Вирокомб
УкраинаСодержание
ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения препарата ВИРОКОМБ (VIROCOMB)
Состав:
действующие вещества: zidovudine, lamivudine;
1 таблетка содержит зидовудина 300 мг, ламивудина 150 мг;
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (РН102), натрия крахмалгликолят (тип А), кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат;
оболочка: опадрай 03Н58900 белый (гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), пропиленгликоль).
Лекарственная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.
Фармакотерапевтическая группа.
Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства для лечения ВИЧ-инфекции, комбинации. Код АТС J05A R01.
Клинические характеристики.
Показания.
Лечение инфекции, вызванной вирусами иммунодефицита человека (ВИЧ), в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.
Противопоказания.
Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата. Тяжелая степень нейтропении (количество нейтрофилов менее 0,75 × 10⁹/л) или анемии (уровень гемоглобина менее 7,5 г/дл или 4,65 ммоль/л), нарушение функции почек (с клиренсом креатинина 50 мл/мин и ниже), тяжелая печеночная недостаточность.
Способ применения и дозы.
Лечение препаратом должен назначать специалист, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.
Препарат принимать внутрь взрослым и детям с массой тела от 30 кг по 1 таблетке 2 раза в сутки независимо от приема пищи. Таблетку проглатывать целиком, запивая водой.
Побочные реакции.
Сообщалось о побочных эффектах при лечении ВИЧ-инфицированных как при применении ламивудина и зидовудина по отдельности, так и в комбинации. Для многих из этих эффектов остается неясным, связаны ли они с применением ламивудина, зидовудина или широкого спектра других лекарственных средств, применяемых при лечении ВИЧ-инфекции, или являются следствием самого заболевания. Поскольку Вирокомб содержит комбинацию ламивудина и зидовудина, можно ожидать, что характер и тяжесть побочных эффектов будут связаны с этими двумя компонентами. Данных о повышении токсичности в результате совместного приема этих двух компонентов выявлено не было.
При применении аналогов нуклеозидов сообщалось о случаях лактоацидоза, иногда летальных, ассоциированных с тяжелой гепатомегалией и печеночным стеатозом (см. раздел «Особенности применения»).
Комбинированная антиретровирусная терапия ассоциирована с перераспределением (липодистрофия) жировых отложений на теле у ВИЧ-инфицированных пациентов, включая уменьшение периферических и подкожных жировых отложений на лице, увеличение интраабдоминальных и висцеральных жировых отложений, гипертрофию молочных желез и кумуляцию жира в дорсоцервикальных областях (горб бизона).
Комбинированная антиретровирусная терапия ассоциирована с метаболическими нарушениями, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия (см. раздел «Особенности применения»).
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии могут возникать воспалительные реакции на бессимптомные и остаточные оппортунистические инфекции (см. раздел «Особенности применения»).
Сообщалось о случаях остеонекроза главным образом у пациентов с подтвержденными факторами риска, запущенной ВИЧ-инфекцией или длительной антиретровирусной терапией. Частота этого неизвестна (см. раздел «Особенности применения»).
Ламивудин
Со стороны крови и лимфатической системы: анемия, нейтропения, тромбоцитопения; истинная эритроцитарная аплазия.
Со стороны метаболизма и пищеварительной системы: гиперлактатемия, лактоацидоз.
Перераспределение/накопление жировых отложений на теле (см. раздел «Особенности применения»). Частота возникновения этого зависит от многих факторов, включая конкретную антиретровирусную комбинацию препаратов.
Со стороны нервной системы: головная боль, бессонница, парестезия. Сообщалось о случаях периферической нейропатии.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, боль в верхних отделах живота, диарея; панкреатит, хотя связь его с лечением окончательно не установлена. Повышение уровня амилазы сыворотки.
Со стороны гепатобилиарной системы: транзиторное повышение уровня печеночных ферментов (АСТ, АЛТ).
Со стороны кожи: сыпь, алопеция, ангионевротический отек.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, нарушения мышц; рабдомиолиз.
Другие: повышенная утомляемость, недомогание, лихорадка.
Со стороны дыхательной системы: кашель, симптомы простуды.
Зидовудин
Со стороны крови и лимфатической системы: анемия (которая может потребовать гемотрансфузий), нейтропения и лейкопения. Чаще это наблюдается при применении высоких доз (1200–1500 мг в сутки) и у пациентов с развитыми стадиями ВИЧ (особенно при сниженном резерве костного мозга до начала лечения), преимущественно у больных с количеством CD4+ клеток менее 100/мм³. В связи с этими побочными эффектами может потребоваться уменьшение дозы или прекращение терапии. Частота нейтропении также увеличивается у пациентов, у которых на начало лечения зидовудином было снижено количество нейтрофилов, гемоглобина и уровень витамина В12 в сыворотке крови; редко — тромбоцитопения и панцитопения с гипоплазией костного мозга; истинная эритроцитарная анемия; апластическая анемия.
Со стороны метаболизма и пищеварительной системы: гиперлактатемия; лактоацидоз, анорексия. Перераспределение/накопление жировых отложений на теле (см. раздел «Особенности применения»). Частота возникновения этого зависит от многих факторов, включая конкретную антиретровирусную комбинацию препаратов.
Со стороны психических расстройств: беспокойство, депрессия.
Со стороны нервной системы: головная боль; головокружение; бессонница, парестезия, сонливость, снижение умственной активности, судороги.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: кардиомиопатия.
Со стороны дыхательной системы: одышка; кашель.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота; рвота, боль в животе, диарея; метеоризм; пигментация слизистой оболочки рта, изменение вкуса, диспепсия, панкреатит.
Со стороны гепатобилиарной системы: повышение уровня печеночных ферментов и билирубина; печеночные расстройства (тяжелая гепатомегалия со стеатозом).
Со стороны кожи: сыпь, зуд; пигментация кожи и ногтей, крапивница, повышенное потоотделение.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: миалгия; миопатия.
Со стороны почек и мочевыделительной системы: частое мочеиспускание.
Со стороны репродуктивной системы: гинекомастия.
Другие: недомогание; лихорадка, генерализованная боль, астения; озноб, боль в груди, гриппоподобный синдром.
Передозировка.
Имеются ограниченные данные о передозировке препарата. Специфических признаков или симптомов острой передозировки зидовудина и ламивудина, кроме тех, что описаны в разделе «Побочные реакции», не выявлено. Летальных случаев не было, все пациенты выздоровели.
В случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением с целью выявления токсичности (см. раздел «Побочные реакции»), при необходимости проводить стандартную поддерживающую терапию. Ламивудин поддается диализу, поэтому при передозировке можно использовать постоянный гемодиализ, хотя это не исследовалось. Гемодиализ и перитонеальный диализ оказывают ограниченное влияние на выведение зидовудина, но ускоряют элиминацию его метаболита. За более подробной информацией врач может обратиться к Инструкциям по применению ламивудина и зидовудина.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Фертильность
По данным исследований на крысах, не было выявлено признаков влияния ни зидовудина, ни ламивудина на женскую и мужскую фертильность. Данных о влиянии этих двух препаратов на фертильность человека нет. Установлено, что зидовудин не влияет на количество, морфологию и подвижность сперматозоидов у мужчин.
Беременность
Безопасность применения ламивудина в период беременности для человека не установлена. Применение одного зидовудина беременным женщинам с последующим лечением новорожденного показало снижение уровня передачи ВИЧ от матери к ребенку. Однако подобных данных относительно ламивудина нет. Также отсутствуют данные о комбинированном применении ламивудина и зидовудина. Применять Вирокомб в первые три месяца беременности не рекомендуется; его следует применять только в том случае, если ожидаемый эффект от лечения превышает возможный риск.
На основании исследований, связанных с изучением канцерогенности и мутагенности у животных, исключить канцерогенный риск для человека нельзя.
Сообщалось о легком преходящем повышении уровня лактата в сыворотке крови, которое может быть следствием нарушения функции митохондрий у новорожденных и младенцев, подвергшихся воздействию нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы во время беременности или родов. Клиническое значение этого повышения уровня лактата в сыворотке крови неизвестно. Также имеются единичные сообщения о задержке развития, судорогах и других неврологических заболеваниях. Однако причинная связь этих явлений с воздействием нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы во время беременности или родов не установлена. Эти данные не влияют на рекомендации по применению антиретровирусных препаратов для профилактики вертикальной передачи ВИЧ у беременных.
Кормление грудью
Эксперты ВОЗ рекомендуют ВИЧ-инфицированным женщинам при любых условиях не кормить грудью, чтобы избежать передачи ВИЧ-инфекции. И ламивудин, и зидовудин выделяются в грудное молоко человека в концентрациях, сопоставимых с теми, что обнаруживаются в сыворотке крови. Поскольку ламивудин, зидовудин и вирус иммунодефицита человека проникают в грудное молоко, матерям, получающим препарат, не рекомендуется кормить детей грудью.
Дети.
Препарат применяют детям с массой тела от 30 кг.
Для лечения детей с массой тела менее 30 кг следует применять отдельные лекарственные формы ламивудина и зидовудина в соответствии с Инструкциями по медицинскому применению этих препаратов, учитывая, что таблетки, покрытые оболочкой, делить нельзя.
Особенности применения.
Специальные предостережения относятся к каждому из компонентов препарата. Дополнительных предостережений в отношении комбинированного препарата не выявлено.
В случае необходимости коррекции дозы рекомендуется применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина. В таких случаях следует обращаться к информации по каждому из этих препаратов.
Пациентам необходимо разъяснить, что современная антиретровирусная терапия, включая данный препарат, не обеспечивает профилактику передачи ВИЧ другим лицам половым путем или при контакте с кровью. Поэтому следует продолжать применение адекватных мер безопасности.
У пациентов, несмотря на применение препарата или любой другой антиретровирусной терапии, могут развиваться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Поэтому такие пациенты должны постоянно находиться под клиническим наблюдением опытных врачей.
Гематологические побочные реакции. Анемия, нейтропения, лейкопения (обычно вторичная вследствие нейтропении) могут возникать у пациентов, получающих зидовудин. Чаще всего они возникают при применении высоких доз зидовудина (1200–1500 мг в сутки) у пациентов с поздними стадиями ВИЧ-инфекции и у лиц, у которых до начала лечения был снижен резерв костного мозга (см. раздел «Побочные реакции»). Поэтому пациентам, получающим препарат, необходимо тщательно контролировать гематологические параметры (см. раздел «Противопоказания»).
Эти гематологические изменения обычно не наблюдаются в первые 4–6 недель терапии. Пациентам с поздними стадиями ВИЧ-инфекции рекомендуется проводить анализы крови не реже одного раза в 2 недели в течение первых трех месяцев лечения и не реже одного раза в месяц в дальнейшем. У пациентов с ранними стадиями ВИЧ-инфекции гематологические побочные реакции возникают редко. В зависимости от общего состояния пациента анализы крови можно проводить реже, например, один раз в один-три месяца.
При тяжелой анемии или миелосупрессии во время лечения препаратом или у пациентов с уже скомпрометированным костным мозгом (то есть гемоглобин менее 9 г/дл (5,59 ммоль/л) или количество нейтрофилов менее 1 × 10⁹/л) может потребоваться снижение дозы зидовудина. В связи с невозможностью снижения дозы комбинированного препарата необходимо назначить зидовудин и ламивудин в изолированных лекарственных формах (см. раздел «Противопоказания»).
Панкреатит. У пациентов, получавших ламивудин и зидовудин, описаны отдельные случаи панкреатита. Однако остается неясным, связаны ли эти случаи с лечением лекарственными препаратами или являются следствием самой болезни. При наличии у пациента боли в животе, тошноты, рвоты или повышения уровня биохимических показателей необходимо заподозрить панкреатит и прекратить прием препарата до исключения диагноза панкреатита.
Лактоацидоз. При применении нуклеозидных аналогов сообщалось о случаях лактоацидоза, обычно ассоциированного с гепатомегалией и печеночным стеатозом. К ранним симптомам (симптоматическая гиперлактатемия) относятся доброкачественные желудочно-кишечные симптомы (тошнота, рвота и абдоминальная боль), неспецифическое недомогание, потеря аппетита, потеря массы тела, респираторные симптомы (учащенное и/или глубокое дыхание) или неврологические симптомы (включая мышечную слабость).
Лактоацидоз имеет высокую летальность и может ассоциироваться с панкреатитом, печеночной или почечной недостаточностью.
Лактоацидоз обычно развивается через несколько или более месяцев после начала лечения.
При появлении симптоматической гиперлактатемии и метаболического ацидоза/лактоацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения уровня аминотрансфераз лечение нуклеозидными аналогами следует прекратить.
С осторожностью следует назначать аналоги нуклеозидов для лечения любых пациентов (особенно женщин с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска заболеваний печени и печеночного стеатоза (включая некоторые лекарственные препараты и алкоголь). Особый риск представляют пациенты, ко-инфицированные гепатитом С и получающие альфа-интерферон и рибавирин.
Пациенты с повышенным риском должны находиться под дальнейшим наблюдением.
Митохондриальные дисфункции. Было показано, что нуклеотидные и нуклеозидные аналоги in vitro и in vivo вызывают митохондриальные нарушения различной степени. Сообщалось о митохондриальных дисфункциях у ВИЧ-негативных новорожденных, подвергшихся воздействию нуклеозидных аналогов внутриутробно или в постнатальном периоде. Среди побочных реакций в основном сообщалось о гематологических нарушениях (анемия, нейтропения), метаболических нарушениях (гиперлактатемия, гиперлипидемия). Эти явления часто носили транзиторный характер. Часто сообщалось о поздних неврологических нарушениях (гипертонус, судороги, аномальное поведение). Являются ли неврологические нарушения транзиторными или постоянными, в настоящее время неизвестно. Любое дитя, даже с ВИЧ-негативным статусом, подвергшееся воздействию нуклеозидных или нуклеотидных аналогов внутриутробно, должно находиться под клиническим и лабораторным наблюдением и полностью обследовано на предмет возникновения митохондриальных дисфункций в случае появления соответствующих признаков и симптомов. Эти данные не влияют на существующие рекомендации по применению антиретровирусной терапии у беременных женщин для профилактики вертикальной передачи ВИЧ.
Перераспределение жировых отложений. Перераспределение/кумуляция жировых отложений на теле, включая центральное ожирение, увеличение жировых отложений в дорсоцервикальных областях («горб буйвола»), их уменьшение на конечностях и лице, увеличение молочных желез, повышение уровня липидов в сыворотке крови и уровня глюкозы крови, наблюдаются как в виде отдельных симптомов, так и в совокупности у некоторых пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию (см. раздел «Побочные реакции»).
Как и при применении всех препаратов класса ингибиторов протеаз и ингибиторов обратной транскриптазы нуклеозидов, может возникнуть один или более специфических побочных симптомов, которые в целом могут относиться к явлениям липодистрофии. Имеются данные, что риск их возникновения при применении различных препаратов этой группы различен.
Кроме того, липодистрофический синдром имеет полиэтиологическую природу, где важное значение имеют, например, стадия ВИЧ-инфекции, возраст пациента, продолжительность антиретровирусной терапии, которые могут играть важную роль и иметь синергический эффект.
Долгосрочные последствия вышеуказанных побочных эффектов на сегодняшний день неизвестны.
При клиническом обследовании следует обращать внимание на физические признаки перераспределения жировых отложений, определять уровень липидов сыворотки и глюкозы крови. Лечение нарушений в распределении липидов следует проводить в соответствии с соответствующими клиническими рекомендациями.
Заболевания печени. Клиренс зидовудина у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности без цирроза (5–6 по шкале Чайлда–Пью) подобен таковому у здоровых добровольцев, поэтому изменять дозу зидовудина не требуется. Для пациентов с печеночной недостаточностью умеренной и тяжелой степени (7–15 по шкале Чайлда–Пью) специфические дозовые рекомендации сделать невозможно из-за широкого разнообразия экспозиции зидовудина, поэтому применение зидовудина у этой группы пациентов не рекомендуется.
Пациенты с хроническим гепатитом В или С, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, имеют повышенный риск развития тяжелых и потенциально летальных побочных эффектов со стороны печени. При совместном применении с другими противовирусными препаратами для лечения гепатита В и С следует ознакомиться с соответствующей инструкцией по медицинскому применению этих препаратов.
Пациенты с уже существующими печеночными дисфункциями, включая хронический активный гепатит, имеют повышенный риск нарушения функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии и должны находиться под медицинским наблюдением. При появлении признаков ухудшения заболевания печени у таких пациентов следует рассмотреть возможность временной приостановки или прекращения лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Синдром иммунного восстановления. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале лечения антиретровирусными препаратами может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматическую или резидуальную оппортунистическую инфекцию, что может привести к тяжелому клиническому состоянию или обострению симптомов. Обычно такие реакции возникают в первые недели или месяцы лечения антиретровирусными препаратами. Соответствующими примерами являются ретинит, вызванный цитомегаловирусом, генерализованные или фокальные инфекции, вызванные микобактериями, или Pneumocystis jirovecii (P. carinii) пневмония. Любые воспалительные явления необходимо немедленно исследовать и, при необходимости, начать их лечение. Во время иммунного восстановления также сообщалось о возникновении аутоиммунных нарушений (таких как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена–Барре), хотя их начало более вариабельно и может возникать спустя много месяцев после начала лечения и иногда иметь нетипичную картину.
Остеонекроз. Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, злоупотребление алкоголем, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза сообщались главным образом у пациентов с запущенной болезнью и/или при длительном применении комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентов следует предупредить о необходимости обращаться за медицинской помощью при появлении боли, ригидности суставов или нарушений подвижности.
Пациенты, одновременно инфицированные вирусом гепатита В: данные клинических исследований и опыт применения ламивудина в клинической практике показали, что у некоторых пациентов с хроническим гепатитом В наблюдаются клинические или лабораторные признаки рецидивирующего гепатита после прекращения приема ламивудина, что может иметь более тяжелые последствия у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени. При прекращении приема препарата пациентам, одновременно инфицированным вирусом гепатита В, рекомендуется периодически контролировать показатели функции печени и маркеры репликации вируса гепатита В.
Пациенты, ко-инфицированные вирусом гепатита С
Обострение анемии, связанное с применением рибавирина, наблюдалось у пациентов, принимавших зидовудин в составе комплексного лечения ВИЧ, хотя точный механизм этого остается неясным. Поэтому не рекомендуется совместное применение рибавирина и зидовудина. Врач должен заменить зидовудин другим соответствующим препаратом в составе комбинированной антиретровирусной терапии, если таковая уже назначена. Это особенно важно для пациентов с анамнезом зидовудин-индуцированной анемии.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.
Побочные реакции со стороны нервной системы вызывают снижение скорости психомоторных реакций, в связи с чем следует воздерживаться от управления автотранспортом во время лечения препаратом.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
Поскольку препарат содержит ламивудин и зидовудин, любые формы взаимодействия, характерные для каждого из этих препаратов, будут характерны и для данного препарата. Ниже описанные взаимодействия не являются исчерпывающими, но включают основные классы препаратов, при назначении которых рекомендуется соблюдать осторожность.
Взаимодействия, касающиеся ламивудина
Вероятность метаболического взаимодействия с ламивудином низкая из-за ограниченного метаболизма, низкой степени связывания с белками и почти полной почечной элиминации ламивудина в неизмененном виде.
Ламивудин выводится главным образом путем активной органической катионной секреции. Существует возможность взаимодействия препарата при одновременном применении с препаратами, основным путем выведения которых является активная канальцевая секреция, преимущественно с помощью системы транспорта органических катионов (например, с триметопримом). Другие активные вещества (ранитидин, циметидин) выводятся только частично этим путем и поэтому не взаимодействуют с ламивудином.
Активные вещества, которые выводятся главным образом путем активной органической анионной секреции или клубочковой фильтрации, не способны вступать в значимые взаимодействия с ламивудином.
Триметоприм
Применение в профилактических дозах ко-тримоксазола (160 мг/800 мг триметоприм/сульфаметоксазол) увеличивает уровень ламивудина на 40 % за счет триметоприма, входящего в состав ко-тримоксазола. Однако если у пациента нет почечной недостаточности, коррекция дозы не требуется (см. раздел «Способ применения и дозы»). Ламивудин не влияет на фармакокинетику триметоприма или сульфаметоксазола. Влияние одновременного назначения ламивудина с более высокими дозами ко-тримоксазола, применяемого для лечения пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, и токсоплазмоза, не изучалось.
Зальцитабин
Ламивудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование зальцитабина при одновременном назначении этих препаратов. Поэтому препарат не рекомендуется применять в сочетании с зальцитабином.
Взаимодействия, касающиеся зидовудина
Зидовудин выводится главным образом путем конъюгации в печени до неактивного глюкуронидного метаболита. Активные вещества, которые преимущественно элиминируются путем печеночного метаболизма, особенно в результате глюкуронизации, способны подавлять метаболизм зидовудина.
Атоваквон
Информации о влиянии зидовудина на фармакокинетику атоваквона нет. Однако согласно фармакокинетическим данным, атоваквон снижает метаболизм зидовудина до его глюкуронидного метаболита (AUC зидовудина увеличивается на 33 %, а пиковая концентрация глюкуронида в плазме снижается на 19 %). При дозировании 500 или 600 мг/сут в течение 3 недель лечения атоваквоном острой пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, в крайне редких случаях может увеличиться частота побочных эффектов, связанных с более высоким уровнем зидовудина в плазме крови. При длительном лечении атоваквоном следует очень тщательно наблюдать за пациентом.
Кларитромицин
Таблетки кларитромицина снижают абсорбцию зидовудина, поэтому следует соблюдать двухчасовой интервал между применением этих препаратов.
Ламивудин
Умеренное увеличение Cmax (28 %) зидовудина наблюдается при одновременном применении с ламивудином, но его общий уровень существенно не изменяется. Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина.
Фенитоин
При применении зидовудина у некоторых пациентов отмечался низкий уровень фенитоина в крови, у одного пациента — повышенный уровень. Эти наблюдения свидетельствуют о необходимости тщательного контроля уровня фенитоина в крови пациентов, принимающих препарат и фенитоин.
Вальпроевая кислота, флуконазол или метадон
Было показано, что при совместном применении с зидовудином увеличивается его AUC с соответствующим снижением клиренса зидовудина. Поскольку данные ограничены, клиническая значимость этого неизвестна. Пациент должен находиться под тщательным наблюдением для выявления признаков токсичности зидовудина.
Пробенецид
Ограниченные данные свидетельствуют, что пробенецид повышает период полувыведения и уровень зидовудина вследствие подавления глюкуронизации. Почечная экскреция глюкуронида (и, возможно, самого зидовудина) при наличии пробенецида снижается.
Рибавирин
Обострение анемии, связанное с применением рибавирина, наблюдалось у пациентов, принимавших зидовудин в составе комплексного режима лечения ВИЧ, хотя точный механизм этого остается неясным. Поэтому не рекомендуется сочетать рибавирин и зидовудин. Врач должен заменить зидовудин другим соответствующим препаратом в составе комбинированной антиретровирусной терапии, если таковая уже назначена. Это особенно важно для пациентов с анамнезом зидовудин-индуцированной анемии.
Рифампицин
Ограниченные данные свидетельствуют, что одновременное назначение зидовудина и рифампицина снижает уровень зидовудина на 48 ± 34 %. Однако клиническое значение этого явления неизвестно.
Ставудин
Зидовудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование ставудина при одновременном применении двух лекарственных препаратов. Поэтому ставудин не рекомендуется назначать в сочетании с препаратом.
Другие препараты, включая ацетилсалициловую кислоту, кодеин, морфин, метадон, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофебрат, дапсон и изопринозин (перечень не ограничивается только этими препаратами), могут изменять метаболизм зидовудина путем конкурентного подавления глюкуронизации или прямого подавления микросомального метаболизма в печени. Поэтому следует соблюдать осторожность при применении этих лекарственных средств в комбинации с препаратом, особенно при хроническом лечении.
Одновременное применение, преимущественно в острых случаях, с препаратами, которые являются потенциально нефротоксичными или обладают миелосупрессивными свойствами (например, с системным пентамидином, дапсоном, пириметамином, ко-тримоксазолом, амфотерицином, флуцитозином, ганцикловиром, интерфероном, винкристином, винбластином и доксорубицином), также может увеличить риск побочных эффектов зидовудина. При необходимости одновременного применения препарата и любого из этих лекарственных средств следует проводить мониторинг функции почек и гематологических параметров и при необходимости снижать дозу одного или нескольких компонентов терапии.
Учитывая, что у пациентов, получающих препарат, могут развиваться оппортунистические инфекции, может возникнуть необходимость назначения профилактической антибактериальной терапии, которая может включать ко-тримоксазол, пентамидин, пириметамин и ацикловир. Ограниченные данные клинических исследований свидетельствуют об отсутствии существенного увеличения риска побочных эффектов зидовудина при применении с этими препаратами.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Это комбинированный противовирусный препарат. Активные ингредиенты препарата — ламивудин и зидовудин — являются селективными ингибиторами репликации вируса иммунодефицита человека-1 (ВИЧ-1) и вируса иммунодефицита человека-2 (ВИЧ-2). Ламивудин и зидовудин оказывают синергическую ингибирующую активность в отношении репликации вируса иммунодефицита человека в клетке. Оба активных ингредиента препарата постепенно превращаются в клетке в трифосфаты. Ламивудин-трифосфат и зидовудин-трифосфат являются конкурентными ингибиторами обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека. Клинически доказано, что такая комбинация предотвращает развитие резистентности к зидовудину у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию. Показана эффективность многокомпонентной антиретровирусной терапии с включением ламивудина у пациентов, ранее не получавших антиретровирусного лечения. Клинически подтверждено, что комбинация ламивудина и зидовудина предотвращает развитие резистентности к зидовудину у таких пациентов.
Фармакокинетика.
Всасывание. После внутреннего применения ламивудин и зидовудин хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность ламивудина у взрослых составляет 80–85 %, зидовудина — 60–70 %.
Средние значения максимальной концентрации в плазме крови для ламивудина и зидовудина составляли 1,6 мкг/мл (32 %) и 2 мкг/мл (40 %) соответственно. Соответствующие значения площади под кривой «концентрация-время» — 6,1 мкг × ч/мл (20 %) и 2,4 мкг × ч/мл (29 %). Период полувыведения для ламивудина и зидовудина составляет 0,75 (0,5–2) часа и 0,5 (0,25–2) часа соответственно.
Распределение. При внутреннем применении средний объём видимого распределения ламивудина и зидовудина составляет 1,3 и 1,6 л/кг соответственно. Ламивудин демонстрирует линейную фармакокинетику в терапевтическом диапазоне доз и ограниченное связывание с основным белком плазмы крови — альбумином (менее 36 %). Связывание зидовудина с белками плазмы крови составляет 34–38 %. Ламивудин и зидовудин проникают в центральную нервную систему и спинномозговую жидкость. Среднее соотношение концентраций ламивудина и зидовудина в ликворе и сыворотке крови через 2–4 часа после внутреннего применения составляет приблизительно 0,12 и 0,5 соответственно.
Метаболизм. Основным метаболитом зидовудина в плазме крови и моче является 5-глюкуронид.
Исследования in vitro показали, что ламивудин в клетках фосфорилируется до активного метаболита — 5-трифосфата.
Выведение. Ламивудин выводится из организма преимущественно почками в неизменённом виде. Период полувыведения ламивудина из клеток составляет 5–7 часов.
Период полувыведения зидовудина — 1,1 часа, а средний системный клиренс — 1,6 л/ч/кг. Почечный клиренс зидовудина оценивается как 0,34 л/ч/кг, что указывает на гломерулярную фильтрацию и активную канальцевую секрецию почками.
Фармакокинетика в особых клинических случаях.
У пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью концентрации зидовудина в плазме крови повышены.
При печеночной недостаточности возможна кумуляция зидовудина вследствие замедления его связывания с глюкуроновой кислотой.
Фармацевтические характеристики.
Основные физико-химические свойства: таблетки белого или почти белого цвета, покрытые оболочкой, в форме капсулы, с маркировкой «RX923» с одной стороны и гладкие — с другой.
Срок годности. 3 года.
Условия хранения.
Хранить в сухом месте при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Упаковка.
По 60 таблеток в пластиковом флаконе.
Категория отпуска. По рецепту.
Производитель.
Сан Фармасьютикал Индастриз Лимитед.
Sun Pharmaceutical Industries Limited.
Местонахождение.
с. Гангувала, Паонта Сахиб, район Сирмоур, Химачал Прадеш 173025, Индия.
V. Ganguwala, Paonta Sahib, District Sirmour, Himachal Pradesh 173025, India.