Virokomb

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO Virokomb (VIROCOMB)

Composizione:

Principi attivi: zidovudina, lamivudina;

1 compressa contiene zidovudina 300 mg, lamivudina 150 mg;

Eccipienti: cellulosa microcristallina (PH102), sodio amido glicolato (tipo A), biossido di silicio colloidale anidro, magnesio stearato;

Film coating: Opadry 03H58900 bianco (idrossipropilmetilcellulosa, biossido di titanio (E 171), glicole propilenico).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite.

Gruppo farmacoterapeutico.
Agenti antivirali per uso sistemico. Agenti antivirali per il trattamento dell'infezione da HIV, combinazioni. Codice ATC J05AR01.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell'infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), in combinazione con altri farmaci antiretrovirali.

Controindicazioni.

Ipersensibilità a uno qualsiasi dei componenti del medicinale. Grave grado di neutropenia (numero di neutrofili inferiore a 0,75 × 109/l) o anemia (livello di emoglobina inferiore a 7,5 g/dl o 4,65 mmol/l), alterazione della funzione renale (clearance della creatinina ≤ 50 ml/min), insufficienza epatica grave.

Modalità e dosaggio.

Il trattamento con il medicinale deve essere prescritto da un medico specializzato nella terapia dell'infezione da HIV.

Assumere il medicinale per via orale, 1 compressa due volte al giorno, in pazienti adulti e pediatrici con un peso corporeo di almeno 30 kg, indipendentemente dai pasti. La compressa deve essere deglutita intera con acqua.

Effetti indesiderati

Sono stati segnalati effetti indesiderati durante la terapia di pazienti con HIV, sia con l’uso singolo di lamivudina e zidovudina, sia con la loro combinazione. Per molti di questi effetti, non è chiaro se siano correlati all’uso di lamivudina, zidovudina o di una vasta gamma di altri farmaci utilizzati nel trattamento dell’infezione da HIV, oppure se siano una conseguenza della malattia stessa. Poiché Virokomb contiene la combinazione di lamivudina e zidovudina, ci si può attendere che il tipo e la gravità degli effetti indesiderati siano associati a questi due componenti. Non sono stati osservati dati che indichino un aumento della tossicità dovuto all’assunzione concomitante di questi due componenti.

Durante l’uso di analoghi nucleosidici sono stati segnalati casi di acidosi lattica, talvolta fatale, associata a grave epatomegalia e steatosi epatica (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego»).

La terapia antiretrovirale combinata è associata a un ridistribuzione (lipodistrofia) del tessuto adiposo corporeo nei pazienti con HIV, inclusa la riduzione del tessuto adiposo periferico e sottocutaneo del viso, l’aumento del tessuto adiposo intra-addominale e viscerale, l’ipertrofia delle ghiandole mammarie e l’accumulo di grasso nelle regioni dorsocervicali («gobba di bisonte»).

La terapia antiretrovirale combinata è associata a disturbi metabolici come ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, resistenza all’insulina, iperglicemia e iperlattatemia (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego»).

Nei pazienti con HIV e grave immunodeficienza, all’inizio della terapia antiretrovirale combinata possono manifestarsi reazioni infiammatorie a infezioni opportunistiche asintomatiche o residue (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego»).

Sono stati segnalati casi di osteonecrosi, principalmente in pazienti con fattori di rischio confermati, malattia da HIV avanzata o terapia antiretrovirale prolungata. La frequenza di questo evento è sconosciuta (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego»).

Lamivudina

Ematologico e sistema linfatico: anemia, neutropenia, trombocitopenia; aplasia eritroide vera.

Metabolismo e apparato digerente: iperlattatemia, acidosi lattica.

Ridistribuzione/accumulo del tessuto adiposo corporeo (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego»). La frequenza di questo evento dipende da molti fattori, inclusa la specifica combinazione di farmaci antiretrovirali.

Sistema nervoso: cefalea, insonnia, parestesia. Sono state segnalate anche forme di neuropatia periferica.

Apparato gastrointestinale: nausea, vomito, dolore addominale superiore, diarrea; pancreatite, sebbene il legame con il trattamento non sia completamente chiaro. Aumento del livello ematico di amilasi.

Apparato epatobiliare: transitorio aumento dei livelli degli enzimi epatici (AST, ALT).

Pelle: eruzioni cutanee, alopecia, angioedema.

Apparato muscoloscheletrico: artralgia, disturbi muscolari; rabdomiolisi.

Altri: affaticamento, malessere, febbre.

Apparato respiratorio: tosse, sintomi da raffreddamento.

Zidovudina

Ematologico e sistema linfatico: anemia (che può richiedere emotrasfusioni), neutropenia e leucopenia. Questi effetti si verificano più frequentemente con dosi elevate (1200-1500 mg al giorno) e nei pazienti con stadi avanzati di HIV (soprattutto con ridotta riserva del midollo osseo all’inizio del trattamento), prevalentemente in pazienti con conteggio di cellule CD4+ inferiore a 100/mm³. A causa di questi effetti indesiderati, potrebbe essere necessario ridurre la dose o interrompere la terapia. La frequenza di neutropenia aumenta anche nei pazienti con neutrofili, emoglobina e livelli di vitamina B12 ematica ridotti all’inizio del trattamento con zidovudina; trombocitopenia e pancitopenia con ipoplasia del midollo osseo sono meno comuni; anemia eritroide vera; anemia aplastica.

Metabolismo e apparato digerente: iperlattatemia; acidosi lattica, anoressia. Ridistribuzione/accumulo del tessuto adiposo corporeo (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego»). La frequenza di questo evento dipende da molti fattori, inclusa la specifica combinazione di farmaci antiretrovirali.

Disturbi psichici: irrequietezza, depressione.

Sistema nervoso: cefalea; vertigini; insonnia, parestesia, sonnolenza, riduzione dell’attività mentale, convulsioni.

Apparato cardiocircolatorio: cardiomiopatia.

Apparato respiratorio: dispnea; tosse.

Apparato gastrointestinale: nausea; vomito, dolore addominale, diarrea; meteorismo; pigmentazione della mucosa orale, alterazione del gusto, dispepsia, pancreatite.

Apparato epatobiliare: aumento dei livelli degli enzimi epatici e della bilirubina; disturbi epatici (grave epatomegalia con steatosi).

Pelle: eruzioni cutanee, prurito; pigmentazione della pelle e delle unghie, orticaria, sudorazione aumentata.

Apparato muscoloscheletrico: mialgia; miopatia.

Apparato renale e urinario: minzione frequente.

Apparato riproduttivo: ginecomastia.

Altri: malessere; febbre, dolore generalizzato, astenia; brividi, dolore toracico, sindrome simil-influenzale.

Sovradosaggio

I dati riguardanti il sovradosaggio sono limitati. Non sono stati osservati segni o sintomi specifici di sovradosaggio acuto di zidovudina e lamivudina, oltre a quelli descritti nel paragrafo «Effetti indesiderati». Non sono stati riportati casi letali; tutti i pazienti sono guariti.

In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere tenuto sotto osservazione per rilevare eventuali segni di tossicità (vedere paragrafo «Effetti indesiderati») e, se necessario, deve essere avviata una terapia di supporto standard. La lamivudina è dializzabile, pertanto in caso di sovradosaggio può essere considerato un emodialisi continuo, sebbene ciò non sia stato studiato. L’emodialisi e la dialisi peritoneale hanno un effetto limitato sull’eliminazione della zidovudina, ma accelerano l’eliminazione del suo metabolita. Per informazioni più dettagliate, il medico può consultare il foglio illustrativo della lamivudina e della zidovudina.

Uso in gravidanza o durante l’allattamento

Fertilità

Studi effettuati su ratti non hanno evidenziato alcun effetto né della zidovudina né della lamivudina sulla fertilità femminile e maschile. Non sono disponibili dati sull’effetto di questi due farmaci sulla fertilità umana. È stato dimostrato che la zidovudina non influisce sul numero, morfologia e mobilità degli spermatozoi negli uomini.

Gravidanza

La sicurezza d’uso della lamivudina durante la gravidanza nell’uomo non è stata stabilita. L’uso della sola zidovudina in donne in gravidanza, seguito dal trattamento del neonato, ha dimostrato una riduzione del rischio di trasmissione dell’HIV da madre a figlio. Tuttavia, dati simili non sono disponibili per la lamivudina. Non esistono dati neppure sull’uso combinato di lamivudina e zidovudina. L’uso di Virokomb non è raccomandato nei primi tre mesi di gravidanza e dovrebbe essere utilizzato solo se il beneficio atteso supera il possibile rischio.

Sulla base di studi sugli animali relativi alla cancerogenicità e mutagenicità, non si può escludere un rischio cancerogeno per l’uomo.

Sono stati segnalati lievi e transitori aumenti del livello ematico di lattato, che potrebbero essere conseguenti a un’alterazione della funzione mitocondriale, in neonati e lattanti esposti agli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa durante la gravidanza o il parto. Il significato clinico di questo aumento non è noto. Sono inoltre stati riportati singoli casi di ritardo dello sviluppo, convulsioni e altre malattie neurologiche. Tuttavia, non è stato stabilito un rapporto causale tra questi eventi e l’esposizione agli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa durante la gravidanza o il parto. Questi dati non influiscono sulle raccomandazioni riguardo all’uso di farmaci antiretrovirali per prevenire la trasmissione verticale dell’HIV in donne in gravidanza.

Allattamento

Gli esperti dell’OMS raccomandano che le donne con HIV non allattino al seno in nessuna circostanza, per evitare la trasmissione dell’infezione da HIV. Sia la lamivudina che la zidovudina sono escrete nel latte materno umano a concentrazioni simili a quelle riscontrate nel siero ematico. Poiché lamivudina, zidovudina e il virus dell’immunodeficienza umana possono passare nel latte materno, non è raccomandato allattare al seno ai bambini alle madri in trattamento con questo farmaco.

Bambini

Il farmaco è indicato nei bambini con peso corporeo pari o superiore a 30 kg.

Per il trattamento dei bambini con peso corporeo inferiore a 30 kg, devono essere utilizzate le formulazioni singole di lamivudina e zidovudina, secondo le istruzioni per l’uso di questi farmaci, tenendo presente che le compresse rivestite non possono essere frazionate.

Caratteristiche di impiego.

Avvertenze speciali si riferiscono a ciascun componente del medicinale. Non sono state identificate ulteriori avvertenze specifiche per il medicinale combinato.

Se è necessaria una correzione della dose, si raccomanda l’uso di medicinali singoli contenenti lamivudina e zidovudina. In tali casi, si deve fare riferimento alle informazioni disponibili per ciascuno di questi medicinali.

Ai pazienti deve essere spiegato che la terapia antiretrovirale moderna, inclusa quella con questo medicinale, non previene la trasmissione del virus HIV ad altre persone attraverso rapporti sessuali o il contatto con sangue. Pertanto, devono essere mantenute misure di sicurezza adeguate.

Nei pazienti, nonostante l’uso di questo medicinale o di qualsiasi altra terapia antiretrovirale, possono svilupparsi infezioni opportunistiche e altre complicanze dell’infezione da HIV. Tali pazienti devono pertanto essere costantemente monitorati da medici esperti.

Reazioni avverse ematologiche. Anemia, neutropenia e leucopenia (solitamente secondaria a neutropenia) possono verificarsi in pazienti trattati con zidovudina. Tali effetti si manifestano più spesso con dosi elevate di zidovudina (1200-1500 mg al giorno) in pazienti con stadi avanzati dell’infezione da HIV e in soggetti con ridotta riserva midollare prima del trattamento (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Pertanto, nei pazienti in trattamento con questo medicinale è necessario un rigoroso monitoraggio ematologico (vedi sezione «Controindicazioni»).

Questi effetti ematologici di solito non si manifestano nelle prime 4-6 settimane di terapia. Nei pazienti con stadi avanzati dell’infezione da HIV si raccomanda di effettuare esami del sangue almeno una volta ogni 2 settimane durante i primi tre mesi di trattamento e almeno una volta al mese successivamente. Nei pazienti con stadi iniziali dell’infezione da HIV, le reazioni avverse ematologiche sono rare. A seconda delle condizioni generali del paziente, gli esami del sangue possono essere effettuati con minore frequenza, ad esempio una volta ogni uno-tre mesi.

In caso di anemia grave o mielosoppressione durante il trattamento con questo medicinale o nei pazienti con midollo osseo già compromesso (cioè emoglobina inferiore a 9 g/dl (5,59 mmol/l) o numero di neutrofili inferiore a 1 x 10⁹/l), può essere necessaria una riduzione della dose di zidovudina. Poiché non è possibile ridurre la dose di questo medicinale combinato, si deve prescrivere zidovudina e lamivudina in forma isolata (vedi sezione «Controindicazioni»).

Pancreatite. Sono stati riportati singoli casi di pancreatite in pazienti trattati con lamivudina e zidovudina. Tuttavia, non è chiaro se questi casi siano correlati al trattamento farmacologico o siano conseguenza della malattia stessa. In caso di dolore addominale, nausea, vomito o aumento dei parametri biochimici, si deve sospettare pancreatite e interrompere l’assunzione del medicinale fino a esclusione della diagnosi di pancreatite.

Acidosi lattica. Sono stati riportati casi di acidosi lattica in seguito all’uso di analoghi nucleosidici, generalmente associati a epatomegalia e steatosi epatica. I sintomi iniziali (iperlattatemia sintomatica) includono sintomi gastroenterici benigni (nausea, vomito e dolore addominale), malessere non specifico, perdita di appetito, perdita di peso, sintomi respiratori (respiro rapido e/o profondo) o sintomi neurologici (inclusa debolezza muscolare).

L’acidosi lattica ha un’elevata mortalità e può essere associata a pancreatite, insufficienza epatica o renale.

L’acidosi lattica si verifica di solito dopo diversi mesi o più di trattamento.

In caso di comparsa di iperlattatemia sintomatica e acidosi metabolica/acidosi lattica, epatomegalia progressiva o rapido aumento dei livelli di aminotrasferasi, il trattamento con analoghi nucleosidici deve essere interrotto.

Gli analoghi nucleosidici devono essere somministrati con cautela a qualsiasi paziente (in particolare donne obese) con epatomegalia, epatite o altri fattori di rischio noti per malattie epatiche e steatosi epatica (inclusi alcuni medicinali e l’alcol). Un particolare rischio è rappresentato dai pazienti coinfetti da epatite C in trattamento con interferone alfa e ribavirina.

I pazienti a rischio aumentato devono essere sottoposti a un monitoraggio clinico continuo.

Disfunzioni mitocondriali. È stato dimostrato che analoghi nucleotidici e nucleosidici causano in vitro e in vivo alterazioni mitocondriali di varia entità. Sono stati riportati casi di disfunzioni mitocondriali in neonati HIV-negativi esposti ad analoghi nucleosidici in utero o nel periodo postnatale. Tra gli effetti indesiderati sono stati principalmente riportati disturbi ematologici (anemia, neutropenia), alterazioni metaboliche (iperlattatemia, iperlipidemia). Tali manifestazioni sono spesso transitorie. Sono stati frequentemente riportati disturbi neurologici tardivi (ipertonia, convulsioni, comportamento anomalo). Non è noto se tali disturbi neurologici siano transitori o permanenti. Ogni bambino, anche se HIV-negativo, esposto ad analoghi nucleosidici o nucleotidici in utero, deve essere sottoposto a monitoraggio clinico e di laboratorio e completamente valutato per la comparsa di segni e sintomi di disfunzioni mitocondriali. Questi dati non influenzano le raccomandazioni attuali sull’uso della terapia antiretrovirale in donne in gravidanza per prevenire la trasmissione verticale dell’HIV.

Ridistribuzione del grasso corporeo. La ridistribuzione/accumulo di tessuto adiposo nel corpo, inclusa obesità centrale, accumulo di grasso nelle aree dorsocervicali («gobba di bisonte»), riduzione del grasso agli arti e al viso, aumento delle mammelle, aumento dei livelli di lipidi sierici e di glucosio ematico, può manifestarsi come singoli sintomi o in combinazione in alcuni pazienti in terapia antiretrovirale combinata (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Come con tutti i medicinali della classe degli inibitori della proteasi e degli inibitori della trascrittasi inversa nucleosidici, può verificarsi uno o più effetti collaterali specifici, generalmente riconducibili al fenomeno della lipodistrofia. Esistono dati che indicano un diverso rischio di insorgenza a seconda del medicinale utilizzato.

Inoltre, il sindromo da lipodistrofia ha un’etiologia multifattoriale, in cui lo stato dell’infezione da HIV, l’età avanzata del paziente e la durata della terapia antiretrovirale giocano un ruolo importante e possono avere un effetto sinergico.

Le conseguenze a lungo termine di questi effetti indesiderati non sono attualmente note.

Durante l’esame clinico si deve prestare attenzione ai segni fisici di ridistribuzione del grasso, determinare i livelli di lipidi sierici e di glucosio ematico. Il trattamento delle alterazioni del profilo lipidico deve essere effettuato secondo le raccomandazioni cliniche appropriate.

Malattie epatiche. La clearance di zidovudina in pazienti con insufficienza epatica lieve senza cirrosi (classe 5-6 di Child-Pugh) è simile a quella osservata in volontari sani; pertanto non è necessario modificare la dose di zidovudina. Per pazienti con insufficienza epatica da moderata a grave (classe 7-15 di Child-Pugh) non è possibile fornire raccomandazioni specifiche sulla dose a causa della grande variabilità dell’esposizione a zidovudina osservata; pertanto non si raccomanda l’uso di zidovudina in questo gruppo di pazienti.

I pazienti con epatite cronica B o C in trattamento con terapia antiretrovirale combinata hanno un rischio aumentato di sviluppare effetti indesiderati epatici gravi e potenzialmente letali. In caso di uso concomitante con altri antivirali per il trattamento dell’epatite B e C, si deve fare riferimento al foglio illustrativo appropriato di tali medicinali.

I pazienti con disfunzioni epatiche preesistenti, inclusa epatite cronica attiva, hanno un rischio aumentato di alterazioni della funzionalità epatica durante la terapia antiretrovirale combinata e devono essere sottoposti a monitoraggio medico. In caso di segni di peggioramento della malattia epatica in tali pazienti, si deve considerare la possibilità di interrompere o sospendere il trattamento (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Sindrome da ricostituzione immunitaria. In pazienti HIV-infetti con grave immunodeficienza all’inizio del trattamento antiretrovirale, può verificarsi una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residue, che può causare uno stato clinico grave o un’esacerbazione dei sintomi. Tali reazioni si verificano generalmente nelle prime settimane o mesi di trattamento antiretrovirale. Esempi appropriati includono retinite da citomegalovirus, infezioni generalizzate o focali da micobatteri o Pneumocystis jirovecii (P. carinii pneumonia). Ogni manifestazione infiammatoria deve essere immediatamente indagata e, se necessario, trattata. Durante la ricostituzione immunitaria sono stati inoltre riportati disturbi autoimmuni (come malattia di Graves, polimiosite e sindrome di Guillain-Barré), sebbene l’insorgenza sia più variabile e possa verificarsi dopo molti mesi di trattamento e talvolta presentarsi con quadri atipici.

Necrosi ossea. Sebbene l’eziologia della necrosi ossea sia considerata multifattoriale (incluso l’uso di corticosteroidi, abuso di alcol, grave immunosoppressione, elevato indice di massa corporea), i casi di necrosi ossea sono stati riportati principalmente in pazienti con malattia avanzata e/o in trattamento prolungato con terapia antiretrovirale combinata. I pazienti devono essere informati della necessità di consultare un medico in caso di dolore, rigidità articolare o alterazioni della mobilità.

Pazienti contemporaneamente infettati dal virus dell’epatite B: dati da studi clinici e dall’esperienza clinica con lamivudina indicano che in alcuni pazienti con epatite B cronica possono manifestarsi segni clinici o di laboratorio di recidiva dell’epatite dopo l’interruzione di lamivudina, con conseguenze potenzialmente più gravi in pazienti con malattia epatica scompensata. Nei pazienti contemporaneamente infettati dal virus dell’epatite B, dopo l’interruzione del medicinale si raccomanda un controllo periodico della funzionalità epatica e dei marcatori di replicazione del virus dell’epatite B.

Pazienti coinfetti dal virus dell’epatite C

È stato osservato un peggioramento dell’anemia associato all’uso di ribavirina in pazienti che assumevano zidovudina come parte di un regime combinato per l’HIV, sebbene il meccanismo esatto rimanga sconosciuto. Pertanto, non si raccomanda l’uso concomitante di ribavirina e zidovudina. Il medico deve sostituire zidovudina con un’alternativa appropriata all’interno della terapia antiretrovirale combinata, se già prescritta. Ciò è particolarmente importante per pazienti con anamnesi di anemia indotta da zidovudina.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

Gli effetti indesiderati sul sistema nervoso possono ridurre la velocità delle reazioni psicomotorie; pertanto si deve astenersi dalla guida di autoveicoli durante il trattamento con questo medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Poiché il medicinale contiene lamivudina e zidovudina, qualsiasi interazione caratteristica di ciascuno di questi componenti sarà applicabile anche a questo medicinale. Le interazioni descritte di seguito non sono esaustive, ma includono le principali classi di medicinali per cui si raccomanda cautela.

Interazioni relative alla lamivudina

La probabilità di interazioni metaboliche con lamivudina è bassa a causa del limitato metabolismo, del basso legame proteico e dell’eliminazione quasi esclusivamente renale in forma invariata.

La lamivudina è eliminata principalmente attraverso la secrezione cationica organica attiva. Esiste la possibilità di interazione con medicinali il cui principale percorso di eliminazione è la secrezione canalicolare attiva, mediata principalmente dal trasporto di cationi organici (ad esempio trimetoprim). Altre sostanze attive (ranitidina, cimetidina) sono eliminate solo parzialmente tramite questo meccanismo e quindi non interagiscono con lamivudina.

Le sostanze attive eliminate principalmente attraverso la secrezione anionica organica attiva o la filtrazione glomerulare non sono in grado di interagire significativamente con lamivudina.

Trimetoprim

L’uso profilattico di co-trimossazolo (160 mg/800 mg trimetoprim/sulfametoxazolo) aumenta del 40% il livello di lamivudina a causa del trimetoprim contenuto nel co-trimossazolo. Tuttavia, se il paziente non ha insufficienza renale, non è necessaria alcuna correzione della dose (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). La lamivudina non influenza la farmacocinetica di trimetoprim o sulfametoxazolo. L’effetto della somministrazione concomitante di lamivudina con dosi più elevate di co-trimossazolo, utilizzato per il trattamento della polmonite da Pneumocystis carinii e della toxoplasmosi, non è stato studiato.

Zalcitabina

La lamivudina può inibire la fosforilazione intracellulare della zalcitabina quando somministrata contemporaneamente. Pertanto, il medicinale non è raccomandato in associazione con zalcitabina.

Interazioni relative alla zidovudina

La zidovudina è eliminata principalmente attraverso coniugazione epatica in un metabolita glucuronidico inattivo. Le sostanze attive eliminate principalmente attraverso il metabolismo epatico, specialmente tramite glucuronidazione, possono inibire il metabolismo della zidovudina.

Atovaquone

Non sono disponibili informazioni sull’effetto della zidovudina sulla farmacocinetica dell’atovaquone. Tuttavia, dati farmacocinetici indicano che l’atovaquone riduce il metabolismo della zidovudina al suo metabolita glucuronidico (l’AUC della zidovudina aumenta del 33%, mentre il picco di concentrazione del glucuronide nel plasma diminuisce del 19%). Con dosi di 500 o 600 mg/giorno per 3 settimane di trattamento con atovaquone per polmonite acuta da Pneumocystis carinii, in casi molto rari può aumentare la frequenza di effetti indesiderati correlati a livelli più elevati di zidovudina nel plasma. Durante un trattamento prolungato con atovaquone, è necessario un monitoraggio molto attento del paziente.

Claritromicina

Le compresse di claritromicina riducono l’assorbimento della zidovudina; pertanto si deve rispettare un intervallo di due ore tra la somministrazione di questi medicinali.

lamivudina

Un moderato aumento della Cmax (28%) della zidovudina si osserva con la somministrazione concomitante di lamivudina, ma il livello totale non cambia significativamente. La zidovudina non influenza la farmacocinetica della lamivudina.

Fenitoina

Con l’uso di zidovudina, in alcuni pazienti è stato osservato un livello ematico basso di fenitoina, mentre in un paziente è stato osservato un aumento. Queste osservazioni indicano la necessità di un rigoroso monitoraggio del livello ematico di fenitoina nei pazienti che assumono questo medicinale e fenitoina.

Acido valproico, fluconazolo o metadone

È stato dimostrato che l’uso concomitante con zidovudina aumenta l’AUC di quest’ultima con conseguente riduzione della clearance. Poiché i dati sono limitati, il significato clinico non è noto. Il paziente deve essere sottoposto a un attento monitoraggio per segni di tossicità da zidovudina.

Probenecid

Dati limitati indicano che il probenecid aumenta il tempo di dimezzamento e il livello di zidovudina inibendo la glucuronidazione. L’escrezione renale del glucuronide (e possibilmente della zidovudina stessa) è ridotta in presenza di probenecid.

Ribavirina

È stato osservato un peggioramento dell’anemia associato all’uso di ribavirina in pazienti che assumevano zidovudina come parte di un regime combinato per l’HIV, sebbene il meccanismo esatto rimanga sconosciuto. Pertanto, non si raccomanda l’associazione di ribavirina e zidovudina. Il medico deve sostituire zidovudina con un’alternativa appropriata all’interno della terapia antiretrovirale combinata, se già prescritta. Ciò è particolarmente importante per pazienti con anamnesi di anemia indotta da zidovudina.

Rifampicina

Dati limitati indicano che la somministrazione concomitante di zidovudina e rifampicina riduce il livello di zidovudina del 48 ± 34%. Tuttavia, il significato clinico di questo fenomeno non è noto.

Stavudina

La zidovudina può inibire la fosforilazione intracellulare della stavudina quando somministrata contemporaneamente. Pertanto, la stavudina non è raccomandata in associazione con questo medicinale.

Altri medicinali, inclusi acido acetilsalicilico, codeina, morfina, metadone, indometacina, ketoprofene, naprossene, ossazepam, lorazepam, cimetidina, clofibrato, dapsona e isoprinosina (l’elenco non è limitato a questi soli medicinali), possono alterare il metabolismo della zidovudina attraverso inibizione competitiva della glucuronidazione o inibizione diretta del metabolismo microsomiale epatico. Pertanto, si deve usare cautela nell’uso concomitante di questi medicinali con questo medicinale, specialmente per trattamenti cronici.

L’uso concomitante, prevalentemente in casi acuti, con medicinali potenzialmente nefrotossici o con proprietà mielosoppressive (ad esempio pentamidina sistemica, dapsona, pirimetamina, co-trimossazolo, anfotericina, flucitosina, ganciclovir, interferone, vincristina, vinblastina e doxorubicina) può aumentare ulteriormente il rischio di effetti indesiderati da zidovudina. Se necessario, durante la somministrazione concomitante di questo medicinale e di uno di questi medicinali, si deve effettuare un monitoraggio della funzionalità renale e dei parametri ematologici e, se necessario, ridurre la dose di uno o più componenti della terapia.

Considerando che nei pazienti in trattamento con questo medicinale possono svilupparsi infezioni opportunistiche, può essere necessario prescrivere una terapia antibiotica profilattica, che può includere co-trimossazolo, pentamidina, pirimetamina e aciclovir. Dati limitati da studi clinici indicano l’assenza di un aumento significativo del rischio di effetti indesiderati da zidovudina con questi medicinali.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Si tratta di un medicinale antivirale combinato. I principi attivi del medicinale – lamivudina e zidovudina – sono inibitori selettivi della replicazione del virus dell'immunodeficienza umana -1 (HIV-1) e del virus dell'immunodeficienza umana -2 (HIV-2). Lamivudina e zidovudina esercitano un effetto inibitorio sinergico sulla replicazione dell'HIV all'interno della cellula. Entrambi i principi attivi del medicinale vengono progressivamente convertiti all'interno della cellula in tri-fosfati. La lamivudina-trifosfato e la zidovudina-trifosfato sono inibitori competitivi della trascrittasi inversa del virus dell'immunodeficienza umana. È clinicamente dimostrato che questa combinazione previene lo sviluppo di resistenza alla zidovudina in pazienti che non hanno precedentemente ricevuto terapia antiretrovirale. È stato dimostrato che una terapia antiretrovirale multicomponente che include lamivudina è efficace in pazienti che non hanno ancora ricevuto terapia antiretrovirale. È clinicamente dimostrato che la combinazione di lamivudina e zidovudina previene lo sviluppo di resistenza alla zidovudina in tali pazienti.

Farmacocinetica.

Assorbimento. Dopo somministrazione per via orale, lamivudina e zidovudina sono ben assorbite dal tratto gastrointestinale. La biodisponibilità della lamivudina negli adulti è dell'80-85%, quella della zidovudina del 60-70%.

I valori medi della concentrazione massima nel plasma sanguigno per lamivudina e zidovudina sono stati rispettivamente di 1,6 µg/ml (32%) e 2 µg/ml (40%). I corrispondenti valori dell'area sotto la curva concentrazione-tempo sono 6,1 µg × h/ml (20%) e 2,4 µg × h/ml (29%). Il tempo di dimezzamento per lamivudina e zidovudina è rispettivamente di 0,75 (0,5-2) ore e 0,5 (0,25-2) ore.

Distribuzione. Dopo somministrazione orale, il volume apparente di distribuzione medio per lamivudina e zidovudina è rispettivamente di 1,3 e 1,6 l/kg. La lamivudina mostra una farmacocinetica lineare nell'intervallo terapeutico di dosi e un legame limitato con la principale proteina plasmatica – l'albumina (inferiore al 36%). Il legame della zidovudina con le proteine plasmatiche raggiunge il 34-38%. Lamivudina e zidovudina penetrano nel sistema nervoso centrale e nel liquido cerebrospinale. Il rapporto medio tra le concentrazioni di lamivudina e zidovudina nel liquor e nel siero, 2-4 ore dopo la somministrazione orale, è rispettivamente di circa 0,12 e 0,5.

Metabolismo. Il principale metabolita della zidovudina nel plasma e nelle urine è il 5-glucuronide.

Studi in vitro hanno dimostrato che la lamivudina viene fosforilata all'interno delle cellule al suo metabolita attivo, il 5-trifosfato.

Eliminazione. La lamivudina viene eliminata principalmente attraverso i reni in forma invariata. Il tempo di dimezzamento della lamivudina all'interno delle cellule è di 5-7 ore.

Il tempo di dimezzamento della zidovudina è di 1,1 ore, mentre la clearance sistemica media è di 1,6 l/h/kg. La clearance renale della zidovudina è stimata in 0,34 l/h/kg, indicando filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva da parte dei reni.

Farmacocinetica in particolari condizioni cliniche.

Nei pazienti con grave insufficienza renale, le concentrazioni plasmatiche di zidovudina sono aumentate.

Nell'insufficienza epatica, è possibile una cumulazione di zidovudina a causa del rallentamento della sua coniugazione con acido glucuronico.

Caratteristiche farmaceutiche.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse di colore bianco o quasi bianco, rivestite, a forma di capsula, con impresso «RX923» su un lato e lisce sull'altro.

Durata della conservazione. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare in luogo asciutto a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

60 compresse in un flacone di plastica.

Categoria di vendita. Su prescrizione medica.

Produttore.

San Pharmaceutical Industries Limited.

Sun Pharmaceutical Industries Limited.

Indirizzo.

V. Ganguwala, Paonta Sahib, District Sirmour, Himachal Pradesh 173025, India.