 0,05–2 μg/ml.

In vitro wykazano również aktywność leku wobec różnych gatunków Curvularia i Sporothrix, jednak znaczenie kliniczne tej aktywności nie zostało jeszcze ustalone.

Punkty kontrolne. Przed rozpoczęciem terapii należy pobrać próbki hodowli grzybiczej oraz przeprowadzić inne odpowiednie badania laboratoryjne (serologiczne, histopatologiczne) w celu wyizolowania i identyfikacji patogennych mikroorganizmów będących przyczyną infekcji. Terapię można rozpocząć przed uzyskaniem wyników hodowli i badań laboratoryjnych; jednak gdy tylko wyniki te staną się dostępne, należy odpowiednio dostosować terapię celowaną.

Gatunki najczęściej powodujące choroby zakaźne u ludzi to C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata i C. krusei, przy czym dla wszystkich tych gatunków minimalne stężenie hamujące (MIC) worekonalolu wynosi mniej niż 1 mg/l.

Jednak aktywność in vitro worekonalolu wobec różnych gatunków Candida nie jest jednakowa. W szczególności dla C. glabrata wartości MIC worekonalolu dla szczepów opornych na flukenazol są proporcjonalnie wyższe niż dla szczepów wrażliwych na flukenazol. Dlatego należy podjąć wszelkie możliwe wysiłki, aby zidentyfikować Candida na poziomie gatunku. Jeśli dostępne są wyniki testów wrażliwości patogenów na leki przeciwgrzybicze, dane dotyczące MIC mogą być interpretowane z wykorzystaniem kryteriów granic wrażliwości ustalonych przez Europejski Komitet ds. Testowania Wrażliwości na Środki Antybakteryjne (EUCAST).

Tabela 1.

Granice wrażliwości EUCAST

Farmakokinetyka.

Ogólne właściwości farmakokinetyczne. Farmakokinetykę worykonazolu badano u zdrowych ochotników, w grupach osób z określonymi cechami oraz u chorych. Po doustnym podaniu worykonazolu w dawkach 200 mg lub 300 mg 2 razy na dobę przez 14 dni u pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju aspergilozy (głównie u pacjentów z nowotworami złośliwymi układu krwiotwórczego i chłonnych) właściwości farmakokinetyczne, tj. szybkość i regularność absorpcji, kumulacja oraz nieliniowy charakter farmakokinetyki, były podobne do tych obserwowanych u zdrowych ochotników.

Farmakokinetyka worykonazolu ma charakter nieliniowy ze względu na intensywny metabolizm. Wraz ze wzrostem dawki wzrost ekspozycji jest większy niż proporcjonalny. Oszacowano, że po doustnym podaniu zwiększenie dawki worykonazolu z 200 mg do 300 mg 2 razy na dobę prowadzi do wzrostu ekspozycji (AUCτ) średnio 2,5-krotnie. Doustna dawka załadunkowa 200 mg (lub 100 mg u pacjentów z masą ciała poniżej 40 kg) osiąga ekspozycję odpowiadającą 3 mg/kg po podaniu dożylnym. Doustna dawka załadunkowa 300 mg (lub 150 mg u pacjentów z masą ciała poniżej 40 kg) osiąga ekspozycję odpowiadającą 4 mg/kg po podaniu dożylnym. Po podaniu dawki załadunkowej worykonazolu drogą doustną lub dożylną stężenia worykonazolu w osoczu krwi zbliżone do stanu równowagi osiągane są w ciągu pierwszych 24 godzin leczenia. Jeśli nie stosuje się dawki załadunkowej, po wielokrotnym podawaniu worykonazolu 2 razy na dobę u większości pacjentów kumulacja i osiągnięcie stężenia równowagowego w osoczu krwi następuje do 6. dnia.

Bezpieczeństwo długotrwałego stosowania hydroksypropylobetadekstryny nie przekracza 21 dni (250 mg/kg/dzień).

Absorpcja. Worykonazol jest szybko i niemal całkowicie wchłaniany po doustnym podaniu, z osiągnięciem Cmax po 1–2 godzinach od podania. Absolutna biodostępność worykonazolu po doustnym podaniu wynosi 96%. Po wielokrotnym podawaniu worykonazolu z pożywieniem o wysokiej zawartości tłuszczu stężenia Cmax i AUCτ obniżały się odpowiednio o 34% i 24%. Zmiana pH soku żołądkowego nie wpływa na absorpcję worykonazolu.

Rozkład. Objętość rozkładu worykonazolu w stanie równowagi szacowana jest na poziomie 4,6 l/kg, co wskazuje na znaczny rozkład w tkankach. Wiązanie worykonazolu z białkami osocza krwi szacowane jest na poziomie 58%. Worykonazol wykryto w ilościach oznaczalnych we wszystkich próbkach płynu mózgowo-rdzeniowego pobranych od 8 pacjentów w ramach programu badawczo-bienozycznościowego.

Metabolizm. Badania in vitro wykazały, że worykonazol jest metabolizowany przez izoenzymy CYP2C19, CYP2C9 oraz CYP3A4 cytochromu P450. Worykonazol charakteryzuje się dużą międzyosobniczą zmiennością farmakokinetyczną.

Badania in vivo wykazały, że CYP2C19 odgrywa istotną rolę w metabolizmie worykonazolu. Enzym ten charakteryzuje się polimorfizmem genetycznym. Na przykład u 15–20% pacjentów rasy mongoloidalnej można oczekiwać powolnego metabolizmu tego leku. Wśród przedstawicieli rasy europeoidalnej i negroidalnej odsetek osób o powolnym metabolizmie wynosi 3–5%. Badania przeprowadzone u zdrowych ochotników rasy europeoidalnej i Japończyków wykazały, że u „powolnych metabolizatorów” ekspozycja na lek (AUCτ) była średnio 4-krotnie wyższa niż w grupie porównawczej – u homozgotycznych „szybkich metabolizatorów”. Heterozygotyczni „szybcy metabolizatorzy” worykonazolu mieli średnio 2-krotnie wyższą ekspozycję na lek niż grupa porównawcza – homozgotyczni „szybcy metabolizatorzy”.

Głównym metabolitem worykonazolu jest N-tlenek, który stanowi 72% całkowitej ilości znakowanych radioizotopem metabolitów krążących w osoczu krwi. Metabolit ten charakteryzuje się minimalną aktywnością przeciwdrobnoustrojową i nie wpływa na ogólną skuteczność worykonazolu.

Wydalanie. Worykonazol jest wydalany z organizmu drogą metabolizmu wątrobowego, mniej niż 2% podanej dawki wydalane jest z moczem w niezmienionej postaci.

Po podaniu znakowanego radioizotopem worykonazolu w moczach stwierdzono około 80% radioaktywności po wielokrotnym podaniu dożylnym i 83% po wielokrotnym podaniu doustnym. Większość (>94%) substancji radioaktywnych była wydalana z organizmu w ciągu pierwszych 96 godzin zarówno po podaniu dożylnym, jak i doustnym.

Czas półtrwania worykonazolu zależy od dawki i wynosi około 6 godzin po doustnym podaniu dawki 200 mg. Ze względu na nieliniową farmakokinetykę czas półtrwania nie jest stosowany do oceny kumulacji ani eliminacji worykonazolu.

Farmakokinetyka u pacjentów z określonymi cechami.

Płeć. Profile bezpieczeństwa oraz stężenia worykonazolu w osoczu krwi u kobiet i mężczyzn były podobne. W związku z tym nie ma potrzeby dostosowywania dawki leku w zależności od płci.

Pacjenci w wieku podeszłym. Profile bezpieczeństwa worykonazolu u młodszych pacjentów i pacjentów w wieku podeszłym były podobne, dlatego nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów w wieku podeszłym (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Dzieci. U tej grupy pacjentów obserwowano większą indywidualną zmienność w porównaniu z dorosłymi.

Porównanie parametrów farmakokinetycznych u dzieci i dorosłych wykazało, że oczekiwana całkowita ekspozycja (AUCτ) u dzieci po podaniu dawki załadunkowej 9 mg/kg dożylnie była porównywalna z AUCτ u dorosłych po podaniu dawki załadunkowej 6 mg/kg dożylnie. AUCτ u dzieci po podaniu dawek utrzymujących 4 i 8 mg/kg 2 razy na dobę dożylnie była porównywalna z AUCτ u dorosłych po podaniu 3 i 4 mg/kg 2 razy na dobę dożylnie. AUCτ u dzieci po podaniu dawki utrzymującej 9 mg/kg (maksymalnie 350 mg) 2 razy na dobę worykonazolu doustnie była porównywalna z AUCτ u dorosłych po podaniu 200 mg 2 razy na dobę worykonazolu doustnie. Ekspozycja worykonazolu po podaniu dawki 8 mg/kg dożylnie będzie 2-krotnie wyższa niż po podaniu dawki 9 mg/kg doustnie.

Wyższa niż u dorosłych dawka utrzymująca do stosowania dożylnego u dzieci odzwierciedla większą zdolność do eliminacji ze względu na większą masę wątroby w stosunku do masy ciała. Po doustnym podaniu biodostępność worykonazolu może być obniżona u dzieci z niedochłaniem oraz bardzo niską masą ciała w stosunku do wieku. W takich przypadkach zaleca się stosowanie worykonazolu dożylnie.

Ekspozycja na worykonazol u większości starszych dzieci była porównywalna z ekspozycją u dorosłych przy tym samym schemacie dawkowania. Jednakże u niektórych starszych dzieci o niskiej masie ciała obserwowano niższą ekspozycję na worykonazol w porównaniu z dorosłymi. Wydaje się, że u takich pacjentów metabolizm worykonazolu zachodzi w sposób podobny do dzieci, a nie dorosłych. Na podstawie analizy farmakokinetycznej populacyjnej nastolatkowie w wieku 12–14 lat z masą ciała poniżej 50 kg powinni otrzymywać dawki przeznaczone dla dzieci (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Upośledzenie funkcji nerek. W badaniu zastosowania pojedynczej dawki 200 mg u pacjentów z normalną funkcją nerek, z niewydolnością nerek łagodnego stopnia (klirens kreatyniny 41–60 ml/min) oraz ciężkiego stopnia (klirens kreatyniny <20 ml/min), stopień nasilenia zaburzeń funkcji nerek miał niewielki wpływ na farmakokinetykę worykonazolu. Wiązanie worykonazolu z białkami osocza było podobne u pacjentów z różnym stopniem nasilenia zaburzeń funkcji nerek (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

U pacjentów z normalną funkcją nerek profil farmakokinetyczny hydroksypropylobetadekstryny w składzie worykonazolu 200 mg, proszku do sporządzenia roztworu do wlewu, charakteryzuje się krótkim okresem półtrwania – od 1 do 2 godzin i nie wykazuje efektu kumulacji przy stosowaniu kolejnych dawek dziennych. U zdrowych podmiotów oraz u pacjentów z niewydolnością nerek od łagodnego do ciężkiego stopnia więcej niż (>85%) z 8 g dawki hydroksypropylobetadekstryny wydalało się z moczem. U pacjentów z łagodnym, umiarkowanym i ciężkim stopniem niewydolności nerek okresy półtrwania wydłużały się odpowiednio około 2, 4 i 6 razy w porównaniu z normą. U tych pacjentów kolejne wlewy mogą prowadzić do kumulacji hydroksypropylobetadekstryny, aż do osiągnięcia stężenia ustalonego. Klirens hydroksypropylobetadekstryny podczas dializy wynosi 37,5 ± 24 ml/min.

Upośledzenie funkcji wątroby. Po jednorazowym doustnym podaniu worykonazolu (200 mg) u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym marskością wątroby (klasa A i B wg klasyfikacji Childa-Pugha) poziom AUCτ był o 233% wyższy niż u pacjentów z normalną funkcją wątroby. Upośledzenie funkcji wątroby nie wpływa na wiązanie worykonazolu z białkami krwi.

W trakcie badania klinicznego wielokrotnego doustnego podawania worykonazolu poziom AUCτ był podobny u pacjentów z umiarkowaną marskością wątroby (klasa B wg klasyfikacji Childa-Pugha), którzy otrzymywali dawkę utrzymującą 100 mg 2 razy na dobę, oraz u pacjentów z normalną funkcją wątroby, którzy otrzymywali 200 mg worykonazolu 2 razy na dobę. Brak danych dotyczących farmakokinetyki leku u pacjentów z ciężką marskością wątroby (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugha) (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Profilaktyka inwazyjnych infekcji grzybiczych przy alogenicznym przeszczepieniu szpiku kostnego u pacjentów z wysokim ryzykiem takich powikłań.

Wyleczanie Voriconazolem należy stosować dorosłym i dzieciom w celu leczenia:

• inwazyjnego aspergilozy;
• kandydemii nie towarzyszącej neutropenii;
• ciężkich inwazyjnych infekcji wywołanych przez Candida (w tym Candida krusei) opornych na fluconazol;
• ciężkich infekcji grzybiczych wywołanych przez gatunki Scedosporium oraz Fusarium.

Pacjentom z postępującymi infekcjami oraz infekcjami potencjalnie zagrażającymi życiu lek Vizealot należy stosować jako terapię wstępną.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek składnik pomocniczy leku.
• Jednoczesne stosowanie z substratami CYP3A4, terfenadyną, astemizolem, cyzapyrydą, pimozydem, chinidyną lub iwabradyną, ponieważ zwiększenie stężenia tych leków we krwi może prowadzić do wydłużenia interwału QTc i rzadziej do wystąpienia komorowej tachyarytmii typu „torsades de pointes” (torsade de pointes) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).
• Jednoczesne stosowanie z ryfampicyną, karbamazepinem i fenobarbitalonem, ponieważ te leki mogą istotnie obniżać stężenia vorikonazolu we krwi (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).
• Jednoczesne stosowanie standardowych dawek vorikonazolu z efawirenzem w dawce 400 mg na dobę lub wyższej, ponieważ zastosowanie efawirenzu w takich dawkach istotnie obniża stężenia vorikonazolu we krwi u zdrowych ochotników. Voriconazol znacząco zwiększa również stężenia efawirenzu we krwi (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”; przy stosowaniu niższych dawek patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).
• Jednoczesne stosowanie z wysokimi dawkami rytonawiru (400 mg lub więcej dwa razy dziennie), ponieważ zastosowanie takich dawek rytonawiru prowadzi do istotnego obniżenia stężenia vorikonazolu we krwi u zdrowych ochotników (przy stosowaniu niższych dawek rytonawiru patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).
• Jednoczesne stosowanie z alkaloidami szczyponia (ergotamina, dihydroergotamina), które są substratami CYP3A4, ponieważ zwiększenie stężenia tych leków we krwi może prowadzić do ergotyzmu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).
• Jednoczesne stosowanie z sirolimusem, ponieważ voriconazol może istotnie zwiększać stężenia sirolimusu we krwi (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).
• Jednoczesne stosowanie z preparatami zioła św. Jana (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).
• Jednoczesne stosowanie z wenetoklaksem na początku leczenia oraz w trakcie fazy doboru dawki wenetoklaksu, ponieważ voriconazol najprawdopodobniej istotnie zwiększa stężenie wenetoklaksu we krwi i zwiększa ryzyko zespołu lizy nowotworowej (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Voriconazol hamuje aktywność oraz jest metabolizowany przez izoenzymy cytochromu P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4. Inhibitory lub induktory tych izoenzymów mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenia vorikonazolu we krwi, a voriconazol może zwiększać stężenia we krwi substancji metabolizowanych przez te izoenzymy cytochromu P450; dotyczy to szczególnie substancji metabolizowanych przez CYP3A4, ponieważ voriconazol jest silnym inhibitorem CYP3A4, choć wzrost AUC zależy od substratu (patrz tabela poniżej).

Badania interakcji leków prowadzono na uczestnikach – zdrowych ochotnikach płci męskiej, którzy przyjmowali vorikonazol doustnie w dawce 200 mg dwa razy dziennie wielokrotnie aż do osiągnięcia stanu równowagi. Otrzymane wyniki mają również zastosowanie do innych grup pacjentów oraz innych dróg podania.

Voriconazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują inne leki wydłużające interwał QTc. W przypadkach, gdy voriconazol może również zwiększać stężenia we krwi substancji metabolizowanych przez izoenzymy CYP3A4 (niektóre leki przeciwhistaminowe, chinidyna, cyzapyryda, pimozyd i iwabradyna), ich jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane.

Informacje dotyczące interakcji vorikonazolu z innymi lekami przedstawiono w tabeli 2. Kierunek strzałek dla każdego parametru farmakokinetycznego oparty jest na 90% przedziale ufności geometrycznego średniego stosunku.

Symbole i skróty użyte w tabeli oraz ich znaczenie: ↔ — w zakresie 80–125 %; ↑ — powyżej 80–125 %; ↓ — poniżej 80–125 %; * — dwukierunkowe interakcje; AUCτ — pole pod krzywą stężenie-czas w okresie dawkowania; AUCt — pole pod krzywą stężenie-czas od czasu „0” do określonego czasu; AUC0–∞ — pole pod krzywą stężenie-czas od czasu „0” do nieskończoności; n/z — nie dotyczy.

Interakcje w tabeli przedstawiono w następującej kolejności:

jednoczesne stosowanie przeciwwskazane;

jednoczesne stosowanie wymaga doboru dawki oraz starannego obserwowania klinicznego i biologicznego;

jednoczesne stosowanie nie powoduje istotnych interakcji farmakokinetycznych, ale może mieć znaczenie kliniczne.

Tabela 2.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności.

Zwiększona wrażliwość. Wizealot należy stosować z ostrożnością u pacjentów z nadwrażliwością na inne azole (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Czas trwania stosowania. Wizealot nie powinien być stosowany dożylnie dłużej niż 6 miesięcy.

Układ sercowo-naczyniowy. Worekanozol wiązany jest z wydłużeniem interwału QTc. Rzadko obserwowano przypadki komorowej tachykardii typu „torsade de pointes” u pacjentów z czynnikami ryzyka, takimi jak kardiotoksyczna chemioterapia w wywiadzie, kardiomiopatia, hipokaliemia oraz jednoczesna terapia lekami mogącymi sprzyjać rozwojowi tego stanu. Worekanozol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z potencjalnie proarytmicznymi stanami, takimi jak:

• wrodzone lub nabyte wydłużenie interwału QTc;
• kardiomiopatia, szczególnie w przypadku niewydolności serca;
• bradykardia zatokowa;
• obecność objawowych arytmii;
• jednoczesne stosowanie leków mogących wydłużać interwał QTc.

Należy monitorować zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia, i w razie potrzeby korygować je przed rozpoczęciem leczenia worekanozolem oraz w trakcie terapii (patrz sekcja „Sposób dawkowania i stosowania”). Badanie wpływu worekanozolu na interwał QTc po podaniu jednorazowej dawki, przekraczającej czterokrotnie standardową dawkę dobową, przeprowadzono wśród zdrowych ochotników. U żadnego uczestnika badania długość tego interwału nie przekroczyła potencjalnie klinicznie istotnego progu 500 ms (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Reakcje związane z podaniem leku dożylnie. Podczas infuzji obserwowano reakcje związane z drogą podania, głównie zawroty głowy i nudności. W zależności od ciężkości objawów należy rozważyć możliwość przerwania terapii (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Hepatotoksyczność. W trakcie badań klinicznych stosowanie worekanozolu wiązano z poważnymi reakcjami ze strony wątroby (w tym z klinicznie wyraźnym zapaleniem wątroby, cholestazą i fulminantną niewydolnością wątroby, w tym zakończoną śmiercią). Reakcje ze strony wątroby występowały głównie u pacjentów z ciężkimi chorobami współistniejącymi (szczególnie z nowotworami układu krwiotwórczego). Przejściowe reakcje ze strony wątroby, w tym zapalenie wątroby i żółtaczkę, obserwowano u pacjentów bez innych zidentyfikowanych czynników ryzyka. Zaburzenia funkcji wątroby były odwracalne i zazwyczaj normalizowały się po odstawieniu leku (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Monitorowanie funkcji wątroby. Pacjentów stosujących worekanozol należy regularnie badać pod kątem hepatotoksyczności. Obserwacja pacjentów powinna obejmować laboratoryjną ocenę funkcji wątroby (w szczególności poziomów aspартaminotransferazy [AST] i alaninotransferazy [ALT]) na początku leczenia oraz co najmniej raz w tygodniu przez pierwszy miesiąc terapii. Czas trwania leczenia powinien być jak najkrótszy, jednak jeśli z uwagi na ocenę stosunku korzyści do ryzyka leczenie jest kontynuowane (patrz sekcja „Sposób dawkowania i stosowania”), częstotliwość monitorowania może być zmniejszona do razu na miesiąc, o ile nie stwierdza się zmian w wynikach testów wątrobowych.

Jeśli wyniki badań wątrobowych wskazują na istotne podwyższenie, stosowanie leku Wizealot należy przerwać, z wyjątkiem przypadków, gdy ocena medyczna stosunku korzyści do ryzyka uzasadnia kontynuację leczenia.

Monitorowanie funkcji wątroby należy przeprowadzać zarówno u dzieci, jak i u dorosłych.

Poważne działania niepożądane ze strony skóry.

• Fototoksyczność. Stosowanie leku Wizealot wiązano dodatkowo z występowaniem reakcji fototoksycznych, takich jak piegi, plamy starcze (lentigo), keratoza aktyniczna i pseudoporfiria. Wszystkim pacjentom, w tym dzieciom, zaleca się unikanie bezpośredniego nasłonecznienia, noszenie ochronnego ubrania oraz stosowanie kremu przeciwsłonecznego o wysokim współczynniku ochrony (SPF).
• Rak płaskokomórkowy skóry. Spośród pacjentów, u których zdiagnozowano raka płaskokomórkowego (RPP) skóry (w tym RPP skóry in situ lub chorobę Bowena), część wcześniej doświadczyła reakcji fototoksycznych. W przypadku wystąpienia reakcji fototoksycznych należy przeprowadzić konsultacje interdyscyplinarne, rozważyć odstawienie leku Wizealot, rozważyć możliwość zastosowania innych leków przeciwgrzybiczych oraz skierować pacjenta do dermatologa. Jeśli leczenie lekiem Wizealot jest kontynuowane, dermatolog powinien systematycznie i regularnie badać pacjenta w celu wczesnego wykrycia i leczenia możliwych zmian przednowotworowych. W przypadku wykrycia zmian przednowotworowych skóry lub raka płaskokomórkowego stosowanie leku Wizealot należy przerwać (patrz poniżej „Długotrwałe leczenie”).
• Ciężkie działania niepożądane ze strony skóry. Podczas stosowania worekanozolu zgłaszano przypadki ciężkich działań niepożądanych ze strony skóry, takich jak zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze napromienienie skóry (TEN) i reakcja lekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (zespoł DRESS), które mogą być zagrażające życiu lub śmiertelne. Pacjentów z objawami wysypki należy dokładnie monitorować i przerwać stosowanie leku Wizealot w przypadku objawów postępującej choroby.

Zaburzenia ze strony kory nadnerczy

Niedoczynność kory nadnerczy występowała u niektórych pacjentów w wyniku stosowania innych azoli (np. ketokonazolu).

Obserwowano odwracalne przypadki niedoczynności kory nadnerczy u pacjentów leczonych worekanozolem.

Pacjentów poddawanych długotrwałemu leczeniu worekanozolem i kortykosteroidami (w tym przez inhalację, np. budesonidem, oraz kortykosteroidami nosowymi) należy dokładnie monitorować pod kątem dysfunkcji kory nadnerczy zarówno w trakcie, jak i po zakończeniu leczenia worekanozolem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Długotrwałe leczenie. Długotrwałe stosowanie leku (w celu leczenia lub profilaktyki) dłużej niż 180 dni (6 miesięcy) wymaga dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka. Ponadto lekarze powinni rozważyć możliwość zmniejszenia dawki leku Wizealot (patrz sekcje „Sposób dawkowania i stosowania” i „Farmakodynamika”).

Zgłoszono przypadki raka płaskokomórkowego skóry (w tym RPP skóry in situ lub choroby Bowena) powiązane z długotrwałym stosowaniem worekanozolu.

U pacjentów po przeszczepach obserwowano nieinfekcyjny zapalenie okostnej z podwyższonymi poziomami fluoru i fosfatazy alkalicznej. Jeśli u pacjenta wystąpi ból szkieletu, a objawy rentgenologiczne wskazują na zapalenie okostnej, należy przeprowadzić konsultacje interdyscyplinarne i rozważyć konieczność przerwania stosowania leku Wizealot.

Działania niepożądane ze strony narządu wzroku. Zgłaszano długotrwałe działania niepożądane ze strony narządu wzroku, w tym nieostre widzenie, zapalenie nerwu wzrokowego i obrzęk tarczy nerwu wzrokowego (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Działania niepożądane ze strony nerek. Zgłaszano rozwój ostrej niewydolności nerek podczas stosowania worekanozolu u pacjentów z ciężkimi chorobami. U pacjentów stosujących worekanozol możliwe jest pogorszenie funkcji nerek przy jednoczesnym stosowaniu leków nefrotoksycznych i/lub współistniejących stanów (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Monitorowanie funkcji nerek. Należy monitorować stan pacjentów pod kątem możliwego zaburzenia funkcji nerek. Monitorowanie powinno obejmować ocenę wskaźników laboratoryjnych, szczególnie poziomu kreatyniny w surowicy.

Monitorowanie funkcji trzustki. Podczas stosowania leku należy dokładnie monitorować stan pacjentów, szczególnie dzieci, z czynnikami ryzyka rozwoju ostrego zapalenia trzustki, takimi jak niedawna chemioterapia, przeszczepienie komórek macierzystych układu krwiotwórczego. Może być konieczne monitorowanie poziomu amylazy lub lipazy w surowicy.

Dzieci. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Wizealot u dzieci poniżej 2. roku życia nie zostały ustalone (patrz sekcje „Działania niepożądane” i „Farmakodynamika”). Worekanozol zaleca się stosować dzieciom od 2. roku życia. U dzieci częściej obserwowano podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Monitorowanie funkcji wątroby jest konieczne zarówno u dorosłych, jak i u dzieci. U pacjentów w wieku od 2 do 12 lat biodostępność doustna worekanozolu może być ograniczona z powodu złego wchłaniania i bardzo niskiej masy ciała. Takim pacjentom zaleca się stosowanie worekanozolu dożylnie.

• Poważne działania niepożądane ze strony skóry (w tym rak płaskokomórkowy skóry). U dzieci częściej występują reakcje fototoksyczne. Jeśli u pacjentów z tej grupy obserwuje się postęp zmian w kierunku raka płaskokomórkowego skóry, należy podjąć wzmocnione środki ochrony przed promieniowaniem słonecznym. Dzieciom z objawami fotostarzenia, takimi jak piegi lub plamy starcze (lentigo), zaleca się regularne badania u dermatologa oraz unikanie ekspozycji na promienie słoneczne nawet po odstawieniu leku.

Profilaktyka. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem (hepatotoksyczność, ciężkie reakcje skórne, w tym fototoksyczność i rak płaskokomórkowy, ciężkie lub długotrwałe zaburzenia wzroku oraz zapalenie okostnej) należy rozważyć możliwość przerwania stosowania worekanozolu i zastosowania alternatywnych leków przeciwgrzybiczych.

Fenytoina (substrat CYP2C9 i silny induktor CYP450). Podczas jednoczesnego stosowania fenytoiny i worekanozolu zaleca się dokładne monitorowanie stężenia fenytoiny w osoczu. Jednoczesnego stosowania worekanozolu i fenytoiny należy unikać, chyba że korzyść przewyższa ryzyko (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

EfawiRENZ (induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4). Podczas jednoczesnego stosowania worekanozolu i efawiRENU dawkę worekanozolu należy zwiększyć do 400 mg co 12 godzin, a dawkę efawiRENU zmniejszyć do 300 mg co 24 godziny (patrz sekcje „Sposób dawkowania i stosowania”, „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Ryfabutyna (silny induktor CYP450). Podczas jednoczesnego stosowania worekanozolu i ryfabutyny konieczne jest dokładne monitorowanie morfologii krwi oraz działań niepożądanych związanych z ryfabutyną (takich jak zapalenie tunic). Jednoczesnego stosowania worekanozolu i ryfabutyny należy unikać, chyba że korzyść przewyższa ryzyko (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Rytonawir (silny induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4). Należy unikać jednoczesnego stosowania worekanozolu i niskich dawek rytonawiru (100 mg 2 razy dziennie), chyba że korzyść dla pacjenta ze stosowania worekanozolu przewyższa ryzyko (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Ewerolimus (substrat CYP3A4, substrat białka P-glikoproteinowego). Jednoczesnego stosowania ewerolimusu i worekanozolu nie zaleca się, ponieważ przewiduje się, że worekanozol powoduje istotne zwiększenie stężenia ewerolimusu. Obecnie brakuje informacji dotyczących schematu dawkowania (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Naloksegol (substrat CYP3A4). Jednoczesnego stosowania worekanozolu i naloksegolu nie zaleca się, ponieważ przewiduje się, że worekanozol istotnie zwiększa stężenie naloksegolu. Obecnie brakuje wystarczających danych do udzielenia jasnych wskazówek dotyczących dawkowania naloksegolu w takiej sytuacji (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Metadon (substrat CYP3A4). Podczas jednoczesnego stosowania metadonu i worekanozolu zaleca się dokładne badanie pod kątem rozwoju działań niepożądanych i objawów toksyczności, które może wywołać metadon (w tym wydłużenie interwału QTc), ponieważ stężenia metadonu wzrastają podczas jednoczesnego stosowania worekanozolu. Może być konieczne zmniejszenie dawki metadonu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Opioidy krótkodziałające (substraty CYP3A4). Podczas jednoczesnego stosowania opioidów krótkodziałających i worekanozolu należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki alfentanylu, fentanylu i innych opioidów krótkodziałających strukturalnie podobnych do alfentanylu i metabolizowanych przez CYP3A4 (takich jak sufentanil) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Może być konieczne dokładne monitorowanie działań niepożądanych związanych z opioidami (w tym dłuższy czas monitorowania czynności oddechowych), ponieważ jednoczesne stosowanie opioidów krótkodziałających z worekanozolem wydłuża okres półtrwania alfentanylu czterokrotnie, a zgodnie z niezależnie opublikowanymi danymi jednego badania jednoczesne stosowanie fentanylu i worekanozolu zwiększa średni poziom AUC0–∞ fentanylu.

Opioidy długodziałające (substraty CYP3A4). Podczas jednoczesnego stosowania opioidów długodziałających i worekanozolu należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki oksykodonu i innych opioidów długodziałających metabolizowanych przez CYP3A4 (np. hydrokodonu). Może być konieczne dokładne monitorowanie działań niepożądanych związanych z opioidami (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Flukenazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4). Jednoczesne doustne stosowanie worekanozolu i flukenazolu prowadzi do istotnego wzrostu wartości Cmax i AUCτ worekanozolu u zdrowych ochotników. Nie wiadomo, jakie zmniejszenie dawki i/lub częstotliwości stosowania worekanozolu i flukenazolu zapobiegnie temu efektowi. Podczas stosowania worekanozolu bezpośrednio po flukenazolu zaleca się monitorowanie działań niepożądanych związanych z worekanozolem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Substancje pomocnicze

Sód. Każdy fiolka leku Wizealot zawiera 88,75 mg sodu, co należy uwzględnić przy stosowaniu leku u pacjentów, którzy muszą kontrolować spożycie sodu.

Cykloadekstryny. Proszek do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań dożylnych zawiera cykloadekstryny (2400 mg cykloadekstryn w każdej fiolce, co odpowiada 120 mg/ml po przygotowaniu 20 ml roztworu gotowego do stosowania). Może to wpływać na właściwości (np. toksyczność) substancji czynnej i innych leków. Aspekty bezpieczeństwa cykloadekstryn były badane podczas rozwoju i oceny bezpieczeństwa leku.

Ponieważ cykloadekstryny są wydalane z moczem, u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek może dochodzić do ich akumulacji.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Brakuje wystarczających danych dotyczących stosowania leku Wizealot u kobiet w ciąży.

Badania na zwierzętach wykazały występowanie toksyczności rozrodczej. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane.

Wizealot nie powinien być stosowany w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy korzyść dla matki wyraźnie przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.

Kobietom w wieku rozrodczym, które mogą zajść w ciążę, należy podczas stosowania leku stosować skuteczne środki antykoncepcyjne.

Karmienie piersią. Wydzielanie worekanozolu z mlekiem matki nie zostało zbadane, dlatego karmienie piersią należy przerwać na okres leczenia lekiem Wizealot.

Plodność. Badania na zwierzętach nie wykazały pogorszenia płodności u zwierząt.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wizealot ma umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Stosowanie leku może powodować odwracalne zaburzenia wzroku, w tym nieostre widzenie, zmienione/wzmocnione postrzeganie wzrokowe i/lub światłowstręt. W przypadku wystąpienia takich objawów pacjenci powinni unikać potencjalnie niebezpiecznych czynności, takich jak prowadzenie pojazdów i praca z maszynami.

Sposób stosowania i dawki.

Przed rozpoczęciem stosowania leku Vizealot oraz w trakcie jego stosowania należy monitorować zaburzenia równowagi elektrolitowej, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia, oraz w razie potrzeby korygować je (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). Lek Vizealot przeznaczony jest wyłącznie do wlewu dożylnego.

Zaleca się podawanie Vizealot z maksymalną szybkością 3 mg/kg na godzinę przez 1–3 godziny.

Leczenie.

Dorośli. Aby osiągnąć w pierwszym dniu stężenia w osoczu krwi zbliżone do stężeń w stanie ustalonym, leczenie lekiem Vizealot należy rozpocząć od odpowiedniego trybu dawkowania ładunkowego doustnego lub dożylnego. Ze względu na wysoką biodostępność worykonazolu przy podawaniu doustnym (96%) w obecności wskazań klinicznych można zmieniać drogę podania z dożylnego na doustną i odwrotnie. Szczegółowe zalecenia dotyczące dawkowania przedstawiono w tabeli 3.

Tabela 3.

* W tym числе dla pacjentów w wieku od 15 lat.

Trwanie leczenia. Czas trwania leczenia powinien być jak najkrótszy, w zależności od odpowiedzi klinicznej i mikologicznej pacjenta. W przypadku konieczności stosowania leku przez ponad 180 dni (6 miesięcy) należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka (patrz punkty «Szczególne wskazania dotyczące stosowania» oraz «Farmakodynamika»).

Korekta dawki dla dorosłych. Jeżeli pacjenci nie tolerują podania leku w dawce 4 mg/kg 2 razy na dobę dożylnie, dawkę należy zmniejszyć do 3 mg/kg 2 razy na dobę.

Jeśli u pacjenta nie występuje odpowiednia odpowiedź na leczenie, dawkę utrzymującą można zwiększyć do 300 mg 2 razy na dobę doustnie. U pacjentów z masą ciała poniżej 40 kg dawkę worykonazolu można zwiększyć do 150 mg 2 razy na dobę doustnie.

U pacjentów z nietolerancją zwiększonych dawek worykonazolu dawkę należy stopniowo zmniejszać o 50 mg, aż do osiągnięcia dawki utrzymującej 200 mg 2 razy na dobę doustnie (lub 100 mg 2 razy na dobę doustnie u pacjentów z masą ciała poniżej 40 kg).

W przypadku wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem, należy rozważyć możliwość przerwania stosowania worykonazolu i rozpoczęcie leczenia alternatywnymi lekami przeciwdrożdżyciowymi (patrz punkty «Działania niepożądane» oraz «Farmakodynamika»).

Dobór dawki przy jednoczesnym stosowaniu z innymi lekami. Worykonazol można stosować jednocześnie z ryfabutyne lub fenytoiną pod warunkiem zwiększenia dawki utrzymującej worykonazolu do 5 mg/kg 2 razy na dobę dożylnie (patrz punkty «Szczególne wskazania dotyczące stosowania» oraz «Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji»). Worykonazol można stosować jednocześnie z efawirenzem pod warunkiem zwiększenia dawki utrzymującej worykonazolu do 400 mg co 12 godzin oraz zmniejszenia dawki efawirenzu o 50 %, tj. do 300 mg 1 raz na dobę. Po odstawieniu worykonazolu należy stosować początkową dawkę efawirenzu (patrz punkty «Szczególne wskazania dotyczące stosowania» oraz «Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji»).

Pacjenci w podeszłym wieku. Nie ma potrzeby korekty dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt «Farmakokinetyka»).

Upośledzenie funkcji nerek. U pacjentów z niewydolnością nerek od umiarkowanego do ciężkiego stopnia (klirens kreatyniny < 50 ml/min) dochodzi do gromadzenia się sodu hydroksypropylobetadekstryny. Takim pacjentom należy stosować doustne formy worykonazolu, z wyjątkiem przypadków, gdy korzyść z dożylnej aplikacji worykonazolu przewyższa ryzyko. W takim przypadku konieczny jest dokładny monitoring stężenia kreatyniny w surowicy krwi. W przypadku wzrostu stężenia kreatyniny należy rozważyć możliwość zmiany formy dożylnej worykonazolu na formę doustną (patrz punkt «Farmakokinetyka»). Klirens worykonazolu podczas hemodializy wynosi 121 ml/min. Ilość worykonazolu usuwana podczas 4-godzinnego zabiegu hemodializy jest niewielka, dlatego nie ma potrzeby korekty dawki leku.

Klirens hydroksypropylobetadekstryny podczas hemodializy wynosi 37,5 ± 24 ml/min.

Upośledzenie funkcji wątroby. U pacjentów z marskością wątroby o lekkim i umiarkowanym nasileniu (klasa A lub B według klasyfikacji Childa-Pugha) zaleca się stosowanie standardowych schematów dawkowania dawek załadunkowych, natomiast dawkę utrzymującą należy zmniejszyć o połowę (patrz punkt «Farmakokinetyka»).

Nie przeprowadzono badań stosowania leku Vizealot u pacjentów z ciężką przewlekłą marskością wątroby (klasa C według klasyfikacji Childa-Pugha).

Informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania worykonazolu u pacjentów z odchyleniami wyników badań wątrobowych (stężenia aspартaminotransferazy (AST), alaninotransferazy (ALT), fosfatazy alkalicznej i bilirubiny ogólnego przekraczające normę więcej niż 5-krotnie) są ograniczone.

Stosowanie leku Vizealot wiązało się ze wzrostem wskaźników funkcji wątroby i objawami klinicznymi uszkodzenia wątroby, takimi jak żółtaczka, dlatego lek należy stosować pacjentom z upośledzeniem funkcji wątroby ciężkiego stopnia tylko wtedy, gdy korzyść przewyższa potencjalne ryzyko. U pacjentów z upośledzeniem funkcji wątroby należy dokładnie monitorować rozwój efektów toksycznych leku (patrz punkt «Działania niepożądane»).

Sposób stosowania. Przed podaniem w formie dożylnej infuzji lek należy rozpuścić i rozcieńczyć. Vizealot nie jest przeznaczony do bolusowego wstrzykiwania.

Aby uzyskać 20 ml przejrzystego roztworu stężonego zawierającego 10 mg/ml worykonazolu, proszek należy rozpuścić w 19 ml wody do wstrzykiwań lub w 19 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9 %) do infuzji. Nie należy używać fiolki z lekiem Vizealot, jeśli rozpuszczalnik nie zostanie wciągnięty do fiolki siłą próżni. Zaleca się stosowanie standardowego (nieautomatycznego) strzykawki o pojemności 20 ml w celu zapewnienia dokładnej objętości (19 ml) wody do wstrzykiwań lub roztworu chlorku sodu do infuzji 9 mg/ml (0,9 %). Lek przeznaczony jest tylko do jednorazowego użytku; można stosować wyłącznie przejrzysty roztwór wolny od zanieczyszczeń mechanicznych.

Aby uzyskać roztwór nadający się do infuzji, tj. roztwór worykonazolu o stężeniu 0,5–5 mg/ml, należy dodać odpowiednią objętość otrzymanego po rozpuszczeniu roztworu stężonego do zalecanego roztworu do infuzji zgodnego z lekiem (szczegółowe informacje podano poniżej).

Tabela 4.

Wymagane objętości stężonego roztworu leku Vizealot (10 mg/ml)

Odtworzony roztwór może być rozcieńczany w następujący sposób:

• 9 mg/ml (0,9 %) roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań;
• roztworem laktoanionowym sodu do wlewania dożylnego;
• 5 % roztworem glukozy oraz roztworem Ringer’a z laktem do wlewania dożylnego;
• 5 % roztworem glukozy i 0,45 % roztworem chlorku sodu do wlewania dożylnego;
• 5 % roztworem glukozy do wlewania dożylnego;
• 5 % roztworem glukozy z 20 mEq chlorku potasu do wlewania dożylnego;
• 0,45 % roztworem chlorku sodu do wlewania dożylnego;
• 5 % roztworem glukozy i 0,9 % roztworem chlorku sodu do wlewania dożylnego.

Zgodność worykonazolu z innymi rozpuszczalnikami nie jest znana.

Wszelkie pozostałości niewykorzystanego roztworu należy zutylizować zgodnie z lokalnymi wymaganiami. Informacja dotycząca stosowania leku w celu profilaktyki podana jest poniżej.
Profilaktyka u dorosłych i dzieci.
Profilaktykę należy rozpocząć w dniu przeszczepienia; jej trwanie może wynosić do 100 dni. Profilaktyka powinna być jak najkrótsza, w zależności od ryzyka wystąpienia inwazyjnych infekcji grzybiczych, które są określane na podstawie objawów neutropenii lub immunosupresji. Kontynuowanie profilaktyki do 180 dni po przeszczepieniu jest możliwe wyłącznie w przypadku trwającej immunosupresji lub choroby „przeszczep przeciwko gospodarzowi”.

Dozowanie.
Zalecany schemat dawkowania w celu profilaktyki jest taki sam jak w leczeniu w odpowiednich grupach wiekowych (patrz tabele 3 i 5).

Trwanie profilaktyki.
Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania worykonazolu przez ponad 180 dni nie zostały odpowiednio przebadane w badaniach klinicznych. Stosowanie worykonazolu jako profilaktyki przez ponad 180 dni (6 miesięcy) wymaga starannego ocenienia stosunku korzyści do ryzyka.

Poniższa informacja dotyczy zarówno leczenia, jak i profilaktyki.

Korekta dawki.
Korekta dawki w przypadku niewystarczającej skuteczności lub rozwoju powiązanych z leczeniem działań niepożądanych nie jest zalecana przy stosowaniu leku w celu profilaktyki.

Dzieci.

Lek należy stosować u dzieci od 2. roku życia. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Vizealot u dzieci poniżej 2. roku życia nie są ustalone.

Informacja dotycząca stosowania leku w celu profilaktyki u dzieci podana jest powyżej.

Dzieci w wieku 2–12 lat oraz dzieci w wieku 12–14 lat o masie ciała < 50 kg.

Zaleca się następujący schemat leczenia:

Tabela 5.

Zaleca się rozpoczęcie terapii z zastosowaniem leku dożylnego, a możliwość stosowania doustnych form worykonazolu należy rozważyć dopiero po osiągnięciu istotnego poprawy klinicznej. Należy zaznaczyć, że dawka wewnątrznie 8 mg/kg zapewnia ekspozycję worykonazolu około 2 razy większą niż ekspozycja po podaniu dawki 9 mg/kg doustnie.

Dzieci w wieku 12–14 lat z masą ciała ≥ 50 kg oraz dzieci w wieku 15–17 lat niezależnie od masy ciała powinny otrzymywać takie same dawki worykonazolu, jak dorośli.

Dobór dawki dla dzieci w wieku 2–12 lat oraz dzieci w wieku 12–14 lat z masą ciała < 50 kg. Jeżeli odpowiedź pacjenta na leczenie jest niewystarczająca, dawkę dożylnej leku można zwiększać o 1 mg/kg. Jeżeli pacjent nie toleruje leczenia, dawkę dożylną leku Vizealot należy obniżyć o 1 mg/kg. Stosowanie leku u dzieci w wieku 2–12 lat z niewydolnością nerek lub wątroby nie było badane (patrz sekcje „Efekty uboczne” oraz „Farmakokinetyka”).

Przedawkowanie.

W trakcie badań klinicznych zgłoszono 3 przypadki przypadkowego przedawkowania. Wszystkie 3 przypadki dotyczyły dzieci, u których lek podawano dożylnie w dawce do 5 razy wyższej niż zalecana. Jedynym zgłoszonym efektem ubocznym była fotofobia trwająca 10 minut. Antidotum worykonazolu nie jest znane.

Clirens worykonazolu podczas hemodializy wynosi 121 ml/min. Clirens hydroksypropylobetadekstryny podczas hemodializy wynosi 37,5 ± 24 ml/min. W przypadkach przedawkowania hemodializa może wspomagać wydalanie worykonazolu i hydroksypropylobetadekstryny z organizmu.

Efekty uboczne

Do najczęstszych donoszonych efektów ubocznych należą pogorszenie wzrocu, gorączka, wysypka, wymioty, nudności, biegunka, ból głowy, obrzęki obwodowe, nieprawidłowe wyniki badań wątrobowych, zaburzenia oddychania oraz ból brzucha.

Ogólnie efekty uboczne miały charakter od łagodnego do umiarkowanego. Analiza danych dotyczących bezpieczeństwa nie wykazała istotnych różnic klinicznych w zależności od wieku, rasy lub płci.

Efekty uboczne są wymienione według układów narządów i częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 i < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 i < 1/100), bardzo rzadko (≥ 1/10000 i < 1/1000), nieznana częstość (niemożliwe do oszacowania na podstawie dostępnych informacji). W obrębie każdej grupy efekty uboczne są wymienione według malejącego nasilenia.

Zakażenia i inwazje

Często: zatokowe zapalenie zatok.

Rzadko: pseudobłoniaste zapalenie okrężnicy.

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślonego zachowania (w tym torbie i polipy)

Nieznana częstość: raka płaskokomórkowego (w tym raka płaskokomórkowego skóry in situ lub choroby Bowena)*.

Układ krwiotwórczy i chłonny

Często: agranulocytoza^1, pancytopenia, trombocytopenia^2, leukopenia, anemia.

Rzadko: niewydolność szpiku kostnego, chłoniakowatość, eozynofilia.

Bardzo rzadko: zespół rozproszonego krzepnięcia wewnątrzwążowego.

Układ odpornościowy

Rzadko: nadwrażliwość.

Bardzo rzadko: reakcje anafilaktyczne.

Układ endokrynny

Rzadko: niewydolność nadnerczy, niedoczynność tarczycy.

Bardzo rzadko: nadczynność tarczycy.

Zaburzenia przemiany materii i odżywiania

Bardzo często: obrzęki obwodowe.

Często: hipoglikemia, hipokaliemia, hiponatremia.

Zaburzenia psychiczne

Często: depresja, halucynacje, lęk, bezsenność, niepokój, dezorientacja.

Układ nerwowy

Bardzo często: ból głowy.

Często: drgawki, omdlenia, drżenie, nadciśnienie^3, parestezje, senność, zawroty głowy.

Rzadko: obrzęk mózgu, encefalopatia^4, zaburzenia pozapiramidowe^5, neuropatia obwodowa, ataksja, hipestezja, dysgezja.

Bardzo rzadko: encefalopatia wątrobowa, zespół Guillaina-Barré, niestagmus.

Układ wzroku

Bardzo często: pogorszenie wzrocu^6.

Często: krwawienia do siatkówki.

Rzadko: zaburzenia nerwu wzrokowego^7, obrzęk tarczy nerwu wzrokowego^8, kryz oczny, podwójne widzenie, zapalenie twardówki, zapalenie powiek.

Bardzo rzadko: zanik nerwu wzrokowego, mętnienie rogówki.

Układ słuchu i przedsionkowy

Rzadko: obniżenie słuchu, zawroty głowy, szumy w uszach.

Układ sercowo-naczyniowy

Często: arytmia nadkomorowa, tachykardia, bradykardia.

Rzadko: migotanie komór, ekstrasystolia komorowa, tachykardia komorowa, wydłużenie odcinka QT w EKG, tachykardia nadkomorowa.

Bardzo rzadko: tachykardia komorowa typu „torsade de pointes”, całkowite blokady przedsionkowo-komorowej, blokada odnogi pęczka Hisa, rytm węzłowy.

Układ naczyniowy

Często: hipotensja tętnicza, zapalenie żył.

Rzadko: zapalenie żył z zakrzepem, zapalenie limfatycznych.

Układ oddechowy, klatka piersiowa i śródpiersze

Bardzo często: duszność^9.

Często: ostry zespół ostrej niewydolności oddechowej, obrzęk płuc.

Układ pokarmowy

Bardzo często: biegunka, wymioty, ból brzucha, nudności.

Często: zapalenie warg, wzdęcia, zaparcia, zapalenie dziąseł.

Rzadko: zapalenie otrzewnej, zapalenie trzustki, obrzęk języka, zapalenie dwunastnicy, zapalenie żołądka i jelit, zapalenie języka.

Układ wątrobowo-żółciowy

Bardzo często: odchylenia wyników badań wątrobowych.

Często: żółtaczka, żółtaczka cholestatyczna, zapalenie wątroby^10.

Rzadko: niewydolność wątroby, powiększenie wątroby, zapalenie pęcherzyka żółciowego, kamica żółciowa.

Skóra i tkanka podskórna

Bardzo często: wysypka.

Często: zapalenie skóry z odłuszczaniem, łysienie, wysypka makularna i grudkowa, swędzenie, rumień.

Rzadko: zespół Stevensa-Johnsona, fototoksyczność, purpura, pokrzywka, zapalenie skóry alergiczne, wysypka grudkowa, wysypka makularna, egzema.

Bardzo rzadko: toksyczny epidermalny nekrolyz, reakcja lekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (zespoł DRESS)^8, obrzęk naczynioruchowy, keratoza aktyniczna*, pseudoporfiria, zespół wielopostaciowego rumienia, łuszczycę, toksydermię.

Nieznana częstość: toczeń czerwcowy skóry*, melanoza*, lentigo*.

Układ mięśniowo-szkieletowy i tkanka łączna

Często: ból pleców.

Rzadko: zapalenie stawów.

Nieznana częstość: zapalenie okostnej*.

Układ moczowy

Często: ostra niewydolność nerek, krwiomocz.

Rzadko: martwica kanalików nerkowych, białkomocz, zapalenie nerek.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania

Bardzo często: gorączka.

Często: ból w klatce piersiowej, obrzęk twarzy^11, osłabienie, dreszcze.

Rzadko: reakcje w miejscu podania, choroby typu grypy.

Wyniki badań

Często: podwyższenie stężenia kreatyniny we krwi.

Rzadko: podwyższenie stężenia mocznika we krwi, podwyższenie stężenia cholesterolu we krwi.

* Efekty uboczne wykryte po wprowadzeniu leku na rynek.

^1 W tym gorączkową neutropenię i neutropenię.

^2 W tym immunologiczną złośliwą purpurę małopłytkową.

^3 W tym sztywność mięśni potylicznych i tężycę.

^4 W tym encefalopatię hipoksyjno-ischemiczną i encefalopatię metaboliczną.

^5 W tym akatyzję i parkinsonizm.

^6 Zob. podrozdział „Pogorszenie wzrocu” poniżej.

^8 Zob. sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”.

^9 W tym duszność spoczynkową i duszność podczas wysiłku fizycznego.

^10 W tym uszkodzenie wątroby spowodowane lekiem, toksyczne zapalenie wątroby, uszkodzenie hepatocytów i hepatotoksyczność.

^11 W tym obrzęk oczu, obrzęk warg i obrzęk ust.

Pogorszenie wzrocu. W trakcie badań klinicznych i terapeutycznych bardzo często obserwowano pogorszenie wzrocu (w tym nieostre widzenie, fotofobię, chloropsję, chromatopsję, ślepotę barwną, cyjanopsję, zaburzenia narządu wzroku, obecność tęczowych pierścieni halo w polu widzenia, ślepotę nocną, oscylopsję, fotopsje, migotliwe ciepki, obniżenie ostrości wzroku, jaskrawość wzroku, wypadanie pola widzenia, unoszące się zmętnienia ciała szklistego oraz ksenopsję), związane z zastosowaniem worykonazolu. Pogorszenie to miało charakter odwracalny i w większości przypadków ustępowało samoistnie w ciągu 60 minut; nie zaobserwowano istotnych długotrwałych reakcji ze strony wzroku. Po wielokrotnym stosowaniu worykonazolu donoszono o osłabieniu objawów. Przypadki pogorszenia wzrocu były ogólnie łagodne, rzadko prowadziły do odstawienia leku i nie były związane z długotrwałymi, nieodwracalnymi reakcjami. Pogorszenie wzrocu może być związane z wysokimi stężeniami we krwi i/lub dawkami leku.

Mechanizm powstawania zaburzeń wzroku nie jest znany, choć najprawdopodobniej lek wpływa na siatkówkę. Stosowanie worykonazolu powodowało obniżenie amplitudy fal w elektroretynogramie podczas badania klinicznego wpływu worykonazolu na funkcję siatkówki u zdrowych ochotników. Zmiany w elektroretynogramie nie postępowały przez 29 dni leczenia i całkowicie ustępowały po odstawieniu worykonazolu.

Po wprowadzeniu leku na rynek donoszono o długotrwałych efektach ubocznych ze strony narządu wzroku (zob. sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Reakcje skórne. U pacjentów stosujących worykonazol w trakcie badań klinicznych bardzo często obserwowano reakcje skórne, jednak ci pacjenci jednocześnie przyjmowali wiele innych leków w celu leczenia podstawowego ciężkiego schorzenia. Większość wysypek miała charakter łagodny lub umiarkowany. Podczas stosowania worykonazolu wystąpiły ciężkie reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona (rzadko), toksyczny epidermalny nekrolyz (bardzo rzadko), reakcja lekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (zespoł DRESS) (bardzo rzadko) oraz zespół wielopostaciowego rumienia (rzadko) (zob. sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

W przypadku wystąpienia wysypek należy dokładnie monitorować stan pacjenta, a w przypadku nasilania się objawów należy przerwać stosowanie leku Vizealot.

Donoszono o rzadkich przypadkach poważnych reakcji fotowrażliwości, takich jak melanoza, lentigo i keratoza aktyniczna, szczególnie podczas długotrwałego stosowania leku (zob. sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Donoszono o przypadkach raka płaskokomórkowego u pacjentów (w tym raka płaskokomórkowego skóry in situ lub choroby Bowena), którzy długotrwale stosowali worykonazol; mechanizm tego zjawiska nie został ustalony (zob. sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Badania funkcji wątroby. Podczas stosowania worykonazolu w badaniach klinicznych ogólna częstość przypadków podwyższenia poziomu transaminaz powyżej 3-krotnej górnej granicy normy (niekoniecznie uznawanych za efekt uboczny) wynosiła 18,0 % (319/1768) u dorosłych i 25,8 % (73/283) u dzieci stosujących worykonazol w celu terapii i profilaktyki. Odchylenia od normy w badaniach funkcji wątroby mogą być związane z wysokimi stężeniami w osoczu i/lub dawkami leku. Większość odchyleń od normy ustępowała podczas dalszego stosowania leku bez korekty dawki lub po korekcie dawki, w tym po odstawieniu leku.

U pacjentów z innymi ciężkimi chorobami współistniejącymi stosowanie worykonazolu wiązano z przypadkami poważnych reakcji hepatotoksycznych. Reakcje te obejmowały żółtaczkę, zapalenie wątroby i niewydolność wątroby zakończoną zgonem (zob. sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Reakcje związane z podaniem leku dożylnie. Donoszono o rozwoju reakcji typu anafilaktycznego, w tym rumień, pokrzywka, nadmierne pocenie się, tachykardia, uczucie ucisku za mostkiem, duszność, omdlenie, nudności, swędzenie i wysypka. Objawy pojawiały się bezpośrednio po rozpoczęciu infuzji (zob. sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Profilaktyka. W badaniu porównującym stosowanie worykonazolu i itrakonazolu w celu pierwotnej profilaktyki u dorosłych i dorosłych w wieku poniżej 18 lat będących biorcami allogenetycznej transplantacji komórek macierzystych hematopoezy, bez potwierdzonej lub podejrzanej inwazyjnej infekcji grzybiczej, ostateczne przerwanie stosowania worykonazolu z powodu efektów ubocznych miało miejsce u 39,3 % pacjentów w porównaniu do 39,6 % pacjentów w grupie itrakonazolu. Związane z leczeniem efekty uboczne ze strony wątroby doprowadziły do ostatecznego przerwania stosowania badanego leku u 21,4 % pacjentów otrzymujących worykonazol i u 7,1 % pacjentów otrzymujących itrakonazol.

Dzieci. Bezpieczeństwo worykonazolu badano u dzieci w wieku 2–12 lat oraz u dzieci w wieku od 12 do 18 lat, którym podawano worykonazol w celu profilaktyki i terapii w trakcie badań klinicznych. Bezpieczeństwo worykonazolu badano również u dzieci w wieku 2–12 lat w ramach programów badawczo-leczniczych. Ogólnie profil bezpieczeństwa worykonazolu u dzieci był podobny do profilu u dorosłych. Jednak zaobserwowano tendencję do większego wzrostu poziomu enzymów wątrobowych u dzieci w porównaniu z dorosłymi, co odnotowano w badaniach klinicznych jako efekt uboczny. Doświadczenia z okresu postmarketingowego wskazują, że u dzieci częstość występowania efektów ubocznych ze strony skóry (szczególnie rumień) może być nieco wyższa niż u dorosłych. U pacjentów w wieku do 2 lat, którym podawano worykonazol w ramach programu badawczo-leczniczego, obserwowano następujące efekty uboczne, których związek przyczynowo-skutkowy z worykonazolem nie może być wykluczony: reakcje fotowrażliwości, arytmia, zapalenie trzustki, podwyższenie poziomu bilirubiny we krwi, podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych, wysypka i obrzęk tarczy nerwu wzrokowego. Donoszono również o rozwoju zapalenia trzustki u dzieci w okresie postmarketingowym.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych. Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Pozwala to na ciągły monitoring stosunku korzyści do ryzyka stosowania leku. Osoby medyczne, farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich przedstawiciele prawni powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych efektów ubocznych oraz braku skuteczności leku poprzez Zautomatyzowany System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Okres ważności. 3 lata od daty produkcji in bulk.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Szczegółowe zalecenia dotyczące przechowywania leku.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia lek należy użyć natychmiast po rozpuszczeniu. Jeśli lek nie został natychmiast użyty, użytkownik odpowiada za warunki i czas przechowywania przed użyciem; zazwyczaj lek może być przechowywany nie dłużej niż 24 godziny w temperaturze od 2 do 8 °C (w lodówce), z wyjątkiem przypadków, gdy rozpuszczenie odbywa się w kontrolowanych i walidowanych warunkach bezpylnych. Stabilność fizyczna i chemiczna roztworu została potwierdzona przez 72 godziny w temperaturze od 15 °C do 25 °C (temperatura pokojowa) oraz w temperaturze od 2 °C do 8 °C (w lodówce).

Niezgodność.

Infuzji leku Vizealot nie można przeprowadzać jednocześnie z innymi lekami do wstrzykiwania dożylnej, korzystając z tej samej strzykawki lub kaniuli. Należy sprawdzić pojemność, aby upewnić się, że infuzja została zakończona. Po zakończeniu infuzji leku Vizealot strzykawkę można użyć do podania innych leków dożylnych.

Przeciwciała i krótkotrwałe infuzje stężonych roztworów elektrolitów: zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia, należy skorygować przed rozpoczęciem terapii worykonazolem (zob. sekcję „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Vizealot nie należy stosować jednocześnie z żadnym preparatem krwi ani żadnym krótkotrwałym wlewem stężonych roztworów elektrolitów, nawet jeśli oba roztwory są podawane przez osobne strzykawki. Całkowite odżywianie dożylne (TPN): całkowitego odżywiania dożylnego nie należy przerywać podczas stosowania leku Vizealot, ale należy go podawać przez osobne strzykawki. Podczas infuzji przez wielokanałowy kaniul do TPN należy użyć osobnego portu, a nie portu, przez który podawany jest lek Vizealot. Vizealot nie można rozpuszczać w 4,2 % roztworze sodu węglanu sodowego do wlewu. Zgodność z tym roztworem w innych stężeniach jest nieznana. Nie można mieszać tego leku z innymi lekami, z wyjątkiem leków wymienionych w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Opakowanie.

1 butelka z proszkiem do sporządzenia roztworu do wlewu dożylnego w opakowaniu kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

TOO „Yuria-Farm”.

(Wyprodukowano z in bulk przez producenta Anfarm Hellas S.A., Grecja).

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Ukraina, 18030, obwód czerczeński, miasto Czerczeski, ul. Kozarska, 108. Tel.: (044) 281-01-01.