Вистамид

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ВИСТАМИД (VISTAMID)

Состав:

действующее вещество: бикалутамид;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит бикалутамида 150 мг;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат; повидон; кросповидон; натрия лаурилсульфат; магния стеарат;

оболочка: лактоза моногидрат; гипромеллоза; диоксид титана (Е 171); макрогол (ПЭГ 4000).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: белые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой; на одной стороне таблеток гравировка «ВСМ 150».

Фармакотерапевтическая группа. Препараты гормональной терапии. Антагонисты гормонов и их аналоги. Антиандрогенные средства. Бикалутамид. Код АТХ L02B B03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Бикалутамид является нестероидным антиандрогеном, не оказывающим других влияний на эндокринную систему. Препарат связывается с немутантными андрогенными рецепторами («дикого типа»), не активируя экспрессию генов, таким образом подавляя активность андрогенов. В результате такого подавления наблюдается регрессия опухолей предстательной железы. При отмене бикалутамида у определённой части пациентов может развиваться синдром отмены антиандрогенных лекарственных средств.

Клиническая эффективность и безопасность

Бикалутамид 150 мг исследовали при лечении пациентов с локализованными (Т1–Т2, N0 или Nx, M0) или местнораспространёнными (Т3–Т4, N, M0; Т1–Т2, N+, M0) опухолями предстательной железы без метастазов в ходе трёх плацебо-контролируемых двойных слепых исследований, в которых приняли участие 8113 пациентов. В этих исследованиях бикалутамид применяли как немедленную гормональную терапию или как адъювантное средство при радикальной простатэктомии или лучевой терапии (в основном — дистанционная лучевая терапия внешним источником). На момент медианы наблюдения 9,7 года у 36,6 % и 38,17 % всех пациентов, принимавших бикалутамид или плацебо соответственно, наблюдалось объективное прогрессирование заболевания. Снижение риска объективного прогрессирования заболевания наблюдалось у большинства пациентов в группах, однако было наиболее выраженным у тех, кто имел самый высокий риск прогрессирования заболевания. Поэтому клиницисты могут решить, что оптимальной стратегией лечения для пациентов с низким риском прогрессирования заболевания, особенно при адъювантном применении препарата после радикальной простатэктомии, может быть гормональная терапия до начала прогрессирования заболевания.

На момент медианы периода наблюдения 9,7 года никакой разницы в уровне общей выживаемости не наблюдалось, причём летальность составляла 31,4 % (отношение рисков = 1,01; 95 % доверительный интервал 0,94–1,09). Однако при анализе результатов исследовательских подгрупп некоторые тенденции были очевидны.

Данные о выживаемости без прогрессирования заболевания и данные об общей выживаемости, основанные на анализе по методу Каплана–Мейера, у пациентов с местнораспространённым раком простаты приведены в таблицах 1 и 2.

Таблица 1

Соотношение числа пациентов с местнораспространённым раком и пациентов с прогрессированием заболевания в подгруппах с различными схемами лечения

Таблица 2

Общая выживаемость у пациентов с местнораспространенным заболеванием

в подгруппах с различными схемами лечения

У пациентов с локализованным заболеванием, получавших только бикалутамид, достоверной разницы в показателях выживания без прогрессирования заболевания не выявлено. Также у пациентов с локализованным заболеванием, получавших бикалутамид в качестве адъювантной терапии после лучевой терапии (ОР = 0,98; 95 % ДИ 0,80–1,20) или радикальной простатэктомии (ОР = 1,03; 95 % ДИ 0,85–1,25), достоверных различий в уровнях общей выживаемости не наблюдалось. У пациентов с локализованным заболеванием, которым в ином случае применяли бы тактику динамического наблюдения, также отмечается тенденция к снижению уровня выживаемости по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (ОР = 1,15; 95 % ДИ 1,00–1,32). С учётом этого соотношения «риск/польза» применения бикалутамида пациентам с локализованным заболеванием не считается целесообразным.

В другой программе эффективность бикалутамида для лечения пациентов с местнораспространённым раком предстательной железы без метастазов, которым показана немедленная кастрация, была продемонстрирована в двух исследованиях, в которых приняли участие 480 ранее не леченных пациентов с раком предстательной железы без метастазов (М0). На момент медианы периода наблюдения 6,3 года уровень летальности составлял 56 % и достоверно не отличался в группах применения бикалутамида и кастрации (ОР = 1,05; ДИ 0,81–1,36); однако статистически эквивалентность обоих методов лечения оценить невозможно.

В ходе двух исследований, в которых приняли участие 805 ранее не леченных пациентов с метастазами (М1) при уровне летальности 43 %, бикалутамид был оценён как менее эффективный по сравнению с кастрацией в отношении продолжительности выживания (соотношение рисков = 1,30; доверительный интервал 1,04–1,65), при этом численная разница во времени до летального исхода составила 42 дня (6 недель) при медиане выживания 2 года.

Бикалутамид является рацематом, антиандрогенная активность которого обусловлена практически исключительно R-энантиомером.

Дети

Исследований с участием детей не проводилось (см. разделы «Противопоказания» и «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

Фармакокинетика

Всасывание

Бикалутамид хорошо всасывается после перорального приёма. Нет доказательств клинически значимого влияния приёма пищи на биодоступность лекарственного средства.

Распределение

Бикалутамид имеет высокую степень связывания с белками крови (рацемат – 96 %, (R)-энантиомер – > 99 %) и интенсивно метаболизируется (путём окисления и глюкуронизации), его метаболиты в равной степени выводятся с мочой и желчью.

Биотрансформация

(S)-энантиомер очень быстро выводится по сравнению с (R)-энантиомером; период полувыведения последнего из плазмы крови составляет приблизительно 1 неделю.

При ежедневном применении бикалутамида (R)-энантиомер за счёт длительного периода полувыведения кумулируется в плазме крови в 10-кратной концентрации.

Плато концентрации (R)-энантиомера на уровне приблизительно 22 мкг/мл наблюдается при применении суточной дозы 150 мг бикалутамида. В стабильной фазе на долю преобладающего активного (R)-энантиомера приходится 99 % от общей циркулирующей концентрации энантиомеров.

Элиминация (выведение)

В ходе клинического исследования средняя концентрация (R)-бикалутамида в сперме мужчин, принимавших препарат в дозе 150 мг, составляла 4,9 мкг/мл. Количество бикалутамида, которое потенциально может попасть в организм женщины-партнёрши во время полового акта, является низким и может составлять приблизительно 0,3 мкг/мл. Этот уровень ниже того, который у лабораторных животных приводит к изменениям потомства.

Особые группы пациентов

Фармакокинетика (R)-энантиомера не зависит от возраста пациента, наличия у него поражения почек или лёгкого либо умеренного поражения печени. Имеются данные о том, что у пациентов с тяжёлыми поражениями печени (R)-энантиомер выводится из плазмы крови медленнее.

Клинические характеристики.

Показания

Вистамид, 150 мг, показан для монотерапии или в качестве адъювантной терапии в сочетании с радикальной простатэктомией или лучевой терапией пациентам с местнораспространённым раком предстательной железы с высоким риском прогрессирования заболевания (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Вистамид, 150 мг, также показан для лечения пациентов с местнораспространённым неметастатическим раком предстательной железы, у которых хирургическая кастрация или другие медицинские вмешательства неприемлемы или не могут быть применены.

Противопоказания

Вистамид противопоказан к применению женщинам и детям.

Вистамид не следует назначать пациентам, у которых ранее наблюдались реакции гиперчувствительности к действующему веществу или любым вспомогательным компонентам, входящим в состав лекарственного средства. Противопоказано одновременное применение бикалутамида с терфенадином, астемизолом или цизапридом.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования in vitro показали, что R-бикалутамид является ингибитором CYP3A4 и оказывает меньшее ингибирующее действие на активность CYP2C9, 2C19 и 2D6. Хотя клинические исследования с применением антипирена в качестве маркера активности цитохрома Р450 (CYP) не выявили потенциальной взаимодействия с бикалутамидом, средняя концентрация мидазолама (площадь под фармакокинетической кривой) увеличилась до 80 % после одновременного применения в течение 28 дней с бикалутамидом.

Для лекарственных средств с узким терапевтическим диапазоном такое повышение может иметь большое значение. Поэтому одновременное применение с терфенадином, астемизолом и цизапридом противопоказано. Также бикалутамид следует с осторожностью применять с такими соединениями, как циклоспорины и блокаторы кальциевых каналов. Может возникнуть необходимость в снижении дозы этих препаратов, особенно если наблюдаются признаки усиления действия лекарственного средства или возникают побочные эффекты при его применении. При применении циклоспорина рекомендуется тщательное наблюдение за его концентрацией в плазме крови и клиническим состоянием пациента после начала или прекращения лечения бикалутамидом. С осторожностью следует назначать бикалутамид при применении лекарственных средств, которые могут подавлять окисление препарата (таких как циметидин, кетоконазол). Теоретически это может привести к повышению концентрации бикалутамида в плазме крови, что может вызвать усиление побочных эффектов препарата.

Исследования in vitro показали, что бикалутамид может вытеснять кумариновый антикоагулянт варфарин из мест его связывания с белками крови. Сообщалось об усилении эффектов варфарина и других кумариновых антикоагулянтов при их одновременном приеме с бикалутамидом. Поэтому при назначении бикалутамида пациентам, которые уже получают кумариновые антикоагулянты, рекомендуется тщательный мониторинг протромбинового времени, а также необходимо рассмотреть вопрос о коррекции дозы антикоагулянтов. В связи с тем, что антиандрогенная терапия может приводить к удлинению интервала QT, следует с осторожностью назначать бикалутамид одновременно с лекарственными средствами, способными удлинять интервал QT или вызывать развитие желудочковой тахикардии типа пируэт (torsade de pointes), такими как антиаритмические препараты класса IA (хинидин, дизопирамид) или класса III (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, нейролептики. (см. раздел «Особенности применения»).

Дети

Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых пациентов.

Особенности применения

Лечение следует начинать под непосредственным наблюдением врача.

Бикалутамид активно метаболизируется в печени. Имеются данные, свидетельствующие о том, что у пациентов с тяжелыми поражениями печени выведение препарата замедляется, что может привести к кумуляции бикалутамида. Поэтому бикалутамид следует применять с осторожностью у пациентов с умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени.

В связи с возможностью изменений функции печени следует периодически проводить контроль печеночных проб. Большинство изменений наблюдаются в течение первых 6 месяцев применения бикалутамида. Редко при применении бикалутамида отмечались тяжелые нарушения со стороны печени, включая летальные случаи. При возникновении тяжелых изменений функции печени лечение бикалутамидом следует прекратить.

При наличии объективных признаков прогрессирования заболевания и повышении уровня ПСА (простатического специфического антигена) следует рассмотреть возможность прекращения терапии бикалутамидом.

Известно, что бикалутамид подавляет активность цитохрома Р450 (CYP3A4), поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном назначении с лекарственными средствами, метаболизирующимися преимущественно посредством CYP3A4.

В редких случаях сообщалось о реакциях фотосенсибилизации у пациентов, принимавших бикалутамид в дозе 150 мг. Пациентам следует рекомендовать избегать прямого воздействия чрезмерного солнечного света или ультрафиолетового излучения, а также использовать средства защиты от солнца во время приема бикалутамида 150 мг. Если реакция фоточувствительности является более выраженной и/или тяжелой, следует начать соответствующее симптоматическое лечение.

Терапия антиандрогенами может приводить к удлинению интервала QT.

Для пациентов с факторами риска или наличием в анамнезе удлинения интервала QT, а также для пациентов, одновременно принимающих лекарственные средства, способные удлинять интервал QT (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), врач должен оценить соотношение риска и пользы перед началом лечения бикалутамидом, учитывая потенциальный риск развития желудочковой тахикардии типа пируэт (torsade de pointes).

Антиандрогенная терапия может вызывать изменения морфологии сперматозоидов. Хотя влияние бикалутамида на морфологию сперматозоидов не изучалось и о подобных изменениях у пациентов, получавших бикалутамид, не сообщалось, пациентам и/или их партнерам во время лечения и в течение 130 дней после окончания терапии бикалутамидом следует применять эффективные методы контрацепции.

Сообщалось об усилении действия кумариновых антикоагулянтов у пациентов, одновременно принимавших бикалутамид, что может привести к увеличению протромбинового времени (ПВ) и международного нормализованного отношения (МНО). Некоторые случаи были связаны с риском развития кровотечений. Рекомендуется тщательно контролировать уровни ПВ/МНО и необходимо рассмотреть вопрос о коррекции дозы антикоагулянтов.

Важная информация о вспомогательных веществах

Пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, врожденной лактазной недостаточностью или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы не следует принимать этот лекарственный препарат.

Препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или лактации

Беременность

Вистамид противопоказан для применения женщинам. Применение бикалутамида противопоказано женщинам в период беременности.

Лактация

Бикалутамид противопоказан в период лактации.

Фертильность

Обратимое снижение мужской фертильности наблюдалось в исследованиях на животных. У человека следует предполагать период субфертильности или бесплодия.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Бикалутамид не влияет на способность управлять автомобилем или работать со сложными механизмами. Однако следует учитывать, что часто могут возникать сонливость и головокружение (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты, принимающие этот лекарственный препарат, должны соблюдать осторожность.

Способ применения и дозы

Взрослые пациенты мужского пола, включая пациентов пожилого возраста: перорально по одной таблетке 150 мг 1 раз в сутки.

Вистамид, 150 мг, следует принимать длительно, как минимум в течение 2 лет или до появления признаков прогрессирования заболевания.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность. Пациентам с почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется.
Печеночная недостаточность. Пациентам с лёгкой печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется. У пациентов со среднетяжёлой или тяжёлой печеночной недостаточностью возможно повышенное накопление лекарственного средства (см. раздел «Особенности применения»).

Дети. Бикалутамид противопоказан для применения у детей.

Передозировка

Симптомы. Отсутствуют данные о передозировке у человека.

Лечение. Специфического антидота не существует; лечение симптоматическое. Диализ может быть неэффективным, поскольку бикалутамид в значительной степени связывается с белками крови и не выделяется в неизменённом виде с мочой. При передозировке показана общая поддерживающая терапия, включая мониторинг жизненно важных показателей.

Побочные реакции

Побочные реакции указаны по частоте возникновения: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, ≤ 1/100), редко (≥ 1/10000, ≤ 1/1000), очень редко (≤ 1/10000), частота неизвестна (по имеющимся данным установить частоту возникновения невозможно).

1 Поражения печени редко бывают тяжелыми и часто исчезают или ослабевают при продолжении лечения или после его прекращения.

2 Большинство пациентов, получающих бикалутамид в дозе 150 мг в качестве монотерапии, отмечают гинекомастию и/или болезненность молочных желез. В ходе исследования у 5 % пациентов эти симптомы классифицировались как тяжелые. Гинекомастия может не исчезать самостоятельно после отмены терапии, особенно после длительного лечения.

3 Согласно правилам кодирования, применяемым в исследованиях EPC, побочная реакция «сухость кожи» была закодирована по терминологии COSTART как «сыпь». Поэтому отдельная частота её возникновения не может быть определена для бикалутамида 150 мг; однако предполагается такая же частота, как и при применении препарата в дозе 50 мг.

4 Включена в список побочных реакций после получения постмаркетинговых данных. Частота была определена по частоте сообщений о случаях поражения печени у пациентов, получавших бикалутамид в дозе 150 мг в группе открытого лечения в рамках исследований программы Early Prostate Cancer (EPC).

5 Включена в список побочных реакций после получения постмаркетинговых данных. Частота была определена по частоте сообщений о случаях интерстициальной пневмонии в период рандомизированного лечения бикалутамидом 150 мг в исследованиях EPC.

Увеличение ПЧ/МНВ. В отчетах по данным после регистрации сообщалось о взаимодействии кумариновых антикоагулянтов с бикалутамидом.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности. 5 лет.

Условия хранения

Не требует особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель

Синтон Эспания, С.Л.

Место нахождения производителя и адрес места осуществления его деятельности

Ул. К/Кастелло, no1, Сант-Бои-де-Льобрегат, Барселона, 08830, Испания.