Viselot

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL FARMACO VISEALOT (VIZEALOT)

Composizione:

principio attivo: voriconazolo;

1 flaconcino contiene 200 mg di voriconazolo;

eccipienti: idrossipropilbetadestrina, cloruro di sodio, acido cloridrico concentrato (per regolazione del pH).

Forma farmaceutica. Polvere per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere liofilizzata da bianca a biancastra.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antifungini per uso sistemico. Derivati del triazolo. Codice ATC J02A C03.

Proprietà farmacodinamiche.

Meccanismo d'azione. Voriconazolo è una sostanza antifungina triazolica. Il meccanismo d'azione primario consiste nell'inibizione della reazione di demetilazione del 14α-lanosterolo, mediata dal citocromo P450 fungino, che rappresenta il passaggio chiave nella biosintesi dell'ergosterolo. L'accumulo del 14α-metil-sterolo correla con la successiva perdita di ergosterolo nelle membrane delle cellule fungine e potrebbe essere responsabile dell'attività antifungina del voriconazolo. È stato dimostrato che il voriconazolo è più selettivo nei confronti degli enzimi fungini del citocromo P450 rispetto ai sistemi enzimatici del citocromo P450 in diverse specie di mammiferi.

Efficacia clinica e sicurezza. Voriconazolo in vitro dimostra un ampio spettro di attività antifungina contro specie di Candida (inclusa C. krusei resistente al fluconazolo e ceppi resistenti di C. glabrata e C. albicans) e attività fungicida contro tutte le specie di Aspergillus testate. Inoltre, voriconazolo in vitro dimostra attività fungicida contro nuovi patogeni fungini, inclusi generi come Scedosporium o Fusarium, la cui sensibilità agli antifungini esistenti è limitata.

L'efficacia clinica (definita come risposta parziale o completa) del voriconazolo è stata dimostrata contro diverse specie di Aspergillus, inclusi A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, diverse specie di Candida, inclusi C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis e C. tropicalis, un numero limitato di ceppi di C. dubliniensis, C. inconspicua e C. guilliermondii, diverse specie di Scedosporium, inclusi S. apiospermum, S. prolificans, e diverse specie di Fusarium.

Altre infezioni fungine contro cui il voriconazolo si è dimostrato efficace (spesso con risposta parziale o completa) includono singole infezioni causate da diverse specie di Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, diverse specie di Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, diverse specie di Penicillium, inclusa P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis e diverse specie di Trichosporon, inclusi i ceppi T. beigelii.

L'attività in vitro contro ceppi clinici è stata osservata per diverse specie di Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora e Histoplasma capsulatum, con inibizione della maggior parte dei ceppi a concentrazioni di voriconazolo comprese tra 0,05 e 2 µg/ml.

L'attività in vitro del farmaco è stata dimostrata anche contro diverse specie di Curvularia e diverse specie di Sporothrix, ma il significato clinico di questa attività non è ancora chiaro.

Punti di controllo. Prima di iniziare la terapia, è necessario ottenere campioni di coltura fungina ed effettuare altri esami di laboratorio appropriati (sierologici, istopatologici) per isolare e identificare i microrganismi patogeni responsabili dell'infezione. La terapia può essere iniziata prima che siano disponibili i risultati delle colture e degli esami di laboratorio; tuttavia, non appena tali risultati saranno disponibili, la terapia eziologica dovrà essere adeguatamente corretta.

Le specie più comunemente responsabili di infezioni nell'uomo includono C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata e C. krusei, per tutte le quali la concentrazione minima inibitoria (CMI) di voriconazolo è inferiore a 1 mg/l.

Tuttavia, l'attività in vitro del voriconazolo contro le diverse specie di Candida non è uniforme. In particolare, per C. glabrata la CMI di voriconazolo è proporzionalmente più elevata nei ceppi resistenti al fluconazolo rispetto a quelli sensibili al fluconazolo. Pertanto, si raccomanda di effettuare ogni sforzo possibile per identificare il genere Candida fino al livello di specie. Se disponibili, i risultati dei test di sensibilità dei microrganismi agli antifungini possono essere interpretati utilizzando i criteri di cutoff di sensibilità stabiliti dal Comitato europeo per i test di sensibilità agli agenti antimicrobici (EUCAST).

Tabella 1.

Limiti di sensibilità EUCAST

Farmacocinetica.

Caratteristiche farmacocinetiche generali. La farmacocinetica del voriconazolo è stata studiata in volontari sani, in gruppi di soggetti con caratteristiche particolari e in pazienti. Dopo somministrazione orale di voriconazolo alle dosi di 200 mg o 300 mg due volte al giorno per 14 giorni in pazienti con alto rischio di aspergillosi (principalmente pazienti con neoplasie ematologiche e linfatiche), le caratteristiche farmacocinetiche osservate, ovvero velocità e uniformità di assorbimento, cumulo e comportamento farmacocinetico non lineare, sono risultate simili a quelle osservate in volontari sani.

La farmacocinetica del voriconazolo è non lineare a causa del suo intenso metabolismo. Con l’aumento della dose, l’aumento dell’esposizione è superiore a quello proporzionale. Si stima che un aumento della dose orale di voriconazolo da 200 mg a 300 mg due volte al giorno determini un aumento dell’esposizione (AUCτ) mediamente di 2,5 volte. Una dose orale di carico di 200 mg (oppure 100 mg in pazienti con peso corporeo inferiore a 40 kg) raggiunge un’esposizione equivalente a 3 mg/kg somministrati per via endovenosa. Una dose orale di carico di 300 mg (oppure 150 mg in pazienti con peso corporeo inferiore a 40 kg) raggiunge un’esposizione equivalente a 4 mg/kg somministrati per via endovenosa. Dopo somministrazione orale o endovenosa delle dosi di carico di voriconazolo, concentrazioni plasmatiche vicine all’equilibrio si raggiungono entro le prime 24 ore di trattamento. Se non si utilizza uno schema con dose di carico, con l’assunzione ripetuta di voriconazolo due volte al giorno, la maggior parte dei pazienti raggiunge la concentrazione plasmatica di equilibrio entro il 6° giorno.

La sicurezza dell’uso prolungato di idrossipropilbetadestrina non supera i 21 giorni (250 mg/kg/giorno).

Assorbimento. Il voriconazolo viene rapidamente e quasi completamente assorbito dopo somministrazione orale, con una Cmax raggiunta 1–2 ore dopo l’assunzione. La biodisponibilità assoluta del voriconazolo dopo somministrazione orale è del 96%. Quando il voriconazolo viene somministrato ripetutamente con cibo ad alto contenuto lipidico, i livelli di Cmax e AUCτ diminuiscono rispettivamente del 34% e del 24%. Le variazioni del pH del succo gastrico non influenzano l’assorbimento del voriconazolo.

Distribuzione. Il volume di distribuzione allo stato stazionario del voriconazolo è stimato pari a 4,6 l/kg, indicando una significativa distribuzione nei tessuti. Il legame del voriconazolo alle proteine plasmatiche è stimato al 58%. Il voriconazolo è stato identificato in concentrazioni rilevabili in tutti i campioni di liquido cerebrospinale prelevati da 8 pazienti nell’ambito di un programma di ricerca assistita.

Metabolismo. Studi in vitro hanno dimostrato che il voriconazolo è metabolizzato dagli isoenzimi CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4 del citocromo P450. Il voriconazolo presenta una elevata variabilità interindividuale della farmacocinetica.

Studi in vivo hanno dimostrato che CYP2C19 svolge un ruolo significativo nel metabolismo del voriconazolo. Questo enzima presenta un polimorfismo genetico. Ad esempio, si prevede che il 15–20% dei pazienti di razza mongoloide siano metabolizzatori lenti di questo farmaco. Tra i soggetti di razza caucasica e negroida, la percentuale di metabolizzatori lenti è del 3–5%. Studi condotti su volontari sani caucasici e giapponesi hanno dimostrato che nei «metabolizzatori lenti» l’esposizione al farmaco (AUCτ) è mediamente 4 volte superiore rispetto al gruppo di confronto, ovvero i «metabolizzatori veloci» omozigoti. I metabolizzatori veloci eterozigoti presentano un’esposizione media al farmaco 2 volte superiore rispetto al gruppo di confronto, ovvero i «metabolizzatori veloci» omozigoti.

Il principale metabolita del voriconazolo è l’N-ossido, che costituisce il 72% della quota totale di metaboliti marcati radioattivamente circolanti nel plasma. Questo metabolita presenta un’attività antifungina minima e non influenza l’efficacia complessiva del voriconazolo.

Eliminazione. Il voriconazolo viene eliminato attraverso il metabolismo epatico; meno del 2% della dose somministrata viene escreta nelle urine in forma immodificata.

Dopo somministrazione ripetuta di voriconazolo marcato radioattivamente, nelle urine è stata rilevata circa l’80% della radioattività dopo somministrazione endovenosa ripetuta e l’83% dopo somministrazione orale ripetuta. La maggior parte (> 94%) delle sostanze radioattive viene eliminata entro le prime 96 ore sia dopo somministrazione endovenosa che orale.

La durata della semivita di eliminazione del voriconazolo dipende dalla dose ed è di circa 6 ore dopo somministrazione orale di 200 mg. A causa della farmacocinetica non lineare, la semivita non viene utilizzata per valutare la cumulazione o l’eliminazione del voriconazolo.

Farmacocinetica in popolazioni particolari di pazienti.

Sesso. I profili di sicurezza e le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo in donne e uomini sono risultati simili. Pertanto, non è necessaria alcuna correzione della dose in base al sesso.

Pazienti anziani. I profili di sicurezza del voriconazolo nei pazienti giovani e in quelli anziani sono risultati simili; pertanto non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti anziani (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Bambini. In questa categoria di pazienti si è osservata una maggiore variabilità individuale rispetto agli adulti.

Il confronto dei parametri farmacocinetici tra bambini e adulti ha mostrato che l’esposizione totale attesa (AUCτ) nei bambini dopo somministrazione endovenosa di una dose di carico di 9 mg/kg è risultata paragonabile all’AUCτ negli adulti dopo somministrazione endovenosa di una dose di carico di 6 mg/kg. L’AUCτ nei bambini dopo somministrazione endovenosa di dosi di mantenimento di 4 e 8 mg/kg due volte al giorno è risultata paragonabile all’AUCτ negli adulti dopo somministrazione endovenosa di 3 e 4 mg/kg due volte al giorno. L’AUCτ nei bambini dopo somministrazione orale di una dose di mantenimento di 9 mg/kg (massimo 350 mg) due volte al giorno è risultata paragonabile all’AUCτ negli adulti dopo somministrazione orale di 200 mg due volte al giorno di voriconazolo. L’esposizione al voriconazolo dopo somministrazione di 8 mg/kg endovenosa sarà 2 volte superiore rispetto alla somministrazione orale di 9 mg/kg.

La dose di mantenimento endovenosa più elevata rispetto agli adulti nei bambini riflette una maggiore capacità di eliminazione dovuta alla maggiore massa epatica in rapporto al peso corporeo. Dopo somministrazione orale, la biodisponibilità del voriconazolo può essere ridotta nei bambini con malassorbimento e peso corporeo molto basso rispetto all’età. In tali casi si raccomanda la somministrazione endovenosa di voriconazolo.

L’esposizione al voriconazolo nella maggior parte dei bambini più grandi è risultata paragonabile a quella negli adulti con lo stesso schema posologico. Tuttavia, in alcuni bambini più grandi con basso peso corporeo, l’esposizione al voriconazolo è risultata inferiore rispetto a quella negli adulti. Sembra che in questi pazienti il metabolismo del voriconazolo avvenga in modo simile a quello dei bambini e non degli adulti. In base all’analisi farmacocinetica di popolazione, gli adolescenti di età compresa tra 12 e 14 anni con peso corporeo inferiore a 50 kg dovrebbero ricevere le dosi previste per i bambini (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Alterazioni della funzionalità renale. In uno studio di somministrazione di una dose singola di 200 mg in pazienti con funzionalità renale normale, insufficienza renale lieve (clearance della creatinina 41–60 ml/min) e grave (clearance della creatinina < 20 ml/min), il grado di alterazione della funzionalità renale ha avuto un effetto trascurabile sulla farmacocinetica del voriconazolo. Il legame del voriconazolo alle proteine plasmatiche è risultato simile nei pazienti con diversi gradi di compromissione renale (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

In pazienti con funzionalità renale normale, il profilo farmacocinetico dell’idrossipropilbetadestrina contenuta nel voriconazolo 200 mg, polvere per soluzione per infusione, è caratterizzato da una breve semivita di eliminazione, pari a 1–2 ore, e non mostra effetto di accumulo con somministrazione di dosi giornaliere consecutive. In soggetti sani e in pazienti con insufficienza renale da lieve a grave, oltre l’85% della dose di 8 g di idrossipropilbetadestrina viene escreta nelle urine. Nei pazienti con insufficienza renale lieve, moderata e grave, la durata della semivita di eliminazione aumenta rispettivamente di circa due, quattro e sei volte rispetto ai valori normali. In questi pazienti, infusioni consecutive possono portare ad accumulo di idrossipropilbetadestrina fino al raggiungimento di uno stato stazionario. Il clearance dell’idrossipropilbetadestrina durante emodialisi è di 37,5 ± 24 ml/min.

Alterazioni della funzionalità epatica. Dopo somministrazione orale singola di voriconazolo (200 mg) in pazienti con cirrosi epatica lieve o moderata (classe A e B secondo la classificazione di Child-Pugh), il livello di AUCτ è risultato superiore del 233% rispetto a quello nei pazienti con funzionalità epatica normale. Le alterazioni della funzionalità epatica non influenzano il legame del voriconazolo alle proteine plasmatiche.

In uno studio clinico di somministrazione orale ripetuta di voriconazolo, il livello di AUCτ è risultato simile in pazienti con cirrosi epatica moderata (classe B secondo Child-Pugh) che assumevano una dose di mantenimento di 100 mg due volte al giorno e in pazienti con funzionalità epatica normale che assumevano 200 mg di voriconazolo due volte al giorno. Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica del farmaco in pazienti con cirrosi epatica grave (classe C secondo Child-Pugh) (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Prevenzione delle infezioni fungine invasive nel caso di trapianto allogenico di midollo osseo in pazienti a elevato rischio di tale complicanza.

Voriconazolo deve essere utilizzato in adulti e bambini per il trattamento di:

• aspergillosi invasiva;
• candidemia non associata a neutropenia;
• infezioni invasive gravi causate da Candida (inclusa Candida krusei) resistenti al fluconazolo;
• infezioni fungine gravi causate da specie di Scedosporium e Fusarium.

Viselot deve essere utilizzato come terapia iniziale nei pazienti con infezioni in evoluzione o potenzialmente letali.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al principio attivo o a qualsiasi eccipiente del medicinale.
• Associazione concomitante con substrati del CYP3A4, terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide, chinidina o ivabradina, poiché l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi farmaci può causare un allungamento dell’intervallo QTc e, raramente, lo sviluppo di tachicardia ventricolare tipo torsione di punta (torsades de pointes) (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Associazione concomitante con rifampicina, carbamazepina e fenobarbital, poiché questi farmaci possono ridurre in modo significativo le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Associazione concomitante con dosi standard di voriconazolo e efavirenz in dosi pari o superiori a 400 mg al giorno, poiché l’uso di efavirenz a queste dosi riduce significativamente le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo nei volontari sani. Voriconazolo aumenta inoltre significativamente le concentrazioni plasmatiche di efavirenz (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»; per dosi inferiori, vedere il paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).
• Associazione concomitante con alte dosi di ritonavir (400 mg o più due volte al giorno), poiché l’uso di queste dosi di ritonavir determina una riduzione significativa della concentrazione plasmatica di voriconazolo nei volontari sani (per dosi inferiori di ritonavir, vedere il paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).
• Associazione concomitante con alcaloidi dell’ergotamina (ergotamina, diidroergotamina), che sono substrati del CYP3A4, poiché l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi farmaci può causare ergotismo (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Associazione concomitante con sirolimus, poiché voriconazolo può aumentare significativamente le concentrazioni plasmatiche di sirolimus (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Associazione concomitante con preparati a base di erba di San Giovanni (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Associazione concomitante con venetoclax all’inizio del trattamento e durante la fase di titolazione della dose di venetoclax, poiché voriconazolo probabilmente aumenta in modo significativo la concentrazione plasmatica di venetoclax e incrementa il rischio di sindrome da lisi tumorale (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Voriconazolo inibisce e viene metabolizzato dagli isoenzimi del citocromo P450: CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4. Gli inibitori o gli induttori di questi isoenzimi possono aumentare o ridurre rispettivamente le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo, mentre voriconazolo ha il potenziale di aumentare le concentrazioni plasmatiche di sostanze metabolizzate da questi isoenzimi del citocromo P450; in particolare, ciò riguarda le sostanze metabolizzate dal CYP3A4, poiché voriconazolo è un inibitore potente del CYP3A4, anche se l’aumento dell’AUC dipende dal substrato (vedere la tabella sottostante).

Gli studi di interazione farmacologica sono stati condotti su volontari sani di sesso maschile che assumevano voriconazolo per via orale a 200 mg due volte al giorno ripetutamente fino al raggiungimento dello stato stazionario. I risultati ottenuti sono applicabili anche ad altri gruppi di pazienti e ad altre modalità di somministrazione.

Voriconazolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti che assumono contemporaneamente altri farmaci che prolungano l’intervallo QTc. Nei casi in cui voriconazolo ha anche il potenziale di aumentare le concentrazioni plasmatiche di sostanze metabolizzate dagli isoenzimi CYP3A4 (alcuni antistaminici, chinidina, cisapride, pimozide e ivabradina), l’associazione concomitante è controindicata.

Le informazioni sulle interazioni tra voriconazolo e altri farmaci sono riportate nella tabella 2. La direzione delle frecce per ciascun parametro farmacocinetico si basa sull’intervallo di confidenza al 90 % del rapporto geometrico medio.

Simboli e abbreviazioni utilizzati nella tabella e loro significato: ↔ — compreso tra l’80–125 %; ↑ — superiore all’80–125 %; ↓ — inferiore all’80–125 %; * — interazioni bidirezionali; AUCτ — area sotto la curva nel corso dell’intervallo di dosaggio; AUCt — area sotto la curva dal tempo «0» al tempo «t» definito; AUC0–∞ — area sotto la curva dal tempo «0» all’infinito; n/d — non applicabile.

Le interazioni nella tabella sono elencate nell’ordine seguente:

associazione concomitante controindicata;

associazione concomitante richiede aggiustamento della dose e rigorosa sorveglianza clinica e biologica;

associazione concomitante non provoca interazioni farmacocinetiche significative, ma può avere rilevanza clinica.

Tabella 2.

Caratteristiche di impiego.

Ipersensibilità. Voriconazolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti con ipersensibilità ad altri azoli (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Durata del trattamento. Viselot non deve essere somministrato per via endovenosa per più di 6 mesi.

Sistema cardiovascolare. Voriconazolo è associato all’allungamento dell’intervallo QTc. Raramente sono stati osservati casi di tachicardia ventricolare tipo torsione di punta in pazienti con fattori di rischio quali chemioterapia cardiotoxica in anamnesi, cardiomiopatia, ipokaliemia e terapia concomitante con medicinali che possono favorire tale condizione. Voriconazolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti con condizioni potenzialmente proaritmiche, come:

• allungamento congenito o acquisito dell’intervallo QTc;
• cardiomiopatia, specialmente in presenza di insufficienza cardiaca;
• bradicardia sinusale;
• presenza di aritmie sintomatiche;
• terapia concomitante con medicinali che possono allungare l’intervallo QTc.

È necessario monitorare eventuali alterazioni elettrolitiche come ipokaliemia, ipomagnesiemia e ipocalcemia e, se necessario, correggerle prima dell’inizio e durante il trattamento con voriconazolo (vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione»). È stato condotto uno studio su volontari sani per valutare l’effetto dell’intervallo QTc dopo una singola dose di voriconazolo fino a 4 volte superiore alla dose giornaliera abituale. In nessun partecipante allo studio la durata di questo intervallo ha superato la soglia potenzialmente clinicamente significativa di 500 ms (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

Reazioni correlate all’infusione. Durante l’infusione del medicinale sono state osservate reazioni correlate al metodo di somministrazione, principalmente vampate e nausea. In base alla gravità dei sintomi, si dovrà considerare la possibilità di interrompere il trattamento (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Epatotossicità. Negli studi clinici con voriconazolo sono state osservate gravi reazioni epatiche (inclusi epatite clinicamente evidente, colestasi e insufficienza epatica fulminante, anche con esito fatale). Le reazioni epatiche si sono verificate principalmente in pazienti con gravi malattie concomitanti (in particolare con neoplasie ematologiche). Reazioni epatiche transitorie, comprese epatite e ittero, sono state osservate anche in assenza di altri fattori di rischio identificabili. Le alterazioni della funzionalità epatica sono state reversibili e si sono normalizzate generalmente dopo l’interruzione del trattamento (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Monitoraggio della funzionalità epatica. I pazienti in trattamento con voriconazolo devono essere esaminati regolarmente per epatotossicità. Il monitoraggio deve includere valutazioni di laboratorio della funzionalità epatica (in particolare livelli di aspartato aminotrasferasi [AST] e alanina aminotrasferasi [ALT]) all’inizio del trattamento con Viselot e almeno una volta alla settimana durante il primo mese di terapia. La durata del trattamento deve essere la più breve possibile; tuttavia, se il trattamento prosegue sulla base della valutazione del rapporto beneficio/rischio (vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione»), la frequenza del monitoraggio può essere ridotta a una volta al mese in assenza di alterazioni nei test epatici.

Se i risultati dei test epatici mostrano un aumento significativo, il trattamento con Viselot deve essere interrotto, salvo nei casi in cui una valutazione medica del rapporto beneficio/rischio giustifichi la prosecuzione del trattamento.

Il monitoraggio della funzionalità epatica deve essere effettuato sia nei bambini che negli adulti.

Reazioni cutanee gravi.

• Fototossicità. L’uso di Viselot è stato associato all’insorgenza di reazioni fototossiche come efelidi, lentigo, cheratosi attinica e pseudoporfiria. A tutti i pazienti, inclusi i bambini, si raccomanda di evitare l’esposizione diretta ai raggi solari, di indossare abbigliamento protettivo e di utilizzare prodotti solari con alto fattore di protezione (SPF).
• Carcinoma a cellule squamose della pelle. Tra i pazienti in cui è stato diagnosticato il carcinoma a cellule squamose (CCS) della pelle (incluso CCS in situ o malattia di Bowen), vi sono stati pazienti che precedentemente avevano manifestato reazioni fototossiche. In caso di comparsa di reazioni fototossiche, è necessario effettuare consultazioni interdisciplinari, interrompere il trattamento con Viselot e considerare l’uso di altri agenti antifungini, indirizzando il paziente a un dermatologo. Se il trattamento con Viselot prosegue, un dermatologo deve esaminare regolarmente il paziente per la diagnosi precoce e il trattamento di eventuali lesioni precancerose. In caso di rilevamento di lesioni precancerose o carcinoma a cellule squamose della pelle, il trattamento con Viselot deve essere interrotto (vedere sotto «Trattamento prolungato»).
• Reazioni cutanee gravi. Durante l’uso di voriconazolo sono stati riportati casi di gravi reazioni cutanee, come la sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica e reazioni da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS), che possono essere potenzialmente letali o fatali. I pazienti con eruzioni cutanee devono essere attentamente monitorati e il trattamento con Viselot deve essere interrotto in caso di segni di peggioramento.

Effetti sulle ghiandole surrenali

L’insufficienza surrenalica si è verificata in alcuni pazienti in seguito all’uso di altri azoli (ad esempio chetoconazolo).

Sono stati osservati casi reversibili di insufficienza surrenalica in pazienti trattati con voriconazolo.

I pazienti sottoposti a trattamento prolungato con voriconazolo e corticosteroidi (inclusi corticosteroidi inalatori, ad esempio budesonide, e corticosteroidi nasali) devono essere attentamente monitorati per disfunzione del surrene sia durante che dopo il trattamento con voriconazolo (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Trattamento prolungato. Il trattamento prolungato con il medicinale (a scopo terapeutico o profilattico) per oltre 180 giorni (6 mesi) richiede una valutazione accurata del rapporto beneficio/rischio. Inoltre, i medici devono considerare la possibilità di ridurre la dose di Viselot (vedere le sezioni «Posologia e modo di somministrazione» e «Farmacodinamica»).

Sono stati riportati casi di carcinoma a cellule squamose della pelle (incluso CCS in situ o malattia di Bowen) associati all’uso prolungato di voriconazolo.

Nei pazienti sottoposti a trapianto è stato osservato un periossiti non infettiva con livelli elevati di fluoro e fosfatasi alcalina. Se un paziente sviluppa dolore scheletrico e le evidenze radiologiche indicano periossiti, si devono effettuare consultazioni interdisciplinari e si deve considerare la necessità di interrompere il trattamento con Viselot.

Effetti indesiderati sugli organi della vista. Sono stati riportati effetti indesiderati prolungati sugli organi della vista, inclusa visione offuscata, nevrite ottica e edema della papilla ottica (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Effetti indesiderati renali. È stato riportato lo sviluppo di insufficienza renale acuta in pazienti gravemente malati trattati con voriconazolo. Nei pazienti in trattamento con voriconazolo è possibile un peggioramento della funzionalità renale in caso di terapia concomitante con medicinali nefrotossici e/o in presenza di condizioni concomitanti (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Monitoraggio della funzionalità renale. I pazienti devono essere monitorati per possibili alterazioni della funzionalità renale. Il monitoraggio deve includere la valutazione di parametri di laboratorio, in particolare il livello di creatinina nel siero.

Monitoraggio della funzionalità del pancreas. Durante il trattamento con il medicinale è necessario un attento monitoraggio dei pazienti, specialmente nei bambini, con fattori di rischio per pancreatite acuta come chemioterapia recente o trapianto di cellule staminali ematopoietiche. Potrebbe essere necessario monitorare i livelli di amilasi o lipasi nel siero.

Bambini. La sicurezza ed efficacia di Viselot nei bambini di età inferiore a 2 anni non è stata stabilita (vedere le sezioni «Effetti indesiderati» e «Farmacodinamica»). L’uso di voriconazolo è raccomandato nei bambini a partire dai 2 anni di età. Nei bambini si osserva più frequentemente un aumento degli enzimi epatici (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Il monitoraggio della funzionalità epatica è necessario sia per adulti che per bambini. Nei pazienti di età compresa tra 2 e 12 anni, la biodisponibilità orale di voriconazolo può essere limitata a causa di malassorbimento e bassissimo peso corporeo. A tali pazienti si raccomanda di somministrare voriconazolo per via endovenosa.

• Reazioni cutanee gravi (incluso carcinoma a cellule squamose della pelle). Nei bambini la frequenza di reazioni fototossiche è più elevata. Se nei pazienti di questo gruppo si osserva un’evoluzione delle lesioni verso il carcinoma a cellule squamose della pelle, è necessario adottare misure rafforzate di protezione dai raggi solari. Ai bambini con segni di foto-invecchiamento, come efelidi o lentigo, si raccomanda un monitoraggio dermatologico e di evitare l’esposizione ai raggi solari anche dopo l’interruzione del trattamento.

Prevenzione. In caso di effetti indesiderati legati al trattamento (epatotossicità, gravi reazioni cutanee, inclusa fototossicità e carcinoma a cellule squamose, disturbi visivi gravi o prolungati e periossiti), si dovrà considerare l’interruzione di voriconazolo e l’uso di agenti antifungini alternativi.

Fenitoina (substrato CYP2C9 e potente induttore CYP450). Quando fenitoina e voriconazolo sono somministrati contemporaneamente, si raccomanda un attento controllo dei livelli plasmatici di fenitoina. L’associazione di voriconazolo e fenitoina deve essere evitata, salvo quando il beneficio supera il rischio (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Efavirenz (induttore CYP450; inibitore e substrato CYP3A4). Quando voriconazolo ed efavirenz sono somministrati contemporaneamente, la dose di voriconazolo deve essere aumentata a 400 mg ogni 12 ore e la dose di efavirenz ridotta a 300 mg ogni 24 ore (vedere le sezioni «Posologia e modo di somministrazione», «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Rifabutina (potente induttore CYP450). Quando voriconazolo e rifabutina sono somministrati contemporaneamente, è necessario un attento monitoraggio degli esami ematici completi e degli effetti indesiderati legati all’uso di rifabutina (come uveite). L’associazione di voriconazolo e rifabutina deve essere evitata, salvo quando il beneficio supera il rischio (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Ritonavir (potente induttore CYP450; inibitore e substrato CYP3A4). Si deve evitare l’associazione di voriconazolo con basse dosi di ritonavir (100 mg due volte al giorno), salvo quando il beneficio per il paziente dall’uso di voriconazolo supera il rischio (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Everolimus (substrato CYP3A4, substrato P-glicoproteina). Non si raccomanda l’uso concomitante di everolimus e voriconazolo, poiché si prevede che voriconazolo causi un significativo aumento della concentrazione di everolimus. Attualmente non sono disponibili informazioni sufficienti sul regime posologico (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Naloxegol (substrato CYP3A4). Non si raccomanda l’uso concomitante di voriconazolo e naloxegol, poiché si prevede che voriconazolo aumenti significativamente le concentrazioni di naloxegol. Attualmente non sono disponibili dati sufficienti per fornire indicazioni chiare sulla posologia di naloxegol in tale situazione (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Metadone (substrato CYP3A4). Quando metadone e voriconazolo sono somministrati contemporaneamente, si raccomanda un attento monitoraggio per effetti indesiderati e tossicità indotti da metadone (incluso allungamento dell’intervallo QTc), poiché i livelli di metadone aumentano con l’uso concomitante di voriconazolo. Potrebbe rendersi necessaria una riduzione della dose di metadone (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Oppioidi a breve durata (substrati CYP3A4). Quando oppioidi a breve durata e voriconazolo sono somministrati contemporaneamente, si dovrà considerare la riduzione della dose di alfentanil, fentanil e altri oppioidi a breve durata strutturalmente simili all’alfentanil e metabolizzati da CYP3A4 (come il sufentanil) (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Potrebbe essere necessario un attento monitoraggio degli effetti indesiderati legati agli oppioidi (incluso un prolungato monitoraggio della funzione respiratoria), poiché l’associazione di oppioidi a breve durata con voriconazolo prolunga di 4 volte l’emivita dell’alfentanil e, secondo dati pubblicati indipendentemente da uno studio, l’associazione di fentanil e voriconazolo aumenta l’AUC0–∞ media di fentanil.

Oppioidi a lunga durata (substrati CYP3A4). Quando oppioidi a lunga durata e voriconazolo sono somministrati contemporaneamente, si dovrà considerare la riduzione della dose di ossicodone e di altri oppioidi a lunga durata metabolizzati da CYP3A4 (ad esempio idrocodone). Potrebbe essere necessario un attento monitoraggio degli effetti indesiderati legati agli oppioidi (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Fluconazolo (inibitore CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4). La somministrazione orale concomitante di voriconazolo e fluconazolo determina un aumento significativo dei valori di Cmax e AUCτ di voriconazolo in volontari sani. Non è noto quale riduzione della dose e/o della frequenza di somministrazione di voriconazolo e fluconazolo eviterebbe tale effetto. Quando voriconazolo viene somministrato immediatamente dopo fluconazolo, si raccomanda il monitoraggio degli effetti indesiderati associati a voriconazolo (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Sostanze ausiliarie

Sodio. Ogni flacone di Viselot contiene 88,75 mg di sodio, da considerare nell’uso del medicinale in pazienti che devono controllare l’assunzione di sodio.

Ciclodestrine. Il medicinale per infusione in polvere contiene ciclodestrine (2400 mg di ciclodestrine per flacone, equivalente a 120 mg/ml quando si prepara una soluzione pronta all’uso di 20 ml). Questo può influenzare le proprietà (ad esempio la tossicità) della sostanza attiva e di altri medicinali. Gli aspetti di sicurezza delle ciclodestrine sono stati studiati durante lo sviluppo e la valutazione della sicurezza del medicinale.

Poiché le ciclodestrine sono eliminate dai reni, nei pazienti con disfunzione renale moderata o grave è possibile un accumulo di ciclodestrina.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza. Non esistono dati sufficienti sull’uso di Viselot in donne in gravidanza.

Gli studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva. Il rischio potenziale per l’uomo non è noto.

Viselot non deve essere usato durante la gravidanza, salvo nei casi in cui il beneficio per la madre supera chiaramente il rischio potenziale per il feto.

Alle donne in età fertile che possono rimanere incinte deve essere raccomandato l’uso di metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con il medicinale.

Allattamento. L’escrezione di voriconazolo nel latte materno non è stata studiata; pertanto, l’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con Viselot.

Fertilità. Gli studi sugli animali non hanno dimostrato alterazioni della fertilità negli animali.

Capacità di guidare veicoli e usare macchinari.

Viselot ha un’influenza moderata sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari. L’uso del medicinale può causare alterazioni visive reversibili, inclusa visione offuscata, percezione visiva alterata o aumentata e/o fotofobia. In caso di comparsa di tali sintomi, i pazienti devono evitare attività potenzialmente pericolose, come guidare veicoli o lavorare con macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Prima di iniziare il trattamento con il medicinale Viselot e durante il suo utilizzo, è necessario monitorare le alterazioni dell’equilibrio elettrolitico, come ipokaliemia, ipomagnesemia e ipocalcemia, e correggerle se necessario (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Il medicinale Viselot è indicato solo per somministrazione endovenosa per infusione.

Si raccomanda di somministrare Viselot con una velocità massima di 3 mg/kg/ora per un periodo di 1–3 ore.

Trattamento.

Adulti. Per raggiungere già nel primo giorno concentrazioni plasmatiche prossime a quelle di equilibrio, il trattamento con il medicinale Viselot deve essere iniziato con un appropriato regime di dosi di carico, per via orale o endovenosa. Data l’elevata biodisponibilità del voriconazolo per via orale (96%) e in presenza di indicazioni cliniche, è possibile passare dalla somministrazione endovenosa a quella orale e viceversa. Le raccomandazioni dettagliate per il dosaggio sono riportate nella tabella 3.

Tabella 3.

* Compresi i pazienti di età pari o superiore a 15 anni.

Durata del trattamento. La durata del trattamento deve essere la più breve possibile, in base alla risposta clinica e micologica del paziente. Nel caso in cui sia necessario utilizzare il medicinale per oltre 180 giorni (6 mesi), si raccomanda una valutazione accurata del rapporto beneficio/rischio (vedi sezioni «Informazioni importanti sull’uso del medicinale» e «Farmacodinamica»).

Adattamento del dosaggio negli adulti. Se i pazienti non tollerano l’assunzione endovenosa del medicinale alla dose di 4 mg/kg due volte al giorno, la dose deve essere ridotta a 3 mg/kg due volte al giorno.

Se non si osserva una risposta adeguata al trattamento, la dose di mantenimento può essere aumentata fino a 300 mg due volte al giorno per via orale. Nei pazienti con un peso corporeo inferiore a 40 kg, la dose di voriconazolo può essere aumentata fino a 150 mg due volte al giorno per via orale.

Nei pazienti con scarsa tollerabilità alle dosi più elevate di voriconazolo, la dose deve essere ridotta gradualmente di 50 mg fino a raggiungere la dose di mantenimento di 200 mg due volte al giorno per via orale (oppure 100 mg due volte al giorno per via orale nei pazienti con un peso corporeo inferiore a 40 kg).

In caso di comparsa di reazioni avverse correlate al trattamento, si deve considerare la possibilità di interrompere il voriconazolo e iniziare un trattamento con agenti antifungini alternativi (vedi sezioni «Effetti indesiderati» e «Farmacodinamica»).

Adattamento del dosaggio in caso di somministrazione concomitante con altri medicinali. Il rilbuvirina o la fenitoina possono essere somministrati contemporaneamente al voriconazolo, purché la dose di mantenimento di voriconazolo sia aumentata a 5 mg/kg due volte al giorno per via endovenosa (vedi sezioni «Informazioni importanti sull’uso del medicinale» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). L’efavirenz può essere somministrato contemporaneamente al voriconazolo, purché la dose di mantenimento di voriconazolo sia aumentata a 400 mg ogni 12 ore e la dose di efavirenz sia ridotta del 50%, cioè a 300 mg una volta al giorno. Dopo l’interruzione del voriconazolo, si deve riprendere la dose iniziale di efavirenz (vedi sezioni «Informazioni importanti sull’uso del medicinale» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Pazienti anziani. Non è necessario un aggiustamento del dosaggio nei pazienti anziani (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Alterazioni della funzionalità renale. Nei pazienti con insufficienza renale da moderata a grave (clearance della creatinina < 50 ml/min) si verifica un accumulo di sodio idrossipropilbetadessina. A tali pazienti si raccomandano le formulazioni orali di voriconazolo, salvo nei casi in cui il beneficio derivante dall’uso endovenoso di voriconazolo superi i rischi. In tal caso, è necessario effettuare un monitoraggio accurato dei livelli sierici di creatinina. In caso di aumento dei livelli, si deve considerare la possibilità di passare dalla formulazione per infusione a quella orale (vedi sezione «Farmacocinetia»). Il clearance del voriconazolo durante l’emodialisi è di 121 ml/min. La quantità di voriconazolo eliminata durante una sessione di emodialisi della durata di 4 ore è trascurabile; pertanto, non è necessario un aggiustamento del dosaggio.

Il clearance dell’idrossipropilbetadessina durante l’emodialisi è di 37,5 ± 24 ml/min.

Alterazioni della funzionalità epatica. Nei pazienti con cirrosi epatica di grado lieve o moderato (classe A o B secondo la classificazione di Child-Pugh) si raccomandano regimi di dose di carico standard, mentre la dose di mantenimento deve essere dimezzata (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Non sono stati condotti studi sull’uso del medicinale Viselot nei pazienti con cirrosi epatica cronica grave (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh).

Le informazioni sulla sicurezza del voriconazolo nei pazienti con alterazioni dei test di funzionalità epatica (valori di aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT), fosfatasi alcalina e bilirubina totale superiori a cinque volte il limite superiore della norma) sono limitate.

L’uso del medicinale Viselot è stato associato ad aumenti dei valori dei test di funzionalità epatica e a segni clinici di danno epatico, come l’itterizia; pertanto, il medicinale deve essere utilizzato nei pazienti con compromissione epatica grave solo se il beneficio supera il rischio potenziale. È necessario effettuare un monitoraggio accurato dei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica per rilevare eventuali effetti tossici del medicinale (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Modalità di somministrazione. Prima della somministrazione per infusione endovenosa, il medicinale deve essere ricostituito e diluito. Viselot non è destinato all’infusione in bolo.

Per ottenere 20 ml di un concentrato limpido contenente 10 mg/ml di voriconazolo, il contenuto della polvere deve essere disciolto in 19 ml di acqua per preparazioni iniettabili o in 19 ml di soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9 %) per infusione. Non si deve utilizzare il flaconcino del medicinale Viselot se il solvente non viene aspirato nel flaconcino dalla forza del vuoto. Si raccomanda di utilizzare una siringa standard (non automatica) da 20 ml per garantire l’aggiunta di un volume esatto (19 ml) di acqua per preparazioni iniettabili o di soluzione di sodio cloruro per infusione 9 mg/ml (0,9 %). Il medicinale è destinato all’uso monouso; si può utilizzare solo una soluzione limpida, priva di particelle estranee.

Per ottenere una soluzione adatta all’infusione, ovvero una soluzione di voriconazolo con concentrazione compresa tra 0,5 e 5 mg/ml, il volume necessario del concentrato ottenuto dopo la ricostituzione deve essere aggiunto a una soluzione per infusione raccomandata e compatibile con il medicinale (informazioni dettagliate riportate di seguito).

Tabella 4.

Volumi necessari del concentrato del medicinale Viselot (10 mg/ml)

Il solvente ricostituito può essere diluito come segue:

• soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9 %) per iniezione;
• soluzione per infusione endovenosa di lattato di sodio complesso;
• soluzione per infusione endovenosa di glucosio 5 % e soluzione di lattato di Ringer;
• soluzione per infusione endovenosa di glucosio 5 % e sodio cloruro 0,45 %;
• soluzione per infusione endovenosa di glucosio 5 %;
• soluzione per infusione endovenosa di glucosio 5 % con 20 mEq di potassio cloruro;
• soluzione per infusione endovenosa di sodio cloruro 0,45 %;
• soluzione per infusione endovenosa di glucosio 5 % e sodio cloruro 0,9 %.

La compatibilità del voriconazolo con altri solventi non è nota.

Eventuali residui di soluzione non utilizzata devono essere smaltiti secondo le normative locali. Di seguito è riportata l'informazione sull'uso del medicinale per profilassi.
Profilassi negli adulti e nei bambini. La profilassi deve essere iniziata il giorno del trapianto; la sua durata può arrivare fino a 100 giorni. La profilassi deve essere mantenuta per il minor tempo possibile, in base al rischio di infezioni fungine invasive determinato dalla presenza di neutropenia o immunosoppressione. La prosecuzione della profilassi fino a 180 giorni dopo il trapianto è possibile solo in caso di immunosoppressione persistente o di reazione di rigetto "contro l'ospite".

Dosaggio. Il regime posologico raccomandato per la profilassi è lo stesso previsto per il trattamento nelle corrispondenti fasce d'età (vedere tabelle 3 e 5).

Durata della profilassi. La sicurezza e l'efficacia dell'uso del voriconazolo per oltre 180 giorni non sono state adeguatamente studiate negli studi clinici. L'uso del voriconazolo come profilassi per oltre 180 giorni (6 mesi) richiede una valutazione attenta del rapporto rischio/beneficio.

Le informazioni riportate di seguito si applicano sia al trattamento che alla profilassi.

Aggiustamento della dose. L'aggiustamento della dose in caso di insufficiente efficacia o insorgenza di reazioni avverse correlate al trattamento non è raccomandato quando il medicinale viene utilizzato a scopo profilattico.

Bambini.

Il medicinale può essere somministrato ai bambini a partire dai 2 anni di età. La sicurezza e l'efficacia del medicinale Viselot nei bambini di età inferiore ai 2 anni non sono state stabilite.

L'informazione sull'uso del medicinale per la profilassi nei bambini è riportata sopra.

Bambini di età compresa tra 2 e 12 anni e bambini di età compresa tra 12 e 14 anni con peso corporeo < 50 kg.

Si raccomanda il seguente schema terapeutico:

Tabella 5.

Si raccomanda di iniziare la terapia con somministrazione endovenosa; la possibilità di utilizzare le formulazioni orali di voriconazolo deve essere considerata solo dopo aver raggiunto un significativo miglioramento clinico. Si deve notare che una dose endovenosa di 8 mg/kg determina un'esposizione al voriconazolo approssimativamente doppia rispetto all'esposizione ottenuta con una dose orale di 9 mg/kg.

Negli adolescenti di età compresa tra 12 e 14 anni con peso corporeo ≥ 50 kg e negli adolescenti di età compresa tra 15 e 17 anni indipendentemente dal peso corporeo, devono essere utilizzate le stesse dosi di voriconazolo previste per gli adulti.

Adattamento del dosaggio nei bambini di età compresa tra 2 e 12 anni e nei bambini di età compresa tra 12 e 14 anni con peso corporeo < 50 kg. Se la risposta del paziente al trattamento non è adeguata, la dose endovenosa del medicinale può essere aumentata di 1 mg/kg alla volta. Se il paziente non tollera il trattamento, la dose endovenosa del medicinale Viselot deve essere ridotta di 1 mg/kg alla volta. L'uso del medicinale nei bambini di età compresa tra 2 e 12 anni con insufficienza renale o epatica non è stato studiato (vedere i paragrafi «Effetti indesiderati» e «Farmacocinetica»).

Sovradosaggio.

Durante gli studi clinici sono stati riportati 3 casi di sovradosaggio accidentale. Tutti e 3 i casi si sono verificati in bambini a cui era stata somministrata per via endovenosa una dose fino a 5 volte superiore a quella raccomandata. L'unico effetto indesiderato riportato è stata una fotofobia della durata di 10 minuti. Non è noto alcun antidoto per il voriconazolo.

Il clearance del voriconazolo durante l'emodialisi è di 121 ml/min. Il clearance dell'idrossipropilbetadestrina durante emodialisi è di 37,5 ± 24 ml/min. In caso di sovradosaggio, l'emodialisi può favorire l'eliminazione del voriconazolo e dell'idrossipropilbetadestrina dall'organismo.

Reazioni avverse.

Tra le reazioni avverse più comuni segnalate vi sono stato visivo alterato, piressia, eruzioni cutanee, vomito, nausea, diarrea, cefalea, edemi periferici, alterazioni dei test di funzionalità epatica, disturbi respiratori e dolore addominale.

In generale, le reazioni avverse erano di intensità da lieve a moderata. L'analisi dei dati sulla sicurezza non ha evidenziato differenze clinicamente significative in base all'età, alla razza o al sesso.

Le reazioni avverse sono elencate per sistemi e organi e per frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 e < 1/10), non comune (≥ 1/1000 e < 1/100), raro (≥ 1/10000 e < 1/1000), molto raro (< 1/10000) e frequenza non nota (non può essere stimata sulla base delle informazioni disponibili). All'interno di ogni gruppo, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Infezioni e infestazioni.

Comune: sinusite.

Non comune: colite pseudomembranosa.

Neoplasie benigne, maligne e di localizzazione non specificata (inclusi cisti e polipi).

Frequenza non nota: carcinoma a cellule squamose (incluso carcinoma a cellule squamose in situ della cute o malattia di Bowen)*.

Sistema emolinfopoietico.

Comune: agranulocitosi1, pancitopenia, trombocitopenia2, leucopenia, anemia.

Non comune: insufficienza del midollo osseo, linfadenopatia, eosinofilia.

Raro: sindrome da coagulazione intravasale disseminata.

Sistema immunitario.

Non comune: ipersensibilità.

Raro: reazioni anafilattoidi.

Sistema endocrino.

Non comune: insufficienza surrenalica, ipotiroidismo.

Raro: ipertiroidismo.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione.

Molto comune: edemi periferici.

Comune: ipoglicemia, ipokaliemia, iponatriemia.

Disturbi psichiatrici.

Comune: depressione, allucinazioni, ansia, insonnia, agitazione, confusione mentale.

Sistema nervoso.

Molto comune: cefalea.

Comune: convulsioni, sincope, tremore, ipertensione3, parestesia, sonnolenza, capogiri.

Non comune: edema cerebrale, encefalopatia4, disturbi extrapiramidali5, neuropatia periferica, atassia, ipoestesia, disgeusia.

Raro: encefalopatia epatica, sindrome di Guillain-Barré, nistagmo.

Organi della vista.

Molto comune: alterazione della vista6.

Comune: emorragie retiniche.

Non comune: disturbi del nervo ottico7, edema della papilla ottica8, crisi oculare, diplopia, sclerite, blefarite.

Raro: atrofia del nervo ottico, opacizzazione della cornea.

Organi dell'udito e sistema vestibolare.

Non comune: perdita dell'udito, vertigini, acufene.

Sistema cardiaco.

Comune: aritmia sopraventricolare, tachicardia, bradicardia.

Non comune: fibrillazione ventricolare, extrasistoli ventricolari, tachicardia ventricolare, allungamento dell'intervallo QT nell'elettrocardiogramma, tachicardia sopraventricolare.

Raro: tachicardia ventricolare a torsione di punta, blocco atrioventricolare completo, blocco di branca del fascio di His, ritmo giunzionale.

Sistema vascolare.

Comune: ipotensione arteriosa, flebite.

Non comune: tromboflebite, linfangite.

Sistema respiratorio, torace e mediastino.

Molto comune: difficoltà respiratorie9.

Comune: sindrome da distress respiratorio acuto, edema polmonare.

Apparato gastrointestinale.

Molto comune: diarrea, vomito, dolore addominale, nausea.

Comune: cheiliti, dispepsia, stitichezza, gengivite.

Non comune: peritonite, pancreatite, edema della lingua, duodenite, gastroenterite, glossite.

Sistema epatobiliare.

Molto comune: alterazioni dei test di funzionalità epatica.

Comune: ittero, ittero colestatico, epatite10.

Non comune: insufficienza epatica, epatomegalia, colecistite, calcolosi biliare.

Tessuto cutaneo e sottocutaneo.

Molto comune: eruzioni cutanee.

Comune: dermatite esfoliativa, alopecia, eruzioni maculopapulari, prurito, eritema.

Non comune: sindrome di Stevens-Johnson, fototossicità, purpura, orticaria, dermatite allergica, eruzioni papulari, eruzioni maculari, eczema.

Raro: necrolisi epidermica tossica, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS)8, angioedema, cheratosi attinica*, porfiria pseudoporfirica, eritema multiforme, psoriasi, tossidermia.

Frequenza non nota: lupus eritematoso cutaneo*, lentigo maligna*, lentigo*.

Apparato muscoloscheletrico e connettivo.

Comune: dolore alla schiena.

Non comune: artrite.

Frequenza non nota: periostite*.

Apparato urinario e reni.

Comune: insufficienza renale acuta, ematuria.

Non comune: necrosi tubulare renale, proteinuria, nefrite.

Disturbi generali e condizioni in corrispondenza del sito di somministrazione.

Molto comune: piressia.

Comune: dolore toracico, edema facciale11, astenia, brividi.

Non comune: reazione in corrispondenza del sito di somministrazione, malattie simil-influenzali.

Esami di laboratorio.

Comune: aumento della creatinina ematica.

Non comune: aumento dell'urea ematica, aumento del colesterolo ematico.

* Reazioni avverse identificate dopo l'immissione in commercio del medicinale.

1 Include neutropenia febbrile e neutropenia.

2 Include purpura trombocitopenica immune.

3 Include rigidità dei muscoli nucale e tetania.

4 Include encefalopatia ipossico-ischemica ed encefalopatia metabolica.

5 Include acatisia e parkinsonismo.

6 Vedere la sezione «Alterazione della vista» più avanti.

7 Dopo l'immissione in commercio sono stati segnalati casi di neurite ottica prolungata (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

8 Vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego».

9 Include dispnea e dispnea da sforzo.

10 Include epatopatia da farmaci, epatite tossica, danno epatocellulare ed epatotossicità.

11 Include edema perioculare, edema delle labbra ed edema orale.

Alterazione della vista. Durante studi clinici e terapeutici, è stata osservata molto comunemente alterazione della vista (in particolare vista offuscata, fotofobia, cloropsia, cromatopsia, cecità dei colori, cyanopsia, disturbi oculari, aloni colorati nel campo visivo, cecità notturna, oscillopsia, fotopsia, scotoma scintillante, riduzione dell'acuità visiva, luminosità visiva, perdita del campo visivo, corpi mobili nel vitreo e xantopsia), associata all'uso di voriconazolo. Tale alterazione della vista era di carattere reversibile e nella maggior parte dei casi scompariva spontaneamente entro 60 minuti; non sono state osservate reazioni oculari clinicamente significative a lungo termine. Con l'uso ripetuto di voriconazolo, i sintomi tendevano a ridursi. I casi di alterazione della vista erano generalmente lievi, raramente portavano all'interruzione del farmaco e non erano associati a reazioni prolungate e irreversibili. L'alterazione della vista può essere correlata a elevate concentrazioni plasmatiche e/o dosi del farmaco.

Il meccanismo alla base dei disturbi visivi non è noto, anche se è probabile che il farmaco agisca sulla retina. L'uso di voriconazolo ha causato una riduzione dell'ampiezza delle onde nell'elettroretinogramma durante uno studio clinico sull'effetto del voriconazolo sulla funzione retinica in volontari sani. Le modifiche all'elettroretinogramma non sono progredite durante 29 giorni di terapia e sono scomparse completamente dopo l'interruzione del voriconazolo.

Dopo l'immissione in commercio sono stati segnalati effetti avversi prolungati a carico degli organi della vista (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Reazioni cutanee. Nei pazienti che assumevano voriconazolo durante studi clinici, si sono verificate molto comunemente reazioni cutanee, ma tali pazienti assumevano contemporaneamente numerosi altri farmaci per il trattamento della grave malattia di base. La maggior parte delle eruzioni era di intensità lieve o moderata. Durante il trattamento con voriconazolo si sono verificate reazioni cutanee gravi, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson (non comune), la necrolisi epidermica tossica (raro), la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS) (raro) e l'eritema multiforme (raro) (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

In caso di comparsa di eruzioni cutanee, il paziente deve essere attentamente monitorato e, in caso di peggioramento delle lesioni, il trattamento con il medicinale Viselot deve essere interrotto.

Sono stati segnalati casi rari di gravi reazioni di fotosensibilità, come lentigo maligna, lentigo e cheratosi attinica, specialmente durante un uso prolungato del farmaco (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Sono stati segnalati casi di carcinoma a cellule squamose in pazienti (incluso carcinoma a cellule squamose in situ della cute o malattia di Bowen) che hanno assunto voriconazolo per un lungo periodo; il meccanismo di questo fenomeno non è stato chiarito (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Test di funzionalità epatica. Nello studio clinico, la frequenza complessiva di aumenti superiori a 3 volte il limite superiore della norma (non necessariamente considerata una reazione avversa) delle transaminasi era del 18,0% (319/1768) negli adulti e del 25,8% (73/283) nei bambini che assumevano voriconazolo per terapia o profilassi. Le alterazioni dei test di funzionalità epatica possono essere correlate a elevate concentrazioni plasmatiche e/o dosi del farmaco. La maggior parte delle alterazioni dei test di funzionalità epatica si risolveva durante il proseguimento del trattamento senza aggiustamento della dose o dopo aggiustamento della dose, compresa l'interruzione del farmaco.

In pazienti con altre gravi malattie di base, l'uso di voriconazolo è stato associato a casi di gravi reazioni epatotossiche. Tali reazioni includevano ittero, epatite e insufficienza epatica con esito fatale (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Reazioni associate all'infusione del farmaco. Sono state segnalate reazioni di tipo anafilattoide, inclusi vampate, orticaria, sudorazione eccessiva, tachicardia, sensazione di costrizione toracica, dispnea, svenimento, nausea, prurito ed eruzioni cutanee. I sintomi si manifestavano immediatamente dopo l'inizio dell'infusione (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Profilassi. In uno studio di confronto tra voriconazolo e itraconazolo per la profilassi primaria in adulti e adolescenti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche, senza infezione fungina invasiva preesistente o sospetta, l'interruzione definitiva del voriconazolo per reazioni avverse si è verificata nel 39,3% dei pazienti rispetto al 39,6% dei pazienti nel gruppo itraconazolo. Le reazioni avverse epatiche correlate al trattamento hanno portato all'interruzione definitiva del farmaco sperimentale nel 21,4% dei pazienti trattati con voriconazolo e nel 7,1% di quelli trattati con itraconazolo.

Bambini. La sicurezza del voriconazolo è stata studiata in bambini di età compresa tra 2 e 12 anni e tra 12 e 18 anni, ai quali è stato somministrato voriconazolo per profilassi e trattamento in studi clinici. La sicurezza del voriconazolo è stata inoltre studiata in bambini di età compresa tra 2 e 12 anni nell'ambito di programmi di ricerca a scopo benefico. In generale, il profilo di sicurezza del voriconazolo nei bambini era simile a quello negli adulti. Tuttavia, negli studi clinici è stata osservata una tendenza all'aumento degli enzimi epatici nei bambini rispetto agli adulti, segnalata come reazione avversa. L'esperienza post-marketing indica che nei bambini la frequenza di reazioni avverse cutanee (in particolare eritema) può essere leggermente superiore rispetto agli adulti. In pazienti di età inferiore ai 2 anni, trattati con voriconazolo nell'ambito di programmi di ricerca a scopo benefico, sono state osservate reazioni avverse la cui relazione causale con voriconazolo non può essere esclusa: reazioni di fotosensibilità, aritmia, pancreatite, aumento della bilirubina ematica, aumento degli enzimi epatici, eruzioni cutanee ed edema della papilla ottica. È stato inoltre segnalato lo sviluppo di pancreatite nei bambini durante il periodo post-marketing.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse dopo la commercializzazione del medicinale è di grande importanza. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio del farmaco. Il personale medico e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Durata della conservazione. 3 anni dalla data di produzione in bulk.

Condizioni di conservazione.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini, a una temperatura non superiore a 25 °C.

Raccomandazioni dettagliate per la conservazione del medicinale.

Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente dopo la ricostituzione. Se il medicinale non viene utilizzato immediatamente, l'utente è responsabile delle condizioni e della durata di conservazione prima dell'uso; normalmente il medicinale non deve essere conservato per più di 24 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C (in frigorifero), salvo quando la ricostituzione avviene in condizioni asettiche controllate e validate. La stabilità fisica e chimica della soluzione è stata dimostrata per 72 ore a una temperatura compresa tra 15 °C e 25 °C (temperatura ambiente) e tra 2 °C e 8 °C (in frigorifero).

Incompatibilità.

L'infusione del medicinale Viselot non deve essere somministrata contemporaneamente ad altri medicinali per via endovenosa utilizzando lo stesso fleboclisma o ago cannula. È necessario verificare il contenitore per assicurarsi che l'infusione sia terminata. Dopo il completamento dell'infusione di Viselot, il fleboclisma può essere utilizzato per somministrare altri medicinali per via endovenosa.

Prodotti ematici e infusione breve di soluzioni concentrate di elettroliti: le alterazioni elettrolitiche, come ipokaliemia, ipomagnesemia e ipocalcemia, devono essere corrette prima dell'inizio della terapia con voriconazolo (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Viselot non deve essere somministrato contemporaneamente a qualsiasi prodotto ematico o a qualsiasi infusione breve di soluzioni concentrate di elettroliti, anche se le due infusioni vengono somministrate attraverso fleboclismi separati. Alimentazione parenterale totale (APT): l'alimentazione parenterale totale non deve essere interrotta durante il trattamento con Viselot, ma deve essere somministrata attraverso un fleboclisma separato. Se si utilizza un catetere multicanale per l'APT, si deve usare un porto separato, non quello utilizzato per l'infusione di Viselot. Viselot non deve essere ricostituito con soluzione al 4,2% di bicarbonato di sodio per infusione. La compatibilità con tale soluzione ad altre concentrazioni non è nota. Questo medicinale non deve essere mescolato con altri medicinali, eccetto quelli indicati nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Confezione.

1 flaconcino di polvere per soluzione per infusione in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Su prescrizione medica.

Produttore.

Società a responsabilità limitata «Yuria-Pharm».

(Prodotto da in bulk da Anfarm Hellas S.A., Grecia).

Sede del produttore e indirizzo del luogo di attività.

Ucraina, 18030, oblast' di Cherkasy, città di Cherkasy, via Kobzarska, 108. Tel.: (044) 281-01-01.