Virapil

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale VIROPIL (VIROPIL)

Composizione:

Principi attivi: dolutegravir, lamivudina, tenofovir disoproxil fumarato;

1 compressa rivestita con film contiene dolutegravir sodico equivalente a dolutegravir 50 mg, lamivudina 300 mg, tenofovir disoproxil fumarato 300 mg;

Eccipienti: mannitolo (E 421), cellulosa microcristallina*, sodio carbossimetilamido, povidone, sodio stearyl fumarato, croscarmellosa sodica, lattosio monoidrato, amido pregelatinizzato, magnesio stearato, rivestimento Opadry II White 85F18422**;

* viene utilizzata cellulosa microcristallina Avicel PH 101 e Avicel PH 102.

** composizione del rivestimento Opadry II White 85F18422: alcool polivinilico, biossido di titanio (E 171), macrogol, talco.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse di forma capsuliforme, rivestite con film di colore bianco o quasi bianco, con impresso «HP553» su un lato e liscio sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antivirali ad azione diretta per uso sistemico. Agenti antivirali per il trattamento dell'infezione da HIV in combinazione. Codice ATC J05A R.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Dolutegravir

Meccanismo d'azione.

Il dolutegravir inibisce l'integrasi del VIH legandosi al sito attivo dell'enzima integrasi e bloccando la fase di integrazione del DNA retrovirale (acido desossiribonucleico, DNA), essenziale per il ciclo di replicazione del virus dell'immunodeficienza umana (VIH).

Lamivudina + tenofovir

Meccanismo d'azione ed effetti farmacodinamici. La lamivudina, enantiomero L del 2'-desossi-3'-tiacitidina, è un analogo dei nucleosidi. Il tenofovir disoproxil fumarato viene convertito in vivo in tenofovir, un monofosfato nucleosidico (nucleotide) analogo dell'adenosina monofosfato.

La lamivudina e il tenofovir sono fosforilati dagli enzimi cellulari per formare rispettivamente lamivudina trifosfato e tenofovir difosfato.

La lamivudina trifosfato e il tenofovir difosfato inibiscono competitivamente la trascrittasi inversa del VIH-1 (RT), causando l'interruzione della catena del DNA. Entrambe le sostanze sono attive contro VIH-1 e VIH-2, nonché contro il virus dell'epatite B.

Resistenza. Ceppi di VIH-1 con ridotta sensibilità al tenofovir e mutazione K65R nella trascrittasi inversa sono stati selezionati in vitro. La resistenza può svilupparsi anche in vivo in seguito a schemi terapeutici inefficaci contenenti tenofovir.

Negli studi clinici condotti su pazienti precedentemente trattati è stata valutata l'attività antivirale del tenofovir contro ceppi di VIH-1 resistenti agli inibitori nucleosidici. I risultati ottenuti indicano che i pazienti nei quali il VIH presentava 3 o più mutazioni associate agli analoghi della timidina (thymidine-analogue associated mutations – TAMs), comprese le mutazioni M41L o L210W della trascrittasi inversa, mostravano una risposta ridotta al trattamento con tenofovir.

In molti casi, quando uno schema terapeutico contenente lamivudina risulta inefficace (anche se meno frequentemente quando lo schema contiene un inibitore della proteasi potenziato con ritonavir), le mutazioni M184V possono emergere precocemente durante il trattamento. La mutazione M184V determina un elevato livello di resistenza alla lamivudina (riduzione della sensibilità superiore a 300 volte). La replicazione del virus con mutazione M184V è inferiore rispetto al virus selvaggio. I dati in vitro indicano che la prosecuzione del trattamento con lamivudina all'interno di una terapia antiretrovirale, nonostante lo sviluppo della mutazione M184V, potrebbe garantire un'attività antiretrovirale residua (probabilmente a causa di un'alterata capacità replicativa del virus). L'importanza clinica di questi dati non è stata stabilita. Pertanto, la prosecuzione del trattamento con lamivudina in presenza della mutazione M184V può essere considerata solo in caso di alto rischio di fallimento dello schema terapeutico principale a base di inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa.

La resistenza crociata indotta dalla mutazione M184V è limitata alla classe degli agenti antiretrovirali inibitori nucleosidici/nucleotidici. La mutazione M184V determina una resistenza crociata completa all'emtricitabina. L'attività antiretrovirale contro il VIH-1 resistente alla lamivudina è conservata per zidovudina e stavudina. L'abacavir conserva l'attività antiretrovirale contro il VIH-1 resistente alla lamivudina che presenta esclusivamente la mutazione M184V. La mutazione M184V determina una riduzione della sensibilità alla didanosina fino a 4 volte; l'importanza clinica di questo fenomeno è sconosciuta.

Risultati clinici. Quando tenofovir e lamivudina sono utilizzati in combinazione con efavirenz in pazienti precedentemente non trattati con VIH-1, la percentuale di pazienti con RNA del VIH < 50 copie/ml è stata del 76,3% e del 67,8% rispettivamente alle settimane 48 e 144.

Farmacocinetica.

Dolutegravir.

La farmacocinetica del dolutegravir è simile in soggetti sani e in pazienti infetti da VIH. La variabilità farmacocinetica del dolutegravir è bassa o media. Negli studi di Fase I condotti su volontari sani, il coefficiente di variazione percentuale (CV%) per l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) e la concentrazione massima (Cmax) è variato da ~20 a 40%, mentre per Cτ è stato compreso tra il 30 e il 65% in tutti gli studi. La variabilità farmacocinetica del dolutegravir è risultata maggiore nei pazienti infetti da VIH rispetto ai volontari sani. La variabilità intra-paziente (CVw%) è più bassa rispetto alla variabilità inter-paziente.

Assorbimento.

Il dolutegravir viene rapidamente assorbito dopo somministrazione orale, con un Tmax medio di 2–3 ore dopo l'assunzione della compressa.

L'assunzione di cibo aumenta il grado e rallenta la velocità di assorbimento del dolutegravir. La biodisponibilità del dolutegravir dipende dalla composizione del pasto: alimenti a basso, medio e alto contenuto di grassi aumentano l'AUC(0-∞) del dolutegravir rispettivamente del 33%, 41% e 66%, aumentano la Cmax rispettivamente del 46%, 52% e 67% e prolungano il Tmax a 3, 4 e 5 ore rispetto alle 2 ore in condizioni di digiuno. Tale aumento dei parametri farmacocinetici può essere clinicamente rilevante in pazienti con resistenza ai farmaci della classe degli inibitori dell'integrasi. Pertanto, il medicinale deve essere assunto con il cibo nei pazienti infetti da VIH con resistenza ai farmaci della classe degli inibitori dell'integrasi (vedere il paragrafo «Posologia e modo di somministrazione»).

La biodisponibilità assoluta del dolutegravir non è stata determinata.

Distribuzione.

Il dolutegravir presenta un'elevata capacità di legame (> 99%) con le proteine plasmatiche, come stabilito in base a dati in vitro. Il volume di distribuzione apparente è di 17–20 l nei pazienti infetti da VIH, in base all'analisi farmacocinetica di popolazione. I rapporti totali tra concentrazioni di radioattività legata al farmaco nel sangue e nel plasma variano tra 0,441 e 0,535, indicando un legame minimo della radioattività con i componenti cellulari del sangue. La frazione non legata di dolutegravir nel plasma aumenta in caso di bassi livelli di albumina sierica (< 35 g/l), come osservabile in pazienti con insufficienza epatica di grado medio.

Il dolutegravir è rilevabile nel liquido cerebrospinale (CSF). In 13 pazienti precedentemente non trattati e attualmente in terapia stabile con dolutegravir in combinazione con abacavir/lamivudina, la concentrazione di dolutegravir nel CSF è risultata in media pari a 18 ng/ml (livello corrispondente alla concentrazione della frazione non legata nel plasma e superiore all'IC50).

Il dolutegravir è rilevabile nei tratti genitali maschili e femminili. L'AUC nelle secrezioni cervicali-vaginali, nel tessuto cervicale e nel tessuto vaginale è risultata pari al 6–10% del corrispondente valore plasmatico a stato stazionario. L'AUC nel liquido seminale e nel tessuto rettale è risultata rispettivamente pari al 7% e al 17% del corrispondente valore plasmatico a stato stazionario.

Biotrasformazione.

Il dolutegravir è principalmente metabolizzato attraverso il processo di glucuronizzazione mediato dall'enzima UGT1A1 e in misura minore dall'enzima CYP3A. Il dolutegravir circola principalmente nel plasma; l'eliminazione renale della sostanza attiva invariata è molto bassa (< 1% della dose). Il 53% della dose totale del farmaco somministrato per via orale viene eliminato in forma invariata con le feci. Non è noto se ciò sia completamente o parzialmente dovuto al farmaco non assorbito o all'escrezione biliare del coniugato glucuronico, che potrebbe successivamente degradarsi con riformazione del composto originale nel lume intestinale. Il 32% della dose totale del farmaco somministrato per via orale viene escreto nelle urine come glucuronide del dolutegravir (18,9% della dose totale), metabolita N-dealchilato (3,6% della dose totale) e metabolita formato attraverso ossidazione sul carbonio benzilico (3% della dose totale).

Eliminazione.

Il tempo di dimezzamento del dolutegravir è di circa 14 ore. La clearance apparente totale del farmaco dal plasma (CL/F) è di circa 1 l/ora nei pazienti infetti da VIH, come determinato in base all'analisi farmacocinetica di popolazione.

Tenofovir disoproxil fumarato

Il tenofovir disoproxil fumarato è un estere solubile in acqua, un profarmaco che viene rapidamente convertito in vivo in tenofovir e formaldeide.

Il tenofovir viene convertito intracellularmente in tenofovir monofosfato e nel componente attivo tenofovir difosfato.

Assorbimento.

Dopo somministrazione orale ai pazienti infetti da VIH, il tenofovir disoproxil fumarato viene rapidamente assorbito e convertito in tenofovir. Dopo somministrazione singola di una dose combinata di lamivudina/tenofovir disoproxil fumarato 300 mg/300 mg a volontari sani, il valore medio di Cmax (±SD) di tenofovir è risultato pari a 312 (±68) ng/ml e l'AUC pari a 2754 ng·h/ml (±586). Il valore medio (±SD) di Tmax di tenofovir è risultato pari a 2,06 (±0,61) ore.

Dopo somministrazione orale di tenofovir disoproxil fumarato a digiuno, la biodisponibilità orale nei pazienti è di circa il 25%. L'assunzione di tenofovir disoproxil fumarato con un pasto ricco di grassi aumenta la biodisponibilità orale, con un incremento dell'AUC di tenofovir di circa il 40% e della Cmax di circa il 14%. Tuttavia, l'assunzione di tenofovir disoproxil fumarato con un pasto leggero non ha un effetto sostanziale sulla farmacocinetica di tenofovir.

Distribuzione.

Dopo somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione allo stato stazionario di tenofovir è di circa 800 ml/kg. Il legame in vitro di tenofovir con le proteine plasmatiche o sieriche è inferiore allo 0,7% e al 7,2% rispettivamente nell'intervallo di concentrazioni di tenofovir compreso tra 0,01 e 25 µg/ml.

Eliminazione.

Il tenofovir viene principalmente eliminato dai reni sia per filtrazione che attraverso il sistema di trasporto tubulare attivo; dopo somministrazione endovenosa, circa il 70–80% della dose viene escreto in forma invariata nelle urine. La clearance totale è osservata a un livello di circa 230 ml/ora/kg (circa 300 ml/min). La clearance renale è osservata a un livello pari alla velocità di filtrazione glomerulare di circa 160 ml/ora/kg (circa 210 ml/min). Ciò indica che la secrezione tubulare è una componente importante nell'eliminazione di tenofovir. Dopo somministrazione orale, il tempo di dimezzamento finale di tenofovir è compreso tra 12 e 18 ore.

Uno studio ha dimostrato che il tenofovir viene eliminato attraverso la secrezione tubulare attiva, attraversando le cellule dei tubuli prossimali tramite i trasportatori di ioni organici umani (hOAT) 1 e 3 ed escreto nelle urine tramite la proteina resistente a molti farmaci 4 (multidrug resistant protein 4 – MRP 4).

Studi in vitro hanno mostrato che né il tenofovir né il tenofovir disoproxil fumarato sono substrati del sistema enzimatico CYP450.

Età e sesso.

I dati limitati sugli studi di tenofovir nelle donne indicano che il sesso non ha un'influenza significativa sulla farmacocinetica di tenofovir. Studi farmacocinetici nei bambini e negli adolescenti (fino a 18 anni) e nei pazienti anziani (oltre i 65 anni) non sono stati condotti.

Alterazioni renali.

I parametri farmacocinetici di tenofovir sono stati determinati dopo somministrazione di una dose singola di 245 mg di tenofovir disoproxil a 40 pazienti non infetti da VIH e da HBV con alterazioni renali di diverso grado, definite in base al valore basale di clearance della creatinina (CrCl) (funzione renale normale se CrCl > 80 ml/min; lieve alterazione se CrCl 50–79 ml/min; moderata se CrCl 30–49 ml/min; grave se CrCl 10–29 ml/min). Rispetto ai pazienti con funzione renale normale, l'esposizione media (% CV) di tenofovir è aumentata da 2 185 (12%) ng·h/ml nei soggetti con CrCl > 80 ml/min a 3 064 (30%) ng·h/ml, 6 009 (42%) ng·h/ml e 15 985 (45%) ng·h/ml rispettivamente nei pazienti con alterazioni lievi, moderate e gravi della funzione renale. Si prevede che l'aumento dell'intervallo tra le somministrazioni del farmaco porti a concentrazioni plasmatiche di picco più elevate e a livelli più bassi di Cmin nei pazienti con alterazioni renali rispetto ai pazienti con funzione renale normale. L'importanza clinica di ciò è sconosciuta.

Nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale (CrCl < 10 ml/min) che richiedono emodialisi, le concentrazioni di tenofovir tra le sedute di dialisi aumentano significativamente entro 48 ore, raggiungendo un valore medio di Cmax pari a 1 032 ng/ml e un valore medio di AUC0-48h pari a 42 857 ng·h/ml.

Si raccomanda di modificare l'intervallo tra le somministrazioni di tenofovir disoproxil fumarato alla dose di 245 mg nei pazienti con clearance della creatinina < 50 ml/min e nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale che richiedono dialisi (vedere il paragrafo «Posologia e modo di somministrazione»).

La farmacocinetica di tenofovir nei pazienti non sottoposti a emodialisi con clearance della creatinina < 10 ml/min e nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale sottoposti a dialisi peritoneale o altre forme di dialisi non è stata studiata.

Alterazioni epatiche. Una dose singola di tenofovir disoproxil 245 mg è stata somministrata a pazienti non infetti da VIH e da epatite B con diversi gradi di alterazioni epatiche, classificate secondo la classificazione di Child-Pugh-Turcotte. I parametri farmacocinetici di tenofovir non sono significativamente modificati nei pazienti con alterazioni epatiche, indicando l'assenza di necessità di aggiustamento della dose. I valori medi (% CV) di Cmax e AUC0-∞ di tenofovir sono risultati rispettivamente di 223 (34,8%) ng/ml e 2050 (50,8%) ng·h/ml in soggetti senza alterazioni epatiche, 289 (46,0%) ng/ml e 2310 (43,5%) ng·h/ml in soggetti con alterazioni epatiche moderate e 305 (24,8%) ng/ml e 2740 (44,0%) ng·h/ml in soggetti con alterazioni epatiche gravi.

Farmacocinetica intracellulare. Nei monociti della periferia del sangue umano non proliferanti, il tempo di dimezzamento di tenofovir difosfato è di circa 50 ore, mentre in PBMC stimolati con fitoemagglutinina è di circa 10 ore.

Lamivudina.

La lamivudina viene rapidamente assorbita dopo somministrazione orale.

La biodisponibilità della lamivudina è del 80–85%.

Dopo somministrazione singola di una combinazione di lamivudina/tenofovir disoproxil fumarato 300 mg/300 mg a volontari sani, il valore medio (±SD) di Cmax di lamivudina è risultato pari a 2,24 µg/ml (±0,69) e il corrispondente valore di AUC pari a 10,54 µg·h/ml (±2,94). Il valore medio (±SD) di Tmax di lamivudina è risultato pari a 2,15 ore (±0,87). La somministrazione contemporanea di lamivudina con cibo determina un ritardo di tmax e una riduzione della Cmax del 47%. Tuttavia, la quantità di lamivudina assorbita (secondo l'indice AUC) non cambia.

Distribuzione.

Gli studi hanno mostrato che dopo somministrazione endovenosa il volume medio di distribuzione della lamivudina è di 1,3 l/kg. La lamivudina dimostra una farmacocinetica lineare nell'intervallo terapeutico delle dosi e presenta un legame limitato con le principali proteine plasmatiche (< 36% di albumina sierica in vitro).

Metabolismo.

La lamivudina subisce un piccolo ciclo di eliminazione. La lamivudina viene principalmente eliminata in forma invariata dai reni. La probabilità di interazioni metaboliche con lamivudina è bassa poiché una piccola quantità di lamivudina viene metabolizzata dal fegato (5–10%) e il legame con le proteine plasmatiche è basso.

Eliminazione.

Il tempo di dimezzamento della lamivudina è compreso tra 5 e 7 ore. Il tempo di dimezzamento intracellulare della lamivudina trifosfato è di circa 22 ore. La clearance sistemica media della lamivudina è di circa 0,32 l/ora/kg con clearance prevalentemente renale (oltre il 70%), inclusa la secrezione tubulare attraverso il sistema di trasporto cationico organico.

Gruppi di pazienti particolari.

Alterazioni renali.

Gli studi hanno dimostrato che le alterazioni renali influenzano l'eliminazione della lamivudina. La riduzione della dose è raccomandata nei pazienti con clearance della creatinina ≤ 50 ml/min.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento di adulti infettati dal virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a qualsiasi eccipiente.

Somministrazione concomitante con dofetilide.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Dolutegravir.

Effetto di altri farmaci sulla farmacocinetica del dolutegravir.

In caso di resistenza ai farmaci della classe degli inibitori dell'integrasi, è necessario evitare fattori che riducono la concentrazione di dolutegravir.

Il dolutegravir è principalmente eliminato attraverso il metabolismo mediato dall'enzima UGT1A1. Il dolutegravir è inoltre un substrato di UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp e BCRP (proteina di resistenza al cancro della mammella); pertanto, i medicinali che inducono questi enzimi possono ridurre la concentrazione plasmatica di dolutegravir e diminuirne l'effetto terapeutico. La somministrazione concomitante di dolutegravir con altri farmaci che inibiscono questi enzimi può aumentare la concentrazione plasmatica di dolutegravir.

L'assorbimento del dolutegravir è ridotto da alcuni farmaci antiacidi (vedere tabella 1).

Effetto del dolutegravir sulla farmacocinetica di altri farmaci.

In vivo, il dolutegravir non influenza il midazolam – un marcatore del CYP3A4. Sulla base di dati in vivo e in vitro, non è previsto un effetto del dolutegravir sulla farmacocinetica dei farmaci che sono substrati di enzimi o trasportatori principali come CYP3A4, CYP2C9 o P-gp.

In vitro, il dolutegravir inibisce il trasportatore renale di cationi organici 2 (OCT2) e il trasportatore multiresistente e di escrezione di tossine 1 (MATE-1). In vivo, nei pazienti è stato osservato una riduzione del clearance della creatinina del 10-14% (la frazione secretoria dipende dai trasportatori OCT2 e MATE-1). In vivo, il dolutegravir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di farmaci il cui eliminazione dipende da OCT2 o MATE-1 (come dofetilide, metformina).

In vitro, il dolutegravir inibisce i trasportatori renali di uptake dei substrati, ovvero i trasportatori di anioni organici OAT1 e OAT3. Considerando l'insufficiente impatto del substrato tenofovir sulla farmacocinetica degli OAT in vivo, è improbabile un'inibizione di OAT1 in vivo. L'inibizione di OAT3 non è stata studiata in vivo. Il dolutegravir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di farmaci il cui eliminazione dipende da OAT3.

Le interazioni stabilite e potenziali con specifici farmaci antiretrovirali e altri medicinali sono elencate nella tabella 1 riportata di seguito, in cui l'aumento è indicato dal simbolo ↑, la riduzione da ↓, l'assenza di variazione da ↔, l'area sotto la curva concentrazione-tempo da AUC, la concentrazione massima registrata da Cmax e la concentrazione al termine dell'intervallo di dosaggio da Cτ.

Tabella 1

Interazioni tra farmaci

Bambini.

Gli studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti.

Lamivudina e tenofovir

Gli studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti.

Sulla base dei risultati degli esperimenti in vitro e del noto percorso di eliminazione del tenofovir, si può affermare che la probabilità di interazioni mediate dal CYP450 tra tenofovir e altri medicinali è bassa.

Interazioni mediate dalla lamivudina

L’associazione contemporanea di trimetoprim/sulfametossazolo aumenta del 40% la concentrazione di lamivudina. Non è necessaria alcuna correzione della dose. La lamivudina non influenza la farmacocinetica del trimetoprim o dello sulfametossazolo. L’associazione contemporanea di lamivudina con dosi più elevate di co-trimoxazolo utilizzate per il trattamento della pneumocistosi e della toxoplasmosi non è raccomandata.

Interazioni mediate dal tenofovir

Didanosina. L’associazione contemporanea di tenofovir disoproxil fumarato e didanosina non è raccomandata.

Medicinali eliminati attraverso i reni. Poiché il tenofovir viene principalmente eliminato dai reni, l’associazione contemporanea di tenofovir disoproxil fumarato con medicinali che inibiscono la funzionalità renale o competono per la secrezione tubulare attiva tramite i trasportatori hOAT1, hOAT3 o MRP4 (ad esempio cidofovir) può aumentare la concentrazione plasmatica del tenofovir e/o dei medicinali somministrati contemporaneamente.

Si deve evitare l’associazione contemporanea di tenofovir disoproxil fumarato con medicinali nefrotossici (ad esempio aminoglicosidi, anfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleuchina-2).

Poiché il tacrolimus può influenzare la funzionalità renale, si raccomanda un monitoraggio attento del paziente quando viene somministrato insieme al tenofovir disoproxil fumarato.

Altre interazioni. Le interazioni tra la combinazione di tenofovir disoproxil fumarato e lamivudina in dose di 300 mg/300 mg e gli inibitori della proteasi dell'HIV, nonché gli agenti antivirali diversi dagli inibitori della proteasi, sono riportate nella tabella 2 (in cui l'aumento è indicato dal simbolo ↑, la riduzione con ↓, l'assenza di variazione con ↔).

Tabella 2

Studi effettuati con altri medicinali. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative quando lamivudina/tenofovir disoproxil fumarato 300 mg/300 mg è stato somministrato con indinavir, efavirenz, nelfinavir, saquinavir (potenziato con ritonavir), metadone, ribavirina, rifampicina, tacrolimus o con il contraccettivo ormonale norgestimolo/etinilestradiolo.

Effetto del cibo. Il medicinale deve essere assunto durante i pasti poiché il cibo aumenta la biodisponibilità del tenofovir.

Caratteristiche d'uso.

Dolutegravir.

Sebbene sia stato dimostrato che una efficace soppressione virale ottenuta con terapia antiretrovirale riduce significativamente il rischio di trasmissione sessuale del virus, non si può escludere un rischio residuo. Devono essere adottate misure preventive per prevenire la trasmissione del virus in conformità con le raccomandazioni nazionali.

Resistenza ai farmaci della classe degli inibitori dell'integrase, motivo di particolare preoccupazione.

Nella decisione di utilizzare dolutegravir in caso di resistenza ai farmaci della classe degli inibitori dell'integrase, si deve considerare che l'attività di dolutegravir è significativamente ridotta nei pazienti infettati da ceppi virali che presentano le mutazioni secondarie Q148+ ≥ 2 tra G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. Non è chiaro quanto dolutegravir possa fornire un beneficio aggiuntivo in presenza di tale resistenza agli inibitori dell'integrase.

Reazioni di ipersensibilità.

Durante l'uso di dolutegravir sono state segnalate reazioni di ipersensibilità caratterizzate da eruzioni cutanee, alterazioni strutturali e, talvolta, disfunzione d'organo, inclusi gravi effetti epatici. Dolutegravir e altri farmaci sospettati di causare reazioni di ipersensibilità devono essere immediatamente interrotti se compaiono sintomi di ipersensibilità (inclusi eruzioni cutanee gravi o eruzioni accompagnate da aumento degli enzimi epatici, febbre, malessere generale, affaticamento, dolori muscolari o articolari, formazione di bolle, lesioni orali, congiuntivite, edema facciale, eosinofilia, angioedema, ma non solo). Si deve monitorare lo stato clinico, inclusi esami degli enzimi epatici aminotransferasi e della bilirubina. Ritardi nell'interruzione del trattamento con dolutegravir o con altri principi attivi sospetti dopo l'insorgenza di una reazione di ipersensibilità possono portare a una reazione allergica potenzialmente letale.

Sindrome da ricostituzione immunitaria.

Nei pazienti con infezione da HIV e grave immunodeficienza al momento dell'inizio della terapia antiretrovirale combinata (TAR), può verificarsi una reazione infiammatoria a patogeni opportunistici asintomatici o residui, causando manifestazioni cliniche gravi o peggioramento dei sintomi. Tali reazioni si osservano tipicamente nelle prime settimane o mesi dopo l'inizio della TAR. Esempi appropriati includono la retinite da citomegalovirus, infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jirovecii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e, se necessario, deve essere avviato un trattamento. Sono stati segnalati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves) che si verificano durante la ricostruzione immunitaria. Tuttavia, il tempo di insorgenza riportato è più variabile e questi eventi possono manifestarsi molti mesi dopo l'inizio del trattamento.

In alcuni pazienti con infezione concomitante da virus dell'epatite B e/o C, si è osservato un aumento dei parametri biochimici della funzionalità epatica all'inizio del trattamento con dolutegravir. Si raccomanda il monitoraggio dei parametri biochimici della funzionalità epatica nei pazienti con infezione concomitante da virus dell'epatite B e/o C. Si deve prestare particolare attenzione all'inizio o al mantenimento di una terapia efficace contro l'epatite B quando la terapia a base di dolutegravir viene avviata in pazienti con infezione concomitante da virus dell'epatite B.

Infezioni opportuniste.

I pazienti devono essere informati che dolutegravir o qualsiasi altro farmaco antiretrovirale non cura l'infezione da HIV e che possono sviluppare infezioni opportuniste e altre complicanze dell'infezione da HIV. Pertanto, i pazienti devono rimanere sotto stretta osservazione clinica da parte di medici esperti nel trattamento delle malattie associate all'HIV.

Interazioni tra farmaci.

Se un paziente presenta resistenza ai farmaci della classe degli inibitori dell'integrase, si devono evitare fattori che riducono l'effetto di dolutegravir. Tali fattori includono l'uso concomitante di farmaci che riducono la concentrazione di dolutegravir (come antiacidi contenenti magnesio/alluminio, integratori di ferro e calcio, multivitaminici e stimolanti, etravirina (senza inibitori della proteasi potenziati), tipranavir/ritonavir, rifampicina, erba di San Giovanni e alcuni farmaci antiepilettici).

Dolutegravir aumenta la concentrazione di metformina. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di metformina all'inizio e alla fine della terapia concomitante con dolutegravir e metformina per mantenere un controllo glicemico adeguato. La metformina viene eliminata dai reni, quindi è importante monitorare la funzionalità renale quando si utilizza in combinazione con dolutegravir. La combinazione di questi farmaci può aumentare il rischio di acidosi lattica nei pazienti con insufficienza renale moderata (stadio 3a, clearance della creatinina [CrCl] 45–59 ml/min), pertanto si raccomanda particolare attenzione. Il medico deve considerare la possibilità di ridurre la dose di metformina.

Osteonecrosi.

Sebbene l'eziologia dell'osteonecrosi sia considerata multifattoriale (incluso l'uso di corticosteroidi, bifosfonati, consumo di alcol, grave immunosoppressione, indice di massa corporea elevato), sono stati segnalati casi di questa patologia in pazienti con infezione da HIV in stadio avanzato e/o dopo un'esposizione prolungata alla TAR. I pazienti devono essere informati della necessità di consultare un medico se sviluppano dolore osseo, rigidità articolare o difficoltà motorie.

Lamivudina e tenofovir.

Raccomandazioni generali. I pazienti anziani hanno una maggiore probabilità di compromissione della funzionalità renale, pertanto si deve usare cautela nel trattare questi pazienti con tenofovir disoproxil fumarato.

Prima di iniziare la terapia con tenofovir disoproxil fumarato, tutti i pazienti con infezione da HIV devono essere sottoposti a test per gli anticorpi anti-HIV.

I pazienti devono essere informati che la terapia antiretrovirale moderna, inclusa la terapia con questo farmaco, non previene la trasmissione dell'HIV ad altre persone per via sessuale o attraverso il contatto con il sangue. Pertanto, devono continuare a prendere adeguate precauzioni.

Uso concomitante di altri farmaci.

Il farmaco non deve essere utilizzato con altri medicinali contenenti lamivudina, tenofovir disoproxil fumarato, addefovir dipivoxil, lamivudina o emtricitabina.

Non è raccomandato l'uso concomitante di tenofovir disoproxil fumarato e didanosina. L'uso concomitante di tenofovir disoproxil fumarato e didanosina aumenta il rischio di effetti avversi legati alla didanosina. Sono stati segnalati casi rari, talvolta fatali, di pancreatite e acidosi lattica. L'uso concomitante di tenofovir disoproxil fumarato e didanosina in dosi di 400 mg al giorno è stato associato a una significativa riduzione del numero di cellule CD4, probabilmente a causa di un'interazione intracellulare che aumenta la didanosina fosforilata (cioè attiva). Una dose ridotta di 250 mg di didanosina somministrata durante la terapia con tenofovir disoproxil fumarato è stata associata a un'elevata frequenza di fallimento virologico in diversi schemi di trattamento studiati per l'infezione da HIV-1.

Terapia tripla con nucleosidi/nucleotidi. Sono state segnalate alte frequenze di fallimento virologico e comparsa di resistenza precoce nei pazienti con infezione da HIV quando tenofovir disoproxil fumarato è stato combinato con lamivudina e abacavir, o con lamivudina e didanosina secondo uno schema di somministrazione una volta al giorno.

Funzionalità renale. Il tenofovir viene principalmente eliminato dai reni attraverso una combinazione di filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. Pertanto, la clearance nei pazienti con compromissione renale è ridotta. La sicurezza renale dell'uso di tenofovir è stata studiata solo in pazienti con lieve compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 80 ml/min). Il farmaco Virapil deve essere somministrato ai pazienti con compromissione epatica solo se il beneficio supera il rischio potenziale derivante dall'uso del farmaco.

Nei pazienti con compromissione renale moderata o grave, a causa della ridotta clearance renale, aumenta il tempo di dimezzamento della lamivudina. Nei pazienti con clearance della creatinina < 50 ml/min si raccomanda una riduzione della dose.

L'uso del farmaco Virapil non è raccomandato nei pazienti con clearance della creatinina < 50 ml/min poiché non è possibile ridurre la dose del principio attivo del farmaco combinato.

Sono state segnalate insufficienza renale, alterazioni renali, aumento della creatinina, ipofosfatemia e tubulopatia prossimale (incluso il sindromo di Fanconi) con l'uso di tenofovir disoproxil fumarato nella pratica clinica.

Si raccomanda il calcolo della clearance della creatinina in tutti i pazienti prima dell'inizio della terapia con tenofovir disoproxil fumarato e il monitoraggio della funzionalità renale durante il trattamento se clinicamente necessario. Un monitoraggio regolare della clearance stimata della creatinina e del fosfato nel siero è raccomandato nei pazienti a rischio di sviluppare insufficienza renale.

Se il livello di fosfato nel siero è < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) o la clearance della creatinina è ridotta a < 50 ml/min in qualsiasi paziente in trattamento con tenofovir disoproxil fumarato, si deve effettuare una nuova valutazione della funzionalità renale entro una settimana, inclusa la determinazione del glucosio ematico, del potassio ematico e della glucosuria (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Si deve anche considerare la necessità di interrompere il trattamento con tenofovir disoproxil fumarato nei pazienti con clearance della creatinina ridotta a < 50 ml/min o livello di fosfato nel siero ridotto a < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l).

Si deve evitare l'uso concomitante del farmaco con agenti nefrotossici (ad esempio aminoglicosidi, anfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir e interleuchina-2). Se non è possibile evitare l'uso concomitante di tenofovir disoproxil fumarato e agenti nefrotossici, si deve monitorare settimanalmente la funzionalità renale.

Effetto sulle ossa.

Tenofovir disoproxil fumarato può anche causare una riduzione della densità minerale ossea (DMO). In uno studio clinico controllato di 144 settimane in pazienti con infezione da HIV, in cui si confrontava tenofovir disoproxil fumarato con stavudina in combinazione con lamivudina ed efavirenz in adulti non precedentemente trattati con farmaci antiretrovirali, entrambi i gruppi sperimentali hanno mostrato una lieve riduzione della DMO del femore e della colonna vertebrale. Dopo 144 settimane, la riduzione della DMO vertebrale e i cambiamenti nei biomarcatori ossei sono stati significativamente maggiori nel gruppo che riceveva tenofovir disoproxil fumarato. La riduzione della DMO del femore è stata significativa in questo gruppo fino alla settimana 96. Tuttavia, non è stato osservato un aumento del rischio di fratture o anomalie ossee clinicamente significative entro 144 settimane.

In altri studi (prospettici e incrociati), la riduzione più marcata della DMO si è verificata nei pazienti che ricevevano tenofovir disoproxil fumarato come parte di uno schema contenente un inibitore della proteasi potenziato. Nel complesso, considerando le anomalie ossee associate a tenofovir disoproxil e i dati limitati a lungo termine sull'impatto di tenofovir disoproxil fumarato sulla salute ossea e sul rischio di fratture, si devono considerare schemi terapeutici alternativi per i pazienti con osteoporosi e alto rischio di fratture. Se si sospetta un'anomalia ossea, si devono ottenere le opportune consulenze specialistiche.

Osteonecrosi. Sebbene l'eziologia dell'osteonecrosi sia considerata multifattoriale (incluso l'uso di corticosteroidi, abuso di alcol, grave immunosoppressione, elevato indice di massa corporea), i casi di osteonecrosi si sono verificati principalmente in pazienti con malattia avanzata e/o dopo un uso prolungato della terapia antiretrovirale combinata. I pazienti devono essere informati della necessità di cercare assistenza medica in caso di dolore, rigidità articolare o disturbi del movimento.

Pazienti con infezione concomitante da virus dell'epatite B e C.

Nei pazienti con epatite B o C cronica in trattamento antiretrovirale, il rischio di gravi e potenzialmente letali effetti indesiderati epatici è aumentato. I medici devono seguire le raccomandazioni vigenti per il controllo dell'infezione da HIV nei pazienti infettati dal virus dell'epatite B. In caso di uso concomitante con altri farmaci antivirali per il trattamento dell'epatite B e C, si deve consultare il foglio illustrativo appropriato di questi farmaci.

Lamivudina e tenofovir sono attivi contro il virus dell'epatite B quando utilizzati come parte di una terapia antiretrovirale combinata per il controllo dell'infezione da HIV. La combinazione di tenofovir disoproxil fumarato 300 mg e lamivudina 300 mg non è stata studiata per il trattamento dell'epatite B.

La combinazione di lamivudina e tenofovir disoproxil fumarato 300 mg/300 mg non è indicata per il trattamento dell'infezione cronica da virus dell'epatite B.

Dopo l'interruzione del trattamento con la combinazione di lamivudina e tenofovir disoproxil fumarato 300 mg/300 mg in pazienti con infezione concomitante da virus dell'epatite B e HIV, può verificarsi un grave peggioramento dell'epatite. Per almeno 6 mesi dopo l'interruzione del trattamento con lamivudina e tenofovir disoproxil fumarato 300 mg/300 mg, si deve monitorare mensilmente la funzionalità epatica con esami clinici e di laboratorio. Se necessario, può essere giustificato il ripristino del trattamento per l'epatite B. L'interruzione del trattamento non è raccomandata nei pazienti con malattia epatica avanzata o cirrosi, poiché l'aggravamento dell'epatite dopo il trattamento può portare a una scompensazione epatica.

Malattie epatiche.

I pazienti con disfunzioni epatiche preesistenti, inclusa epatite cronica attiva, hanno un rischio aumentato di alterazioni della funzionalità epatica durante la terapia antiretrovirale combinata e devono essere sottoposti a monitoraggio medico. In caso di segni di peggioramento della funzionalità epatica in questi pazienti, si deve considerare la possibilità di interrompere o sospendere il trattamento.

Acidosi lattica.

L'acidosi lattica è una complicanza rara ma grave e potenzialmente letale associata all'uso di inibitori della trascrittasi inversa nucleosidici (NRTI). È noto che alcuni altri farmaci di questa classe possono causare acidosi lattica. Dati preclinici e clinici suggeriscono che il rischio di acidosi lattica, tipico della classe degli analoghi nucleosidici, è molto basso per tenofovir disoproxil fumarato. Tuttavia, questo rischio non può essere escluso poiché tenofovir è strutturalmente simile agli analoghi nucleosidici. L'acidosi lattica può svilupparsi dopo diversi mesi di trattamento con NRTI. L'iperlattacidemia nei pazienti può essere asintomatica o portare a uno stato critico o manifestarsi con sintomi non specifici come dispnea, affaticamento, nausea, vomito, diarrea e dolore addominale. Le donne e i pazienti con obesità appartengono al gruppo a rischio per l'acidosi associata all'uso di NRTI.

Si deve monitorare attentamente lo stato dei pazienti con rischio aumentato di acidosi lattica. I pazienti con sintomi di acidosi lattica di solito hanno livelli di acido lattico > 5 mmol/l; in questi pazienti il trattamento con il farmaco deve essere interrotto. Un livello di acido lattico > 10 mmol/l richiede generalmente assistenza medica immediata.

Lipodistrofia.

Nei pazienti con infezione da HIV, la terapia antiretrovirale combinata ha causato un ridistribuzione degli accumuli adiposi (lipodistrofia). Questo effetto indesiderato è caratteristico di alcuni altri farmaci antiretrovirali, ma l'impatto di tenofovir sullo sviluppo della lipodistrofia non è stato dimostrato. Passando da un analogo della timidina (ad esempio, stavudina) a tenofovir, si è osservato un aumento degli accumuli adiposi negli arti in pazienti con lipodistrofia. Un rischio maggiore di lipodistrofia è stato osservato, ad esempio, nei pazienti anziani o con terapia antiretrovirale prolungata e disturbi metabolici correlati. L'esame clinico deve includere la valutazione dei segni fisici di ridistribuzione adiposa. È necessario misurare i livelli di lipidi nel siero e di glucosio nel sangue e trattare adeguatamente i disturbi lipidici.

Disfunzioni mitocondriali. È stato dimostrato che analoghi nucleotidici e nucleosidici causano disfunzioni mitocondriali di grado variabile in vitro e in vivo. Sono stati segnalati casi di disfunzioni mitocondriali in neonati HIV-negativi esposti ad analoghi nucleosidici in utero o nel periodo postnatale. Tra gli effetti indesiderati, sono stati principalmente segnalati disturbi ematologici (anemia, neutropenia) e alterazioni metaboliche (iperlattacidemia, iperlipidemia). Al momento non è noto se i disturbi neurologici siano transitori o permanenti. Sono stati segnalati disturbi neurologici tardivi (ipertonia, convulsioni, comportamento anomalo). Ogni bambino, anche con status HIV-negativo, esposto ad analoghi nucleosidici o nucleotidici in utero, deve essere sottoposto a monitoraggio clinico e di laboratorio. In caso di comparsa di sintomi appropriati, deve essere effettuata una valutazione completa per la possibile insorgenza di disfunzioni mitocondriali. Si devono anche seguire le raccomandazioni per l'uso della terapia antiretrovirale in donne in gravidanza per prevenire la trasmissione verticale dell'HIV.

Pancreatite.

Il farmaco deve essere immediatamente interrotto se compaiono sintomi clinici o alterazioni di laboratorio che indicano lo sviluppo di pancreatite.

Sindrome da ricostituzione immunitaria. Nei pazienti con infezione da HIV e grave immunodeficienza all'inizio del trattamento con farmaci antiretrovirali, può verificarsi una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residue, che può causare un grave stato clinico o un peggioramento dei sintomi. Tali reazioni si verificano tipicamente nelle prime settimane o mesi di trattamento con farmaci antiretrovirali. Può trattarsi di retinite da citomegalovirus, infezioni da micobatteri o polmonite da Pneumocystis jirovecii (P. carinii).

Sostanze ausiliarie.

Questo medicinale contiene sodio. Si deve usare cautela nei pazienti che seguono una dieta con contenuto controllato di sodio.

Il medicinale contiene lattosio e pertanto non deve essere somministrato a pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Dolutegravir.

Gravidanza.

I dati sull'uso di dolutegravir in donne in gravidanza sono limitati. L'effetto di dolutegravir sulla gravidanza nell'uomo è sconosciuto. Negli studi di tossicità riproduttiva negli animali, dolutegravir ha mostrato la capacità di attraversare la placenta. A causa del potenziale rischio di difetti del tubo neurale, dolutegravir deve essere usato durante il primo trimestre di gravidanza solo se non esistono alternative. Dolutegravir può essere usato durante la gravidanza solo se il beneficio atteso giustifica il rischio potenziale per il feto.

Allattamento.

Non è noto se dolutegravir sia escreto nel latte materno umano. I dati tossicologici disponibili negli animali hanno mostrato l'escrezione di dolutegravir nel latte. Alle donne con infezione da HIV non è raccomandato allattare al seno per evitare la trasmissione dell'HIV.

Lamivudina e tenofovir

Gravidanza

Gli studi negli animali non hanno mostrato effetti dannosi diretti o indiretti di tenofovir sulla gravidanza, lo sviluppo fetale, il parto o lo sviluppo postnatale.

I dati clinici sull'effetto di tenofovir sulla gravidanza sono limitati. È stato studiato un numero sufficiente di donne in gravidanza nel primo trimestre per rilevare almeno un raddoppio del rischio di malformazioni congenite generali. Non è stato osservato un aumento di malformazioni congenite.

Non è stato osservato un aumento di malformazioni congenite nemmeno dopo l'uso di lamivudina. Tuttavia, non si può escludere completamente il rischio per il feto.

Lamivudina e tenofovir disoproxil fumarato 300 mg/300 mg devono essere usati durante la gravidanza solo se il beneficio potenziale per la donna giustifica il rischio per il feto/figlio.

Per la prescrizione del farmaco a questa categoria di pazienti, si devono considerare le raccomandazioni vigenti sulla terapia antiretrovirale durante la gravidanza (ad esempio, raccomandazioni dell'OMS).

Allattamento

Gli studi negli animali hanno mostrato che tenofovir attraversa il latte materno. Non è noto se tenofovir passi nel latte umano.

La lamivudina passa nel latte umano. Pertanto, si raccomanda che le donne in trattamento con il farmaco non allattino al seno.

Per la prescrizione del farmaco, si devono seguire le raccomandazioni vigenti sul trattamento dell'infezione da HIV e sull'allattamento (ad esempio, raccomandazioni dell'OMS). La scelta migliore può variare in base alle condizioni locali.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Non sono stati condotti studi specifici sull'effetto del farmaco sulla capacità di guidare autoveicoli o operare macchinari. Tuttavia, i pazienti devono essere informati della possibilità di capogiri durante il trattamento con tenofovir disoproxil fumarato. In caso di capogiri, i pazienti devono astenersi dalla guida di autoveicoli e dall'uso di macchinari.

Modalità e dosaggio.

Ai pazienti con infezione da HIV resistente ad altri farmaci della classe degli inibitori dell'integrasi, simili a dolutergravir 50 mg, lamivudina 300 mg e tenofovir disoproxil fumarato 300 mg, di solito viene prescritta 1 compressa al giorno.

La compressa deve essere assunta con un quantitativo sufficiente di liquido ed è possibile assumerla indipendentemente dai pasti.

Pediatria.

Questo medicinale non è indicato per i bambini.

Sovradosaggio.

Dolutergravir

Attualmente l'esperienza relativa al sovradosaggio con dolutergravir è limitata.

Sulla base di un'esperienza limitata riguardante l'assunzione di singole dosi elevate (fino a 250 mg in volontari sani), non sono stati osservati sintomi specifici diversi da quelli riportati come reazioni avverse. Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio con dolutergravir. In caso di sovradosaggio, il paziente deve ricevere un trattamento sintomatico con il monitoraggio appropriato, se necessario. Poiché il dolutergravir si lega in misura significativa alle proteine plasmatiche, è improbabile che venga eliminato in modo significativo mediante emodialisi.

Lamivudina e tenofovir

In caso di sovradosaggio, è necessario monitorare il paziente per individuare segni di tossicità. Se necessario, si deve applicare un trattamento di supporto standard.

Il tenofovir può essere rimosso mediante emodialisi, con un valore mediano di clearance pari a 134 ml/min. L'eliminazione del tenofovir mediante dialisi peritoneale non è stata studiata.

La lamivudina viene eliminata mediante emodialisi, mentre con la dialisi peritoneale solo in quantità molto ridotte (4 ore di dialisi). Pertanto, in caso di sovradosaggio, si può considerare l'uso di emodialisi prolungata, anche se non sono stati condotti studi specifici a tal riguardo.

Effetti indesiderati.

Le reazioni avverse ritenute possibilmente correlate all'uso di dolutegravir sono elencate per sistemi e organi, classi di organi e frequenza assoluta di occorrenza. La frequenza di occorrenza è definita come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 – < 1/10), non comune (≥ 1/1000 – < 1/100), raro (≥ 1/10 000 – < 1/1000), molto raro (< 1/10 000).

Tabella 3

Lamivudina + Tenofovir

Le reazioni avverse ritenute possibilmente correlate all’uso di lamivudina o tenofovir sono elencate per sistemi organici, classi di organi e frequenza assoluta di occorrenza.

La frequenza di occorrenza è definita come segue: molto frequente (≥ 1/10), frequente (≥ 1/100 – < 1/10), non frequente (≥ 1/1.000 – < 1/100), raro (≥ 1/10.000 – < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non noto (la frequenza non può essere stimata dai dati disponibili).

Dal sistema ematopoietico e linfatico: non frequente – neutropenia, anemia (talvolta grave), trombocitopenia; molto raro – aplasia eritroide vera.

Dal metabolismo: molto frequente – ipofosfatemia; raro – acidosi lattica; non noto – ipokaliemia.

Dal sistema nervoso: molto frequente – vertigini; frequente – cefalea, insonnia; molto raro – neuropatia periferica (parestesia).

Dal sistema respiratorio: frequente – tosse, sintomi da raffreddamento; molto raro – dispnea.

Dal tratto gastrointestinale: molto frequente – diarrea, nausea, vomito; frequente – dolore addominale/spasmi, meteorismo; raro – pancreatite, aumento dell’amilasi ematica.

Dal sistema epatobiliare: non frequente – aumento transitorio dei livelli degli enzimi epatici; raro – epatite; non noto – steatosi epatica.

Da cute e tessuto sottocutaneo: frequente – eruzioni cutanee, alopecia; non noto – rabdomiolisi, osteomalacia (che si manifesta con dolore osseo e raramente conduce a fratture), debolezza muscolare, miopatia, osteonecrosi.

Dal sistema urinario: raro – insufficienza renale acuta, insufficienza renale, tubulopatia renale prossimale (incluso il sindrome di Fanconi), aumento della creatinina ematica; molto raro – necrosi tubulare acuta; non noto – nefrite (inclusa nefrite interstiziale acuta), diabete nefrogeno.

Dal sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo: frequente – riduzione della densità minerale ossea.

Disturbi generali: frequente – affaticamento, malessere, febbre; molto raro – astenia; non noto – sindrome da ricostituzione immunitaria.

Altri: aumento dell’affaticabilità, malessere, febbre.

Come conseguenza della tubulopatia renale prossimale, possono manifestarsi le seguenti reazioni avverse sopra indicate: rabdomiolisi, osteomalacia (che si manifesta con dolore osseo e raramente conduce a fratture), ipokaliemia, debolezza muscolare, miopatia e ipofosfatemia. Tali reazioni non sono considerate causalmente correlate all’uso di tenofovir disoproxil fumarato in assenza di tubulopatia renale prossimale.

In pazienti con epatite B sono state osservate manifestazioni cliniche e alterazioni laboratoristiche indicative di riacutizzazione dell’epatite dopo l’interruzione della terapia antivirale. Con l’uso di farmaci antiretrovirali combinati sono stati riportati disturbi del metabolismo, come ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, resistenza all’insulina, iperglicemia e iperlattatemia.

La terapia antiretrovirale combinata è stata associata a ridistribuzione del grasso corporeo (lipoatrofia) in pazienti con infezione da HIV, inclusa perdita di grasso periferico e sottocutaneo, aumento del grasso intra-addominale e viscerale, ipertrofia delle ghiandole mammarie e accumulo di grasso nella regione dorso-cervicale (cosiddetto “cuscino del bufalo”).

Durata della validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a temperatura non superiore a 25 °C nell’imballaggio originale.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezione.

30, 90 oppure 180 compresse in un flacone di plastica contenente un contenitore con gel di silice.

30, 90 oppure 180 compresse in un flacone di plastica contenente un contenitore con gel di silice; 1 flacone di plastica in un imballaggio di cartone.

Categoria di vendita.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Emcure Pharmaceuticals Ltd.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Plot No. P-1 e P-2, ITBP Park, Phase II, MIDC, Hinjawadi, Pune - 411 057, Maharashtra, India.