Виропил

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ВИРОПИЛ (VIROPIL)

Состав:

действующие вещества: долутегравир, ламивудин, тенофововира дисопроксил фумарат;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит долутегравира натрия эквивалент долутегравиру 50 мг, ламивудина 300 мг, тенофововира дисопроксила фумарата 300 мг;

вспомогательные вещества: маннит (Е 421), целлюлоза микрокристаллическая*, натрия крахмалгликолят, повидон, натрия стеарилфумарат, натрия кроскармеллоза, лактозы моногидрат, крахмаль прежелатинизированный, магния стеарат, покрытие Opadry II White 85F18422**;

* используется целлюлоза микрокристаллическая Avicel PH 101 и Avicel PH 102.

** состав покрытия Opadry II White 85F18422: спирт поливиниловый, диоксид титана (E 171), макрогол, тальк.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки капсуловидной формы, покрытые пленочной оболочкой от белого до почти белого цвета, с тиснением «HP553» с одной стороны и гладкие с другой.

Фармакотерапевтическая группа.

Противовирусные средства для системного применения прямого действия. Противовирусные средства для лечения ВИЧ-инфекции в комбинациях. Код АТХ J05AR.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Долутегравир

Механизм действия.

Долутегравир подавляет ВИЧ-интегразу, связываясь с активным центром фермента интегразы и блокируя этап интеграции ретровирусной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), который является ключевым для цикла репликации вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).

Ламивудин+тенофовир

Механизм действия и фармакодинамические эффекты. Ламивудин, негативный энантиомер 2’-дезокси-3’-тиацидитина, является аналогом дидезоксинуклеозида. Тенофововира дизопроксил фумарат превращается in vivo в тенофовир — нуклеозид монофосфат (нуклеотид), аналог аденозинмонофосфата.

Ламивудин и тенофовир фосфорилируются клеточными ферментами с образованием соответственно ламивудина трифосфата и тенофовира дифосфата.

Ламивудина трифосфат и тенофовира дифосфат конкурентно подавляют ВИЧ-1 обратную транскриптазу (RT), что приводит к прекращению цепи ДНК. Оба вещества активны в отношении ВИЧ-1 и ВИЧ-2, а также вируса гепатита В.

Резистентность. Штаммы ВИЧ-1 со сниженной чувствительностью к тенофовиру и мутацией K65R в обратной транскриптазе были выделены in vitro. Резистентность также может развиваться in vivo после неэффективной схемы лечения, включающей тенофовир.

В клинических исследованиях у ранее леченных пациентов оценивали противовирусную активность тенофовира против штаммов ВИЧ-1, резистентных к нуклеозидным ингибиторам. Полученные результаты указывают на то, что пациенты, у которых ВИЧ имел 3 или более мутаций, связанных с аналогом тимидина (thymidine-analogue associated mutations – TAMs), включая мутации M41L или L210W в обратной транскриптазе, демонстрировали сниженный ответ на лечение тенофовиром.

Во многих случаях, когда схема лечения с ламивудином оказывается неэффективной (хотя реже, когда схема лечения включает ингибитор протеазы, потенцированный ритонавиром), мутации M184V могут появляться на ранней стадии лечения. Мутация M184V вызывает высокий уровень устойчивости к ламивудину (снижение чувствительности более чем в 300 раз). Репликация вируса с мутацией M184V ниже, чем у неизменённого вируса. Данные in vitro свидетельствуют о том, что продолжение лечения ламивудином в составе антиретровирусной терапии, несмотря на развитие M184V, может обеспечить остаточную антиретровирусную активность (вероятно, за счёт нарушения вирусной подвижности). Клиническая значимость этих данных не установлена. Поэтому поддерживающее лечение ламивудином при наличии мутации M184V можно рассматривать только в случае высокого риска неэффективности основной схемы лечения нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.

Перекрёстная резистентность, вызванная мутацией M184V, ограничена нуклеозидными/нуклеотидными ингибиторами класса антиретровирусных агентов. M184V обеспечивает полную перекрёстную резистентность к эмтрицитабину. Против устойчивого к ламивудину ВИЧ-1 сохраняется антиретровирусная активность зидовудина и ставудина. Абакавир сохраняет антиретровирусное действие против резистентного к ламивудину ВИЧ-1, имеющего только мутацию M184V. Мутация M184V демонстрирует снижение чувствительности к диданозину до 4 раз; клиническое значение этого явления неизвестно.

Клинические результаты. При применении тенофовира и ламивудина вместе с эфавирензом ранее не леченным пациентам с ВИЧ-1 доля пациентов с ВИЧ-РНК < 50 копий/мл составляла 76,3 % и 67,8 % на 48-й и 144-й неделях соответственно.

Фармакокинетика.

Долутегравир.

Фармакокинетика долутегравира аналогична у здоровых и ВИЧ-инфицированных лиц. Вариабельность фармакокинетики долутегравира низкая или средняя. В исследованиях фазы I у здоровых добровольцев КВb% для показателей площади под кривой «концентрация-время» (AUC) и максимальной концентрации (Cmax) колебался от ~20 до 40%, а Cτ — от 30 до 65 % во всех исследованиях. Вариабельность фармакокинетики долутегравира была выше у ВИЧ-инфицированных пациентов по сравнению со здоровыми добровольцами. Внутрипациентская вариабельность (КВw%) ниже, чем межпациентская.

Всасывание.

Долутегравир быстро всасывается после перорального применения со средним Tmax 2–3 часа после приёма таблетки.

Приём пищи увеличивал степень и замедлял скорость всасывания долутегравира. Биодоступность долутегравира зависела от состава пищи: продукты с низким, средним и высоким содержанием жиров увеличивали AUC(0-∞) долутегравира на 33 %, 41 % и 66 %, увеличивали Cmax на 46 %, 52 % и 67 %, удлиняли Tmax до 3, 4 и 5 часов соответственно по сравнению с 2 часами при приёме натощак. Указанное повышение фармакокинетических показателей может быть клинически значимым, если у пациента присутствует определённая резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы. Таким образом, препарат рекомендуется применять во время приёма пищи пациентам, инфицированным ВИЧ, с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Абсолютная биодоступность долутегравира не определялась.

Распределение.

Долутегравир обладает высокой способностью к связыванию (> 99 %) с белками плазмы крови, что установлено на основе данных in vitro. Видимый объём распределения составляет 17–20 л у пациентов, инфицированных ВИЧ, на основе популяционного анализа фармакокинетики. Общие соотношения концентраций радиоактивности, связанной с препаратом, в крови и плазме колеблются в диапазоне от 0,441 до 0,535, что указывает на минимальную связь радиоактивности с клеточными компонентами крови. Доля несвязанного долутегравира в плазме увеличивается при низком уровне сывороточного альбумина (< 35 г/л), что может наблюдаться у пациентов со среднетяжёлой печеночной недостаточностью.

Долутегравир определяется в спинномозговой жидкости (СМЖ). У 13 пациентов, ранее не получавших лечение и находившихся на стабильной терапии долутегравиром в комбинации с абакавиром/ламивудином, концентрация долутегравира в СМЖ в среднем составляла 18 нг/мл (что соответствует уровню концентрации несвязанной фракции препарата в плазме и выше, чем IC50).

Долутегравир определяется в половых путях мужчин и женщин. AUC в цервико-вагинальных выделениях, ткани шейки матки и ткани влагалища составляла 6–10 % от соответствующего показателя в плазме, определённого в равновесном состоянии. AUC в сперме и ткани прямой кишки составляла соответственно 7 и 17 % аналогичного показателя в плазме, определённого в равновесном состоянии.

Биотрансформация.

Долутегравир преимущественно метаболизируется путём глюкуронизации ферментом UGT1A1 и в незначительной степени — ферментом CYP3A. Долутегравир циркулирует главным образом в плазме крови; выведение почками неизменённого действующего вещества достаточно низкое (< 1 % дозы). 53 % общей дозы препарата, введённой перорально, выводится в неизменённом виде с калом. Неизвестно, полностью или частично это связано с неабсорбированным препаратом или экскрецией с желчью конъюгата глюкуронида, который может в дальнейшем расщепляться с образованием исходного соединения в просвете кишечника. 32 % общей дозы препарата, введённой перорально, выделяется с мочой в виде глюкуронида долутегравира (18,9 % общей дозы), метаболита N-деалкилирования (3,6 % общей дозы) и метаболита, образованного путём окисления на бензильном углероде (3 % общей дозы).

Выведение.

Период полувыведения долутегравира составляет ~14 часов. Видимый общий клиренс препарата из плазмы крови (CL/F) составляет приблизительно 1 л/час у пациентов, инфицированных ВИЧ, что установлено на основе популяционного анализа фармакокинетики.

Тенофововира дизопроксил фумарат

Тенофововира дизопроксил фумарат — это растворимый в воде эфир-пропрепарат, который быстро превращается in vivo в тенофовир и формальдегид.

Тенофовир превращается внутриклеточно в тенофовира монофосфат и активный компонент — тенофовира дифосфат.

Всасывание.

После перорального введения ВИЧ-инфицированным пациентам тенофововира дизопроксил фумарат быстро всасывается и превращается в тенофовир. После однократного приёма комбинации ламивудин/тенофововира дизопроксил фумарат 300 мг/300 мг здоровыми добровольцами среднее значение тенофовира Cmax (±SD) составило 312 (±68) нг/мл, AUC — 2754 нг·ч/мл (±586). Среднее значение (±SD) тенофовира Tmax составило 2,06 (±0,61) часа.

При пероральном приёме тенофововира дизопроксил фумарат натощак пероральная биодоступность составляла приблизительно 25 %. Приём тенофововира дизопроксил фумарат с пищей, богатой жирами, повышал пероральную биодоступность, при этом значения AUC тенофовира увеличивались приблизительно на 40 %, а Cmax — приблизительно на 14 %. Однако приём тенофововира дизопроксил фумарат с лёгкой пищей не оказывал существенного влияния на фармакокинетику тенофовира.

Распределение.

После внутривенного введения стационарный объём распределения тенофовира составлял приблизительно 800 мл/кг. Связывание in vitro тенофовира с белками плазмы или сыворотки крови составляло менее 0,7 % и 7,2 % соответственно в диапазоне концентраций тенофовира от 0,01 до 25 мкг/мл.

Выведение.

Тенофовир в основном выводится почками как путём фильтрации, так и активной тубулярной транспортной системой, при этом после внутривенного введения приблизительно 70–80 % дозы выводится в неизменённом виде с мочой. Общий клиренс наблюдался на уровне приблизительно 230 мл/ч/кг (около 300 мл/мин). Почечный клиренс наблюдался на уровне скорости клубочковой фильтрации приблизительно 160 мл/ч/кг (около 210 мл/мин). Это указывает на то, что тубулярная секреция является важной частью выведения тенофовира. После перорального приёма конечный период полувыведения тенофовира составляет от 12 до 18 часов.

В исследовании было установлено, что тенофовир выводится путём активной тубулярной секреции, проходя проксимальные канальцевые клетки с помощью транспортеров органических ионов человека (hOAT) 1 и 3 и выводится с мочой с помощью белка, устойчивого к многим лекарственным средствам, 4 (multidrug resistant protein 4 – MRP 4).

Исследования in vitro показали, что ни тенофовир, ни тенофововира дизопроксил фумарат не являются субстратами ферментной системы CYP450.

Возраст и пол.

Ограниченные данные исследований тенофовира у женщин указывают на то, что пол не оказывает значительного влияния на фармакокинетику тенофовира. Фармакокинетические исследования у детей и подростков (до 18 лет), а также у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) не проводились.

Нарушения функции почек.

Параметры фармакокинетики тенофовира определялись после однократного приёма дозы 245 мг тенофововира дизопроксил 40 неинфицированным ВИЧ и HBV пациентам с нарушениями функции почек различной степени, определяемыми по исходному значению клиренса креатинина (КК) (нормальная функция почек при КК > 80 мл/мин; незначительные нарушения — при КК 50–79 мл/мин; умеренные — при КК 30–49 мл/мин и тяжёлые — при КК 10–29 мл/мин). По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек средняя экспозиция (% CV) тенофовира увеличилась с 2185 (12 %) нг·ч/мл у лиц с КК > 80 мл/мин до 3064 (30 %) нг·ч/мл, 6009 (42 %) нг·ч/мл и 15 985 (45 %) нг·ч/мл соответственно у пациентов с незначительными, умеренными и тяжёлыми нарушениями функции почек. Ожидается, что увеличение интервала между введениями препарата приведёт к более высоким пиковым концентрациям в плазме крови и более низким уровням Cmin у пациентов с нарушениями функции почек по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Клиническое значение этого неизвестно.

У пациентов с терминальной стадией заболевания почек (КК < 10 мл/мин), которым требовался гемодиализ, концентрации тенофовира между сеансами диализа значительно увеличивались в течение 48 часов, достигая среднего значения Cmax 1032 нг/мл и среднего значения AUC0–48ч 42 857 нг·ч/мл.

Рекомендуется изменить интервал между введениями тенофововира дизопроксил фумарат в дозе 245 мг у пациентов с клиренсом креатинина < 50 мл/мин и у пациентов, уже имеющих терминальную стадию нарушения функции почек и нуждающихся в диализе (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика тенофовира у пациентов, не находящихся на гемодиализе, с клиренсом креатинина < 10 мл/мин и у пациентов с терминальной стадией нарушения функции почек, находящихся на перитонеальном или других формах диализа, не изучалась.

Нарушения функции печени. Однократную дозу тенофововира дизопроксил 245 мг вводили неинфицированным ВИЧ и гепатитом B пациентам с различными степенями нарушений функции печени, определяемыми по классификации Child–Pugh–Turcotte. Параметры фармакокинетики тенофовира существенно не изменялись у пациентов с нарушениями печени, что указывало на отсутствие необходимости коррекции дозы. Средние (% CV) значения Cmax и AUC0–∞ тенофовира составляли 223 (34,8 %) нг/мл и 2050 (50,8 %) нг·ч/мл соответственно у лиц без нарушений печени, 289 (46,0 %) нг/мл и 2310 (43,5 %) нг·ч/мл у лиц с умеренными нарушениями функции печени и 305 (24,8 %) нг/мл и 2740 (44,0 %) нг·ч/мл у лиц с тяжёлыми нарушениями функции печени.

Внутриклеточная фармакокинетика. В мононуклеарных клетках периферической крови человека, не подвергающихся делению, период полувыведения тенофовира дифосфата составляет приблизительно 50 часов, тогда как у стимулированных фитогемагглютинином PBMC этот показатель составлял приблизительно 10 часов.

Ламивудин.

Ламивудин быстро всасывается после перорального применения.

Биодоступность ламивудина составляет 80–85 %.

После однократного приёма комбинации ламивудин/тенофововира дизопроксил фумарат 300 мг/300 мг у здоровых добровольцев среднее значение (±SD) ламивудина Cmax составило 2,24 мкг/мл (±0,69), а соответствующее значение AUC — 10,54 мкг·ч/мл (±2,94). Среднее значение (±SD) ламивудина Tmax составило 2,15 часа (±0,87). Одновременный приём ламивудина с пищей приводит к задержке tmax и снижению Cmax на 47 %. Однако количество всосавшегося ламивудина (по показателю AUC) не изменяется.

Распределение.

Исследования показали, что после внутривенного введения средний объём распределения ламивудина составляет 1,3 л/кг. Ламивудин демонстрирует линейную фармакокинетику в терапевтическом диапазоне доз и проявляет ограниченное связывание с основными белками плазмы крови (< 36 % сывороточного альбумина in vitro).

Метаболизм.

Ламивудин проходит через малый круг выведения. Ламивудин преимущественно выводится в неизменённом виде почками. Вероятность метаболической взаимодействия с ламивудином низка, поскольку незначительная часть ламивудина метаболизируется в печени (5–10 %) и уровень связывания с белками плазмы крови низкий.

Выведение.

Период полувыведения ламивудина составляет от 5 до 7 часов. Период полувыведения внутриклеточного ламивудина трифосфата — приблизительно 22 часа. Средний системный клиренс ламивудина составляет приблизительно 0,32 л/ч/кг с преобладающим почечным клиренсом (более 70 %), включая канальцевую секрецию через органическую катионную транспортную систему.

Особые группы пациентов.

Нарушения функции почек.

Исследования показали, что нарушения функции почек влияют на выведение ламивудина. Снижение дозы рекомендуется пациентам с клиренсом креатинина ≤ 50 мл/мин.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение взрослых, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому вспомогательному веществу.

Одновременное применение с дофетилидом.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Долутегравир.

Влияние других препаратов на фармакокинетику долутегравира.

При наличии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы необходимо избегать факторов, снижающих концентрацию долутегравира.

Долутегравир преимущественно выводится путем метаболизма под действием фермента UGT1A1. Долутегравир также является субстратом UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp и BCRP (белка резистентности рака молочной железы); таким образом, лекарственные средства, индуцирующие эти ферменты, могут снижать плазменную концентрацию долутегравира и уменьшать его терапевтический эффект. Одновременное применение долутегравира с другими лекарственными средствами, ингибирующими эти ферменты, может повышать плазменную концентрацию долутегравира.

Всасывание долутегравира снижается определёнными антацидными препаратами (см. таблицу 1).

Влияние долутегравира на фармакокинетику других препаратов.

In vivo долутегравир не влияет на мидазолам — детектор CYP3A4. На основании in vivo и in vitro данных, не ожидается влияния долутегравира на фармакокинетику лекарственных средств, являющихся субстратами любого основного фермента или транспортера, таких как CYP3A4, CYP2C9 и P-gp.

In vitro долутегравир ингибирует почечный белок-транспортер органических катионов 2 (OCT2) и мультипереносчик препаратов и транспортер токсинов экструзии 1 (MATE-1). In vivo у пациентов наблюдалось снижение клиренса креатинина на 10–14 % (секреторная фракция зависит от транспортеров OCT2 и MATE-1). In vivo долутегравир может повышать плазменные концентрации лекарственных средств, выведение которых зависит от OCT2 или MATE-1 (таких как дофетилид, метформин).

In vitro долутегравир ингибирует почечные транспортеры захвата субстратов — органические аніонные транспортеры OAT1 и OAT3. С учётом недостаточного влияния субстрата тенофовира на фармакокинетику ОАТ in vivo, ингибирование ОАТ1 in vivo маловероятно. Ингибирование OAT3 in vivo не изучалось. Долутегравир может увеличивать плазменные концентрации лекарственных средств, выведение которых зависит от OAT3.

Установленные и возможные взаимодействия с определёнными антиретровирусными и другими лекарственными средствами перечислены в таблице 1 ниже, в которой повышение обозначается символом ↑, снижение — ↓, отсутствие изменений — ↔, площадь под кривой «концентрация-время» — AUC, максимальная зарегистрированная концентрация — Cmax, концентрация в конце периода дозирования — Cτ.

Таблица 1

Взаимодействия лекарственных средств

Дети.

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.

Ламивудин и тенофовир

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.

С учетом результатов экспериментов in vitro и известного пути выведения тенофовира можно утверждать, что вероятность взаимодействий, опосредованных CYP450, между тенофовиром и другими лекарственными средствами низкая.

Ламивудин-опосредованные взаимодействия

Одновременное применение комбинации триметоприм/сульфаметоксазол повышает концентрацию ламивудина на 40 %. Коррекция дозы не требуется. Ламивудин не влияет на фармакокинетику триметоприма или сульфаметоксазола. Одновременное применение ламивудина с более высокими дозами ко-тримоксазола, применяемого для лечения пневмонии, вызванной Pneumocystis pneumonia, и токсоплазмоза, не рекомендуется.

Опосредованные тенофовиром взаимодействия

Диданозин. Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина не рекомендуется.

Лекарственные средства, выделяющиеся почками. Поскольку тенофовир в основном выводится почками, одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата с лекарственными средствами, угнетающими функцию почек или конкурирующими за активную тубулярную секрецию через транспортные белки hOAT1, hOAT3 или MRP4 (например, цидофовир), может увеличить концентрацию тенофовира и/или одновременно применяемых препаратов в плазме крови.

Следует избегать одновременного применения тенофовира дизопроксила фумарата с нефротоксичными лекарственными средствами (например, аминогликозиды, амфотерицин B, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, интерлейкин-2, ванкомицин, цидофовир).

С учетом того, что такролимус может влиять на функцию почек, рекомендуется тщательный контроль состояния пациента при его назначении вместе с тенофовиром дизопроксилом фумаратом.

Другие взаимодействия. Взаимодействия между комбинацией тенофовира дизопроксила фумарата и ламивудина в дозе 300 мг/300 мг и ингибиторами ВИЧ-протеазы, а также противовирусными агентами, кроме ингибиторов протеазы, приведены в таблице 2 (в которой повышение обозначается символом ↑, снижение — ↓, отсутствие изменений — ↔).

Таблица 2

Исследования с другими лекарственными средствами. Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических взаимодействий при применении ламивудина/тенофовира дизопроксила фумарата 300 мг/300 мг с индинавиром, эфавиренцем, нелфинавиром, саквинавиром (усиленным ритонавиром), метадоном, рибавирином, рифампицином, такролимусом или гормональным контрацептивом норгестимом/этинилэстрадиолом.

Влияние пищи. Препарат следует принимать во время еды, поскольку пища повышает биодоступность тенофовира.

Особенности применения.

Долутегравир.

Хотя эффективное подавление вируса антиретровирусными препаратами значительно снижает риск его передачи половым путем, полностью исключить остаточный риск нельзя. Необходимо принимать меры предосторожности для предотвращения передачи вируса в соответствии с национальными рекомендациями.

Резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, вызывающая особую озабоченность.

При принятии решения о применении долутегравира при резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы следует учитывать, что активность долутегравира существенно снижается при инфицировании пациента штаммами вируса, содержащими вторичные мутации Q148+ ≥ 2 из G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. Неясно, обеспечивает ли долутегравир дополнительную эффективность при наличии такой резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы.

Реакции повышенной чувствительности.

При применении долутегравира сообщалось о реакциях повышенной чувствительности, характеризующихся сыпью, структурными изменениями и иногда — дисфункцией органов, включая тяжелые реакции со стороны печени. Долутегравир и другие препараты, вызывающие подозрение в возможном возникновении реакций повышенной чувствительности, необходимо немедленно отменить, если появляются симптомы повышенной чувствительности (включая тяжелую сыпь или сыпь, сопровождающуюся повышением уровня печеночных ферментов, лихорадку, общее недомогание, утомляемость, боль в мышцах или суставах, образование пузырей, поражение полости рта, конъюнктивит, отек лица, эозинофилию, ангионевротический отек, но не ограничиваясь этим). Необходимо контролировать клиническое состояние, включая исследование уровня печеночных аминотрансфераз и билирубина. Задержка с отменой терапии долутегравиром или другими подозреваемыми в возможном возникновении реакций повышенной чувствительности действующими веществами после появления таких реакций может привести к развитию аллергической реакции, угрожающей жизни.

Синдром иммунной реактивации

У ВИЧ-инфицированных пациентах с тяжелым иммунодефицитом в момент начала комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические возбудители и вызвать серьезные клинические проявления или ухудшение симптомов. Обычно такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала КАРТ. Соответствующими примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или фокальные микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii. Любые воспалительные симптомы необходимо оценить и, при необходимости, начать лечение. Также сообщалось об аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса), возникающих в условиях реконструкции иммунной системы. Однако время возникновения заболеваний, о которых сообщалось, более вариабельно, и эти явления могут возникнуть спустя много месяцев после начала лечения.

У некоторых пациентов с одновременной инфекцией вирусом гепатита В и/или С наблюдалось повышение биохимических показателей функции печени в начале лечения долутегравиром. Рекомендуется контроль биохимических показателей функции печени у пациентов с одновременной инфекцией вирусом гепатита В и/или С. С особой осторожностью следует подходить к началу или поддержанию эффективной терапии гепатита В, если терапия на основе долутегравира начинается у пациентов с одновременной инфекцией вирусом гепатита В.

Оппортунистические инфекции.

Пациентов необходимо предупредить о том, что долутегравир или любой другой антиретровирусный препарат не излечивает ВИЧ-инфекцию и что у них могут развиться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Следовательно, пациенты должны оставаться под тщательным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения заболеваний, ассоциированных с ВИЧ-инфекцией.

Взаимодействия препаратов.

Если у пациента имеется резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо избегать факторов, снижающих эффект долутегравира. К таким факторам относятся одновременное применение лекарственных средств, снижающих концентрацию долутегравира (таких как антациды, содержащие магний/алюминий, биодобавки с железом и кальцием, поливитамины и стимуляторы, этравирин (без бустеров ингибиторов протеазы), типранавир/ритонавир, рифампицин, зверобой и некоторые противосудорожные препараты).

Долутегравир повышает концентрацию метформина. Для поддержания гликемического контроля может потребоваться коррекция дозы метформина при начале и завершении совместного лечения долутегравиром и метформином. Метформин выводится почками, поэтому важно контролировать функцию почек при совместном применении с долутегравиром. Комбинация этих препаратов может повысить риск лактоацидоза у пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности (стадия 3а, клиренс креатинина [CrCl] 45–59 мл/мин), поэтому рекомендуется особое внимание. Врачу следует рассмотреть возможность снижения дозы метформина.

Остеонекроз.

Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, бисфосфонатов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, повышенный индекс массы тела), случаи этого заболевания сообщались у пациентов с поздней стадией ВИЧ-инфекции и/или при длительном воздействии КАРТ. Пациентов необходимо предупредить о необходимости консультации с врачом, если у них возникли ломота и боль в суставах, скованность в суставах или затруднения движений.

Ламивудин и тенофовир.

Общие рекомендации. Пациенты пожилого возраста имеют повышенную вероятность ухудшения функции почек, поэтому следует соблюдать осторожность при лечении тенофовира дизопроксила фумаратом этих пациентов.

Перед началом терапии тенофовира дизопроксила фумаратом всем ВИЧ-инфицированным пациентам следует предложить анализ на антитела к ВИЧ.

Пациентам необходимо объяснить, что современная антиретровирусная терапия, включая терапию препаратом, не предотвращает передачу ВИЧ другим лицам половым путем или при контакте с кровью. Поэтому следует продолжать применять адекватные меры безопасности.

Совместное применение других лекарственных средств.

Препарат не следует применять с другими лекарственными средствами, содержащими ламивудин, тенофовира дизопроксила фумарат, адефовира дипивоксил, ламивудин или эмтрицитабин.

Не рекомендуется одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина. Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина увеличивает риск связанных с диданозином нежелательных явлений. Сообщалось о редких, иногда летальных случаях панкреатита и лактоацидоза. Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина в дозе 400 мг в сутки было связано со значительным снижением количества клеток CD4, возможно, из-за внутриклеточного взаимодействия, повышающего фосфорилированный (т.е. активный) диданозин. Сниженная доза 250 мг диданозина, применяемая во время терапии тенофовира дизопроксила фумарата, была связана с высокой частотой вирусологической неудачи лечения при нескольких исследованных комбинациях для лечения инфекции ВИЧ-1.

Тройная терапия нуклеозидами/нуклеотидами. Поступали сообщения о высокой частоте вирусологической неудачи лечения и появлении резистентности на ранней стадии у ВИЧ-пациентов, если тенофовира дизопроксила фумарат комбинировали с ламивудином и абакавиром, а также с ламивудином и диданозином по схеме введения 1 раз в сутки.

Функция почек. Тенофовир преимущественно выводится почками за счет сочетания гломерулярной фильтрации и канальцевой секреции. Таким образом, клиренс у пациентов с нарушением функции почек снижается. Безопасность применения тенофовира по отношению к почкам изучалась только у пациентов с незначительными нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 80 мл/мин). Пациентам с нарушением функции печени следует применять Виропил только в том случае, если польза превышает потенциальный риск от применения препарата.

У пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции почек в связи со снижением почечного клиренса период полувыведения ламивудина увеличивается. Пациентам с клиренсом креатинина < 50 мл/мин рекомендуется снижение дозы.

Пациентам с клиренсом креатинина < 50 мл/мин применение препарата Виропил не рекомендуется, поскольку невозможно уменьшить дозу действующего вещества комбинированного лекарственного средства.

Поступали сообщения о почечной недостаточности, нарушениях функции почек, повышении уровня креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони) при применении тенофовира дизопроксила фумарата в клинической практике.

Рекомендуется проведение расчета клиренса креатинина у всех пациентов до начала терапии тенофовира дизопроксила фумарата и наблюдение за функцией почек в ходе лечения при клинической необходимости. Регулярный мониторинг расчетного клиренса креатинина и уровня фосфата в сыворотке крови следует проводить у пациентов с риском развития почечной недостаточности.

Если уровень фосфата в сыворотке крови < 1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) или клиренс креатинина снижен до < 50 мл/мин у любого пациента, получающего тенофовира дизопроксила фумарат, следует провести повторную оценку функции почек в течение 1 недели, включая определение уровня глюкозы в крови, калия в крови и концентрации глюкозы в моче (см. раздел «Побочные реакции»). Также следует рассмотреть необходимость отмены лечения тенофовира дизопроксила фумарата пациентам со снижением клиренса креатинина до < 50 мл/мин или снижением уровня фосфата в сыворотке крови до < 1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л).

Следует избегать применения препарата одновременно с нефротоксичными лекарственными средствами (например, аминогликозидами, амфотерицином B, фоскарнетом, ганцикловиром, пентамидином, ванкомицином, цидофовиром и интерлейкином-2). Если избежать одновременного применения тенофовира дизопроксила фумарата и нефротоксичных средств невозможно, следует еженедельно проверять функцию почек.

Влияние на кости.

Тенофовира дизопроксила фумарат также может вызвать снижение минеральной плотности костей (МПК). У ВИЧ-инфицированных пациентов в ходе 144-недельного контролируемого клинического исследования, в котором сравнивали действие тенофовира дизопроксила фумарата со ставудином в комбинации с ламивудином и эфавирензом у взрослых пациентов, ранее не принимавших антиретровирусные препараты, в обеих экспериментальных группах наблюдали небольшое снижение минеральной плотности костей бедра и позвоночника. За 144 недели снижение МПК позвоночника и изменения биомаркеров костей были значительно больше в группе, получавшей тенофовира дизопроксила фумарат. Снижение минеральной плотности костей бедра было значимым в этой группе до 96-й недели лечения. Однако повышенного риска переломов или подтверждения клинически значимых аномалий костной ткани в течение 144 недель не наблюдалось.

В других исследованиях (проспективных и перекрестных) наиболее выраженное снижение МПК наблюдалось у пациентов, получавших тенофовира дизопроксила фумарат как часть схемы лечения, содержащей усиленный ингибитор протеазы. В целом, учитывая костные аномалии, связанные с тенофовиром дизопроксилом, и ограниченные данные за длительный период о влиянии тенофовира дизопроксила фумарата на здоровье костей и риск переломов, необходимо рассмотреть альтернативные схемы лечения для пациентов с остеопорозом, имеющих высокий риск переломов. Если возникает подозрение на костные аномалии, следует получить соответствующие консультации.

Остеонекроз. Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, злоупотребление алкоголем, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза происходили главным образом у пациентов с запущенной болезнью и/или при длительном применении комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентов следует предупредить о необходимости обращаться за медицинской помощью при появлении боли, ригидности суставов или нарушений движений.

Пациенты, одновременно инфицированные вирусом гепатита В и С.

У пациентов с хроническим гепатитом B или C, получающих антиретровирусную терапию, наблюдается повышенный риск возникновения серьезных и потенциально летальных побочных реакций со стороны печени. Врачам следует руководствоваться действующими рекомендациями по лечению ВИЧ-инфекции для надлежащего контроля ВИЧ-инфекции у пациентов, инфицированных вирусом гепатита В. При совместном применении с другими противовирусными препаратами для лечения гепатита В и С следует обратиться к соответствующей инструкции по медицинскому применению этих препаратов.

Ламивудин и тенофовир активны против вируса гепатита B при применении в составе антиретровирусной комбинированной терапии для контроля ВИЧ-инфекции. Комбинация тенофовира дизопроксила фумарата 300 мг и ламивудина 300 мг не изучалась для лечения вируса гепатита B.

Комбинация ламивудина и тенофовира дизопроксила фумарата 300 мг/300 мг не предназначена для лечения хронической инфекции вируса гепатита B.

После прекращения лечения комбинацией ламивудина и тенофовира дизопроксила фумарата 300 мг/300 мг у пациентов, одновременно инфицированных вирусом гепатита В и ВИЧ, может возникнуть тяжелое обострение гепатита. В течение не менее 6 месяцев после прекращения лечения ламивудином и тенофовира дизопроксила фумарата 300 мг/300 мг следует ежемесячно контролировать функциональное состояние печени по клиническим и лабораторным показателям. При необходимости может быть оправдано возобновление лечения гепатита B. Для пациентов с развитым заболеванием печени или циррозом прекращение лечения не рекомендуется, поскольку обострение гепатита после лечения может привести к печеночной декомпенсации.

Заболевания печени.

Больные с уже существующими печеночными дисфункциями, включая хронический активный гепатит, имеют повышенный риск нарушения функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии и должны находиться под медицинским наблюдением. При появлении признаков ухудшения состояния печени у таких пациентов следует рассмотреть возможность перерыва или прекращения лечения.

Лактоацидоз.

Лактоацидоз — это редкое, но тяжелое, потенциально опасное для жизни осложнение, связанное с применением нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИЗТ). Известно, что некоторые другие лекарственные средства данного класса могут вызвать лактоацидоз. Доклинические и клинические данные позволяют предположить, что риск возникновения лактоацидоза, характерный для класса аналогов нуклеозидов, очень низок для тенофовира дизопроксила фумарата. Однако этот риск не может быть исключен, поскольку тенофовир структурно подобен аналогам нуклеозидов. Лактоацидоз может возникнуть через несколько месяцев лечения НИЗТ. Гиперлактатемия у больных может протекать бессимптомно или привести к критическому состоянию, или проявляться неспецифическими симптомами, такими как одышка, утомляемость, тошнота, рвота, диарея и боль в животе. Женщины и пациенты с ожирением входят в группу риска возникновения ацидоза, связанного с применением НИЗТ.

Следует тщательно контролировать состояние пациентов с повышенным риском возникновения лактоацидоза. Пациенты с проявлениями симптомов лактоацидоза обычно имеют уровни молочной кислоты > 5 ммоль/л, таким пациентам лечение препаратом следует прекратить. Уровень молочной кислоты > 10 ммоль/л, как правило, требует неотложной медицинской помощи.

Липодистрофия.

У ВИЧ-инфицированных пациентов комбинированная антиретровирусная терапия вызывала перераспределение жировых отложений (липодистрофия). Данная побочная реакция характерна для некоторых других антиретровирусных лекарственных средств, однако влияние тенофовира на возникновение липодистрофии не доказано. При переходе с аналога тимидина (например, ставудин) на тенофовир отмечалось увеличение жировых отложений на конечностях у пациентов с липоатрофией. Более высокий риск липодистрофии наблюдался, например, у пациентов пожилого возраста или при более длительной антиретровирусной терапии и связанных с этим нарушениях обмена веществ. Клиническое обследование должно включать оценку физических признаков перераспределения жировых отложений. Необходимо измерение уровня липидов в сыворотке крови и глюкозы в крови, а также надлежащее лечение липидных расстройств.

Митохондриальные дисфункции. Было показано, что нуклеотидные и нуклеозидные аналоги in vitro и in vivo вызывают митохондриальные нарушения различной степени. Были сообщения о митохондриальных дисфункциях у ВИЧ-негативных младенцев, подвергшихся воздействию нуклеозидных аналогов in utero или в постнатальный период. Среди побочных реакций в основном сообщалось о гематологических нарушениях (анемия, нейтропения), метаболических нарушениях (гиперлактатемия, гиперлипидемия). На сегодняшний день неизвестно, имеют ли неврологические расстройства транзиторный или постоянный характер. Сообщалось о поздних неврологических нарушениях (гипертонус, судороги, аномальное поведение). Любому ребенку, даже с ВИЧ-негативным статусом, подвергшемуся воздействию нуклеозидных или нуклеотидных аналогов in utero, необходимо находиться под клиническим и лабораторным наблюдением. При появлении соответствующих симптомов необходимо провести полное обследование на предмет возникновения митохондриальных дисфункций. Также следует соблюдать рекомендации по применению антиретровирусной терапии беременным женщинам для предотвращения вертикальной трансмиссии ВИЧ.

Панкреатит.

Следует немедленно прекратить прием препарата, если появляются клинические симптомы или лабораторные нарушения, свидетельствующие о развитии панкреатита.

Синдром иммунного восстановления. У ВИЧ-инфицированных больных с тяжелым иммунодефицитом в начале лечения антиретровирусными препаратами может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматическую или резидуальную оппортунистическую инфекцию, что может привести к тяжелому клиническому состоянию или обострению симптомов. Обычно такие реакции возникают в течение первых недель или месяцев лечения антиретровирусными препаратами. Это может быть ретинит, вызванный цитомегаловирусом, инфекции, вызванные микобактериями или Pneumocystis jirovecii (P. carinii) pneumonia.

Вспомогательные вещества

Этот лекарственный препарат содержит натрий. Следует быть осторожным при применении пациентам, соблюдающим диету с контролируемым содержанием натрия.

Лекарственный препарат содержит лактозу, поэтому его не следует применять пациентам с редкой врожденной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Долутегравир.

Беременность.

Данные о применении долутегравира у беременных женщин ограничены. Влияние долутегравира на беременность у человека неизвестно. В исследованиях репродуктивной токсичности на животных долутегравир показал способность проникать через плаценту. Из-за потенциального риска возникновения дефектов нервной трубки, долутегравир следует применять в течение первого триместра беременности только в случае отсутствия альтернативы. Долутегравир можно применять во время беременности только в случае, если ожидаемая польза оправдывает потенциальный риск для плода.

Кормление грудью.

Неизвестно, выводится ли долутегравир с грудным молоком человека. Имеющиеся токсикологические данные исследований на животных показали экскрецию долутегравира с молоком. ВИЧ-инфицированным женщинам ни при каких обстоятельствах не рекомендуется кормить грудью младенцев, чтобы избежать передачи ВИЧ.

Ламивудин и тенофовир

Беременность

Исследования на животных не показали прямого или опосредованного вредного влияния тенофовира на беременность, развитие плода, роды или постнатальное развитие.

Клинические данные о влиянии тенофовира на беременность ограничены. Было исследовано достаточное количество беременных в I триместре, чтобы выявить по крайней мере двукратное увеличение риска общих врожденных пороков. Увеличения врожденных дефектов не наблюдалось.

Увеличения врожденных дефектов не наблюдалось также после применения ламивудина. Однако нельзя полностью исключить риск влияния на плод.

Ламивудин и тенофовира дизопроксила фумарат 300 мг/300 мг следует применять в период беременности только в случае, если потенциальная польза для женщины оправдывает риск для плода/ребенка.

Для назначения препарата данной категории пациентов следует рассмотреть действующие рекомендации по антиретровирусной терапии во время беременности (например, рекомендации ВОЗ).

Кормление грудью

Исследования на животных показали, что тенофовир проникает в грудное молоко. Неизвестно, проникает ли тенофовир в молоко человека.

Ламивудин проникает в молоко человека. Поэтому рекомендуется, чтобы женщины, получающие препарат, не кормили грудью.

Для назначения препарата следует руководствоваться действующими рекомендациями по лечению ВИЧ-инфекции и кормлению грудью (например, рекомендации ВОЗ). Наилучший вариант может отличаться в зависимости от местных условий.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований, которые изучали бы способность препарата влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами, не проводилось. Однако пациентов необходимо проинформировать о случаях возникновения головокружения при лечении тенофовира дизопроксила фумарата. При возникновении головокружения пациентам следует воздержаться от управления автотранспортом и работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

ВИЧ-инфицированным пациентам с резистентностью к другим лекарственным средствам класса ингибиторов интегразы, аналогичным долутегравиру 50 мг, ламивудину 300 мг и тенофовиру дизопроксила фумарату 300 мг, обычно назначают по 1 таблетке в сутки.

Таблетку запивают достаточным количеством жидкости, можно принимать независимо от приема пищи.

Дети.

Данное лекарственное средство не назначается детям.

Передозировка.

Долутегравир

На сегодняшний день опыт передозировки долутегравира ограничен.

На основании ограниченного опыта применения однократных высоких доз (до 250 мг у здоровых добровольцев) не было выявлено других специфических симптомов, кроме указанных в качестве побочных реакций. Специфического лечения при передозировке долутегравира не существует. В случае передозировки пациент должен получать симптоматическую терапию с соответствующим контролем, если это необходимо. Поскольку долутегравир в значительной степени связывается с белками плазмы крови, маловероятно, что он будет существенно удаляться при гемодиализе.

Ламивудин и тенофовир

В случае передозировки необходимо наблюдать за пациентом с целью выявления признаков токсичности. При необходимости следует применять стандартную поддерживающую терапию.

Тенофовир может удаляться при помощи гемодиализа, медианное значение клиренса тенофовира составляет 134 мл/мин. Выведение тенофовира с помощью перитонеального диализа не изучалось.

Ламивудин выводится при помощи гемодиализа, перитонеального диализа в очень небольших количествах (4-часовой диализ), поэтому при передозировке можно использовать непрерывный гемодиализ, хотя соответствующие исследования не проводились.

Побочные реакции.

Нежелательные реакции, которые считались потенциально связанными с применением долутегравира, указаны по системам органов, классам органов и абсолютной частоте возникновения. Частота возникновения определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 – < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100), редко (≥ 1/10 000 – < 1/1000), очень редко (< 1/10 000).

Таблица 3

Ламивудин+тенофовир

Нежелательные реакции, которые считались возможно связанными с применением ламивудина или тенофовира, указаны по системам организма, классам органов и абсолютной частоте их возникновения.

Частота возникновения определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 – < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100), редко (≥ 1/10 000 – < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), неизвестно (частота не может быть оценена по имеющимся данным).

Со стороны системы крови и лимфатической системы: нечасто – нейтропения, анемия (иногда тяжелая), тромбоцитопения; очень редко – истинная эритроцитарная апластическая анемия.

Со стороны обмена веществ: очень часто – гипофосфатемия; редко – лактоацидоз; неизвестно – гипокалиемия.

Со стороны нервной системы: очень часто – головокружение; часто – головная боль, бессонница; очень редко – периферическая нейропатия (парестезия).

Со стороны дыхательной системы: часто – кашель, симптомы простуды; очень редко – одышка.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – диарея, тошнота, рвота; часто – боль в животе/спазмы, метеоризм; редко – панкреатит, повышение уровня амилазы сыворотки.

Со стороны печеночной и желчевыводящей системы: нечасто – транзиторное повышение уровня печеночных ферментов; редко – гепатит; неизвестно – стеатоз печени.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто – сыпь, алопеция; неизвестно – рабдомиолиз, остеомаляция (проявляется болью в костях и редко приводит к переломам), мышечная слабость, миопатия, остеонекроз.

Со стороны мочевыделительной системы: редко – острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, проксимальная почечная тубулопатия (включая синдром Фанкони), повышение креатинина в сыворотке крови; очень редко – острый канальцевый некроз; неизвестно – нефрит (включая острый интерстициальный нефрит), нефрогенный диабет.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто – снижение минеральной плотности костной ткани.

Общие нарушения: часто – утомление, недомогание, лихорадка; очень редко – астения; неизвестно – синдром иммунного восстановления.

Прочие: повышенная утомляемость, недомогание, лихорадка.

В результате проксимальной почечной тубулопатии могут возникать такие побочные реакции, указанные выше: рабдомиолиз, остеомаляция (проявляется болью в костях и редко приводит к переломам), гипокалиемия, мышечная слабость, миопатия и гипофосфатемия. Эти реакции не считаются причинно связанными с применением тенофовира дизопроксила фумарата при отсутствии проксимальной почечной тубулопатии.

У пациентов с гепатитом В наблюдались клинические и лабораторные признаки обострения гепатита после прекращения противовирусной терапии. При применении комбинированных антиретровирусных лекарственных средств сообщалось о нарушениях обмена веществ, таких как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия.

Комбинированная антиретровирусная терапия была связана с перераспределением жира в организме (липодистрофия) у пациентов с ВИЧ-инфекцией, включая потерю периферического и подкожного жира, увеличение внутрибрюшного и висцерального жира, гипертрофию молочных желез и накопление жира в дорзоцервикальной области («бугор буйвола»).

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 30, 90 или 180 таблеток в пластиковом флаконе, содержащем контейнер с силикагелем.

По 30, 90 или 180 таблеток в пластиковом флаконе, содержащем контейнер с силикагелем; по 1 пластиковому флакону в картонной упаковке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Emcure Pharmaceuticals Ltd.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Участок № П-1 и П-2, И.Т.В.Т. Парк, Фаза II, МИДС, Хиндиwади, Пуна - 411 057, Махараштра, Индия.