INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU VIRAKOMB (VIROCOMB)

Skład:

substancje czynne: zidovudine, lamivudine;

1 tabletka zawiera zidovudinum 300 mg, lamivudinum 150 mg;

substancje pomocnicze: cellulosa mikrokryształowa (PH102), sodu skrobioglikolan (typ A), krzemionka dwutlenek koloidalny bezwodny, magnezu stearat;

otoczka: Opadry 03H58900 biały (hydroksypropyloceluloza, tytanu dwutlenek (E 171), propylenoglikol).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego. Leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu zakażenia HIV, kombinacje. Kod ATC J05A R01.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Leczenie zakażenia wirusem niedoboru odporności człowieka (HIV) w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na którykolwiek składnik leku. Ciężki stopień neutropenii (liczba neutrofili poniżej 0,75 × 10⁹/l) lub anemia (stężenie hemoglobiny poniżej 7,5 g/dl lub 4,65 mmol/l), zaburzenia funkcji nerek (klirens kreatyniny 50 ml/min lub niższy), ciężka niewydolność wątroby.

Sposób stosowania i dawki.

Leczenie lekiem powinien przepisać specjalista mający doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV.

Lek stosuje się doustnie dorosłym i dzieciom o masie ciała od 30 kg po 1 tabletce 2 razy na dobę niezależnie od posiłków. Tabletkę należy połknąć całą, popijając wodą.

Efekty uboczne.

Zgłaszano efekty uboczne podczas terapii u pacjentów zakażonych HIV zarówno przy stosowaniu lamiwudyny i zydowudyny oddzielnie, jak i w połączeniu. U wielu z tych efektów nie ustalono, czy są one związane ze stosowaniem lamiwudyny, zydowudyny lub szerokiego zakresu innych leków stosowanych w leczeniu HIV, czy są wynikiem samej choroby. Ponieważ Virakomb zawiera kombinację lamiwudyny i zydowudyny, można oczekiwać, że rodzaj i ciężkość efektów ubocznych będą związane z tymi dwoma składnikami. Nie stwierdzono danych wskazujących na zwiększenie toksyczności w wyniku jednoczesnego przyjmowania tych dwóch składników.

Podczas stosowania analogów nukleozydowych zgłaszano przypadki kwasicy mleczanowej, czasem śmiertelnej, związanej z ciężką hepatomegalią i stężeniem tłuszczu w wątrobie (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Kombinowana terapia przeciwwirusowa wiązana jest z przemieszczeniem (lipodystrofia) i akumulacją tkanki tłuszczowej w organizmie u pacjentów zakażonych HIV, w tym zmniejszeniem się tkanki tłuszczowej obwodowej i podskórnej na twarzy, zwiększeniem się tłuszczu wewnątrzbrzusznego i tłuszczu trzewnego, hipertrofią gruczołów piersiowych oraz kumulacją tłuszczu w okolicach dorso-kręgowych („garb bizona”).

Kombinowana terapia przeciwwirusowa wiązana jest z zaburzeniami metabolicznymi, takimi jak hipertrójglicerydemia, hipercholesterolemia, oporność na insulinę, hiperglikemia oraz hiperlaktatemia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku kombinowanej terapii przeciwwirusowej mogą pojawiać się zapalne reakcje na bezobjawowe i pozostałe infekcje oportunistyczne (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Zgłaszano przypadki martwicy kości, głównie u pacjentów z potwierdzonymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą HIV lub długotrwałą terapią przeciwwirusową. Częstość występowania tego zjawiska jest nieznana (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Lamiwudyna

Zaburzenia układu krwiotwórczego i limfatycznego: anemia, neutropenia, trombocytopenia; prawdziwa aplazja erytrocytów.

Zaburzenia metaboliczne i ze strony przewodu pokarmowego: hiperlaktatemia, kwasica mleczanowa.

Przemieszczenie/akumulacja tkanki tłuszczowej w organizmie (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”). Częstość występowania zależy od wielu czynników, w tym od konkretnej kombinacji leków przeciwwirusowych.

Zaburzenia układu nerwowego: ból głowy, bezsenność, parestezje. Zgłaszano przypadki neuropatii obwodowej.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego: nudności, wymioty, ból w górnej części brzucha, biegunka; zapalenie trzustki, choć związek z leczeniem nie został całkowicie wyjaśniony. Podwyższenie stężenia amylazy w surowicy.

Zaburzenia układu wątrobowo-żółciowego: przejściowe podwyższenie stężenia enzymów wątrobowych (AST, ALT).

Zaburzenia skóry: wysypka, łysienie, obrzęk naczynioruchowy.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego: bóle stawów, zaburzenia mięśni; rabdomioliza.

Inne: zwiększona zmęczliwość, niedyspozycja, gorączka.

Zaburzenia układu oddechowego: kaszel, objawy przeziębienia.

Zydowudyna

Zaburzenia układu krwiotwórczego i limfatycznego: anemia (może wymagać przetaczania krwi), neutropenia i leukopenia. Zjawiska te występują częściej przy stosowaniu wysokich dawek (1200–1500 mg na dobę) oraz u pacjentów z zaawansowanymi stadium HIV (szczególnie przy obniżonym rezerwie szpiku kostnego przed rozpoczęciem leczenia), głównie u chorych z liczbą komórek CD4+ mniejszą niż 100/mm³. W związku z tymi efektami ubocznymi może być konieczne zmniejszenie dawki lub przerwanie terapii. Częstość występowania neutropenii zwiększa się również u pacjentów, u których przed rozpoczęciem leczenia zydowudyną stwierdzono obniżoną liczbę neutrofili, stężenie hemoglobiny oraz poziom witaminy B12 w surowicy krwi; rzadko – trombocytopenia i pancytopenia z hipoplazją szpiku kostnego; prawdziwa anemia czerwonych krwinek; anemia aplastyczna.

Zaburzenia metaboliczne i ze strony przewodu pokarmowego: hiperlaktatemia; kwasica mleczanowa, anoreksja. Przemieszczenie/akumulacja tkanki tłuszczowej w organizmie (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”). Częstość występowania zależy od wielu czynników, w tym od konkretnej kombinacji leków przeciwwirusowych.

Zaburzenia psychiczne: niepokój, depresja.

Zaburzenia układu nerwowego: ból głowy; zawroty głowy; bezsenność, parestezje, senność, obniżenie aktywności umysłowej, drgawki.

Zaburzenia układu sercowo-naczyniowego: kardiomiopatia.

Zaburzenia układu oddechowego: duszność; kaszel.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego: nudności; wymioty, ból brzucha, biegunka; wzdęcia; pigmentacja błony śluzowej jamy ustnej, zmiana smaku, niestrawność, zapalenie trzustki.

Zaburzenia układu wątrobowo-żółciowego: podwyższenie stężenia enzymów wątrobowych i bilirubiny; zaburzenia wątroby (ciężka hepatomegalia ze stężeniem tłuszczu).

Zaburzenia skóry: wysypka, świąd; pigmentacja skóry i paznokci, pokrzywka, zwiększona potliwość.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego: mialgia; miopatia.

Zaburzenia układu moczowego: częste oddawanie moczu.

Zaburzenia układu rozrodczego: ginekomastia.

Inne: niedyspozycja; gorączka, ogólny ból, osłabienie; dreszcze, ból w klatce piersiowej, zespół grypopodobny.

Przedawkowanie.

Dane dotyczące przedawkowania są ograniczone. Nie stwierdzono specyficznych objawów lub objawów ostrego przedawkowania zydowudyny i lamiwudyny poza tymi opisanymi w sekcji „Efekty uboczne”. Nie odnotowano przypadków śmiertelnych, wszyscy pacjenci wyzdrowieli.

W przypadku przedawkowania pacjent powinien być pod stałą obserwacją w celu wykrycia toksyczności (patrz sekcja „Efekty uboczne”), a w razie potrzeby należy prowadzić standardową terapię wspomagającą. Lamiwudyna poddaje się dializie, dlatego w przypadku przedawkowania można zastosować ciągłą hemodializę, choć nie prowadzono badań klinicznych w tym zakresie. Hemodializa i dializa otrzewnowa mają ograniczony wpływ na wydalanie zydowudyny, ale przyspieszają eliminację jej metabolitu. Aby uzyskać szczegółowe informacje, lekarz może zapoznać się z instrukcjami stosowania lamiwudyny i zydowudyny.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Plodność

Badania na szczurach nie wykazały wpływu ani zydowudyny, ani lamiwudyny na płodność kobiet i mężczyzn. Brak danych dotyczących wpływu tych dwóch leków na płodność człowieka. Stwierdzono, że zydowudyna nie wpływa na liczbę, morfologię i ruchliwość plemników u mężczyzn.

Ciąża

Bezpieczeństwo stosowania lamiwudyny w czasie ciąży u ludzi nie jest ustalone. Stosowanie samej zydowudyny u ciężarnych kobiet, a następnie leczenie noworodka, wykazało zmniejszenie częstości przeniesienia HIV od matki do dziecka. Jednak podobnych danych dotyczących lamiwudyny nie ma. Brak również danych dotyczących stosowania kombinowanego lamiwudyny i zydowudyny. Nie zaleca się stosowania Virakomb w pierwszych trzech miesiącach ciąży; lek należy stosować tylko wtedy, gdy oczekiwany efekt terapii przewyższa potencjalne ryzyko.

Na podstawie badań dotyczących kancerogenności i mutagenności u zwierząt nie można wykluczyć ryzyka kancerogennego dla człowieka.

Zgłaszano lekkie, przemijające podwyższenie stężenia mleczanu w surowicy krwi, które może być wynikiem zaburzeń funkcji mitochondriów u noworodków i niemowląt, u których podczas ciąży lub porodu działały inhibitory odwrotnej transkryptazy nukleozydowe. Kliniczne znaczenie tego podwyższenia stężenia mleczanu w surowicy krwi jest nieznane. Istnieją również pojedyncze doniesienia o opóźnieniu rozwoju, drgawkach i innych zaburzeniach neurologicznych. Jednakże związek przyczynowy tych zjawisk z działaniem inhibitorów odwrotnej transkryptazy nukleozydowych w czasie ciąży lub porodu nie został ustalony. Te dane nie mają wpływu na rekomendacje dotyczące stosowania leków przeciwwirusowych w celu zapobiegania pionowej transmisji HIV u ciężarnych.

Karmienie piersią

Eksperci WHO zalecają, aby kobiety zakażone HIV nie karmiły piersią w żadnym przypadku, aby uniknąć przeniesienia infekcji HIV. Zarówno lamiwudyna, jak i zydowudyna wydzielają się w mleku ludzkim w stężeniach podobnych do tych obserwowanych w surowicy krwi. Ponieważ lamiwudyna, zydowudyna oraz wirus niedoboru odporności człowieka przenikają do mleka matki, kobietom leczonym tym lekiem nie zaleca się karmienia piersią.

Dzieci.

Lek stosuje się u dzieci o masie ciała od 30 kg.

W leczeniu dzieci o masie ciała mniejszej niż 30 kg należy stosować oddzielne postacie leków lamiwudyny i zydowudyny zgodnie z instrukcjami do stosowania medycznego tych leków, biorąc pod uwagę, że tabletów o powłoce nie można dzielić.

Szczególne środki ostrożności.

Specjalne ostrzeżenia dotyczą każdego składnika leku. Nie stwierdzono dodatkowych ostrzeżeń dotyczących leku kombinowanego.

W przypadku konieczności dostosowania dawki zaleca się stosowanie oddzielnych leków zawierających lamiwudynę i zydowudynę. W takich przypadkach należy odnieść się do informacji dotyczącej każdego z tych leków.

Pacjentom należy wyjaśnić, że współczesna terapia przeciwwirusowa, w tym ten lek, nie zapobiega przeniesieniu HIV na inne osoby drogą seksualną ani poprzez kontakt z krwią. Dlatego należy kontynuować stosowanie odpowiednich środków bezpieczeństwa.

U pacjentów, mimo stosowania tego leku lub innej terapii przeciwwirusowej, mogą rozwijać się infekcje oportunisticzne i inne powikłania zakażenia HIV. Dlatego pacjenci tacy powinni być stale pod opieką kliniczną doświadczonych lekarzy.

Reakcje hematologiczne. Anemia, neutropenia, leukopenia (zazwyczaj wtórna w wyniku neutropenii) mogą występować u chorych leczonych zydowudyną. Najczęściej pojawiają się przy stosowaniu wysokich dawek zydowudyny (1200–1500 mg na dobę) u pacjentów z późnymi stadium HIV oraz u osób, u których przed leczeniem występował obniżony rezerwowy potencjał szpiku kostnego (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Dlatego pacjentom leczonym tym lekiem należy dokładnie monitorować parametry hematologiczne (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Zmiany hematologiczne te zazwyczaj nie występują w pierwszych 4–6 tygodniach terapii. Pacjentom z późnymi stadium HIV zaleca się wykonywanie badań krwi nie rzadziej niż raz na 2 tygodnie przez pierwsze trzy miesiące leczenia, a następnie nie rzadziej niż raz na miesiąc. U pacjentów z wczesnym stadium HIV reakcje hematologiczne pojawiają się rzadko. W zależności od ogólnego stanu pacjenta badania krwi mogą być wykonywane rzadziej, np. raz na jeden–trzy miesiące.

W przypadku ciężkiej anemii lub mielosupresji podczas leczenia tym lekiem lub u pacjentów z uprzednio uszkodzonym szpikiem kostnym (tzn. hemoglobina poniżej 9 g/dl (5,59 mmol/l) lub liczba neutrofili poniżej 1 × 10⁹/l) może być konieczne zmniejszenie dawki zydowudyny. Ze względu na niemożliwość zmniejszenia dawki tego leku, należy podać zydowudynę i lamiwudynę w postaci oddzielnych form lekarskich (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Zapalenie trzustki. U pacjentów leczonych lamiwudyną i zydowudyną opisano pojedyncze przypadki zapalenia trzustki. Jednakże nie jest jasne, czy przypadki te są związane z leczeniem lekami, czy są wynikiem samej choroby. W przypadku wystąpienia u pacjenta bólu brzucha, nudności, wymiotów lub podwyższenia poziomu biochemicznych wskaźników należy podejrzewać zapalenie trzustki i przerwać przyjmowanie leku do czasu wykluczenia diagnozy zapalenia trzustki.

Kwasica mleczanowa. W przypadku stosowania analogów nukleozydów zgłaszano przypadki kwasicy mleczanowej, zazwyczaj związane z hepatomegalią i stostazem tłuszczowym wątroby. Do wczesnych objawów (hiperlaktemia objawowa) należą łagodne objawy gastroenterologiczne (nudności, wymioty, ból brzucha), niespecyficzne złe samopoczucie, utrata apetytu, utrata masy ciała, objawy oddechowe (przyspieszone i/lub głębokie oddychanie) lub objawy neurologiczne (w tym osłabienie mięśni).

Kwasica mleczanowa charakteryzuje się wysoką śmiertelnością i może być związana z zapaleniem trzustki, niewydolnością wątroby lub nerek.

Kwasica mleczanowa pojawia się zazwyczaj po kilku lub więcej miesiącach leczenia.

W przypadku wystąpienia objawowej hiperlaktemii i kwasicy metabolicznej/kwasicy mleczanowej, postępującej hepatomegalii lub szybkiego wzrostu poziomu aminotransferaz należy przerwać leczenie analogami nukleozydów.

Analogi nukleozydów należy stosować z ostrożnością u wszystkich pacjentów (szczególnie u kobiet z otyłością) z hepatomegalią, zapaleniem wątroby lub innymi znanymi czynnikami ryzyka chorób wątroby i stostazu tłuszczowego wątroby (w tym niektóre leki i alkohol). Szczególnie podwyższone ryzyko występuje u pacjentów zakażonych jednocześnie wirusem zapalenia wątroby typu C i leczonych interferonem alfa i rybawiryną.

Pacjenci z podwyższonym ryzykiem powinni być dalej monitorowani.

Dysfunkcje mitochondrialne. Wykazano, że analogi nukleotydów i nukleozydów in vitro i in vivo powodują zaburzenia mitochondrialne różnego stopnia. Zgłaszano przypadki dysfunkcji mitochondrialnych u niemowląt HIV-ujemnych, które były narażone na działanie analogów nukleozydów in utero lub w okresie poporodowym. Wśród efektów niepożądanych najczęściej opisywano zaburzenia hematologiczne (anemia, neutropenia), zaburzenia metaboliczne (hiperlaktemia, hiperlipidemia). Zjawiska te często miały charakter przejściowy. Często zgłaszano późne zaburzenia neurologiczne (hipertonia, drgawki, nietypowe zachowanie). Nie wiadomo, czy zaburzenia neurologiczne są przejściowe czy trwałe. Każde dziecko, nawet z negatywnym wynikiem testu na HIV, które było narażone na działanie analogów nukleozydów lub nukleotydów in utero, powinno być poddane opiece klinicznej i laboratoryjnej oraz dokładnie zbadane pod kątem wystąpienia dysfunkcji mitochondrialnych w przypadku pojawienia się odpowiednich objawów i znaków. Dane te nie wpływają na obowiązujące rekomendacje dotyczące stosowania terapii przeciwwirusowej u ciężarnych kobiet w celu zapobiegania pionowej transmisji HIV.

Przemieszczenie się tkanki tłuszczowej. Przemieszczenie się/akumulacja tkanki tłuszczowej w organizmie, w tym otyłość centralna, zwiększenie się tkanki tłuszczowej w okolicy grzbietowo-szyjnej („garb bizona”), zmniejszenie się tkanki tłuszczowej w kończynach i twarzy, zwiększenie się gruczołów piersiowych, podwyższony poziom lipidów w osoczu i poziom glukozy we krwi, obserwuje się zarówno pojedynczo, jak i łącznie u niektórych pacjentów leczonych kombinowaną terapią przeciwwirusową (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Tak jak w przypadku stosowania wszystkich leków z grupy inhibitorów proteazy i inhibitorów odwrotnej transkryptazy nukleozydów, może wystąpić jeden lub więcej specyficznych efektów niepożądanych, które ogólnie mogą należeć do zjawisk lipodystrofii. Istnieją dane sugerujące, że ryzyko ich wystąpienia różni się w zależności od stosowanego leku z tej grupy.

Ponadto zespół lipodystrofii ma charakter polietiologiczny, gdzie znaczenie ma np. stan choroby HIV, wiek pacjenta, długość trwania terapii przeciwwirusowej, które odgrywają ważną rolę i mogą mieć efekt synergiczny.

Długoterminowe konsekwencje powyższych efektów niepożądanych są obecnie nieznane.

Podczas badania klinicznego należy zwracać uwagę na fizyczne objawy przemieszczenia się tkanki tłuszczowej, określać poziom lipidów osocza i poziom glukozy we krwi. Leczenie zaburzeń w rozkładzie lipidów należy prowadzić zgodnie z odpowiednimi rekomendacjami klinicznymi.

Choroby wątroby. Klirens zydowudyny u pacjentów z łagodnym stopniem niewydolności wątroby bez marskości (5–6 wg skali Childa-Pugha) jest podobny do obserwowanego u zdrowych ochotników, dlatego nie trzeba zmieniać dawki zydowudyny. Dla pacjentów z niewydolnością wątroby od umiarkowanego do ciężkiego stopnia (7–15 wg skali Childa-Pugha) nie można podać specyficznych zaleceń dawkowania ze względu na szerokie różnice ekspozycji na zydowudynę, dlatego stosowanie zydowudyny u tej grupy pacjentów nie jest zalecane.

Pacjenci z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B lub C, którzy są leczeni kombinowaną terapią przeciwwirusową, mają zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkich i potencjalnie śmiertelnych efektów niepożądanych ze strony wątroby. W przypadku jednoczesnego stosowania z innymi lekami przeciwwirusowymi stosowanymi w leczeniu zapalenia wątroby typu B i C, należy odnieść się do odpowiedniej instrukcji dołączanej do tych leków.

Chorzy z istniejącymi zaburzeniami funkcji wątroby, w tym z przewlekłym aktywnym zapaleniem wątroby, mają zwiększone ryzyko zaburzeń funkcji wątroby podczas kombinowanej terapii przeciwwirusowej i powinni być pod opieką medyczną. W przypadku pojawienia się objawów nasilenia choroby wątroby u tych pacjentów należy rozważyć możliwość przerwania lub przerwania leczenia (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zespół odbudowy odporności. U chorych zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku leczenia lekami przeciwwirusowymi może wystąpić reakcja zapalna na bezobjawowe lub resztkowe infekcje oportunistyczne, co może prowadzić do ciężkiego stanu klinicznego lub nasilenia objawów. Zazwyczaj takie reakcje pojawiają się w pierwszych tygodniach lub miesiącach leczenia lekami przeciwwirusowymi. Odpowiednimi przykładami są retinopatia spowodowana wirusem cytomegalii, infekcje ogólnoustrojowe lub ogniskowe spowodowane przez mikobakterie lub Pneumocystis jirovecii (P. carinii) pneumonia. Wszystkie zjawiska zapalne należy natychmiast zbadać i w razie potrzeby rozpocząć ich leczenie. Podczas odbudowy odporności zgłaszano również wystąpienie zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa, polimiozyt, zespół Guillaina-Barré), choć początek ich jest bardziej zmienny i może wystąpić po wielu miesiącach od rozpoczęcia leczenia, a czasem mają nietypowy obraz.

Nekroza kości. Choć etiologia nekrozy kości uważa się za wieloczynnikową (w tym stosowanie kortykosteroidów, nadużywanie alkoholu, ciężkie zespole immunosupresyjne, wysoki wskaźnik masy ciała), przypadki nekrozy kości zgłaszano głównie u pacjentów z zaawansowaną chorobą i/lub przy długotrwałym stosowaniu kombinowanej terapii przeciwwirusowej. Pacjentów należy uprzedzić o konieczności zgłoszenia się po pomoc medyczną w przypadku wystąpienia bólu, sztywności stawów lub zaburzeń ruchowych.

Pacjenci jednoczenie zakażeni wirusem zapalenia wątroby typu B: dane z badań klinicznych i doświadczenie zastosowania lamiwudyny w praktyce klinicznej wykazały, że u niektórych pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B obserwowano objawy kliniczne lub laboratoryjne nawrotu zapalenia wątroby po odstawieniu lamiwudyny, co może mieć cięższe konsekwencje u pacjentów z dekompensowaną chorobą wątroby. Po odstawieniu leku pacjentom jednoczenie zakażonym wirusem zapalenia wątroby typu B zaleca się okresowe monitorowanie wskaźników funkcji wątroby i markerów replikacji wirusa zapalenia wątroby typu B.

Pacjenci zakażeni jednoczenie wirusem zapalenia wątroby typu C

Nasilenie anemii związane ze stosowaniem rybawiryny obserwowano u chorych przyjmujących zydowudynę w ramach kompleksowego leczenia HIV, choć dokładny mechanizm tego zjawiska pozostaje niejasny. Dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania rybawiryny i zydowudyny. Lekarz powinien zastąpić zydowudynę innym odpowiednim lekiem w ramach kombinowanej terapii przeciwwirusowej, jeśli taka została już przepisana. Jest to szczególnie ważne dla pacjentów z wywiadem anemii indukowanej zydowudyną.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń.

Efekty niepożądane ze strony układu nerwowego powodują obniżenie szybkości reakcji psychomotorycznych, dlatego należy powstrzymać się od prowadzenia pojazdów podczas leczenia tym lekiem.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Ponieważ lek zawiera lamiwudynę i zydowudynę, wszystkie formy interakcji charakterystyczne dla każdego z tych leków będą również charakterystyczne dla tego leku. Interakcje opisane poniżej nie są wyczerpujące, ale obejmują główne grupy leków, przy których stosowaniu zaleca się zachować ostrożność.

Interakcje związane z lamiwudyną

Prawdopodobieństwo interakcji metabolicznej z lamiwudyną jest niskie ze względu na ograniczony metabolizm, niski stopień wiązania z białkami i prawie całkowitą wydalaną przez nerki w niezmienionej postaci.

Lamivudyna wydzielana jest głównie przez aktywną sekrecję organicznych kationów. Istnieje możliwość interakcji leku przy jednoczesnym stosowaniu z lekami, których główną drogą wydalenia jest aktywna sekrecja kanalikowa, głównie za pomocą systemu transportu organicznych kationów (np. z trimetoprimem). Inne substancje czynne (ranitydyna, cyklosporyna) wydzielane są tylko częściowo tą drogą i dlatego nie oddziałują z lamiwudyną.

Substancje czynne wydzielane głównie drogą aktywnej sekrecji organicznych anionów lub filtracji kłębuszkowej nie są zdolne do istotnych interakcji z lamiwudyną.

Trimetoprim

Stosowanie w dawkach profilaktycznych ko-trimoksazolu (160 mg/800 mg trimetoprim/sulfametoksazol) zwiększa poziom lamiwudyny o 40% dzięki trimetoprimowi zawartemu w ko-trimoksazolu. Jednakże, jeśli pacjent nie ma niewydolności nerek, nie jest konieczna korekta dawki (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Lamivudyna nie wpływa na farmakokinetykę trimetoprimu ani sulfametoksazolu. Wpływ jednoczesnego stosowania lamiwudyny z wyższymi dawkami ko-trimoksazolu stosowanego w leczeniu zapalenia płuc spowodowanego przez Pneumocystis carinii i toksoplazmozę nie został zbadany.

Zalcitabina

Lamivudyna może hamować wewnątrzkomórkowe fosforylowanie zalcitabiny przy jednoczesnym stosowaniu tych leków. Dlatego nie zaleca się stosowania tego leku w połączeniu z zalcitabiną.

Interakcje związane z zydowudyną

Zydowudyna wydzielana jest głównie przez koniugację w wątrobie do nieaktywnego metabolitu glukuronidowego. Substancje czynne wydalane głównie drogą metabolizmu wątrobowego, szczególnie w wyniku glukuronidacji, mogą hamować metabolizm zydowudyny.

Atowakwon

Brak informacji o wpływie zydowudyny na farmakokinetykę atowakwonu. Jednakże zgodnie z danymi farmakokinetycznymi atowakwon zmniejsza metabolizm zydowudyny do jej metabolitu glukuronidowego (AUC zydowudyny zwiększa się o 33%, a stężenie szczytowe glukuronidu w osoczu zmniejsza się o 19%). Przy dawkowaniu 500 lub 600 mg/dzień przez 3 tygodnie leczenia atowakwonem ostrego zapalenia płuc spowodowanego przez Pneumocystis carinii, w pojedynczych przypadkach może zwiększyć się częstość efektów niepożądanych związanych z wyższym poziomem zydowudyny w osoczu krwi. Przy długotrwałym leczeniu atowakwonem należy bardzo starannie monitorować pacjenta.

Klaritromycyna.

Tabletki klaritromycyny zmniejszają wchłanianie zydowudyny, dlatego należy zachować dwugodzinny odstęp między stosowaniem tych leków.

Lamivudyna

Obserwuje się umiarkowane zwiększenie Cmax (28%) zydowudyny przy jednoczesnym stosowaniu z lamivudyną, ale jej ogólny poziom nie zmienia się istotnie. Zydowudyna nie wpływa na farmakokinetykę lamivudyny.

Fenytoina

Przy stosowaniu zydowudyny u niektórych pacjentów obserwowano niski poziom fenytoiny we krwi, u jednego pacjenta zaobserwowano podwyższony poziom. Obserwacje te wskazują na konieczność starannego monitorowania poziomu fenytoiny we krwi chorych przyjmujących ten lek i fenytoinę.

Kwas walproinowy, flukenazol lub metadon

Wykazano, że jednoczesne stosowanie z zydowudyną zwiększa jej AUC z odpowiednim zmniejszeniem klirensu zydowudyny. Ponieważ dane są ograniczone, kliniczne znaczenie tego zjawiska jest nieznane. Pacjent powinien być pod ścisłą obserwacją w celu wykrycia objawów toksyczności zydowudyny.

Probenecyd

Ograniczone dane wskazują, że probenecyd zwiększa okres półtrwania i poziom zydowudyny w wyniku hamowania glukuronidacji. Wydalanie glukuronidu (i być może samej zydowudyny) przez nerki w obecności probenecydu zmniejsza się.

Rybowiryna

Nasilenie anemii związane ze stosowaniem rybawiryny obserwowano u chorych przyjmujących zydowudynę w ramach kompleksowego leczenia HIV, choć dokładny mechanizm tego zjawiska pozostaje niejasny. Dlatego nie zaleca się łączenia rybawiryny i zydowudyny. Lekarz powinien zastąpić zydowudynę innym odpowiednim lekiem w ramach kombinowanej terapii przeciwwirusowej, jeśli taka została już przepisana. Jest to szczególnie ważne dla pacjentów z wywiadem anemii indukowanej zydowudyną.

Ryfampycyna

Ograniczone dane wskazują, że jednoczesne stosowanie zydowudyny i ryfampycyny zmniejsza poziom zydowudyny o 48 ± 34%. Jednakże znaczenie kliniczne tego zjawiska jest nieznane.

Stawudyna

Zydowudyna może hamować wewnątrzkomórkowe fosforylowanie stawudyny przy jednoczesnym stosowaniu dwóch leków. Dlatego nie zaleca się stosowania stawudyny w połączeniu z tym lekiem.

Inne leki, w tym kwas acetylosalicylowy, kodeina, morfina, metadon, indometacyna, ketoprofen, naproksen, oksepam, lorazepam, cyklosporyna, klofibrowy, dapson i izoprinozyna (lista nie ogranicza się tylko do tych leków), mogą zmieniać metabolizm zydowudyny poprzez konkurencyjne hamowanie glukuronidacji lub bezpośrednie hamowanie metabolizmu mikrosomalnego w wątrobie. Dlatego należy zachować ostrożność przy stosowaniu tych leków w połączeniu z tym lekiem, szczególnie w leczeniu przewlekłym.

Jednoczesne stosowanie, głównie w przypadkach ostrych, z lekami potencjalnie nefrotoksycznymi lub mającymi właściwości mielosupresyjne (np. z pentamidyną systemową, dapsonem, pirymetaminą, ko-trimoksazolem, amfoterycyną, flucytozyną, ganicyklowirem, interferonem, winkrystą, winblastyną i doksorubicyną), może również zwiększyć ryzyko efektów niepożądanych zydowudyny. W razie konieczności jednoczesnego stosowania tego leku i któregokolwiek z tych leków należy monitorować funkcję nerek i parametry hematologiczne oraz w razie potrzeby zmniejszyć dawkę jednego lub kilku składników terapii.

Biorąc pod uwagę, że u pacjentów przyjmujących ten lek mogą rozwijać się infekcje oportunistyczne, może być konieczne przepisanie profilaktycznej terapii antybakteryjnej, która może obejmować ko-trimoksazol, pentamidynę, pirymetaminę i acyklowir. Ograniczone dane badań klinicznych wskazują na brak istotnego zwiększenia ryzyka efektów niepożądanych zydowudyny przy stosowaniu tych leków.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Jest to lek przeciwwirusowy o działaniu kombinowanym. Czynne składniki leku – lamiwudyna i zydowudyna – są selektywnymi inhibitorami replikacji wirusa niedoboru odporności człowieka – 1 (HIV-1) i wirusa niedoboru odporności człowieka – 2 (HIV-2). Lamiwudyna i zydowudyna wykazują synergistyczne działanie hamujące replikację wirusa niedoboru odporności człowieka w komórce. Oba czynne składniki leku stopniowo przekształcają się w komórce do trifosforanów. Lamiwudyna-trifosforan i zydowudyna-trifosforan są inhibitorami konkurencyjnymi odwrotnej transkryptazy wirusa niedoboru odporności człowieka. Klinicznie udowodniono, że taka kombinacja zapobiega rozwojowi oporności na zydowudynę u pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali terapii przeciwwirusowej. Wykazano, że wieloskładnikowa terapia przeciwwirusowa zawierająca lamiwudynę jest skuteczna u pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali terapii przeciwwirusowej. Klinicznie udowodniono, że kombinacja lamiwudyny i zydowudyny zapobiega rozwojowi oporności na zydowudynę u tych pacjentów.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Po podaniu doustnym lamiwudyna i zydowudyna są dobrze wchłaniane z przewodu pokarmowego. Bio dostępność lamiwudyny u dorosłych wynosi 80–85 %, zydowudyny – 60–70 %.

Średnie wartości maksymalnego stężenia w osoczu krwi dla lamiwudyny i zydowudyny wynosiły odpowiednio 1,6 μg/ml (32 %) i 2 μg/ml (40 %). Odpowiednie wartości pola pod krzywą „stężenie-czas” wynosiły 6,1 μg × godz./ml (20 %) i 2,4 μg × godz./ml (29 %). Okres półtrwania dla lamiwudyny i zydowudyny wynosi odpowiednio 0,75 (0,5–2) godziny i 0,5 (0,25–2) godziny.

Rozkład. Po podaniu doustnym średnia objętość widocznej dystrybucji lamiwudyny i zydowudyny wynosi odpowiednio 1,3 i 1,6 l/kg. Lamiwudyna wykazuje kinetykę liniową w zakresie terapeutycznym dawek oraz ograniczone wiązanie z głównym białkiem osocza krwi – albuminą (poniżej 36 %). Wiązanie zydowudyny z białkami osocza krwi wynosi 34–38 %. Lamiwudyna i zydowudyna przenikają do ośrodkowego układu nerwowego i płynu mózgowo-rdzeniowego. Średnie stosunki stężeń lamiwudyny i zydowudyny w płynie mózgowo-rdzeniowym do surowicy krwi po

2–4 godzinach od podania doustnego wynoszą odpowiednio około 0,12 i 0,5.

Metabolizm. Głównym metabolitem zydowudyny w osoczu krwi i moczu jest 5-glukuronid.

Badania in vitro wykazały, że lamiwudyna w komórkach fosforyluje się do aktywnego metabolitu – 5-trifosforanu.

Wydalanie. Lamiwudyna jest wydalana z organizmu głównie przez nerki w niezmienionej postaci. Okres półtrwania lamiwudyny w komórkach wynosi 5–7 godzin.

Okres półtrwania zydowudyny wynosi 1,1 godziny, a średni klirens systemowy – 1,6 l/godz./kg. Nerwowy klirens zydowudyny szacowany jest na 0,34 l/godz./kg, co wskazuje na filtrację kłębuszkową oraz aktywną sekrecję kanalikową przez nerki.

Farmakokinetyka w szczególnych przypadkach klinicznych.

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek stężenia zydowudyny w osoczu krwi są podwyższone.

W przypadku niewydolności wątroby możliwa jest kumulacja zydowudyny z powodu spowolnienia jej wiązania z kwasem glukuronowym.

Właściwości farmaceutyczne.

Główne właściwości fizyko-chemiczne: tabletki białe lub prawie białe, pokryte powłoką, w kształcie kapsułki, z oznaczeniem „RX923” po jednej stronie i gładkie – z drugiej.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w suchym miejscu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

60 tabletek w plastikowym słoiku.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

San Pharmaceutical Industries Limited.

Sun Pharmaceutical Industries Limited.

Miejsce produkcji.

V. Ganguwala, Paonta Sahib, District Sirmour, Himachal Pradesh 173025, India.