Virupil

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO VIROPIL (VIROPIL)

Composición:

Principios activos: dolutegravir, lamivudina, tenofovir disoproxilo fumarato;

Cada comprimido recubierto con película contiene dolutegravir sodio equivalente a dolutegravir 50 mg, lamivudina 300 mg, tenofovir disoproxilo fumarato 300 mg;

Excipientes: manitol (E 421), celulosa microcristalina*, croscarmelosa sódica, almidón glicolato sódico, povidona, estearilfumarato sódico, lactosa monohidrato, almidón pregelatinizado, estearato de magnesio, recubrimiento Opadry II White 85F18422**;

* Se utiliza celulosa microcristalina Avicel PH 101 y Avicel PH 102.

** Composición del recubrimiento Opadry II White 85F18422: alcohol polivinílico, dióxido de titanio (E 171), macrogol, talco.

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Propiedades físico-químicas principales: comprimidos de forma ovalada, recubiertos con película de color blanco a casi blanco, con impresión en relieve «HP553» en un lado y liso en el otro.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antivirales de acción directa para uso sistémico. Antivirales para el tratamiento de la infección por VIH en combinación. Código ATC J05AR.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Dolutegravir

Mecanismo de acción.

El dolutegravir inhibe la integrasa del VIH al unirse al centro activo de la enzima integrasa y bloquear la etapa de integración del ADN retroviral, fundamental en el ciclo de replicación del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

Lamivudina + tenofovir

Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos. La lamivudina, enantiómero negativo de la 2’-desoxi-3’-tiazidina, es un análogo de desoxinucleósido. El tenofovir disoproxilo fumarato se convierte in vivo en tenofovir, un monofosfato de nucleósido (nucleótido), análogo del monofosfato de adenosina.

La lamivudina y el tenofovir se fosforilan por enzimas celulares para formar lamivudina trifosfato y tenofovir difosfato, respectivamente.

La lamivudina trifosfato y el tenofovir difosfato inhiben competitivamente la transcriptasa inversa del VIH-1 (RT), lo que conduce a la interrupción de la cadena de ADN. Ambas sustancias son activas frente al VIH-1 y VIH-2, así como frente al virus de la hepatitis B.

Resistencia. Cepas del VIH-1 con sensibilidad reducida al tenofovir y la mutación K65R en la transcriptasa inversa se han seleccionado in vitro. La resistencia también puede desarrollarse in vivo tras un esquema terapéutico ineficaz que incluya tenofovir.

En estudios clínicos en pacientes previamente tratados, se evaluó la actividad antiviral del tenofovir frente a cepas del VIH-1 resistentes a inhibidores nucleósidos. Los resultados indican que los pacientes con VIH que presentan 3 o más mutaciones asociadas al análogo de timidina (thymidine-analogue associated mutations – TAMs), incluyendo la mutación M41L o L210W en la transcriptasa inversa, mostraron una respuesta reducida al tratamiento con tenofovir.

En muchos casos, cuando un esquema terapéutico que incluye lamivudina es ineficaz (aunque con menor frecuencia cuando el esquema incluye un inhibidor de proteasa potenciado con ritonavir), las mutaciones M184V pueden detectarse en una etapa temprana del tratamiento. La mutación M184V provoca un alto nivel de resistencia a la lamivudina (una reducción de sensibilidad superior a 300 veces). La replicación del virus con la mutación M184V es menor que la del virus no mutado. Los datos in vitro indican que continuar el tratamiento con lamivudina como parte de la terapia antirretroviral, a pesar del desarrollo de la mutación M184V, podría proporcionar una actividad antirretroviral residual (probablemente debido a una alteración en la movilidad viral). La relevancia clínica de estos datos no está establecida. Por tanto, el mantenimiento del tratamiento con lamivudina en presencia de la mutación M184V solo debería considerarse en caso de alto riesgo de fracaso del esquema terapéutico principal con inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa.

La resistencia cruzada provocada por la mutación M184V está limitada a los inhibidores nucleósidos/nucleotídicos de la clase de agentes antirretrovirales. La mutación M184V confiere resistencia cruzada completa a la emtricitabina. La actividad antirretroviral frente al VIH-1 resistente a lamivudina se mantiene con zidovudina y estavudina. La abacavir conserva su actividad antirretroviral frente al VIH-1 resistente a lamivudina que presente únicamente la mutación M184V. La mutación M184V muestra una reducción de sensibilidad al didanosina de hasta 4 veces; la relevancia clínica de este fenómeno es desconocida.

Resultados clínicos. Cuando el tenofovir y la lamivudina se administran junto con efavirenz a pacientes no tratados previamente con VIH-1, la proporción de pacientes con ARN del VIH < 50 copias/ml fue del 76,3 % y del 67,8 % a las 48 y 144 semanas, respectivamente.

Farmacocinética.

Dolutegravir.

La farmacocinética del dolutegravir es similar en individuos sanos y en personas infectadas por el VIH. La variabilidad farmacocinética del dolutegravir es baja o moderada. En estudios de Fase I con voluntarios sanos, el CVb% para los parámetros del área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) y la concentración máxima (Cmax) osciló entre ~20 y 40%, y el Cτ entre 30 y 65% en todos los estudios. La variabilidad farmacocinética del dolutegravir fue mayor en pacientes infectados por el VIH en comparación con voluntarios sanos. La variabilidad intra-paciente (CVw%) es más baja que la variabilidad inter-paciente.

Absorción.

El dolutegravir se absorbe rápidamente tras la administración oral, con un Tmax medio de 2–3 horas tras la ingestión de la tableta.

La ingestión de alimentos aumenta el grado y ralentiza la velocidad de absorción del dolutegravir. La biodisponibilidad del dolutegravir depende de la composición de los alimentos: alimentos con bajo, medio y alto contenido graso aumentaron la AUC(0-∞) del dolutegravir en un 33 %, 41 % y 66 %, aumentaron la Cmax en un 46 %, 52 % y 67 %, y prolongaron el Tmax hasta 3, 4 y 5 horas, respectivamente, en comparación con la administración en ayunas (2 horas). Este aumento en los parámetros farmacocinéticos puede ser clínicamente significativo en pacientes con cierta resistencia a los inhibidores de la integrasa. Por tanto, se recomienda administrar el medicamento con alimentos a pacientes infectados por el VIH con resistencia a los inhibidores de la integrasa (véase la sección «Posología y forma de administración»).

La biodisponibilidad absoluta del dolutegravir no se ha determinado.

Distribución.

El dolutegravir presenta una alta capacidad de unión (> 99 %) a las proteínas del plasma sanguíneo, según datos in vitro. El volumen aparente de distribución es de 17–20 l en pacientes infectados por el VIH, según análisis poblacional de farmacocinética. Las relaciones totales de concentración de radioactividad asociada al fármaco en sangre y plasma oscilan entre 0,441 y 0,535, lo que indica una unión mínima de la radioactividad a los componentes celulares de la sangre. La fracción no unida del dolutegravir en plasma aumenta con niveles bajos de albúmina sérica (< 35 g/l), lo que puede observarse en pacientes con insuficiencia hepática de grado moderado.

El dolutegravir se detecta en el líquido cefalorraquídeo (LCR). En 13 pacientes previamente no tratados y actualmente estables con un régimen de dolutegravir en combinación con abacavir/lamivudina, la concentración media de dolutegravir en LCR fue de 18 ng/ml (nivel comparable con la concentración de la fracción no unida del fármaco en plasma y superior a la IC50).

El dolutegravir se detecta en las vías genitales de hombres y mujeres. La AUC en secreciones cervico-vaginales, tejido cervical y tejido vaginal representó entre el 6 y el 10 % del valor correspondiente en plasma, determinado en estado de equilibrio. La AUC en semen y tejido rectal representó el 7 % y el 17 %, respectivamente, del valor correspondiente en plasma, determinado en estado de equilibrio.

Biotransformación.

El dolutegravir se metaboliza principalmente mediante glucuronidación por la enzima UGT1A1 y, en menor medida, por la enzima CYP3A. El dolutegravir circula principalmente en el plasma; la excreción renal de la sustancia activa sin cambios es bastante baja (< 1 % de la dosis). El 53 % de la dosis total administrada por vía oral se elimina sin cambios en las heces. No se sabe si esto se debe completamente o parcialmente al fármaco no absorbido o a la excreción biliar del conjugado glucurónido, que posteriormente podría descomponerse para formar el compuesto original en la luz intestinal. El 32 % de la dosis total administrada por vía oral se excreta en orina como glucurónido del dolutegravir (18,9 % de la dosis total), metabolito de N-desalquilación (3,6 % de la dosis total) y metabolito formado por oxidación en el carbono bencílico (3 % de la dosis total).

Eliminación.

El periodo de semieliminación del dolutegravir es de ~14 horas. El aclaramiento plasmático aparente total del fármaco (CL/F) es de aproximadamente 1 l/hora en pacientes infectados por el VIH, según análisis poblacional de farmacocinética.

Tenofovir disoproxilo fumarato

El tenofovir disoproxilo fumarato es un éster soluble en agua, un profármaco que se convierte rápidamente in vivo en tenofovir y formaldehído.

El tenofovir se convierte intracelularmente en tenofovir monofosfato y en su componente activo, tenofovir difosfato.

Absorción.

Tras la administración oral a pacientes infectados por el VIH, el tenofovir disoproxilo fumarato se absorbe rápidamente y se convierte en tenofovir. Tras la administración de una dosis única de la combinación lamivudina/tenofovir disoproxilo fumarato 300 mg/300 mg a voluntarios sanos, el valor medio de Cmax (±SD) del tenofovir fue de 312 (±68) ng/ml y la AUC fue de 2754 ng·h/ml (±586). El valor medio (±SD) del Tmax del tenofovir fue de 2,06 (±0,61) horas.

La biodisponibilidad oral del tenofovir disoproxilo fumarato administrado en ayunas fue de aproximadamente el 25 %. La ingestión de alimentos ricos en grasas aumentó la biodisponibilidad oral, incrementando la AUC del tenofovir en aproximadamente un 40 % y la Cmax en aproximadamente un 14 %. Sin embargo, la administración del tenofovir disoproxilo fumarato con una comida ligera no tuvo un efecto sustancial en la farmacocinética del tenofovir.

Distribución.

Tras la administración intravenosa, el volumen de distribución en estado estacionario del tenofovir fue de aproximadamente 800 ml/kg. La unión in vitro del tenofovir a las proteínas plasmáticas o séricas fue inferior al 0,7 % y 7,2 %, respectivamente, en un rango de concentraciones de tenofovir de 0,01 a 25 µg/ml.

Eliminación.

El tenofovir se elimina principalmente por vía renal, tanto por filtración como por el sistema de transporte tubular activo, y aproximadamente el 70–80 % de la dosis se excreta sin cambios en orina tras administración intravenosa. El aclaramiento total fue de aproximadamente 230 ml/h/kg (alrededor de 300 ml/min). El aclaramiento renal fue similar a la velocidad de filtración glomerular, aproximadamente 160 ml/h/kg (alrededor de 210 ml/min). Esto indica que la secreción tubular es un componente importante en la eliminación del tenofovir. Tras la administración oral, el periodo de semieliminación final del tenofovir es de 12 a 18 horas.

Un estudio demostró que el tenofovir se elimina mediante secreción tubular activa, atravesando las células tubulares proximales mediante los transportadores de iones orgánicos humanos (hOAT) 1 y 3, y excretándose en orina mediante la proteína resistente a múltiples fármacos 4 (multidrug resistant protein 4 – MRP 4).

Estudios in vitro mostraron que ni el tenofovir ni el tenofovir disoproxilo fumarato son sustratos del sistema enzimático CYP450.

Edad y sexo.

Los datos limitados sobre el tenofovir en mujeres indican que el sexo no tiene un impacto significativo en su farmacocinética. No se han realizado estudios farmacocinéticos en niños y adolescentes (menores de 18 años) ni en pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años).

Alteraciones renales.

Los parámetros farmacocinéticos del tenofovir se determinaron tras la administración de una dosis única de 245 mg de tenofovir disoproxilo a 40 pacientes no infectados por el VIH ni por el VHB con alteraciones renales de diferente grado, clasificadas según el valor basal del aclaramiento de creatinina (ACr) (función renal normal si ACr > 80 ml/min; alteraciones leves: ACr 50–79 ml/min; moderadas: ACr 30–49 ml/min; graves: ACr 10–29 ml/min). En comparación con pacientes con función renal normal, la exposición media (% CV) al tenofovir aumentó desde 2 185 (12 %) ng·h/ml en individuos con ACr > 80 ml/min hasta 3 064 (30 %) ng·h/ml, 6 009 (42 %) ng·h/ml y 15 985 (45 %) ng·h/ml en pacientes con alteraciones leves, moderadas y graves de la función renal, respectivamente. Se espera que el aumento del intervalo entre dosis conduzca a concentraciones máximas más altas en plasma y niveles Cmin menores en pacientes con alteraciones renales en comparación con pacientes con función renal normal. La relevancia clínica de esto es desconocida.

En pacientes con enfermedad renal en estadio terminal (ACr < 10 ml/min) que requieren hemodiálisis, las concentraciones de tenofovir aumentaron significativamente entre sesiones de diálisis durante 48 horas, alcanzando un valor medio de Cmax de 1 032 ng/ml y un valor medio de AUC0-48h de 42 857 ng·h/ml.

Se recomienda modificar el intervalo entre dosis del tenofovir disoproxilo fumarato 245 mg en pacientes con aclaramiento de creatinina < 50 ml/min y en pacientes con enfermedad renal en estadio terminal que requieran diálisis (véase la sección «Posología y forma de administración»).

La farmacocinética del tenofovir en pacientes no sometidos a hemodiálisis con aclaramiento de creatinina < 10 ml/min y en pacientes con enfermedad renal en estadio terminal sometidos a diálisis peritoneal u otras formas de diálisis no ha sido estudiada.

Alteraciones hepáticas. Se administró una dosis única de tenofovir disoproxilo 245 mg a pacientes no infectados por el VIH ni por el virus de la hepatitis B con diferentes grados de alteración hepática, clasificada según la clasificación de Child-Pugh-Turcotte. Los parámetros farmacocinéticos del tenofovir no se modificaron sustancialmente en pacientes con alteraciones hepáticas, lo que indica que no es necesaria la ajuste de la dosis. Los valores medios (% CV) de Cmax y AUC0-∞ del tenofovir fueron 223 (34,8 %) ng/ml y 2050 (50,8 %) ng·h/ml, respectivamente, en personas sin alteraciones hepáticas, 289 (46,0 %) ng/ml y 2310 (43,5 %) ng·h/ml en personas con alteraciones hepáticas moderadas, y 305 (24,8 %) ng/ml y 2740 (44,0 %) ng·h/ml en personas con alteraciones hepáticas graves.

Farmacocinética intracelular. En células mononucleares de sangre periférica no proliferantes, el periodo de semieliminación del tenofovir difosfato es de aproximadamente 50 horas, mientras que en PBMC estimuladas con fitohemaglutinina fue de aproximadamente 10 horas.

Lamivudina.

La lamivudina se absorbe rápidamente tras la administración oral.

La biodisponibilidad de la lamivudina es del 80–85 %.

Tras la administración única de la combinación lamivudina/tenofovir disoproxilo fumarato 300 mg/300 mg en voluntarios sanos, el valor medio (±SD) de Cmax de lamivudina fue de 2,24 µg/ml (±0,69) y el valor correspondiente de AUC fue de 10,54 µg·h/ml (±2,94). El valor medio (±SD) de Tmax de lamivudina fue de 2,15 horas (±0,87). La administración concomitante de lamivudina con alimentos retrasa el tmax y reduce la Cmax en un 47 %. Sin embargo, la cantidad de lamivudina absorbida (según el parámetro AUC) no cambia.

Distribución.

Los estudios muestran que tras la administración intravenosa, el volumen medio de distribución de la lamivudina es de 1,3 l/kg. La lamivudina muestra farmacocinética lineal en el rango terapéutico de dosis y presenta una unión limitada a las principales proteínas plasmáticas (< 36 % de albúmina sérica in vitro).

Metabolismo.

La lamivudina experimenta un pequeño ciclo de eliminación. Se excreta principalmente sin cambios por vía renal. La probabilidad de interacción metabólica con lamivudina es baja, ya que una pequeña cantidad se metaboliza en el hígado (5–10 %) y el grado de unión a proteínas plasmáticas es bajo.

Eliminación.

El periodo de semieliminación de la lamivudina es de 5 a 7 horas. El periodo de semieliminación intracelular de la lamivudina trifosfato es de aproximadamente 22 horas. El aclaramiento sistémico medio de la lamivudina es de aproximadamente 0,32 l/h/kg, con un aclaramiento predominantemente renal (> 70 %), que incluye la secreción tubular a través del sistema de transporte catiónico orgánico.

Grupos de pacientes especiales.

Alteraciones renales.

Los estudios han demostrado que las alteraciones renales afectan la eliminación de la lamivudina. Se recomienda reducir la dosis en pacientes con aclaramiento de creatinina ≤ 50 ml/min.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de adultos infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

Uso concomitante con dofetilida.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Dolutegravir.

Efecto de otros medicamentos sobre la farmacocinética del dolutegravir.

Si existe resistencia a los medicamentos de la clase de inhibidores de la integrasa, debe evitarse cualquier factor que reduzca la concentración de dolutegravir.

El dolutegravir se elimina principalmente mediante metabolismo mediado por la enzima UGT1A1. El dolutegravir también es sustrato de UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp y BCRP (proteína de resistencia al cáncer de mama); por lo tanto, los medicamentos que inducen estas enzimas pueden reducir la concentración plasmática de dolutegravir y disminuir su efecto terapéutico. La administración concomitante de dolutegravir con otros medicamentos que inhiben estas enzimas puede aumentar la concentración plasmática de dolutegravir.

La absorción del dolutegravir se reduce con ciertos medicamentos antiácidos (ver tabla 1).

Efecto del dolutegravir sobre la farmacocinética de otros medicamentos.

In vivo, el dolutegravir no afecta al midazolam – sustrato de referencia para CYP3A4. Según datos in vivo e in vitro, no se espera que el dolutegravir influya sobre la farmacocinética de medicamentos que sean sustratos de cualquier enzima o transportador principales, como CYP3A4, CYP2C9 o P-gp.

In vitro, el dolutegravir inhibe la proteína transportadora renal de cationes orgánicos 2 (OCT2) y el transportador multirresistente de medicamentos y de eliminación de toxinas 1 (MATE-1). In vivo, en pacientes se ha observado una reducción del aclaramiento de creatinina entre 10–14 % (la fracción secretora depende de los transportadores OCT2 y MATE-1). In vivo, el dolutegravir puede aumentar las concentraciones plasmáticas de medicamentos cuya eliminación depende de OCT2 o MATE-1 (como la dofetilida o la metformina).

In vitro, el dolutegravir inhibe los transportadores renales de captación de sustratos, los transportadores de aniones orgánicos OAT1 y OAT3. Dado el escaso efecto del tenofovir (sustrato) sobre la farmacocinética de OAT in vivo, es poco probable que ocurra inhibición de OAT1 in vivo. La inhibición de OAT3 no ha sido estudiada in vivo. El dolutegravir puede aumentar las concentraciones plasmáticas de medicamentos cuya eliminación dependa de OAT3.

Las interacciones establecidas y potenciales con ciertos medicamentos antirretrovirales y otros fármacos se enumeran en la tabla 1 a continuación, donde el aumento se indica con el símbolo ↑, la disminución con ↓, la ausencia de cambios con ↔, el área bajo la curva de concentración-tiempo con AUC, la concentración máxima registrada con Cmax y la concentración al final del intervalo de dosificación con Cτ.

Tabla 1

Interacciones entre medicamentos

Grupos de medicamentos	Interacción, valor medio geométrico del cambio (%)	Recomendaciones sobre la administración concomitante
Medicamentos antivirales contra el VIH-1
Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa
Etravirina (sin inhibidores de proteasa potenciados)	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 71% Cmax ↓ 52% Cτ ↓ 88% Etravirina ↔ (estimulación de las enzimas UGT1A1 y CYP3A)	La etravirina sin inhibidores de proteasa potenciados reduce la concentración plasmática de dolutegravir. La dosis recomendada de dolutegravir es de 50 mg dos veces al día durante el tratamiento con etravirina sin inhibidores de proteasa potenciados. No se debe administrar dolutegravir con etravirina sin el uso simultáneo de atazanavir/ritonavir, darunavir/ritonavir o lopinavir/ritonavir en pacientes con resistencia a los inhibidores de la integrasa.
Lopinavir/ ritonavir + etravirina	Dolutegravir ↔ AUC ↑ 11% Cmax ↑ 7% Cτ ↑ 28% LPV ↔ RTV ↔	No es necesaria la corrección de la dosis.
Darunavir/ ritonavir + etravirina	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 25% Cmax ↓ 12% Cτ ↓ 36% DRV ↔ RTV ↔	No es necesaria la corrección de la dosis.
Efavirenz	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 57% Cmax ↓ 39% Cτ ↓ 75% Efavirenz ↔ (controles históricos) (estimulación de las enzimas UGT1A1 y CYP3A)	La dosis recomendada de dolutegravir es de 50 mg dos veces al día cuando se administra concomitantemente con efavirenz. Si existe resistencia a los inhibidores de la integrasa, se deben considerar combinaciones alternativas que no incluyan efavirenz.
Nevaripina	Dolutegravir ↓ (no estudiado, se espera una reducción similar a la observada con efavirenz debido a la inducción)	La dosis recomendada de dolutegravir es de 50 mg dos veces al día cuando se administra concomitantemente con nevaripina. Si existe resistencia a los inhibidores de la integrasa, se deben considerar combinaciones alternativas que no incluyan nevaripina.
Rilpivirina	Dolutegravir ↔ AUC ↑ 12% Cmax ↑ 13% Cτ ↑ 22% Rilpivirina ↔	No es necesaria la corrección de la dosis.
Inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa
Tenofovir	Dolutegravir ↔ AUC ↑ 1% Cmax ↓ 3% Cτ ↓ 8% Tenofovir ↔	No es necesaria la corrección de la dosis.
Inhibidores de proteasa
Atazanavir	Dolutegravir ↑ AUC ↑ 91% Cmax ↑ 50% Cτ ↑ 180% Atazanavir ↔ (controles históricos) (inhibición de las enzimas UGT1A1 y CYP3A)	No es necesaria la corrección de la dosis. No se debe administrar el medicamento en dosis superiores a 50 mg dos veces al día cuando se administra concomitantemente con atazanavir debido a la insuficiencia de datos.
Atazanavir/ ritonavir	Dolutegravir ↑ AUC ↑ 62% Cmax ↑ 34% Cτ ↑ 121% Atazanavir ↔ Ritonavir ↔ (inhibición de las enzimas UGT1A1 y CYP3A)	No es necesaria la corrección de la dosis. No se debe administrar el medicamento en dosis superiores a 50 mg dos veces al día cuando se administra concomitantemente con atazanavir debido a la insuficiencia de datos.
Tipranavir/ ritonavir (TPV+RTV)	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 59% Cmax ↓ 47% Cτ ↓ 76% (estimulación de las enzimas UGT1A1 y CYP3A)	La dosis recomendada de dolutegravir es de 50 mg dos veces al día cuando se administra concomitantemente con tipranavir/ritonavir en ausencia de resistencia a los inhibidores de la integrasa. Si existe resistencia a los inhibidores de la integrasa, se debe evitar esta combinación.
Fosamprenavir/ ritonavir (FPV+RTV)	Dolutegravir↓ AUC ↓ 35% Cmax ↓ 24% Cτ ↓ 49% (estimulación de las enzimas UGT1A1 y CYP3A)	No es necesaria la corrección de la dosis en ausencia de resistencia a los inhibidores de la integrasa. Si existe resistencia a los inhibidores de la integrasa, se deben considerar combinaciones alternativas que no incluyan fosamprenavir/ritonavir.
Nelfinavir	Dolutegravir ↔ (no estudiado)	No es necesaria la corrección de la dosis.
Darunavir/ ritonavir	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 22% Cmax ↓ 11% C24 ↓ 38% (estimulación de las enzimas UGT1A1 y CYP3A)	No es necesaria la corrección de la dosis.
Lopinavir/ ritonavir	Dolutegravir ↔ AUC ↓ 4% Cmax ↔ 0% C24 ↓ 6%	No es necesaria la corrección de la dosis.
Otros medicamentos antivirales
Telaprevir	Dolutegravir ↑ AUC ↑ 25% Cmax ↑ 19% Cτ ↑ 37% Telaprevir ↔ (controles históricos) (inhibición de la enzima CYP3A)	No es necesaria la corrección de la dosis.
Boceprevir	Dolutegravir ↔ AUC ↑ 7% Cmax ↑ 5% Cτ ↑ 8% Boceprevir ↔ (controles históricos)	No es necesaria la corrección de la dosis.
Daclatasvir	Dolutegravir ↔ AUC ↑ 33% Cmax ↑ 29% Cτ ↑ 45% Daclatasvir ↔	El daclatasvir no altera significativamente las concentraciones plasmáticas de dolutegravir. Dolutegravir no altera las concentraciones plasmáticas de daclatasvir. No es necesaria la corrección de la dosis.
Otros medicamentos
Medicamentos antiarrítmicos
Dofetilida	Dofetilida ↑ (no estudiado, posible aumento por inhibición del transportador OCT2)	La administración concomitante de dolutegravir y dofetilida está contraindicada debido al riesgo potencialmente mortal por toxicidad debida a la alta concentración de dofetilida.
Medicamentos anticonvulsivos
Carbamazepina	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 49% Cmax ↓ 33% Cτ ↓ 73%	La dosis recomendada de dolutegravir es de 50 mg dos veces al día cuando se administra concomitantemente con carbamazepina. A los pacientes con resistencia a los inhibidores de la integrasa se les debe prescribir, siempre que sea posible, medicamentos alternativos a la carbamazepina.
Oxcarbazepina Fenitoína Fenobarbital	Dolutegravir ↓ (no estudiado, se espera una disminución debido a la estimulación de las enzimas UGT1A1 y CYP3A, se espera una reducción de la exposición similar a la observada con carbamazepina)	La dosis recomendada de dolutegravir es de 50 mg dos veces al día cuando se administra concomitantemente con estos inductores del metabolismo. A los pacientes con resistencia a los inhibidores de la integrasa se les debe prescribir, siempre que sea posible, combinaciones alternativas a estos inductores del metabolismo.
Antifúngicos azólicos
Ketoconazol Fluconazol Itraconazol Posaconazol Voriconazol	Dolutegravir ↔ (no estudiado)	No es necesaria la corrección de la dosis. Debido a los datos sobre otros inhibidores de CYP3A4, no se espera un aumento significativo.
Medicamentos a base de plantas
Hipérico	Dolutegravir ↓ (no estudiado, se espera una disminución debido a la estimulación de las enzimas UGT1A1 y CYP3A, se espera una reducción de la exposición similar a la observada con carbamazepina)	La dosis recomendada de dolutegravir es de 50 mg dos veces al día cuando se administra concomitantemente con hipérico. A los pacientes con resistencia a los inhibidores de la integrasa se les debe prescribir, siempre que sea posible, combinaciones que no incluyan hipérico.
Antiácidos y suplementos dietéticos
Antiácidos que contienen magnesio/aluminio	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 74% Cmax ↓ 72% (ligación compleja con iones polivalentes)	Los antiácidos que contienen magnesio/aluminio deben tomarse por separado de dolutegravir (al menos 2 horas después o 6 horas antes de su administración).
Suplementos dietéticos con calcio	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 39% Cmax ↓ 37% C24 ↓ 39% (ligación compleja con iones polivalentes)	Los suplementos dietéticos con calcio, hierro o multivitamínicos deben tomarse por separado de dolutegravir (al menos 2 horas después o 6 horas antes de su administración).
Suplementos dietéticos con hierro	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 54% Cmax ↓ 57% C24 ↓ 56% (ligación compleja con iones polivalentes)
Multivitamínicos	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 33% Cmax ↓ 35% C24 ↓ 32% (ligación compleja con iones polivalentes)
Corticosteroides
Prednisona	Dolutegravir ↔ AUC ↑ 11% Cmax ↑ 6% Cτ ↑ 17%	No es necesaria la corrección de la dosis.
Medicamentos antidiabéticos
Metformina	Metformina ↑ Con administración concomitante de dolutegravir a dosis de 50 mg una vez al día Parámetros de metformina: AUC ↑ 79% Cmax ↑ 66% Con administración concomitante de dolutegravir a dosis de 50 mg dos veces al día Parámetros de metformina: AUC ↑ 145 % Cmax ↑ 111%	Se debe considerar la corrección de la dosis de metformina al inicio y al finalizar la administración concomitante de dolutegravir con metformina para mantener el control glucémico. En pacientes con insuficiencia renal moderada, se debe considerar la corrección de la dosis de metformina cuando se administra concomitantemente con dolutegravir, ya que un aumento en la concentración de metformina incrementa el riesgo de acidosis láctica en estos pacientes.
Medicamentos antituberculosos
Rifampicina	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 54% Cmax ↓ 43% Cτ ↓72% (estimulación de las enzimas UGT1A1 y CYP3A)	La dosis recomendada de dolutegravir es de 50 mg dos veces al día cuando se administra concomitantemente con rifampicina en ausencia de resistencia a los inhibidores de la integrasa. Si existe resistencia a los inhibidores de la integrasa, se debe evitar esta combinación (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).
Rifabutina	Dolutegravir ↔ AUC ↓ 5% Cmax ↑ 16% Cτ ↓ 30% (estimulación de las enzimas UGT1A1 y CYP3A)	No es necesaria la corrección de la dosis.
Anticonceptivos orales
Ethinilestradiol (EE) y Norélgestromina (NGMN)	Dolutegravir ↔ EE ↔ AUC ↑ 3% Cmax ↓ 1% NGMN ↔ AUC ↓ 2% Cmax ↓ 11%	Dolutegravir no tiene efecto farmacodinámico sobre la hormona luteinizante (LH), la hormona foliculoestimulante (FSH) ni la progesterona. No es necesaria la corrección de la dosis de anticonceptivos orales cuando se administran concomitantemente con dolutegravir.
Analgésicos
Metadona	Dolutegravir ↔ Metadona ↔ AUC ↓ 2% Cmax ↔ 0% Cτ ↓ 1%	No es necesaria la corrección de la dosis de ninguno de los medicamentos.

Niños.

Los estudios de interacción se han realizado únicamente en adultos.

Lamivudina y tenofovir

Los estudios de interacción se han realizado únicamente en adultos.

Debido a los resultados de experimentos in vitro y a la vía conocida de eliminación del tenofovir, se puede afirmar que la probabilidad de interacciones mediadas por CYP450 entre el tenofovir y otros medicamentos es baja.

Interacciones mediadas por lamivudina

La administración concomitante de la combinación trimetoprim/sulfametoxazol aumenta en un 40 % la concentración de lamivudina. No se requiere ajuste de dosis. La lamivudina no afecta la farmacocinética del trimetoprim ni del sulfametoxazol. No se recomienda la administración concomitante de lamivudina con dosis más altas de co-trimoxazol utilizadas para el tratamiento de la neumonía causada por Pneumocystis pneumonia y toxoplasmosis.

Interacciones mediadas por tenofovir

Didanosina. No se recomienda la administración concomitante de tenofovir disoproxilo fumarato con didanosina.

Medicamentos eliminados por los riñones. Dado que el tenofovir se elimina principalmente por los riñones, la administración concomitante de tenofovir disoproxilo fumarato con medicamentos que inhiben la función renal o que compiten por la secreción tubular activa a través de las proteínas de transporte hOAT1, hOAT3 o MRP4 (por ejemplo, cidofovir) puede aumentar la concentración sérica del tenofovir y/o de los medicamentos coadministrados.

Debe evitarse la administración concomitante de tenofovir disoproxilo fumarato con medicamentos nefrotóxicos (por ejemplo, aminoglucósidos, anfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleucina-2).

Debido a que el tacrolimus puede afectar la función renal, se recomienda un control cuidadoso del estado del paciente cuando se administre junto con tenofovir disoproxilo fumarato.

Otras interacciones. Las interacciones entre la combinación de tenofovir disoproxilo fumarato y lamivudina en dosis de 300 mg/300 mg y los inhibidores de la proteasa del VIH, así como con otros agentes antivirales distintos de los inhibidores de la proteasa, se indican en la tabla 2 (en la que el aumento se indica con el símbolo ↑, la disminución con ↓ y la ausencia de cambios con ↔).

Tabla 2

Grupos de medicamentos	Interacción, valor medio geométrico de cambio (%)	Recomendaciones para la administración concomitante
Antibióticos
Medicamentos antirretrovirales
Inhibidores de la proteasa
Atazanavir (400 mg una vez al día)	Atazanavir: AUC ↓ 25% Cmax ↓ 21 % Cmin ↓ 40 % Tenofovir: AUC ↑ 24% Cmax ↑ 14% Cmin ↑ 22%	Al administrar atazanavir junto con la combinación de tenofovir disoproxilo fumarato/lamivudina, comprimidos 300 mg / 300 mg, se debe administrar atazanavir a una dosis de 300 mg una vez al día junto con ritonavir 100 mg dos veces al día.
Atazanavir/ Ritonavir (300 mg/100 mg una vez al día)	Atazanavir: AUC ↓ 25% Cmax ↓ 28% Cmin ↓ 26% Tenofovir: AUC ↑ 37% Cmax ↑ 34% Cmin ↑ 29%	No se requiere ajuste de dosis. El aumento del efecto del tenofovir puede potenciar las reacciones adversas relacionadas con este fármaco, incluyendo trastornos renales. Se debe controlar cuidadosamente la función renal.
Lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg dos veces al día)	No se observó un efecto significativo sobre los parámetros farmacocinéticos de lopinavir/ritonavir. Tenofovir: AUC ↑ 32% Cmax ↔ Cmin ↑ 51%	No se requiere ajuste de dosis. El aumento del efecto del tenofovir puede potenciar las reacciones adversas relacionadas con este fármaco, incluyendo trastornos renales. Se debe controlar cuidadosamente la función renal.
Darunavir/ritonavir (300 mg/100 mg dos veces al día)	No se observó un efecto significativo sobre los parámetros farmacocinéticos de darunavir/ritonavir. Tenofovir: AUC ↑ 22% Cmin ↑ 37%	No se requiere ajuste de dosis. El aumento del efecto del tenofovir puede potenciar las reacciones adversas relacionadas con este fármaco, incluyendo trastornos renales. Se debe controlar cuidadosamente la función renal.
Inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa
Didanosina (400 mg una vez al día)	Didanosina AUC ↑ 40–60%	Al administrar simultáneamente, puede aumentar el riesgo de reacciones adversas relacionadas con la didanosina (como pancreatitis, acidosis láctica), y la cantidad de células CD4 puede disminuir significativamente. Asimismo, el uso de didanosina en dosis de 250 mg simultáneamente con tenofovir en varias combinaciones diferentes se ha asociado con una alta tasa de fracaso virológico. No se recomienda la administración concomitante de la combinación de tenofovir disoproxilo fumarato con lamivudina 300 mg/300 mg y didanosina.
Adefovir dipivoxil	AUC ↔ Cmax ↔	No se debe administrar simultáneamente tenofovir disoproxilo fumarato y lamivudina 300 mg/300 mg con adefovir dipivoxil.
Entecavir	AUC ↔ Cmax ↔	No se observó interacción farmacocinética clínicamente relevante al administrar simultáneamente tenofovir disoproxilo fumarato y lamivudina 300 mg/300 mg con entecavir.

Estudios realizados con otros medicamentos. No se observaron interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas al administrar lamivudina/tenofovir disoproxilo fumarato 300 mg/300 mg con indinavir, efavirenz, nelfinavir, saquinavir (potenciado con ritonavir), metadona, ribavirina, rifampicina, tacrolimus o con el anticonceptivo hormonal norgestimato/etinilestradiol.

Efecto de los alimentos. El medicamento debe tomarse con alimentos, ya que estos aumentan la biodisponibilidad del tenofovir.

Características de uso.

Dolutegravir.

Aunque se ha demostrado que la supresión eficaz del virus mediante terapia antirretroviral reduce significativamente el riesgo de transmisión sexual, no puede descartarse completamente el riesgo residual. Deben adoptarse medidas preventivas para prevenir la transmisión del virus, de acuerdo con las recomendaciones nacionales.

Resistencia a los inhibidores de la integrasa, motivo especial de preocupación.

Al tomar decisiones sobre el uso de dolutegravir en caso de resistencia a los inhibidores de la integrasa, debe tenerse en cuenta que la actividad de dolutegravir disminuye significativamente en pacientes infectados con cepas virales que presentan mutaciones secundarias Q148+ ≥ 2 de G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. No está claro en qué medida dolutegravir proporciona eficacia adicional en presencia de esta resistencia a los inhibidores de la integrasa.

Reacciones de hipersensibilidad.

Durante el uso de dolutegravir se han notificado reacciones de hipersensibilidad caracterizadas por erupciones cutáneas, alteraciones sistémicas y, en ocasiones, disfunción orgánica, incluyendo reacciones graves en el hígado. Debe suspenderse inmediatamente el tratamiento con dolutegravir y otros fármacos sospechosos de causar reacciones de hipersensibilidad si aparecen síntomas de dichas reacciones (incluyendo erupciones graves o erupciones acompañadas de aumento de enzimas hepáticas, fiebre, malestar general, fatiga, dolores musculares o articulares, formación de ampollas, lesiones en la boca, conjuntivitis, edema facial, eosinofilia, angioedema, entre otros). Debe vigilarse el estado clínico, incluyendo el control de las transaminasas hepáticas y la bilirrubina. La demora en la suspensión de dolutegravir u otros principios activos sospechosos tras el inicio de una reacción de hipersensibilidad puede provocar una reacción alérgica potencialmente mortal.

Síndrome de reactivación inmune.

En pacientes infectados por el VIH con inmunodeficiencia grave al inicio de la terapia antirretroviral combinada (TARV), puede aparecer una reacción inflamatoria a patógenos oportunistas asintomáticos o residuales, provocando manifestaciones clínicas graves o empeoramiento de síntomas. Estas reacciones suelen observarse durante las primeras semanas o meses tras iniciar la TARV. Ejemplos típicos incluyen retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o focales y neumonía por Pneumocystis jirovecii. Cualquier síntoma inflamatorio debe evaluarse y, si es necesario, iniciarse tratamiento. También se han notificado enfermedades autoinmunes (como la enfermedad de Graves) que aparecen durante la reconstrucción inmune. Sin embargo, el momento de aparición de estas enfermedades es más variable, y pueden manifestarse varios meses después del inicio del tratamiento.

En algunos pacientes con coinfección por virus de la hepatitis B y/o C, se ha observado un aumento de los parámetros bioquímicos de función hepática al comienzo del tratamiento con dolutegravir. Se recomienda el control de los parámetros bioquímicos hepáticos en pacientes con coinfección por hepatitis B y/o C. Debe tenerse especial precaución al iniciar o mantener un tratamiento eficaz contra la hepatitis B cuando se comienza un régimen basado en dolutegravir en pacientes con coinfección por hepatitis B.

Infecciones oportunistas.

Debe advertirse a los pacientes de que dolutegravir ni ningún otro fármaco antirretroviral cura la infección por VIH, y que aún pueden desarrollar infecciones oportunistas y otras complicaciones relacionadas con el VIH. Por tanto, los pacientes deben permanecer bajo seguimiento clínico estrecho por médicos con experiencia en el tratamiento de enfermedades asociadas al VIH.

Interacciones medicamentosas.

En pacientes con resistencia a los inhibidores de la integrasa, deben evitarse factores que reduzcan el efecto de dolutegravir. Entre estos factores se incluye la administración concomitante de medicamentos que disminuyen la concentración de dolutegravir (como antiácidos que contienen magnesio/aluminio, suplementos orales de hierro y calcio, multivitamínicos, estimulantes, etravirina (sin inhibidores de proteasa potenciados), tipranavir/ritonavir, rifampicina, hipérico y ciertos antiepilépticos).

Dolutegravir aumenta la concentración de metformina. Puede ser necesaria la ajuste de la dosis de metformina al inicio y al finalizar el tratamiento combinado con dolutegravir y metformina para mantener el control glucémico. La metformina se elimina por los riñones, por lo que es importante controlar la función renal durante su uso combinado con dolutegravir. La combinación de estos fármacos puede aumentar el riesgo de acidosis láctica en pacientes con insuficiencia renal moderada (estadio 3a, aclaramiento de creatinina [CrCl] 45–59 ml/min), por lo que se recomienda especial atención. El médico debe considerar la posibilidad de reducir la dosis de metformina.

Osteonecrosis.

Aunque la etiología de la osteonecrosis se considera multifactorial (incluyendo el uso de corticosteroides, bifosfonatos, consumo de alcohol, inmunosupresión grave y alto índice de masa corporal), se han notificado casos en pacientes con estadio avanzado de infección por VIH y/o tras exposición prolongada a TARV. Debe advertirse a los pacientes que consulten a su médico si presentan dolor articular, rigidez o dificultad para moverse.

Lamivudina y tenofovir.

Recomendaciones generales. Los pacientes de edad avanzada tienen mayor probabilidad de deterioro de la función renal, por lo que debe tenerse precaución al tratar a estos pacientes con tenofovir disoproxilo fumarato.

Antes de iniciar el tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato, se debe ofrecer a todos los pacientes infectados por el VIH una prueba de anticuerpos contra el VIH.

Debe explicarse a los pacientes que el tratamiento antirretroviral moderno, incluyendo este medicamento, no previene la transmisión del VIH a otras personas por vía sexual ni por contacto con sangre. Por tanto, deben continuar adoptando medidas de seguridad adecuadas.

Administración concomitante de otros medicamentos.

Este medicamento no debe usarse con otros fármacos que contengan lamivudina, tenofovir disoproxilo fumarato, adefovir dipivoxilo, lamivudina o emtricitabina.

No se recomienda la administración concomitante de tenofovir disoproxilo fumarato y didanosina. La administración conjunta de tenofovir disoproxilo fumarato y didanosina aumenta el riesgo de eventos adversos relacionados con didanosina. Se han notificado casos infrecuentes, a veces fatales, de pancreatitis y acidosis láctica. La administración concomitante de tenofovir disoproxilo fumarato y didanosina en dosis de 400 mg/día se asoció con una disminución significativa del recuento de células CD4, posiblemente debido a una interacción intracelular que aumenta la didanosina fosforilada (es decir, activa). La dosis reducida de 250 mg de didanosina administrada durante el tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato se asoció con una alta frecuencia de fracaso virológico en varios estudios de combinaciones para el tratamiento del VIH-1.

Terapia triple con nucleósidos/nucleótidos. Se han notificado altas tasas de fracaso virológico y aparición temprana de resistencia en pacientes con VIH cuando tenofovir disoproxilo fumarato se combinó con lamivudina y abacavir, así como con lamivudina y didanosina en esquemas de dosificación diaria única.

Función renal. El tenofovir se elimina principalmente por los riñones mediante la combinación de filtración glomerular y secreción tubular. Por tanto, su aclaramiento se reduce en pacientes con alteración de la función renal. La seguridad renal de tenofovir solo se ha estudiado en pacientes con alteración leve de la función renal (aclaramiento de creatinina < 80 ml/min). Los pacientes con alteración hepática deben usar Virupil solo si el beneficio supera el riesgo potencial del fármaco.

En pacientes con alteración renal moderada o grave, la disminución del aclaramiento renal prolonga la semivida de la lamivudina. Se recomienda reducir la dosis en pacientes con aclaramiento de creatinina < 50 ml/min.

No se recomienda el uso de Virupil en pacientes con aclaramiento de creatinina < 50 ml/min, ya que no es posible ajustar la dosis del principio activo en este medicamento combinado.

Se han notificado casos de insuficiencia renal, alteraciones renales, aumento de creatinina, hipofosfatemia y tubulopatía proximal (incluyendo síndrome de Fanconi) con el uso clínico de tenofovir disoproxilo fumarato.

Se recomienda calcular el aclaramiento de creatinina en todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato y vigilar la función renal durante el tratamiento según sea clínicamente necesario. El monitoreo regular del aclaramiento de creatinina estimado y del fósforo sérico debe realizarse en pacientes con riesgo de insuficiencia renal.

Si el fósforo sérico < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) o el aclaramiento de creatinina disminuye a < 50 ml/min en cualquier paciente que reciba tenofovir disoproxilo fumarato, debe realizarse una evaluación renal repetida dentro de la semana, incluyendo glucosa en sangre, potasio en sangre y glucosa en orina (ver sección «Reacciones adversas»). También debe considerarse la necesidad de suspender el tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato en pacientes con aclaramiento de creatinina < 50 ml/min o con fósforo sérico < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l).

Debe evitarse el uso concomitante de medicamentos nefrotóxicos (por ejemplo, aminoglucósidos, anfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir e interleucina-2). Si no puede evitarse la administración concomitante de tenofovir disoproxilo fumarato y agentes nefrotóxicos, debe evaluarse la función renal semanalmente.

Efecto sobre los huesos.

Tenofovir disoproxilo fumarato también puede causar disminución de la densidad mineral ósea (DMO). En pacientes con VIH, durante un estudio clínico controlado de 144 semanas que comparó tenofovir disoproxilo fumarato con estavudina en combinación con lamivudina y efavirenz en adultos no tratados previamente, ambas cohortas mostraron una ligera disminución de la DMO en cadera y columna vertebral. A las 144 semanas, la disminución de DMO en columna y los cambios en biomarcadores óseos fueron significativamente mayores en el grupo que recibió tenofovir disoproxilo fumarato. La disminución de DMO en cadera fue significativa en este grupo hasta la semana 96. Sin embargo, no se observó un riesgo aumentado de fracturas ni anomalías óseas clínicamente significativas durante las 144 semanas.

En otros estudios (prospectivos y cruzados), la disminución más pronunciada de DMO se observó en pacientes que recibieron tenofovir disoproxilo fumarato como parte de un régimen que incluía un inhibidor de proteasa potenciado. En general, dadas las anomalías óseas asociadas con tenofovir disoproxilo y los datos limitados a largo plazo sobre el impacto de tenofovir disoproxilo fumarato en la salud ósea y el riesgo de fracturas, deben considerarse esquemas alternativos de tratamiento en pacientes con osteoporosis o alto riesgo de fracturas. Si se sospecha de anomalías óseas, deben obtenerse consultas especializadas.

Osteonecrosis. Aunque la etiología de la osteonecrosis se considera multifactorial (incluyendo el uso de corticosteroides, abuso de alcohol, inmunosupresión grave e índice de masa corporal elevado), los casos ocurren principalmente en pacientes con enfermedad avanzada y/o tras exposición prolongada a TARV. Debe advertirse a los pacientes que busquen atención médica si presentan dolor, rigidez articular o alteraciones del movimiento.

Pacientes con coinfección por virus de hepatitis B y C.

En pacientes con hepatitis B o C crónica que reciben terapia antirretroviral, existe un riesgo aumentado de reacciones adversas graves y potencialmente fatales en el hígado. Los médicos deben seguir las recomendaciones vigentes sobre el tratamiento del VIH para el control adecuado del VIH en pacientes infectados por el virus de la hepatitis B. En caso de uso concomitante con otros antivirales para el tratamiento de la hepatitis B y C, debe consultarse la información de uso médica correspondiente a esos fármacos.

Lamivudina y tenofovir son activos contra el virus de la hepatitis B cuando se usan como parte de una terapia antirretroviral combinada para el control del VIH. La combinación de tenofovir disoproxilo fumarato 300 mg y lamivudina 300 mg no ha sido estudiada para el tratamiento de la hepatitis B.

La combinación de lamivudina y tenofovir disoproxilo fumarato 300 mg/300 mg no está indicada para el tratamiento de la infección crónica por el virus de la hepatitis B.

Tras la interrupción del tratamiento con la combinación de lamivudina y tenofovir disoproxilo fumarato 300 mg/300 mg en pacientes coinfectados por VIH y hepatitis B, puede ocurrir una exacerbación grave de la hepatitis. Durante al menos 6 meses tras la interrupción del tratamiento con lamivudina y tenofovir disoproxilo fumarato 300 mg/300 mg, debe controlarse mensualmente la función hepática mediante parámetros clínicos y de laboratorio. Si es necesario, puede justificarse la reanudación del tratamiento para la hepatitis B. En pacientes con enfermedad hepática avanzada o cirrosis, no se recomienda interrumpir el tratamiento, ya que la exacerbación de la hepatitis tras el tratamiento puede provocar descompensación hepática.

Enfermedades hepáticas.

Los pacientes con disfunción hepática preexistente, incluyendo hepatitis activa crónica, tienen un riesgo aumentado de alteración de la función hepática durante la terapia antirretroviral combinada y deben estar bajo supervisión médica. Si aparecen signos de empeoramiento hepático, debe considerarse la posibilidad de interrumpir o suspender el tratamiento.

Acidosis láctica.

La acidosis láctica es una complicación rara pero grave y potencialmente mortal asociada con el uso de inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (NRTI). Se sabe que otros fármacos de esta clase pueden causar acidosis láctica. Datos preclínicos y clínicos sugieren que el riesgo de acidosis láctica, característico de la clase de análogos nucleósidos, es muy bajo con tenofovir disoproxilo fumarato. Sin embargo, este riesgo no puede descartarse completamente, ya que tenofovir es estructuralmente similar a los análogos nucleósidos. La acidosis láctica puede ocurrir tras varios meses de tratamiento con NRTI. La hiperlactatemia puede ser asintomática o progresar a un estado crítico, o manifestarse con síntomas inespecíficos como disnea, fatiga, náuseas, vómitos, diarrea y dolor abdominal. Las mujeres y los pacientes con obesidad pertenecen al grupo de riesgo para acidosis asociada con NRTI.

Debe vigilarse cuidadosamente a los pacientes con riesgo aumentado de acidosis láctica. Los pacientes con síntomas de acidosis láctica suelen tener niveles de ácido láctico > 5 mmol/l; en estos casos, debe suspenderse el tratamiento. Un nivel de ácido láctico > 10 mmol/l generalmente requiere atención médica de emergencia.

Lipodistrofia.

En pacientes con VIH, la terapia antirretroviral combinada ha provocado redistribución de depósitos grasos (lipodistrofia). Esta reacción adversa es característica de otros antirretrovirales, pero no se ha demostrado que tenofovir contribuya a su aparición. Al cambiar de un análogo de timidina (por ejemplo, estavudina) a tenofovir, se observó un aumento de depósitos grasos en las extremidades en pacientes con lipodistrofia. Un mayor riesgo de lipodistrofia se observó, por ejemplo, en pacientes de edad avanzada o con terapia antirretroviral prolongada y trastornos metabólicos asociados. El examen clínico debe incluir evaluación de signos físicos de redistribución de grasa. Es necesario medir los niveles séricos de lípidos y glucosa en sangre, y tratar adecuadamente los trastornos lipídicos.

Disfunciones mitocondriales. Se ha demostrado que análogos nucleótidos y nucleósidos causan alteraciones mitocondriales de diverso grado in vitro e in vivo. Se han notificado disfunciones mitocondriales en lactantes VIH-negativos expuestos a análogos nucleósidos in utero o en el período posnatal. Entre las reacciones adversas, principalmente se han notificado alteraciones hematológicas (anemia, neutropenia) y trastornos metabólicos (hiperlactatemia, hiperlipidemia). Hoy en día, no se sabe si los trastornos neurológicos son transitorios o permanentes. Se han notificado trastornos neurológicos tardíos (hipertonía, convulsiones, comportamiento anormal). Todo niño, incluso con estatus VIH-negativo, expuesto a análogos nucleósidos o nucleótidos in utero, debe estar bajo supervisión clínica y de laboratorio. Si aparecen síntomas, debe realizarse una evaluación completa por disfunción mitocondrial. También deben seguirse las recomendaciones sobre el uso de terapia antirretroviral en mujeres embarazadas para prevenir la transmisión vertical del VIH.

Pancreatitis.

Debe suspenderse inmediatamente el medicamento si aparecen síntomas clínicos o alteraciones de laboratorio que sugieran pancreatitis.

Síndrome de reconstitución inmune. En pacientes con VIH e inmunodeficiencia grave al inicio del tratamiento antirretroviral, puede ocurrir una reacción inflamatoria a infecciones oportunistas asintomáticas o residuales, provocando un estado clínico grave o empeoramiento de síntomas. Estas reacciones suelen ocurrir durante las primeras semanas o meses del tratamiento. Puede manifestarse como retinitis por citomegalovirus, infecciones por micobacterias o neumonía por Pneumocystis jirovecii (P. carinii).

Sustancias auxiliares.

Este medicamento contiene sodio. Debe tenerse precaución en pacientes que siguen una dieta con contenido controlado de sodio.

El medicamento contiene lactosa, por lo que no debe administrarse a pacientes con deficiencia congénita rara de galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Dolutegravir.

Embarazo.

Los datos sobre el uso de dolutegravir en mujeres embarazadas son limitados. El efecto de dolutegravir en el embarazo humano es desconocido. En estudios de toxicidad reproductiva en animales, dolutegravir mostró capacidad para atravesar la placenta. Debido al riesgo potencial de defectos del tubo neural, dolutegravir debe usarse durante el primer trimestre del embarazo solo si no hay alternativas. Dolutegravir puede usarse durante el embarazo solo si el beneficio esperado justifica el riesgo potencial para el feto.

Lactancia.

No se sabe si dolutegravir se excreta en la leche materna humana. Los datos toxicológicos en animales mostraron excreción de dolutegravir en la leche. A las mujeres infectadas por el VIH no se les recomienda amamantar bajo ninguna circunstancia para evitar la transmisión del VIH.

Lamivudina y tenofovir.

Embarazo.

Los estudios en animales no mostraron efectos perjudiciales directos ni indirectos de tenofovir sobre el embarazo, desarrollo fetal, parto o desarrollo posnatal.

Los datos clínicos sobre el efecto de tenofovir en el embarazo son limitados. Se ha estudiado un número suficiente de embarazadas en el primer trimestre para detectar al menos un aumento doble en el riesgo de malformaciones congénitas comunes. No se observó aumento de defectos congénitos.

Tampoco se observó aumento de defectos congénitos tras el uso de lamivudina. Sin embargo, no puede descartarse completamente el riesgo sobre el feto.

Lamivudina y tenofovir disoproxilo fumarato 300 mg/300 mg deben usarse durante el embarazo solo si el beneficio potencial para la mujer justifica el riesgo para el feto/hijo.

Para la prescripción a esta categoría de pacientes, deben considerarse las recomendaciones vigentes sobre terapia antirretroviral durante el embarazo (por ejemplo, recomendaciones de la OMS).

Lactancia.

Los estudios en animales mostraron que tenofovir atraviesa la leche materna. No se sabe si tenofovir pasa a la leche humana.

Lamivudina pasa a la leche materna. Por tanto, se recomienda que las mujeres que reciben este medicamento no amamanten.

Para la prescripción del medicamento, deben seguirse las recomendaciones vigentes sobre el tratamiento del VIH y la lactancia (por ejemplo, recomendaciones de la OMS). La mejor opción puede variar según las condiciones locales.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

No se han realizado estudios sobre la capacidad del medicamento para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria. Sin embargo, debe informarse a los pacientes sobre casos de mareo durante el tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato. Si aparece mareo, los pacientes deben abstenerse de conducir vehículos y operar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

A los pacientes infectados por el VIH resistentes a otros medicamentos de la clase de inhibidores de la integrasa, similares a dolutegravir 50 mg, lamivudina 300 mg y tenofovir disoproxilo fumarato 300 mg, se les suele recetar 1 comprimido al día.

El comprimido debe tomarse con una cantidad suficiente de líquido y puede administrarse independientemente de las comidas.

Niños.

Este medicamento no está indicado para niños.

Sobredosis.

Dolutegravir

Hasta la fecha, la experiencia con sobredosis de dolutegravir es limitada.

Basándose en la experiencia limitada con dosis únicas altas (hasta 250 mg en voluntarios sanos), no se han detectado síntomas específicos adicionales a los indicados como reacciones adversas. No existe un tratamiento específico para la sobredosis de dolutegravir. En caso de sobredosis, el paciente debe recibir tratamiento sintomático con vigilancia adecuada, si es necesario. Dado que el dolutegravir se une en gran medida a las proteínas plasmáticas, es poco probable que sea eliminado significativamente mediante hemodiálisis.

Lamivudina y tenofovir

En caso de sobredosis, se debe observar al paciente para detectar signos de toxicidad. Si fuera necesario, se debe aplicar el tratamiento de soporte estándar.

El tenofovir puede eliminarse mediante hemodiálisis, siendo el valor mediano de su aclaramiento de 134 ml/min. No se ha estudiado la eliminación del tenofovir mediante diálisis peritoneal.

La lamivudina se elimina mediante hemodiálisis y en cantidades muy pequeñas mediante diálisis peritoneal (diálisis de 4 horas), por lo que en caso de sobredosis podría utilizarse hemodiálisis continua, aunque no se han realizado estudios específicos al respecto.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas consideradas posiblemente relacionadas con el uso de dolutegravir se indican por órganos y sistemas afectados, clases de órganos y frecuencia absoluta de aparición. La frecuencia de aparición se define de la siguiente manera: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100 – < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1000 – < 1/100), rara (≥ 1/10 000 – < 1/1000), muy rara (< 1/10 000).

Tabla 3

Sistemas del organismo	Frecuencia	Reacciones adversas
Del sistema inmunitario	No frecuente	Hipersensibilidad, síndrome de reactivación inmune
Del sistema psíquico	Frecuente	Insomnio, pesadillas patológicas, depresión, ansiedad
	No frecuente	Intentos o ideas suicidas (especialmente en pacientes con depresión o trastorno psíquico en la historia clínica)
Del sistema nervioso	Muy frecuente	Dolor de cabeza
	Frecuente	Vertigo
Del tracto gastrointestinal	Muy frecuente	Náuseas, diarrea
	Frecuente	Vómitos, flatulencia, dolor en la parte superior del abdomen, dolor abdominal, sensación de molestia abdominal
Del sistema hepatobiliar	No frecuente	Hepatitis
	Raro	Insuficiencia hepática aguda
De la piel y tejidos subcutáneos	Frecuente	Erupción cutánea, picor
Del sistema músculoesquelético	No frecuente	Artalgia, dolor muscular
Alteraciones generales	Frecuente	Cansancio
Alteraciones en los parámetros de laboratorio	Frecuente	Aumento de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT) y/o aspartato aminotransferasa (AST), aumento del nivel de creatinfosfocinasa (CK)

Lamivudina + tenofovir

Las reacciones adversas consideradas posiblemente relacionadas con el uso de lamivudina o tenofovir se indican por órganos y sistemas, clases de órganos y frecuencia absoluta de aparición.

La frecuencia de aparición se define de la siguiente manera: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100 – < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1000 – < 1/100), rara (≥ 1/10 000 – < 1/1000), muy rara (< 1/10 000), desconocida (la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Del sistema sanguíneo y linfático: poco frecuente: neutropenia, anemia (a veces grave), trombocitopenia; muy rara: aplasia eritroide verdadera.

Del metabolismo: muy frecuente: hipofosfatemia; rara: acidosis láctica; desconocida: hipokalemia.

Del sistema nervioso: muy frecuente: vértigo; frecuente: cefalea, insomnio; muy rara: neuropatía periférica (parestesia).

Del sistema respiratorio: frecuente: tos, síntomas de resfriado; muy rara: disnea.

Del tracto gastrointestinal: muy frecuente: diarrea, náuseas, vómitos; frecuente: dolor abdominal/espasmos, flatulencia; rara: pancreatitis, aumento del nivel de amilasa en suero.

Del sistema hepatobiliar: poco frecuente: aumento transitorio de los niveles de enzimas hepáticas; rara: hepatitis; desconocida: esteatosis hepática.

De la piel y tejido subcutáneo: frecuente: erupción cutánea, alopecia; desconocida: rabdomiólisis, osteomalacia (que se manifiesta como dolor óseo y rara vez conduce a fracturas), debilidad muscular, miopatía, necrosis ósea.

Del sistema urinario: rara: insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal, tubulopatía renal proximal (incluido síndrome de Fanconi), aumento de la creatinina en suero; muy rara: necrosis tubular aguda; desconocida: nefritis (incluyendo nefritis intersticial aguda), diabetes nefrogénica.

Del sistema músculo-esquelético y tejido conjuntivo: frecuente: disminución de la densidad mineral ósea.

Trastornos generales: frecuente: fatiga, malestar general, fiebre; muy rara: astenia; desconocida: síndrome de reconstitución inmune.

Otros: aumento de fatiga, malestar general, fiebre.

Como consecuencia de la tubulopatía renal proximal pueden presentarse las siguientes reacciones adversas mencionadas anteriormente: rabdomiólisis, osteomalacia (que se manifiesta como dolor óseo y rara vez conduce a fracturas), hipokalemia, debilidad muscular, miopatía e hipofosfatemia. Estas reacciones no se consideran causalmente relacionadas con el uso de tenofovir disoproxil fumarato en ausencia de tubulopatía renal proximal.

En pacientes con hepatitis B se han observado signos clínicos y de laboratorio de empeoramiento de la hepatitis tras la interrupción del tratamiento antiviral. Con el uso de medicamentos antirretrovirales combinados se han notificado alteraciones del metabolismo como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina, hiperglucemia e hiperlactatemia.

La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes con infección por VIH, incluyendo pérdida de grasa periférica y subcutánea, aumento de grasa intraabdominal y visceral, hipertrofia mamaria y acumulación de grasa en la región dorso-cervical (joroba de búfalo).

Duración del producto

2 años.

Condiciones de conservación

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C en el envase original.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase

30, 90 ó 180 comprimidos en un frasco de plástico que contiene un recipiente con gel de sílice.

30, 90 ó 180 comprimidos en un frasco de plástico que contiene un recipiente con gel de sílice; 1 frasco de plástico por envase de cartón.

Categoría de dispensación

Medicamento sujeto a receta médica.

Fabricante

Emcure Pharmaceuticals Ltd.

Dirección del fabricante y lugar de ejercicio de su actividad

Plot No. P-1 y P-2, ITVT Park, Fase II, MIDC, Hinjewadi, Pune - 411 057, Maharashtra, India.