Vistamed

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE VISTAMID (VISTAMID)

Composizione:

principio attivo: bicalutamide;

1 compressa rivestita con film contiene 150 mg di bicalutamide;

eccipienti: lattosio monoidrato; povidone; crospovidone; laurilsolfato sodico; stearato di magnesio;

rivestimento: lattosio monoidrato; ipromellosa; biossido di titanio (E 171); macrogol (PEG 4000).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Caratteristiche fisico-chimiche principali: compresse bianche, rotonde, biconvesse, rivestite con film; su un lato delle compresse è impressa la scritta «ВСМ 150».

Gruppo farmacoterapeutico. Preparati per terapia ormonale. Antagonisti ormonali e loro analoghi. Agenti antiandrogeni. Bicalutamide. Codice ATC L02B B03.

Proprietà farmacodinamiche

Mecanismo d'azione

Bicalutamide è un antiandrogeno non steroideo che non ha altri effetti sul sistema endocrino. Il principio attivo si lega ai recettori androgeni non mutati («di tipo selvaggio»), senza attivare l'espressione genica, inibendo così l'attività degli androgeni. Come risultato di tale inibizione si osserva una regressione dei tumori della prostata. Dopo l'interruzione della bicalutamide, in una certa parte dei pazienti può manifestarsi il cosiddetto "sindrome da sospensione degli antiandrogeni".

Efficacia clinica e sicurezza

La bicalutamide da 150 mg è stata studiata nel trattamento di pazienti con tumore prostatico localizzato (T1–T2, N0 o Nx, M0) o localmente avanzato (T3–T4, N, M0; T1–T2, N+, M0) senza metastasi, in tre studi randomizzati in doppio cieco con placebo, ai quali hanno partecipato complessivamente 8113 pazienti. In questi studi, la bicalutamide è stata somministrata come terapia ormonale immediata oppure come trattamento adiuvante in seguito a prostatectomia radicale o radioterapia (principalmente radioterapia esterna a distanza). Al momento della mediana di osservazione di 9,7 anni, la progressione oggettiva della malattia è stata osservata rispettivamente nel 36,6% e nel 38,17% dei pazienti trattati con bicalutamide o con placebo. Una riduzione del rischio di progressione oggettiva della malattia è stata osservata nella maggior parte dei pazienti nei gruppi trattati, ma tale riduzione è risultata particolarmente evidente nei pazienti con il rischio più elevato di progressione della malattia. Pertanto, i clinici potrebbero ritenere che la strategia terapeutica ottimale per i pazienti con basso rischio di progressione della malattia, specialmente quando il farmaco viene utilizzato in regime adiuvante dopo prostatectomia radicale, possa essere quella di differire il trattamento ormonale fino all'inizio della progressione della malattia.

Alla mediana del periodo di osservazione di 9,7 anni, non è stata osservata alcuna differenza nel tasso di sopravvivenza globale, con una mortalità pari al 31,4% (rapporto dei rischi = 1,01; intervallo di confidenza al 95%: 0,94–1,09). Tuttavia, l'analisi per sottogruppi ha evidenziato alcune tendenze.

I dati sulla sopravvivenza libera da progressione della malattia e sulla sopravvivenza globale, basati sull'analisi di Kaplan-Meier, nei pazienti con cancro prostatico localmente avanzato sono riportati nelle tabelle 1 e 2.

Tabella 1

Rapporto tra il numero di pazienti con cancro prostatico localmente avanzato e il numero di pazienti con progressione della malattia nei diversi gruppi di trattamento

Tabella 2

Sopravvivenza complessiva nei pazienti con malattia localmente avanzata

nelle sottogruppi con diversi schemi di trattamento

Nei pazienti con malattia localizzata che hanno ricevuto solo bicalutamide, non è stata osservata una differenza statisticamente significativa nei tassi di sopravvivenza libera da progressione della malattia. Inoltre, nei pazienti con malattia localizzata che hanno ricevuto bicalutamide come terapia adiuvante dopo radioterapia (HR = 0,98; IC 95% 0,80–1,20) o prostatectomia radicale (HR = 1,03; IC 95% 0,85–1,25), non è stata osservata alcuna differenza statisticamente significativa nei tassi di sopravvivenza globale. Nei pazienti con malattia localizzata ai quali altrimenti sarebbe stata applicata una strategia di sorveglianza attiva, si è osservata una tendenza alla riduzione del tasso di sopravvivenza rispetto ai pazienti che assumevano placebo (HR = 1,15; IC 95% 1,00–1,32). Alla luce di ciò, il rapporto rischio/beneficio dell'uso di bicalutamide nei pazienti con malattia localizzata non è considerato vantaggioso.

In un altro programma, l'efficacia della bicalutamide nel trattamento dei pazienti con carcinoma prostatico localmente avanzato senza metastasi, per i quali era indicata una castrazione immediata, è stata dimostrata in due studi che hanno coinvolto 480 pazienti precedentemente non trattati con cancro alla prostata senza metastasi (M0). Al momento della mediana del periodo di osservazione di 6,3 anni, il tasso di mortalità era del 56% e non differiva significativamente tra i gruppi trattati con bicalutamide e quelli sottoposti a castrazione (HR = 1,05; IC 0,81–1,36); tuttavia, l'equivalenza tra i due approcci terapeutici non può essere valutata statisticamente.

In due studi che hanno coinvolto 805 pazienti precedentemente non trattati con metastasi (M1) e con un tasso di mortalità del 43%, la bicalutamide si è dimostrata meno efficace rispetto alla castrazione in termini di sopravvivenza (hazard ratio = 1,30; intervallo di confidenza 1,04–1,65), con una differenza numerica nel tempo fino all'esito fatale di 42 giorni (6 settimane) e una mediana della sopravvivenza di 2 anni.

La bicalutamide è un racemato la cui attività antiandrogena è esercitata quasi esclusivamente dall'R-enantiomero.

Popolazione pediatrica

Non sono stati condotti studi clinici su bambini (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Uso in gravidanza e allattamento»).

Farmacocinetica

Assorbimento

La bicalutamide viene ben assorbita dopo somministrazione orale. Non ci sono evidenze di un effetto clinicamente rilevante dell'assunzione di cibo sulla biodisponibilità del farmaco.

Distribuzione

La bicalutamide presenta un elevato grado di legame alle proteine plasmatiche (racemato – 96%, R-enantiomero – > 99%) ed è intensamente metabolizzata (mediante ossidazione e glucuronizzazione), con metaboliti escreti in misura uguale attraverso urina e bile.

Biotrasformazione

L'S-enantiomero viene eliminato molto rapidamente rispetto all'R-enantiomero; l'emivita plasmatica di quest'ultimo è di circa 1 settimana.

Con l'assunzione giornaliera di bicalutamide, l'R-enantiomero si accumula nel plasma sanguigno fino a una concentrazione 10 volte superiore, a causa del suo lungo emivita.

Un plateau di concentrazione dell'R-enantiomero di circa 22 µg/ml viene raggiunto con una dose giornaliera di 150 mg di bicalutamide. A regime stazionario, l'R-enantiomero, prevalentemente attivo, rappresenta il 99% del totale degli enantiomeri circolanti.

Eliminazione

In uno studio clinico, la concentrazione media di R-bicalutamide nel liquido seminale degli uomini trattati con 150 mg è risultata pari a 4,9 µg/ml. La quantità di bicalutamide che potenzialmente raggiunge l'organismo della partner femminile durante un rapporto sessuale è bassa e stimata intorno a 0,3 µg/ml. Questo livello è inferiore a quello che negli animali da laboratorio ha causato alterazioni nella prole.

Gruppi di pazienti particolari

La farmacocinetica dell'R-enantiomero non dipende dall'età del paziente, né dalla presenza di compromissione renale o di danno epatico lieve o moderato. Esistono evidenze che nei pazienti con grave compromissione epatica l'eliminazione dell'R-enantiomero dal plasma avvenga più lentamente.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni

Vistamed, 150 mg, è indicato come monoterapia o come terapia adiuvante in associazione con prostatectomia radicale o radioterapia nei pazienti con carcinoma prostatico localmente avanzato ad alto rischio di progressione della malattia (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Vistamed, 150 mg, è inoltre indicato nel trattamento di pazienti con carcinoma prostatico localmente avanzato non metastatico, per i quali la castrazione chirurgica o altri interventi medici non sono accettabili o non possono essere applicati.

Controindicazioni

Vistamed è controindicato nelle donne e nei bambini.

Vistamed non deve essere somministrato ai pazienti con anamnesi di reazioni di ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale. È controindicata la somministrazione contemporanea di bicalutamide con terfenadina, astemizolo o cisapride.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Studi in vitro hanno dimostrato che la R-bicalutamide è un inibitore del CYP3A4 e ha un effetto inibitore minore sull'attività del CYP2C9, 2C19 e 2D6. Sebbene studi clinici condotti utilizzando l'antipirina come marcatore dell'attività del citocromo P450 (CYP) non abbiano evidenziato un'interazione potenziale con la bicalutamide, la concentrazione media del midazolam (area sotto la curva farmacocinetica) è aumentata fino all'80% dopo somministrazione concomitante per 28 giorni con bicalutamide.

Per i farmaci con un ristretto indice terapeutico, tale aumento può essere clinicamente rilevante. Pertanto, l'uso concomitante con terfenadina, astemizolo e cisapride è controindicato. Inoltre, la bicalutamide deve essere usata con cautela in associazione con composti come ciclosporina e bloccanti dei canali del calcio. Potrebbe rendersi necessaria una riduzione della dose di questi farmaci, specialmente se compaiono segni di potenziamento dell'effetto o effetti indesiderati conseguenti alla loro somministrazione. Nel caso della ciclosporina, si raccomanda un attento monitoraggio della sua concentrazione plasmatica e dello stato clinico del paziente sia all'inizio che alla sospensione del trattamento con bicalutamide. La bicalutamide deve essere somministrata con cautela anche in caso di uso concomitante di farmaci che possono inibire l'ossidazione del farmaco (come cimetidina, chetoconazolo). Teoricamente, ciò potrebbe portare ad un aumento della concentrazione plasmatica di bicalutamide, con conseguente potenziamento degli effetti indesiderati.

Studi in vitro hanno mostrato che la bicalutamide può spostare l'anticoagulante cumarinico warfarin dai siti di legame alle proteine plasmatiche. Sono stati riportati potenziamenti degli effetti della warfarin e di altri anticoagulanti cumarinici quando somministrati contemporaneamente alla bicalutamide. Pertanto, nei pazienti che ricevono già anticoagulanti cumarinici, si raccomanda un attento monitoraggio del tempo di protrombina e si deve considerare l'eventualità di una correzione della dose degli anticoagulanti. Poiché la terapia antiandrogena può causare un allungamento dell'intervallo QT, la bicalutamide deve essere somministrata con cautela in associazione con farmaci noti per allungare l'intervallo QT o indurre tachicardia ventricolare di tipo torsione di punta (torsade de pointes), come antiaritmici di classe IA (chinidina, disopiramide) o di classe III (amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide), metadone, moxifloxacina e neurolettici (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Popolazione pediatrica

Gli studi di interazione sono stati condotti esclusivamente su pazienti adulti.

Caratteristiche particolari di utilizzo

Il trattamento deve essere iniziato sotto diretta supervisione medica.

Il bicalutamide viene ampiamente metabolizzato nel fegato. Alcuni dati suggeriscono che nei pazienti con gravi alterazioni epatiche l'eliminazione del farmaco può essere rallentata, il che potrebbe portare alla cumulazione di bicalutamide. Pertanto, il bicalutamide deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave.

A causa della possibile alterazione della funzionalità epatica, è necessario effettuare periodicamente controlli dei test epatici. La maggior parte delle alterazioni si verifica entro i primi 6 mesi di trattamento con bicalutamide. Raramente, durante l'uso di bicalutamide, sono state osservate gravi alterazioni epatiche, con segnalazioni anche di casi fatali. In caso di gravi alterazioni epatiche, il trattamento con bicalutamide deve essere interrotto.

In presenza di segni oggettivi di progressione della malattia o di aumento dei livelli di PSA (antigene prostatico specifico), si deve considerare la possibilità di interrompere la terapia con bicalutamide.

È stato dimostrato che il bicalutamide inibisce l'attività del citocromo P450 (CYP3A4); pertanto, si deve prestare cautela quando viene somministrato contemporaneamente a farmaci metabolizzati principalmente tramite CYP3A4.

In rari casi sono state segnalate reazioni di fotosensibilizzazione in pazienti che assumevano bicalutamide 150 mg. Ai pazienti si raccomanda di evitare l'esposizione diretta a luce solare eccessiva o a luce ultravioletta e di utilizzare prodotti protettivi solari durante il trattamento con bicalutamide 150 mg. Se si verifica una reazione di fotosensibilità persistente e/o grave, si deve iniziare un appropriato trattamento sintomatico.

La terapia con antiandrogeni può causare allungamento dell'intervallo QT.

Nei pazienti con fattori di rischio o con anamnesi di allungamento dell'intervallo QT, nonché nei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci in grado di prolungare l'intervallo QT (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»), il medico deve valutare il rapporto rischio/beneficio prima di iniziare il trattamento con bicalutamide, considerando il potenziale rischio di insorgenza di tachicardia ventricolare di tipo torsione di punta (torsade de pointes).

La terapia antiandrogenica può causare alterazioni nella morfologia degli spermatozoi. Sebbene l'effetto del bicalutamide sulla morfologia degli spermatozoi non sia stato valutato e non siano stati riportati cambiamenti in pazienti trattati con bicalutamide, si raccomanda ai pazienti e/o ai loro partner di utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per 130 giorni dopo la fine della terapia con bicalutamide.

Sono stati segnalati potenziamenti dell'effetto degli anticoagulanti cumarinici in pazienti che assumevano contemporaneamente bicalutamide, con conseguente aumento del tempo di protrombina (PT) e del rapporto internazionale normalizzato (INR). Alcuni casi sono stati associati al rischio di emorragia. Si raccomanda un attento monitoraggio dei valori di PT/INR e si deve considerare la necessità di aggiustare la dose degli anticoagulanti.

Informazioni importanti sui componenti eccipienti

I pazienti con forme rare ereditarie di intolleranza al galattosio, deficienza di lattasi congenita o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Il medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento

Gravidanza

Vistamed è controindicato nelle donne. L'uso di bicalutamide è controindicato nelle donne in stato di gravidanza.

Allattamento

Bicalutamide è controindicato durante l’allattamento.

Fertilità

Un peggioramento reversibile della fertilità maschile è stato osservato negli studi sugli animali. Nell'uomo si deve presumere un periodo di subfertilità o infertilità.

Capacità di guidare veicoli e di usare macchinari

Il bicalutamide non influenza la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, si deve tenere presente che possono verificarsi frequentemente sonnolenza e capogiri (vedere sezione «Effetti indesiderati»). I pazienti che assumono questo medicinale devono prestare cautela.

Posologia e modo di somministrazione

Adulti di sesso maschile, compresi i pazienti anziani: per via orale, una compressa da 150 mg una volta al giorno.

Vistamed 150 mg deve essere assunto per un periodo prolungato, almeno fino a 2 anni o fino alla comparsa di segni di progressione della malattia.

Gruppi di pazienti particolari

Insufficienza renale. Non è necessaria alcuna correzione posologica nei pazienti con insufficienza renale.
Insufficienza epatica. Non è necessaria alcuna correzione posologica nei pazienti con insufficienza epatica lieve. Nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave è possibile un accumulo aumentato del farmaco (vedere il paragrafo «Informazioni particolari sull’uso»).

Bambini. Bicalutamide è controindicata nei bambini.

Sovradosaggio

Sintomi. Non sono disponibili dati sul sovradosaggio nell’uomo.

Trattamento. Non esiste un antidoto specifico; il trattamento è sintomatico. La dialisi potrebbe essere inefficace poiché la bicalutamide è fortemente legata alle proteine plasmatiche e non viene escreta in forma inalterata nelle urine. In caso di sovradosaggio, è indicata una terapia di supporto generale, compreso il monitoraggio dei parametri vitali.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati sono riportati per frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, ≤ 1/100), raro (≥ 1/10000, ≤ 1/1000), molto raro (≤ 1/10000), frequenza non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

1 Le alterazioni epatiche sono raramente gravi e spesso si risolvono o diminuiscono con la prosecuzione o dopo l’interruzione del trattamento.

2 La maggior parte dei pazienti che assumono bicalutamide 150 mg come monoterapia riporta ginecomastia e/o dolore mammario. Durante gli studi clinici, il 5% dei pazienti ha classificato questi sintomi come gravi. La ginecomastia può non regredire spontaneamente dopo l’interruzione della terapia, specialmente dopo un trattamento prolungato.

3 Secondo le regole di codifica utilizzate negli studi EPC, la reazione avversa “secchezza della pelle” è stata codificata con il termine COSTART “eruzione cutanea”. Pertanto, non è possibile determinare separatamente la frequenza di questo evento per bicalutamide 150 mg, tuttavia si prevede una frequenza simile a quella del dosaggio da 50 mg.

4 Inclusa nell’elenco delle reazioni avverse in seguito a dati post-marketing. La frequenza è stata determinata sulla base delle segnalazioni di casi di epatotossicità nei pazienti che assumevano bicalutamide alla dose di 150 mg nel gruppo di trattamento aperto negli studi del programma Early Prostate Cancer (EPC).

5 Inclusa nell’elenco delle reazioni avverse in seguito a dati post-marketing. La frequenza è stata determinata sulla base delle segnalazioni di casi di polmonite interstiziale durante il periodo di trattamento randomizzato con bicalutamide 150 mg negli studi EPC.

Aumento del PT/INR. Sono stati riportati casi di interazione tra anticoagulanti cumarinici e bicalutamide durante la sorveglianza post-commercializzazione.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare continuamente il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato di Farmacovigilanza all’indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Periodo di validità. 5 anni.

Condizioni di conservazione

Non richiede condizioni particolari di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 10 compresse in un blister; 3 blister in una confezione di cartone.

Categoria di distribuzione. Su prescrizione medica.

Produttore

Sintong España, S.L.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività

Calle C/ Castello, n. 1, Sant Boi de Llobregat, Barcellona, 08830, Spagna.