ViroPil

INSTRUKCJA LEKU DO STOSOWANIA U LUDZI WIRÓPIL (VIROPIL)

Skład:

substancje czynne: dolutegravirow, lamiwudyna, tenofoviru disoproxilu fumaran;

1 tabletka powlekana zawiera dolutegraviru sodowego odpowiadającego dolutegravir 50 mg, lamiwudyny 300 mg, tenofoviru disoproxilu fumaranu 300 mg;

substancje pomocnicze: manitol (E 421), celuloza mikryształyczna*, skrobioglikolan sodu, povidon, stearylofumaran sodu, croscarmelozę sodową, laktozę monohydrat, skrobię prażelatynizowaną, stearynian magnezu, powłokę Opadry II White 85F18422**;

* stosowana jest celuloza mikryształyczna Avicel PH 101 i Avicel PH 102.

**skład powłoki Opadry II White 85F18422: alkohol poliwinylowy, dwutlenek tytanu (E 171), makrogol, talk.

Postać leku. Tabletka powlekana.

Główne właściwości fizyko-chemiczne: tabletki w kształcie kapsułki, powlekane powłoką filmową, od białego do prawie białego koloru, z oznaczeniem „HP553” po jednej stronie i gładkie z drugiej strony.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwwirusowe do stosowania systemowego o bezpośrednim działaniu. Leki przeciwwirusowe do leczenia zakażenia HIV w kombinacjach. Kod ATC J05A R.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Dolutegravir

Mechanizm działania.

Dolutegravir hamuje HIV-integrazę, wiążąc się z aktywnym centrum enzymu integrazy i blokując etap integracji retrowirusowego DNA, który jest kluczowy dla cyklu replikacji wirusa HIV.

Lamiwudyna+tenofovir

Mechanizm działania i efekty farmakodynamiczne. Lamiwudyna, negatywny enantyomer 2’-deoksy-3’-tia cytydyny, jest analogiem dideoksynukleozydu. Tenofoviru disoproxil fumaran przekształca się in vivo w tenofovir, nukleozyd monofosforan (nukleotyd) – analog adenozyno monofosforanu.

Lamiwudyna i tenofovir fosforylują się przez enzymy komórkowe, tworząc odpowiednio lamiwudynę trifosforan i tenofovir difosforan.

Lamiwudyna trifosforan i tenofovir difosforan konkurencyjnie hamują HIV-1 odwrotną transkryptazę (RT), co prowadzi do przerwania łańcucha DNA. Oba substancje są aktywne przeciwko HIV-1 i HIV-2, a także przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B.

Odporność. Szczepy HIV-1 o zmniejszonej wrażliwości na tenofovir oraz mutacja K65R w odwrotnej transkryptazie zostały wyselekcjonowane in vitro. Odporność może również powstawać in vivo po nieefektywnej terapii zawierającej tenofovir.

W badaniach klinicznych oceniano aktywność przeciwwirusową tenofoviru wobec szczepów HIV-1 opornych na inhibitory nukleozydowe u wcześniej leczonych pacjentów. Uzyskane wyniki wskazują, że pacjenci, u których HIV posiadał 3 lub więcej mutacji związanych z analogiem tyminy (thymidine-analogue associated mutations – TAMs), w tym mutację M41L lub L210W odwrotnej transkryptazy, wykazywali zmniejszoną odpowiedź na leczenie tenofoviru.

W wielu przypadkach, gdy schemat leczenia zawierający lamiwudynę jest nieskuteczny (choć rzadziej, gdy schemat zawiera inhibitor proteazy wspomagany rytonawirem), mutacje M184V mogą pojawić się we wczesnym etapie leczenia. Mutacja M184V powoduje wysoki poziom oporności na lamiwudynę (zmniejszenie wrażliwości ponad 300-krotnie). Replikacja wirusa z mutacją M184V jest mniejsza niż u wirusa niezmienionego. Dane in vitro wskazują, że kontynuowanie leczenia lamiwudyną w ramach terapii antyretrowirusowej, pomimo rozwoju mutacji M184V, może zapewnić pozostałą aktywność antyretrowirusową (prawdopodobnie poprzez zaburzenie ruchliwości wirusa). Kliniczne znaczenie tych danych nie jest ustalone. Dlatego leczenie podtrzymujące lamiwudyną w obecności mutacji M184V można rozważyć tylko w przypadku wysokiego ryzyka nieskuteczności podstawowego schematu leczenia inhibitorami nukleozydowymi odwrotnej transkryptazy.

Odporność krzyżowa spowodowana mutacją M184V ogranicza się do klasy inhibitorów nukleozydowych/nukleotydowych środków antyretrowirusowych. M184V zapewnia pełną odporność krzyżową do emtrycytabiny. Dla zydowudyny i stavudyny zachowana jest aktywność antyretrowirusowa przeciwko opornemu na lamiwudynę HIV-1. Abakawir zachowuje działanie antyretrowirusowe przeciwko opornemu na lamiwudynę HIV-1 z tylko mutacją M184V. Mutacja M184V wykazuje zmniejszoną wrażliwość do didanoiny do 4 razy; kliniczne znaczenie tego zjawiska jest nieznane.

Wyniki kliniczne. W przypadku stosowania tenofoviru i lamiwudyny razem z efawirenzem u wcześniej nieleczonych pacjentów z HIV-1, odsetek pacjentów z RNA HIV < 50 kopii/ml wynosił 76,3 % i 67,8 % odpowiednio po 48 i 144 tygodniach.

Farmakokinetyka.

Dolutegravir.

Farmakokinetyka dolutegraviru jest podobna u osób zdrowych i zakażonych HIV. Zmienność farmakokinetyki dolutegraviru jest niska lub średnia. W badaniach fazy I wśród zdrowych ochotników współczynnik zmienności (CV%) dla parametrów pola pod krzywą „stężenie-czas” (AUC) i maksymalnego stężenia (Cmax) wahał się od ~20 do 40%, a Cτ – od 30 do 65% we wszystkich badaniach. Zmienność farmakokinetyki dolutegraviru była wyższa u pacjentów zakażonych HIV w porównaniu do zdrowych ochotników. Zmienność wewnątrz pacjenta (CVw%) jest niższa niż zmienność między pacjentami.

Wchłanianie.

Dolutegravir jest szybko wchłaniany po doustnym podaniu, ze średnią wartością Tmax wynoszącą 2–3 godziny po przyjęciu tabletki.

Spożycie posiłku zwiększa stopień i spowalnia szybkość wchłaniania dolutegraviru. Bio dostępność dolutegraviru zależy od składu pokarmów: produkty o niskiej, średniej i wysokiej zawartości tłuszczu zwiększały AUC(0-∞) dolutegraviru o 33%, 41% i 66%, zwiększały Cmax o 46%, 52% i 67%, wydłużały Tmax do 3, 4 i 5 godzin z 2 godzin w warunkach podania na czczo, odpowiednio. Wzrost ten w parametrach farmakokinetycznych może mieć znaczenie kliniczne, jeśli pacjent ma pewien poziom oporności na leki z klasy inhibitorów integrasy. Dlatego zaleca się stosowanie leku podczas posiłku pacjentom zakażonym HIV z opornością na leki z klasy inhibitorów integrasy (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Bezwzględna biodostępność dolutegraviru nie była określana.

Rozkład.

Dolutegravir charakteryzuje się wysoką zdolnością do wiązania się (> 99%) z białkami osocza krwi, co ustalono na podstawie danych in vitro. Widoczny objętość rozkładu wynosi 17–20 l u pacjentów zakażonych HIV, na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki. Ogólne stosunki stężeń radioaktywności związanej z lekiem w krwi i osoczu wahają się w zakresie od 0,441 do 0,535, co wskazuje na minimalne wiązanie radioaktywności z komórkowymi składnikami krwi. Niezwiązana frakcja dolutegraviru w osoczu zwiększa się przy niskim stężeniu albuminy surowicy (< 35 g/l), co można zaobserwować u pacjentów z niewydolnością wątroby o średnim stopniu ciężkości.

Dolutegravir wykrywany jest w płynie mózgowo-rdzeniowym (PMR). U 13 pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia i aktualnie byli na stabilnym reżimie dolutegraviru w kombinacji z abakawirem/lamiwudyną, stężenie dolutegraviru w PMR średnio wynosiło 18 ng/ml (na poziomie stężenia niezwiązanej frakcji leku w osoczu i powyżej IC50).

Dolutegravir wykrywany jest w drogach płciowych mężczyzn i kobiet. AUC w wydzielinach szyjki macicy i pochwy, tkance szyjki macicy i tkance pochwy wynosiła 6–10% odpowiedniego parametru w osoczu, określonego w stanie równowagi. AUC w nasieniu i tkance odbytnicy wynosiła odpowiednio 7 i 17% analogicznego parametru w osoczu, określonego w stanie równowagi.

Biortransformacja.

Dolutegravir jest głównie metabolizowany poprzez glukuronidację przez enzym UGT1A1 i w niewielkim stopniu – przez enzym CYP3A. Dolutegravir krąży głównie w osoczu krwi; wydalanie niewyizmienionej substancji czynnej przez nerki jest stosunkowo niskie (< 1% dawki). 53% całkowitej dawki leku podanego doustnie wydala się w niewyizmienionej formie z kałem. Nie wiadomo, czy jest to całkowicie lub częściowo związane z nieabsorbowanym lekiem lub wydzielaniem z żółcią koniugatu glukuronidu, który może następnie ulec rozkładowi z utworzeniem pierwotnej substancji w światle jelita. 32% całkowitej dawki leku podanego doustnie wydala się z moczem w postaci glukuronidu dolutegraviru (18,9% całkowitej dawki), metabolitu N-dealkilacji (3,6% całkowitej dawki) oraz metabolitu powstałego w wyniku utlenienia na węglu benzylowym (3% całkowitej dawki).

Wydalenie.

Okres półwydalenia dolutegraviru wynosi ~14 godzin. Widoczny całkowity klirens leku z osocza krwi (CL/F) wynosi około 1 l/godzinę u pacjentów zakażonych HIV, co ustalono na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki.

Tenofoviru disoproxil fumaran

Tenofoviru disoproxil fumaran to rozpuszczalny w wodzie ester prolek, który szybko przekształca się in vivo w tenofovir i formaldehyd.

Tenofovir przekształca się wewnątrzkomórkowo w tenofovir monofosforan i na aktywny składnik – tenofovir difosforan.

Wchłanianie.

Po doustnym podaniu pacjentom zakażonym HIV tenofoviru disoproxil fumaran jest szybko wchłaniany i przekształca się w tenofovir. Po podaniu pojedynczej dawki kombinacji lamiwudyna/tenofoviru disoproxil fumaran 300 mg/300 mg zdrowym ochotnikom średnia wartość Cmax (±SD) tenofoviru wynosiła 312 (±68) ng/ml, AUC 2754 ng·godz/ml (±586). Średnia wartość (±SD) Tmax tenofoviru wynosiła 2,06 (±0,61) godziny.

Po doustnym podaniu tenofoviru disoproxil fumaran pacjentom na czczo biodostępność doustna wynosiła około 25%. Spożycie tenofoviru disoproxil fumaran z pożywnym posiłkiem zwiększało biodostępność doustną, przy czym wartości AUC tenofoviru zwiększały się o około 40%, a Cmax – o około 14%. Jednak podawanie tenofoviru disoproxil fumaran z lekkim posiłkiem nie miało istotnego wpływu na farmakokinetykę tenofoviru.

Rozkład.

Po wewnątrzżylnej podaniu stały objętość rozkładu tenofoviru wynosił około 800 ml/kg. Wiązanie in vitro tenofoviru z białkami osocza lub surowicy krwi wynosiło mniej niż 0,7% i 7,2% odpowiednio w zakresie stężeń tenofoviru od 0,01 do 25 μg/ml.

Wydalenie.

Tenofovir jest głównie wydzielany przez nerki zarówno przez filtrację, jak i aktywny układ transportowy kanalikowy, przy czym po wewnątrzżylnej podaniu około 70–80% dawki wydaje się w niewyizmienionej formie z moczem. Całkowity klirens obserwowano na poziomie około 230 ml/godz/kg (około 300 ml/min). Klirens nerkowy obserwowano na poziomie szybkości filtracji kłębuszkowej około 160 ml/godz/kg (około 210 ml/min). Wskazuje to, że sekrecja kanalikowa jest ważną częścią wydalania tenofoviru. Po doustnym podaniu końcowy okres półwydalenia tenofoviru wynosi od 12 do 18 godzin.

W badaniu stwierdzono, że tenofovir jest wydzielany przez aktywną sekrecję kanalikową, przechodząc przez komórki kanalików proxymalnych za pomocą transporterów organicznych jonów człowieka (hOAT) 1 i 3 oraz wydzielany z moczem za pomocą białka opornego na wiele leków 4 (multidrug resistant protein 4 – MRP 4).

Badania in vitro wykazały, że ani tenofovir, ani tenofoviru disoproxil fumaran nie są substratami enzymatycznego układu CYP450.

Wiek i płeć.

Ograniczone dane badań nad tenofoviru u kobiet wskazują, że płeć nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę tenofoviru. Badania farmakokinetyczne u dzieci i nastolatków (do 18 lat), a także u pacjentów w podeszłym wieku (ponad 65 lat) nie były prowadzone.

Zaburzenia nerek.

Parametry farmakokinetyki tenofoviru określano po podaniu pojedynczej dawki 245 mg tenofoviru disoproxil 40 niezakażonym HIV i HBV pacjentom z zaburzeniami nerek różnego stopnia, określonymi zgodnie z wyjściowym klirensem kreatyniny (KK) (normalna funkcja nerek, jeśli KK > 80 ml/min; niewielkie zaburzenia – przy KK 50–79 ml/min; umiarkowane – przy KK 30–49 ml/min i ciężkie – przy KK 10–29 ml/min). W porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek średnie narażenie (% CV) na tenofovir wzrosło z 2 185 (12%) ng·godz/ml u osób z KK > 80 ml/min do odpowiednio 3064 (30%) ng·godz/ml, 6009 (42%) ng·godz/ml i 15 985 (45%) ng·godz/ml u pacjentów z niewielkimi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek. Oczekuje się, że wydłużenie przedziału między dawkami u pacjentów z zaburzeniami nerek spowoduje wyższe stężenia szczytowe w osoczu krwi i niższe poziomy Cmin w porównaniu z pacjentami o normalnej funkcji nerek. Kliniczne znaczenie tego zjawiska jest nieznane.

U pacjentów z terminalnym stadium choroby nerek (KK < 10 ml/min), którzy wymagali hemodializy, stężenia tenofoviru między dializami znacznie wzrastały w ciągu 48 godzin, osiągając średnie wartości Cmax 1 032 ng/ml i średnie wartości AUC0-48h 42 857 ng·godz/ml.

Zaleca się zmianę przedziału między dawkami tenofoviru disoproxil fumaran w dawce 245 mg u pacjentów z kliremsem kreatyniny < 50 ml/min i u pacjentów, którzy już mają terminalne stadium zaburzenia funkcji nerek i wymagają dializy (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Farmakokinetyka tenofoviru u pacjentów, którzy nie są poddawani hemodializie, z kliremsem kreatyniny < 10 ml/min i u pacjentów z terminalnym stadium zaburzenia funkcji nerek poddawanych dializie otrzewnowej lub innych form dializy, nie była badana.

Zaburzenia wątroby. Jednorazową dawkę tenofoviru disoproxil 245 mg podawano niezakażonym HIV i wirusem zapalenia wątroby typu B pacjentom z różnymi stopniami zaburzeń wątroby, określonymi zgodnie z klasyfikacją Childa-Pugh-Turcotte. Parametry farmakokinetyki tenofoviru istotnie się nie zmieniały u pacjentów z zaburzeniami wątroby, co wskazuje na brak potrzeby korekty dawki. Średnie (% CV) wartości Cmax i AUC0-∞ tenofoviru wynosiły odpowiednio 223 (34,8%) ng/ml i 2050 (50,8%) ng·godz/ml u osób bez zaburzeń wątroby, 289 (46,0%) ng/ml i 2310 (43,5%) ng·godz/ml u osób z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby oraz 305 (24,8%) ng/ml i 2740 (44,0%) ng·godz/ml u osób z ciężkimi zaburzeniami wątroby.

Farmakokinetyka wewnątrzkomórkowa. W monocytach krwi obwodowej człowieka, które nie podlegają replikacji, okres półwydalenia tenofoviru difosforanu wynosi około 50 godzin, podczas gdy ten parametr w PBMC stymulowanych fitohemaglutyniną wynosił około 10 godzin.

Lamiwudyna.

Lamiwudyna jest szybko wchłaniany po doustnym podaniu.

Biodostępność lamuwudyny wynosi 80–85%.

Po jednorazowym podaniu kombinacji lamuwudyna/tenofoviru disoproxil fumaran 300 mg/300 mg u zdrowych ochotników średnia wartość (±SD) Cmax lamuwudyny wynosiła 2,24 μg/ml (±0,69), a odpowiadająca wartość AUC wynosiła 10,54 μg·godz/ml (±2,94). Średnia wartość (±SD) Tmax lamuwudyny wynosiła 2,15 godziny (±0,87). Jednoczesne podawanie lamuwudyny z posiłkiem prowadzi do opóźnienia Tmax i zmniejszenia Cmax o 47%. Jednak ilość lamuwudyny, która jest wchłaniana (według parametru AUC), nie zmienia się.

Rozkład.

Badania wykazały, że po wewnątrzżylowym podaniu średni objętość rozkładu lamuwudyny wynosi 1,3 l/kg. Lamiwudyna wykazuje liniową farmakokinetykę w zakresie dawek terapeutycznych i wykazuje ograniczone wiązanie z głównymi białkami osocza krwi (< 36% albuminy surowicy in vitro).

Metabolizm.

Lamiwudyna przechodzi przez mały obieg wydalania. Lamiwudyna jest głównie wydzielana w niewyizmienionej formie przez nerki. Prawdopodobieństwo interakcji metabolicznej z lamuwudyną jest niskie, ponieważ niewielka ilość lamuwudyny jest metabolizowana w wątrobie (5–10%) i poziom wiązania z białkami osocza krwi jest niski.

Wydalenie.

Okres półwydalenia lamuwudyny wynosi od 5 do 7 godzin. Okres półwydalenia wewnątrzkomórkowego lamuwudyny trifosforanu wynosi około 22 godziny. Średni klirens systemowy lamuwudyny wynosi około 0,32 l/godz/kg z przeważającym klirensem nerkowym (ponad 70%), w tym sekrecją kanalikową poprzez organiczny układ transportowy kationów.

Osobne grupy pacjentów.

Nierki.

Badania wykazały, że zaburzenia nerek wpływają na wydalanie lamuwudyny. Zaleca się zmniejszenie dawki pacjentom z kliremsem kreatyniny ≤ 50 ml/min.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie dorosłych zakażonych wirusem niedoboru odporności człowieka (HIV).

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Jednoczesne stosowanie z dofetylidem.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań.

Dolutegravirowi.

Wpływ innych leków na farmakokinetykę dolutegravirowi.

W przypadku oporności na leki z grupy inhibitorów integrazy należy unikać czynników, które zmniejszają stężenie dolutegravirowi.

Dolutegravirowi jest wydalany głównie poprzez metabolizm pod wpływem enzymu UGT1A1. Dolutegravirowi jest również substratem UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp oraz BCRP (białko oporności nowotworowej piersi); w związku z tym leki, które indukują te enzymy, mogą obniżyć stężenie dolutegravirowi we krwi i zmniejszyć jego efekt terapeutyczny. Jednoczesne stosowanie dolutegravirowi z innymi lekami, które hamują te enzymy, może zwiększyć stężenie dolutegravirowi we krwi.

Wchłanianie dolutegravirowi jest zmniejszane przez pewne leki przeciwwskazowe (patrz tabela 1).

Wpływ dolutegravirowi na farmakokinetykę innych leków.

In vivo dolutegravirowi nie wpływa na midazolam – detektor CYP3A4. Na podstawie danych in vivo i in vitro nie oczekuje się wpływu dolutegravirowi na farmakokinetykę leków będących substratami jakiegokolwiek głównego enzymu lub przenośnika, takiego jak CYP3A4, CYP2C9 lub P-gp.

In vitro dolutegravirowi hamuje nerkowy białkowy przenośnik kationów organicznych 2 (OCT2) oraz wielopodstawowy przenośnik leków i przenośnik toksyn ekstruzyjnych 1 (MATE-1). In vivo u pacjentów obserwowano zmniejszenie klirensu kreatyniny o 10–14% (frakcja sekrecyjna zależy od przenośników OCT2 i MATE-1). In vivo dolutegravirowi może zwiększać stężenia we krwi leków, których wydalanie zależy od OCT2 lub MATE-1 (takich jak dofetylid, metformina).

In vitro dolutegravirowi hamuje nerkowe przenośniki pobierania substratów, przenośniki anionów organicznych OAT1 i OAT3. Ze względu na niewystarczający wpływ substratu tenofofowiru na farmakokinetykę OAT in vivo, hamowanie OAT1 in vivo jest mało prawdopodobne. Hamowanie OAT3 nie zostało zbadane in vivo. Dolutegravirowi może zwiększać stężenia we krwi leków, których wydalanie zależy od OAT3.

Ustalone oraz możliwe interakcje z niektórymi lekami przeciwwirusowymi i innymi lekami wymieniono w poniższej tabeli 1, w której wzrost oznaczono symbolem ↑, spadek – ↓, brak zmian – ↔, pole pod krzywą „stężenie-czas” – AUC, maksymalne zarejestrowane stężenie – Cmax, stężenie na końcu okresu dawkowania – Cτ.

Tabela 1

Interakcje leków

Dzieci.

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Lamiwudyna i tenofovir

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Ze względu na wyniki badań in vitro oraz znany szlak wydalania tenofoviru, można stwierdzić, że ryzyko interakcji pośrednich przez CYP450 pomiędzy tenofovir a innymi lekami jest niskie.

Interakcje pośredniczone przez lamiwudynę

Jednoczesne stosowanie kombinacji trimetoprim/sulfametoksazol zwiększa stężenie lamiwudyny o 40%. Korekty dawki nie wymaga się. Lamivudyna nie wpływa na farmakokinetykę trimetoprimu ani sulfametoksazolu. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania lamiwudyny z wyższymi dawkami ko-trimoksazolu stosowanymi w leczeniu zapalenia płuc spowodowanego Pneumocystis pneumonia oraz toksoplazmozy.

Interakcje pośredniczone przez tenofovir

Didanosyna. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tenofoviru disoproxilu fumaranu z didanosyną.

Leki wydalane przez nerki. Ponieważ tenofovir jest głównie wydalany przez nerki, jednoczesne stosowanie tenofoviru disoproxilu fumaranu z lekami, które hamują funkcję nerek lub konkuruje o aktywną sekrecję kanalikową poprzez białka transportowe hOAT 1, hOAT 3 lub MRP 4 (np. cydofowir), może zwiększyć stężenie tenofoviru i/lub leków stosowanych jednocześnie w surowicy krwi.

Należy unikać jednoczesnego stosowania tenofoviru disoproxilu fumaranu z lekami nefrotoksycznymi (np. aminoglikozydy, amfoterycyna B, foszkarset, gancyklowir, pentamidyna, wancomycyna, cydofowir lub interleukina-2).

Ze względu na to, że takirolimus może wpływać na funkcję nerek, zaleca się staranne monitorowanie stanu pacjenta przy jednoczesnym stosowaniu z tenofovir disoproxil fumaranem.

Inne interakcje. Interakcje między kombinacją tenofoviru disoproxilu fumaranu i lamiwudyny w dawce 300 mg/300 mg a inhibitorami proteazy HIV oraz innymi lekami przeciwwirusowymi, oprócz inhibitorów proteazy, przedstawiono w tabeli 2 (w której wzrost oznaczono symbolem ↑, spadek – ↓, brak zmian – ↔).

Tabela 2

Badania przeprowadzone z innymi lekami. Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych przy stosowaniu lamiwudyny/tenofoviru disoproxilu fumaranu 300 mg/300 mg z indynawirem, efawirenzem, nelwinawirem, sakinawirem (boostowanym rytonawirem), metadonem, rybawiryną, ryfampycyną, tachrolimusem lub hormonalnym środkiem antykoncepcyjnym norgestym/etynilostradiolem.

Wpływ pokarmu. Lek należy przyjmować podczas jedzenia, ponieważ pokarm zwiększa biodostępność tenofoviru.

Szczególne środki ostrożności.

Dolutegravir.

Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą leków przeciwwirusowych znacząco zmniejsza ryzyko jego przeniesienia drogą płciową, nie można wykluczyć ryzyka resztkowego. Należy podjąć środki ostrożności w celu zapobiegania przeniesieniu wirusa zgodnie z krajowymi wytycznymi.

Odporność na inhibitory integrAZY, która budzi szczególne zaniepokojenie.

Przy podejmowaniu decyzji o stosowaniu dolutegraviru u pacjentów z opornością na inhibitory integrAZY należy wziąć pod uwagę, że aktywność dolutegraviru znacząco zmniejsza się u pacjentów zakażonych szczepami wirusa, które posiadają wtórne mutacje Q148+ ≥ 2 z G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. Nie jest jasne, w jakim stopniu dolutegravir zapewnia dodatkową skuteczność w przypadku wystąpienia takiej oporności na inhibitory integrAZY.

Reakcje nadwrażliwości.

Podczas stosowania dolutegraviru zgłaszano reakcje nadwrażliwości, które charakteryzują się wysypką, zmianami strukturalnymi, a czasem – zaburzeniami narządów, w tym ciężkimi reakcjami ze strony wątroby. Dolutegravir oraz inne leki, które mogą powodować podejrzenie reakcji nadwrażliwości, należy natychmiast odstawić, jeśli wystąpią objawy reakcji nadwrażliwości (w tym nasilona wysypka lub wysypka towarzysząca podwyższeniu poziomu enzymów wątrobowych, gorączce, ogólnemu niedomaganiu, zmęczeniu, bólowi mięśni lub stawów, pęcherzom, zmianom w jamie ustnej, zapaleniu spojówek, obrzękowi twarzy, eozynofilii, obrzękowi naczynioruchowemu, ale nie ograniczając się do tych objawów). Należy kontrolować stan kliniczny, w tym poziom aminotransferaz wątrobowych i bilirubiny. Opóźnienie w odstawieniu leczenia dolutegravirem lub innych substancji podejrzanych o wywoływanie reakcji nadwrażliwości po wystąpieniu takich reakcji może prowadzić do rozwoju reakcji alergicznej zagrażającej życiu.

Zespół reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności w momencie rozpoczęcia terapii kombinowanej przeciwwirusowej (tzw. KART) może wystąpić reakcja zapalna na bezobjawowe lub resztkowe infekcje oportunistyczne, co może wywołać poważne objawy kliniczne lub nasilenie istniejących objawów. Takie reakcje zazwyczaj obserwowano w ciągu pierwszych kilku tygodni lub miesięcy po rozpoczęciu KART. Przykładami są retinitis cytomagalowirusowa, ogólnoustrojowe i/lub ogniskowe infekcje mikobakteriami oraz zapalenie płuc spowodowane przez Pneumocystis jirovecii. Wszystkie objawy zapalne należy ocenić i w razie potrzeby rozpocząć leczenie. Zgłaszano również o autoimmunologiczne choroby (takie jak choroba Gravesa), które pojawiały się w warunkach rekonstrukcji układu odpornościowego. Jednak czas wystąpienia tych chorób był bardziej zmienny, a zjawiska te mogły pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.

U niektórych pacjentów zakażonych jednocześnie wirusem zapalenia wątroby typu B i/lub C obserwowano wzrost biochemicznych wskaźników funkcji wątroby na początku leczenia dolutegravirem. Zaleca się kontrolę biochemicznych wskaźników funkcji wątroby u pacjentów zakażonych jednocześnie wirusem zapalenia wątroby typu B i/lub C. Szczególną ostrożność należy zachować przy rozpoczęciu lub kontynuowaniu skutecznego leczenia wirusa B, jeśli terapia oparta na dolutegravirze rozpoczyna się u pacjentów zakażonych jednocześnie wirusem zapalenia wątroby typu B.

Infekcje oportunistyczne.

Pacjentów należy poinformować, że dolutegravir ani żaden inny lek przeciwwirusowy nie leczy zakażenia HIV i że mogą u nich wystąpić infekcje oportunistyczne oraz inne powikłania zakażenia HIV. Dlatego pacjenci powinni pozostawać pod dokładnym klinicznym nadzorem lekarzy mających doświadczenie w leczeniu chorób związanych z zakażeniem HIV.

Interakcje leków.

Jeśli pacjent ma oporność na inhibitory integrAZY, należy unikać czynników zmniejszających działanie dolutegraviru. Do takich czynników należy jednoczesne stosowanie leków zmniejszających stężenie dolutegraviru (takich jak leki przeciwwskazowe zawierające magnez/aluminium, suplementy żelaza i wapnia, wielowitaminy i stymulatory, etywaryna (bez inhibitorów proteazy wspomaganych przez inne substancje), typrowir/rytonawir, ryfampicyna, dziurawiec oraz niektóre leki przeciwpadaczkowe).

Dolutegravir zwiększa stężenie metformyny. W celu utrzymania kontroli glikemii może być konieczna korekta dawki metformyny na początku i po zakończeniu leczenia kombinowanego dolutegravirem i metformyną. Metformyna jest wydalana przez nerki, dlatego ważne jest monitorowanie funkcji nerek przy jednoczesnym stosowaniu z dolutegravirem. Kombinacja tych leków może zwiększyć ryzyko kwasicy mleczanowej u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (stopień 3a, klirens kreatyniny [CrCl] 45–59 ml/min), dlatego zaleca się szczególną ostrożność. Lekarz powinien rozważyć możliwość zmniejszenia dawki metformyny.

Osteonekroza.

Chociaż etiologia osteonekrozy uważa się za wieloczynnikową (w tym stosowanie kortykosteroidów, bifosfonianów, alkoholu, ciężkiej immunosupresji, zwiększonego wskaźnika masy ciała), przypadki tej choroby zgłaszano u pacjentów z zaawansowanym stadium zakażenia HIV i/lub po długotrwałym stosowaniu KART. Pacjentów należy poinformować o konieczności konsultacji lekarskiej, jeśli wystąpią u nich bóle i dolegliwości stawowe, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.

Lamiwudyna i tenofovir.

Ogólne zalecenia. Pacjenci starsi mają większe prawdopodobieństwo pogorszenia funkcji nerek, dlatego należy zachować ostrożność przy leczeniu tych pacjentów tenofoviru disoproxil fumaranem.

Przed rozpoczęciem terapii tenofoviru disoproxil fumaranem należy zaproponować wszystkim pacjentom zakażonym HIV badanie przeciwciał przeciwko HIV.

Pacjentom należy wyjaśnić, że współczesna terapia przeciwwirusowa, w tym terapia przy użyciu tego leku, nie zapobiega przeniesieniu HIV innym osobom drogą płciową ani poprzez kontakt z krwią. Dlatego należy kontynuować stosowanie odpowiednich środków bezpieczeństwa.

Jednoczesne stosowanie innych leków.

Nie należy stosować tego leku z innymi lekami zawierającymi lamiwudynę, tenofoviru disoproxil fumaran, adefoviru dipiwoksył, lamiwudynę lub emtrycytabinę.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tenofoviru disoproxil fumaranu i didanyny. Jednoczesne stosowanie tenofoviru disoproxil fumaranu i didanyny zwiększa ryzyko niepożądanych zjawisk związanych z didanyną. Zgłaszano rzadkie, czasem śmiertelne przypadki zapalenia trzustki i kwasicy mleczanowej. Jednoczesne stosowanie tenofoviru disoproxil fumaranu i didanyny w dawce 400 mg dziennie wiązano ze znacznym spadkiem liczby komórek CD4, co może wynikać z interakcji komórkowej zwiększającej fosforylowaną (tj. aktywną) didanynę. Zmniejszenie dawki didanyny do 250 mg podawanej podczas terapii tenofoviru disoproxil fumaranem wiązano z wysokim odsetkiem niepowodzeń terapii wirusologicznej w kilku badanych kombinacjach leczenia infekcji HIV-1.

Terapia trójlekowa nukleozydami/nukleotydami. Zgłaszano wysoki odsetek niepowodzeń terapii wirusologicznej i wczesne pojawienie się oporności u pacjentów zakażonych HIV, gdy tenofoviru disoproxil fumaran połączono z lamiwudyną i abakwirem, a także z lamiwudyną i didanyną w schemacie podawania raz dziennie.

Funkcja nerek. Tenofovir jest głównie wydalany przez nerki poprzez połączenie filtracji kłębuszkowej i sekrecji kanalikowej. W związku z tym klirens u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek jest zmniejszony. Badano bezpieczeństwo stosowania tenofoviru w odniesieniu do nerek tylko u pacjentów z niewielkimi zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny < 80 ml/min). Pacjentom z zaburzoną funkcją wątroby należy stosować ViroPil tylko wtedy, gdy korzyści przewyższają potencjalne ryzyko związanego ze stosowaniem leku.

U pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem funkcji nerek w wyniku zmniejszenia klirensu nerkowego czas półtrwania lamiwudyny wydłuża się. Pacjentom z klirens kreatyniny < 50 ml/min zaleca się zmniejszenie dawki.

Stosowanie leku ViroPil pacjentom z klirens kreatyniny < 50 ml/min nie jest zalecane, ponieważ nie można zmniejszyć dawki substancji czynnej leku kombinowanego.

Zgłaszano przypadki niewydolności nerek, zaburzeń nerek, podwyższonego poziomu kreatyniny, hipofosfatemii i niedorozwoju kanalików nerkowych (w tym zespół Fanconiego) podczas stosowania tenofoviru disoproxil fumaranu w praktyce klinicznej.

Zaleca się wykonanie obliczeń klirensu kreatyniny u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia tenofoviru disoproxil fumaranem oraz monitorowanie funkcji nerek podczas leczenia w razie potrzeby klinicznej. Regularne monitorowanie obliczanego klirensu kreatyniny i poziomu fosforanu w surowicy krwi należy przeprowadzać u pacjentów z ryzykiem rozwoju niewydolności nerek.

Jeśli poziom fosforanu w surowicy krwi < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) lub klirens kreatyniny zmniejszy się do < 50 ml/min u dowolnego pacjenta otrzymującego tenofoviru disoproxil fumaran, należy ponownie ocenić funkcję nerek w ciągu 1 tygodnia, w tym poziom glukozy we krwi, potasu we krwi i stężenie glukozy w moczu (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Należy również rozważyć konieczność odstawienia leczenia tenofoviru disoproxil fumaranem pacjentom z klirens kreatyniny zmniejszonym do < 50 ml/min lub zmniejszeniem poziomu fosforanu w surowicy krwi do < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l).

Należy unikać jednoczesnego stosowania leku z lekami nefrotoksycznymi (np. aminoglikozydami, amfoterycyną B, foskarnetem, gancyklowirem, pentamidyną, wancomycyną, cydofowirem i interleukiną-2). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tenofoviru disoproxil fumaranu i leków nefrotoksycznych, należy co tydzień kontrolować funkcję nerek.

Wpływ na kości.

Tenofoviru disoproxil fumaran może również powodować zmniejszenie gęstości mineralnej kości (GMC). U pacjentów zakażonych HIV w trwającym 144 tygodnie kontrolowanym badaniu klinicznym, w którym porównywano działanie tenofoviru disoproxil fumaranu i stawudyny w połączeniu z lamiwudyną i efawirenzem u dorosłych pacjentów, którzy wcześniej nie przyjmowali leków przeciwwirusowych, w obu grupach eksperymentalnych zaobserwowano niewielki spadek gęstości mineralnej kości udowej i kręgosłupa. Po 144 tygodniach spadek GMC kręgosłupa i zmiany biomarkerów kości były istotnie większe w grupie otrzymującej tenofoviru disoproxil fumaran. Spadek gęstości mineralnej kości udowej był istotny w tej grupie do 96 tygodnia leczenia. Jednak nie zaobserwowano zwiększonego ryzyka złamania ani potwierdzonych klinicznie istotnych nieprawidłowości tkanki kostnej w ciągu 144 tygodni.

W innych badaniach (prospektywnych i krzyżowych) najbardziej wyraźny spadek GMC obserwowano u pacjentów otrzymujących tenofoviru disoproxil fumaran jako część schematu leczenia zawierającego inhibitor proteazy wspomagany przez inne substancje. Ogólnie rzecz biorąc, z uwagi na nieprawidłowości kostne związane z tenofoviru disoproxilem i ograniczone dane długoterminowe dotyczące wpływu tenofoviru disoproxil fumaranu na zdrowie kości i ryzyko złamania, należy rozważyć alternatywne schematy leczenia u pacjentów z osteoporozą, którzy mają wysokie ryzyko złamania. Jeśli pojawi się podejrzenie nieprawidłowości kostnych, należy uzyskać odpowiednie konsultacje.

Osteonekroza. Chociaż etiologia osteonekrozy uważa się za wieloczynnikową (w tym stosowanie kortykosteroidów, nadużywanie alkoholu, ciężką immunosupresję, wysoki wskaźnik masy ciała), przypadki osteonekrozy występowały głównie u pacjentów z zaawansowaną chorobą i/lub po długotrwałym stosowaniu kombinowanej terapii przeciwwirusowej. Pacjentów należy poinformować o konieczności skorzystania z pomocy medycznej w przypadku pojawienia się bólu, sztywności stawów lub zaburzeń ruchowych.

Pacjenci jednoczesnie zakażeni wirusem zapalenia wątroby typu B i C.

U pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B lub C, którzy otrzymują terapię przeciwwirusową, występuje zwiększony ryzyko poważnych i potencjalnie śmiertelnych działań niepożądanych ze strony wątroby. Lekarze powinni kierować się obowiązującymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV w celu odpowiedniego kontroli zakażenia HIV u pacjentów zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B. W przypadku jednoczesnego stosowania z innymi lekami przeciwwirusowymi w celu leczenia zapalenia wątroby typu B i C należy skonsultować się z odpowiednią instrukcją do stosowania medycznego tych leków.

Lamivudyna i tenofovir są aktywne przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B podczas stosowania w ramach kombinowanej terapii przeciwwirusowej w celu kontroli zakażenia HIV. Kombinacji tenofoviru disoproxil fumaranu 300 mg i lamiwudyny 300 mg nie badano w celu leczenia wirusa zapalenia wątroby typu B.

Kombinacja lamiwudyny i tenofoviru disoproxil fumaranu 300 mg/300 mg nie jest wskazana do leczenia przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B.

Po zakończeniu leczenia kombinacją lamiwudyny i tenofoviru disoproxil fumaranu 300 mg/300 mg u pacjentów jednoczesnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B i HIV może wystąpić ciężkie zaostrzenie zapalenia wątroby. Przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia lamiwudyną i tenofoviru disoproxil fumaranem 300 mg/300 mg należy co miesiąc kontrolować funkcję wątroby za pomocą wskaźników klinicznych i laboratoryjnych. W razie potrzeby może być uzasadnione wznowienie leczenia zapalenia wątroby typu B. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub z marskością wątroby nie zaleca się zakończenia leczenia, ponieważ zaostrzenie zapalenia wątroby po leczeniu może prowadzić do dekompenzacji wątroby.

Choroby wątroby.

Pacjenci z istniejącymi zaburzeniami funkcji wątroby, w tym z przewlekłym aktywnym zapaleniem wątroby, mają zwiększone ryzyko zaburzeń funkcji wątroby podczas kombinowanej terapii przeciwwirusowej i powinni być pod nadzorem lekarskim. W przypadku pojawienia się objawów pogorszenia stanu wątroby u tych pacjentów należy rozważyć możliwość przerwania lub zakończenia leczenia.

Kwasica mleczanowa.

Kwasica mleczanowa – to rzadkie, ale ciężkie, potencjalnie zagrażające życiu powikłanie związane ze stosowaniem analogów nukleozydów inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NRTI). Wiadomo, że niektóre inne leki z tej klasy mogą powodować kwasicę mleczanową. Dane przedkliniczne i kliniczne pozwalają przypuszczać, że ryzyko kwasicy mleczanowej charakterystyczne dla klasy analogów nukleozydów jest bardzo niskie dla tenofoviru disoproxil fumaranu. Jednakże to ryzyko nie może być całkowicie wykluczone, ponieważ tenofovir jest strukturalnie podobny do analogów nukleozydów. Kwasica mleczanowa może wystąpić po kilku miesiącach leczenia NRTI. Hiperlaktatemia u chorych może przebiegać bezobjawowo lub prowadzić do stanu krytycznego lub objawiać się niespecyficznymi objawami, takimi jak duszność, zmęczenie, nudności, wymioty, biegunka i ból brzucha. Kobiety i pacjenci z otyłością należą do grupy ryzyka wystąpienia kwasicy związanej ze stosowaniem NRTI.

Należy dokładnie monitorować stan pacjentów z zwiększonego ryzyka kwasicy mleczanowej. Pacjenci z objawami kwasicy mleczanowej zazwyczaj mają poziom kwasu mlekowego > 5 mmol/l, u takich pacjentów należy przerwać leczenie lekiem. Poziom kwasu mlekowego > 10 mmol/l zazwyczaj wymaga natychmiastowej pomocy medycznej.

Zaburzenia tłuszczu.

U pacjentów zakażonych HIV kombinowana terapia przeciwwirusowa powodowała przemieszczenie nagromadzeń tłuszczu (lipodystrofię). To działanie niepożądane jest charakterystyczne dla niektórych innych leków przeciwwirusowych, jednak nie udowodniono wpływu tenofoviru na wystąpienie lipodystrofii. Przy przejściu z analogu tyminy (np. stawudyny) na tenofovir zaobserwowano zwiększenie nagromadzeń tłuszczu na kończynach u pacjentów z lipodystrofią. Wyższe ryzyko lipodystrofii obserwowano np. u pacjentów starszych lub przy dłuższej terapii przeciwwirusowej i związanych z tym zaburzeniach metabolizmu. Badanie kliniczne powinno obejmować ocenę objawów fizycznych przemieszczenia nagromadzeń tłuszczu. Konieczne jest pomiar poziomu lipidów w surowicy krwi i glukozy we krwi oraz odpowiednie leczenie zaburzeń lipidowych.

Zaburzenia mitochondrialne. Wykazano, że analogi nukleotydów i nukleozydów in vitro i in vivo powodują zaburzenia mitochondrialne różnego stopnia. Zgłaszano zaburzenia mitochondrialne u niemowląt HIV-negatywnych, które były narażone na działanie analogów nukleozydów in utero lub w okresie poporodowym. Głównie zgłaszano zaburzenia hematologiczne (anemię, neutropenię), zaburzenia metaboliczne (hiperlaktatemię, hiperlipidemię). Obecnie nie wiadomo, czy zaburzenia neurologiczne mają charakter przejściowy czy stały. Zgłaszano późne zaburzenia neurologiczne (hipertonię, drgawki, nietypowe zachowanie). Każde dziecko, nawet z negatywnym statusem HIV, które było narażone na działanie analogów nukleozydów lub nukleotydów in utero, powinno być poddane klinicznemu i laboratoryjnemu nadzorowi. W przypadku pojawienia się odpowiednich objawów należy przeprowadzić pełne badanie w celu wykrycia zaburzeń mitochondrialnych. Należy również przestrzegać wytycznych dotyczących stosowania terapii przeciwwirusowej u ciężarnych kobiet w celu zapobiegania pionowej transmisji HIV.

Zapalenie trzustki.

Należy natychmiast przerwać przyjmowanie leku, jeśli wystąpią objawy kliniczne lub zaburzenia laboratoryjne wskazujące na rozwój zapalenia trzustki.

Zespół odbudowy odporności. U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku leczenia lekami przeciwwirusowymi może wystąpić reakcja zapalna na bezobjawową lub resztkową infekcję oportunistyczną, co może spowodować ciężki stan kliniczny lub nasilenie objawów. Zazwyczaj takie reakcje występują w pierwszych tygodniach lub miesiącach leczenia lekami przeciwwirusowymi. Może to być retinitis spowodowana przez cytomegalowirusa, infekcje spowodowane przez mikobakterie lub Pneumocystis jirovecii (P. carinii) pneumonia.

Substancje pomocnicze

Ten lek zawiera sód. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu u pacjentów przestrzegających diety z kontrolowaną zawartością sodu.

Lek zawiera laktozę, dlatego nie należy go stosować pacjentom z rzadką wrodzoną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktozy Lapp lub zaburzeniem wchłaniania glukozy-galaktozy.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Dolutegravir.

Ciąża.

Dane dotyczące stosowania dolutegraviru u ciężarnych kobiet są ograniczone. Wpływ dolutegraviru na ciążę u ludzi jest nieznany. W badaniach toksyczności rozrodczej u zwierząt dolutegravir wykazywał zdolność przenikania przez łożysko. Ze względu na potencjalne ryzyko wad cewy nerwowej dolutegravir należy stosować w pierwszym trymestrze ciąży tylko wtedy, gdy nie ma alternatywy. Dolutegravir można stosować w czasie ciąży tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść uzasadnia potencjalne ryzyko dla płodu.

Karmienie piersią.

Nie wiadomo, czy dolutegravir wydostaje się z mlekiem matki. Dostępne dane toksykologiczne z badań na zwierzętach wykazały wydalanie dolutegraviru z mlekiem. Kobiety zakażone HIV nie powinny karmić piersią niemowląt w żadnym przypadku, aby uniknąć przeniesienia HIV.

Lamivudyna i tenofovir

Ciąża

Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu tenofoviru na ciążę, rozwój płodu, poród czy rozwój poporodowy.

Kliniczne dane dotyczące wpływu tenofoviru na ciążę są ograniczone. Przebadano wystarczającą liczbę ciężarnych w I trymestrze, aby wykryć przynajmniej dwukrotne zwiększenie ryzyka ogólnych wad wrodzonych. Nie zaobserwowano wzrostu wad wrodzonych.

Nie zaobserwowano również wzrostu wad wrodzonych po stosowaniu lamivudyny. Jednakże nie można całkowicie wykluczyć ryzyka wpływu na płód.

Lamivudynę i tenofovir disoproxil fumaran 300 mg/300 mg należy stosować w czasie ciąży tylko wtedy, gdy potencjalna korzyść dla kobiety uzasadnia ryzyko dla płodu/dziecka.

Przy przepisywaniu leku tej grupie pacjentów należy rozważyć obowiązujące wytyczne dotyczące terapii przeciwwirusowej w czasie ciąży (np. wytyczne WHO).

Karmienie piersią

Badania na zwierzętach wykazały, że tenofovir przenika do mleka matki. Nie wiadomo, czy tenofovir przenika do mleka ludzkiego.

Lamivudyna przenika do mleka ludzkiego. Dlatego zaleca się, aby kobiety otrzymujące lek nie karmiły piersią.

Przy przepisywaniu leku należy kierować się obowiązującymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV i karmienia piersią (np. wytyczne WHO). Najlepszy wariant może się różnić w zależności od warunków lokalnych.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Badania oceniające wpływ leku na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami nie były prowadzone. Jednak pacjentów należy poinformować o przypadkach wystąpienia zawrotów głowy podczas leczenia tenofoviru disoproxil fumaranem. W przypadku wystąpienia zawrotów głowy pacjenci powinni powstrzymać się od prowadzenia pojazdów i pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Pacjentom zakażonym HIV, którzy są oporni na inne leki z klasy inhibitorów integrazy, podobne do dolutegraviru 50 mg, lamiwudyny 300 mg i tenofowiru disoproxilu fumaranu 300 mg, zazwyczaj przepisuje się 1 tabletę doustnie raz dziennie.

Tabletkę należy popijać odpowiednią ilością płynu, można przyjmować niezależnie od posiłku.

Dzieci.

Ten lek nie jest wskazany dla dzieci.

Przedawkowanie.

Dolutegravir

Do chwili obecnej doświadczenie dotyczące przedawkowania dolutegraviru jest ograniczone.

Na podstawie ograniczonego doświadczenia z podawaniem pojedynczych wysokich dawek (do 250 mg zdrowym ochotnikom) nie zaobserwowano żadnych innych specyficznych objawów poza tymi, które wymieniono jako działania niepożądane. Nie istnieje specyficzne leczenie przedawkowania dolutegraviru. W przypadku przedawkowania pacjent powinien otrzymać leczenie objawowe z odpowiednim nadzorem, jeśli jest to konieczne. Ponieważ dolutegravir w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza krwi, mało prawdopodobne jest jego istotne usuwanie podczas hemodializy.

Lamiwudyna i tenofowir

W przypadku przedawkowania należy obserwować pacjenta w celu wykrycia objawów toksyczności. W razie potrzeby należy zastosować standardowe leczenie wspierające.

Tenofowir może być usuwany za pomocą hemodializy, mediana klirensu tenofowiru wynosi 134 ml/min. Usuwanie tenofowiru za pomocą dializy otrzewnowej nie było badane.

Lamiwudyna jest usuwana za pomocą hemodializy, dializy otrzewnowej w bardzo małych ilościach (4-godzinna dializa), dlatego w przypadku przedawkowania można rozważyć długotrwałą hemodializę, choć odpowiednich badań nie przeprowadzono.

Niepożądane działania.

Niepożądane reakcje uznane za możliwe powikłania związane z zastosowaniem dolutegraviru, wymienione według układów organizmu, klas narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania określona jest następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 – < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 – < 1/100), bardzo rzadko (≥ 1/10 000 – < 1/1000), niezwykle rzadko (< 1/10 000).

Tabela 3

Lamivudyna + tenofovir

Niepożądane reakcje uznawane za możliwe powiązane z zastosowaniem lamiwudyny lub tenofoviru wymieniono według układów narządów, klas narządów i bezwzględnej częstości ich występowania.

Częstość występowania określa się następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 – < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 – < 1/100), bardzo rzadko (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nieznane (częstość nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych).

Ze strony układu krwi i układu limfatycznego: rzadko – neutropenia, anemia (czasem ciężka), trombocytopenia; bardzo rzadko – prawdziwa aplazja erytrocytów.

Ze strony przemiany materii: bardzo często – hipofosfatemia; rzadko – kwasica mleczanowa; nieznane – hipokaliemia.

Ze strony układu nerwowego: bardzo często – zawroty głowy; często – ból głowy, bezsenność; bardzo rzadko – neuropatia obwodowa (parestezja).

Ze strony układu oddechowego: często – kaszel, objawy przeziębienia; bardzo rzadko – duszność.

Ze strony przewodu pokarmowego: bardzo często – biegunka, nudności, wymioty; często – ból brzucha/spazmy, wzdęcia; rzadko – zapalenie trzustki, podwyższenie poziomu amylazy surowicy.

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego: rzadko – przejściowe podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych; rzadko – zapalenie wątroby; nieznane – stłuszczenie wątroby.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej: często – wysypka, łysienie; nieznane – rabdomioliza, osteomalacja (objawiająca się bólem kości i rzadko prowadząca do złamania), osłabienie mięśni, miopatia, martwica kości.

Ze strony układu moczowego: rzadko – ostra niewydolność nerek, niewydolność nerek, proksymalna nerczyna tubulopatia (w tym zespół Fanconiego), podwyższenie kreatyniny w surowicy krwi; bardzo rzadko – ostra martwica kanalików; nieznane – zapalenie nerek (w tym ostre zapalenie nerek), nerkowy cukrzyca.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: często – obniżenie gęstości mineralnej kości.

Ogólne zaburzenia: często – zmęczenie, niedomagania, gorączka; bardzo rzadko – osłabienie; nieznane – zespół odbudowy immunologicznej.

Inne: zwiększona podatność na zmęczenie, niedomagania, gorączka.

W wyniku proksymalnej nerczynej tubulopatii mogą wystąpić następujące skutki uboczne wymienione powyżej: rabdomioliza, osteomalacja (objawiająca się bólem kości i rzadko prowadząca do złamania), hipokaliemia, osłabienie mięśni, miopatia oraz hipofosfatemia. Nie uważa się, że te reakcje są przyczynowo związane z zastosowaniem tenofoviru disoproxilu fumaranu w przypadku braku proksymalnej nerczynej tubulopatii.

U pacjentów z wirusem zapalenia wątroby B pojawiały się objawy kliniczne i laboratoryjne nasilenia zapalenia wątroby po przerwaniu terapii przeciwwirusowej. W trakcie stosowania kombinowanych leków przeciwwirusowych donoszono o zaburzeniach metabolicznych, takich jak hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, oporność na insuline, hiperglikemia oraz hiperlaktatemia.

Kombinowana terapia przeciwwirusowa była związana z przegrupowaniem tkanki tłuszczowej

(lipodystrofia) u pacjentów zakażonych HIV, w tym utratą tłuszczu obwodowego i podskórnej tkanki tłuszczowej, zwiększeniem tłuszczu wewnątrzbrzusznego i trzewnego, hipertrofią gruczołów piersiowych oraz gromadzeniem się tłuszczu w okolicy grzbietowo-szyjnej („bawoli garb”).

Okres ważności.

2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C w oryginalnym opakowaniu.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 30, 90 lub 180 tabletek w plastikowym słoiku zawierającym pojemnik z żelem krzemionkowym.

Po 30, 90 lub 180 tabletek w plastikowym słoiku zawierającym pojemnik z żelem krzemionkowym; po 1 plastikowym słoiku w tekturowym opakowaniu.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

Emkur Pharmaceuticals Ltd.

Lokalizacja producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

Działka nr P-1 i P-2, ITBT Park, Faza II, MIDS, Hindivadi, Pune - 411 057, Maharashtra, Indie.