Виркил

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ВИРКИЛ (VIRKIL)

Состав:

действующее вещество: тенофововира дизопроксил;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 300 мг фумарата тенофововира дизопроксила, что эквивалентно 245 мг тенофововира дизопроксила;

вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный, натрия кроскармеллоза, лактоза моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, стеарат магния, Opadry White (Y-1-7000).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета, с тиснением «TDF» с одной стороны и гладкие с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа.

Противовирусные средства для системного применения. Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы.

Код АТХ J05AF07.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Тенофовира дизопроксила фумарат — это фумаратная соль пролекарства тенофовира дизопроксила. Тенофовира дизопроксил всасывается и превращается в активное вещество — тенофовир, являющееся аналогом нуклеозидмонофосфата (нуклеотида). Затем тенофовир превращается в активный метаболит — тенофовира дифосфат — с помощью постоянно экспрессируемых клеточных ферментов. Внутриклеточный период полувыведения тенофовира дифосфата составляет 10 часов в активированном состоянии и 50 часов в состоянии покоя в мононуклеарных клетках периферической крови (peripheral blood mononuclear cells – PBMCs). Тенофовира дифосфат ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ-1 и полимеразу ВГВ путём конкуренции за прямое связывание с природным субстратом дезоксирибонуклеотида и обрыва цепи ДНК после присоединения к ДНК. Тенофовира дифосфат является слабым ингибитором клеточных полимераз α, β и γ. В анализах in vitro тенофовир при концентрации до 300 мкмоль/л также не влиял на синтез митохондриальной ДНК или образование молочной кислоты.

Данные, касающиеся вируса ВИЧ.

Противовирусная активность в отношении ВИЧ in vitro. Концентрация тенофовира, необходимая для 50 % ингибирования (EC50) лабораторного штамма дикого типа ВИЧ-1IIIB, составляет 1–6 мкмоль/л в линиях лимфоидных клеток и 1,1 мкмоль/л против основных изолятов ВИЧ-1 подтипа B в PBMCs. Тенофовир также активен против ВИЧ-1 подтипов A, C, D, E, F, G и O, а также против ВИЧBaL в основных моноцитах/макрофагах. Тенофовир проявляет активность in vitro против ВИЧ-2 с EC50 4,9 мкмоль/л в клетках MT-4.

Резистентность. Штаммы ВИЧ-1 со сниженной чувствительностью к тенофовиру и мутацией K65R в обратной транскриптазе были выделены in vitro и у некоторых пациентов. Следует избегать применения тенофовира дизопроксила фумарата пациентам, ранее получавшим антиретровирусные препараты, с штаммами, имеющими мутацию K65R (см. раздел «Особенности применения»). Кроме того, замещение K70E в обратной транскриптазе ВИЧ-1 приводит к низкому уровню сниженной чувствительности к тенофовиру.

В клинических исследованиях у пациентов, ранее получавших лечение, оценивалась анти-ВИЧ активность тенофовира дизопроксила (фумарата) в дозе 245 мг против штаммов ВИЧ-1 с резистентностью к нуклеозидным ингибиторам. Полученные результаты указывают на то, что пациенты, у которых ВИЧ имел 3 или более мутаций, связанных с тимидин-аналогом (thymidine-analogue associated mutations – TAMs), включая мутацию M41L или L210W в обратной транскриптазе, демонстрировали сниженный ответ на лечение тенофовиром дизопроксилом (в виде фумарата) в дозе 245 мг.

Данные, касающиеся вируса гепатита B (HBV).

Противовирусная активность в отношении HBV in vitro. Противовирусная активность in vitro тенофовира против HBV оценивалась в клеточной линии HepG2 2.2.15. Показатели EC50 для тенофовира находились в диапазоне от 0,14 до 1,5 мкмоль/л, а показатели CC50 (50 % концентрация цитотоксичности) > 100 мкмоль/л.

Резистентность. Не было идентифицировано никаких мутаций HBV, связанных с резистентностью к тенофовиру дизопроксила фумарату. В клеточных анализах штаммы HBV, вызывающие мутации rtV173L, rtL180M и rtM204I/V, связанные с резистентностью к ламивудину и телбивудину, показали чувствительность к тенофовиру, изменявшуюся кратно 0,7–3,4 по сравнению с чувствительностью «дикого» вируса. Штаммы HBV, вызывающие мутации rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V и rtM250V, связанные с резистентностью к энтекавиру, показали чувствительность к тенофовиру, изменявшуюся кратно 0,6–6,9 по сравнению с чувствительностью «дикого» вируса. Штаммы HBV, вызывающие мутации rtA181V и rtN236T, связанные с резистентностью к адефовиру, показали чувствительность к тенофовиру, изменявшуюся кратно 2,9–10 по сравнению с чувствительностью «дикого» вируса. Вирусы, имеющие мутацию rtA181T, оставались чувствительными к тенофовиру с показателями EC50, кратными 1,5, по сравнению с чувствительностью «дикого» вируса.

Эффективность тенофовира дизопроксила при компенсированной и декомпенсированной болезни продемонстрирована на вирусологических, биохимических и серологических реакциях у взрослых пациентов с HBeAg-позитивным и HBeAg-негативным хроническим гепатитом B. В число пациентов, получавших тенофовира дизопроксил, входили те, кто не проходил предыдущего лечения, пациенты, получавшие терапию ламивудином, адефовиром, дипивоксилом, а также пациенты с исходными мутациями резистентности к ламивудину и/или адефовиру дипивоксилу. Эффективность также была продемонстрирована на основе гистологических реакций у компенсированных пациентов.

В исследовании (GS-US-174-0144) 89 HBeAg-негативных и -позитивных пациентов в возрасте от 2 до < 12 лет с хроническим гепатитом В получали 6,5 мг/кг тенофовира дизопроксила, максимальная доза — 245 мг (n = 60), или плацебо (n = 29) один раз в сутки в течение 48 недель. Субъекты, ранее не получавшие тенофовира дизопроксил, имели ДНК HBV > 105 копий/мл (~ 4,2 log10 МЕ/мл) и АЛТ > 1,5 × верхней границы нормы (ВГН) во время скрининга. На 48-й неделе 77 % (46 из 60) пациентов в группе лечения тенофовиром дизопроксилом и 7 % (2 из 29) пациентов в группе плацебо имели ДНК HBV < 400 копий/мл (69 МЕ/мл). У 66 % (38 из 58) пациентов в группе тенофовира дизопроксила нормализовался показатель АЛТ на 48-й неделе по сравнению с 15 % (4 из 27) в группе плацебо. Двадцать пять процентов (14 из 56) пациентов в группе тенофовира дизопроксила и 24 % (7 из 29) пациентов в группе плацебо достигли сероконверсии HBeAg на 48-й неделе.

Ответ на лечение тенофовиром дизопроксилом был сопоставим у пациентов, ранее не получавших лечения, и пациентов, ранее получавших лечение: 76 % (38/50) и 80 % (8/10) пациентов соответственно.

Ответ на лечение тенофовиром дизопроксилом также был схож у пациентов, которые были HBeAg-негативными, и у тех, кто был HBeAg-позитивными на исходном этапе: 77 % (43/56) HBeAg-позитивных и 75,0 % (3/4) HBeAg-негативных пациентов достигли ДНК HBV < 400 копий/мл (69 МЕ/мл) на 48-й неделе. В целом ответ на лечение тенофовиром дизопроксилом был схожим для генотипов A, B, C и E [75–100 % субъектов достигли ДНК HBV < 400 копий/мл (69 МЕ/мл) на 48-й неделе] с более низким уровнем ответа у лиц с инфекцией генотипа D (55 %).

После не менее чем 48 недель слепого рандомизированного лечения каждый субъект мог перейти на открытое лечение тенофовиром дизопроксилом до 192-й недели. После 48-й недели вирусологическое подавление сохранялось у тех, кто получал тенофовира дизопроксил во время слепого и открытого периодов исследования (группа TDF-TDF): 83,3 % (50/60) субъектов в группе TDF-TDF имели ДНК HBV < 400 копий/мл (69 МЕ/мл) на 192-й неделе. Среди субъектов, получавших плацебо в первом периоде, доля субъектов с ДНК HBV < 400 копий/мл резко возросла после лечения тенофовиром дизопроксилом (группа PLB-TDF): 62,1 % (18/29) субъектов в группе PLB-TDF имели ДНК HBV < 400 копий/мл на 192-й неделе. Доля субъектов с нормализацией показателя АЛТ на 192-й неделе в группах TDF-TDF и PLB-TDF составила 79,3 % и 59,3 % соответственно. Схожие доли субъектов в группах TDF-TDF и PLB-TDF (33,9 % и 34,5 % соответственно) имели сероконверсию HBeAg в течение 192 недель. Ни один субъект из обеих групп лечения не достиг сероконверсии HBsAg на 192-й неделе. Показатели ответа на лечение тенофовиром дизопроксилом на 192-й неделе сохранялись для всех генотипов A, B и C (80–100 %) в группе TDF-TDF. На 192-й неделе по-прежнему наблюдался более низкий уровень ответа у субъектов с инфекцией генотипа D (77 %), но с улучшением по сравнению с результатами на 48-й неделе (55 %).

Фармакокинетика.

Тенофовира дизопроксила фумарат — это растворимый в воде эфир пролекарства, который быстро превращается in vivo в тенофовир и формальдегид.

Тенофовир превращается внутриклеточно в тенофовира монофосфат и в активный компонент — тенофовира дифосфат.

Всасывание

После перорального введения ВИЧ-инфицированным пациентам тенофовира дизопроксила фумарата он быстро всасывается и превращается в тенофовир. После многократного применения тенофовира дизопроксила фумарата с пищей у ВИЧ-инфицированных пациентов средние (коэффициент вариации, % [CV, %]) значения Cmax, AUC0 и Cmin тенофовира составляли 326 (36,6 %) нг/мл, 3324 (41,2 %) нг×ч/мл и 64,4 (39,4 %) нг/мл соответственно. Максимальная концентрация тенофовира наблюдается в сыворотке крови в пределах 1 часа после применения натощак и в пределах 2 часов, если его принимать с пищей. При пероральном приёме тенофовира дизопроксила фумарата пациентами натощак биодоступность составляла приблизительно 25 %. Применение тенофовира дизопроксила фумарата с жирной пищей повышало пероральную биодоступность, при этом значения AUC тенофовира увеличивались приблизительно на 40 %, а Cmax — приблизительно на 14 %. После первой дозы тенофовира дизопроксила фумарата, принятой после жирной пищи, медианное значение Cmax в сыворотке крови составляло от 213 до 375 нг/мл. Однако приём тенофовира дизопроксила фумарата с лёгкой пищей не оказывал существенного влияния на фармакокинетику тенофовира.

Распределение

После внутривенного введения стационарный объём распределения тенофовира составлял приблизительно 800 мл/кг. После перорального приёма тенофовира дизопроксила фумарата тенофовир распределяется во многие ткани, при этом наибольшие концентрации наблюдаются в почках, печени и содержимом кишечника (доклинические исследования). Связывание in vitro тенофовира с белками плазмы или сыворотки крови составляло менее 0,7 и 7,2 % соответственно в диапазоне концентраций тенофовира от 0,01 до 25 мкг/мл.

Биотрансформация

Исследования in vitro показали, что ни тенофовира дизопроксила фумарат, ни тенофовир не являются субстратами ферментов CYP450. Более того, при значительно более высоких (приблизительно в 300 раз) концентрациях, чем те, что наблюдаются in vivo, тенофовир не ингибировал метаболизм препарата in vitro, опосредуемый любыми основными изоформами CYP450 человека, участвующими в биотрансформации препарата (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 или CYP1A1/2). Тенофовира дизопроксила фумарат в концентрации 100 мкмоль/л не влиял на какие-либо изоформы CYP450, за исключением CYP1A1/2, где наблюдалось незначительное (6 %), но статистически значимое снижение метаболизма субстрата CYP1A1/2. Учитывая эти данные, клинически значимые взаимодействия с участием тенофовира дизопроксила фумарата и лекарственных средств, метаболизирующихся CYP450, маловероятны.

Выведение

Тенофовир в основном выводится почками как путём фильтрации, так и активной канальцевой транспортной системой, при этом после внутривенного введения приблизительно 70–80 % дозы выводится в неизменённом виде с мочой. Общий клиренс составляет приблизительно 230 мл/ч/кг (приблизительно 300 мл/мин); почечный клиренс — приблизительно 160 мл/ч/кг (приблизительно 210 мл/мин), что превышает скорость клубочковой фильтрации. Это указывает на то, что канальцевая секреция является важной частью выведения тенофовира. После перорального приёма конечный период полувыведения тенофовира составляет от 12 до 18 часов.

Исследованиями было установлено, что путём активной канальцевой секреции тенофовир является входным потоком в проксимальную канальцевую клетку с помощью транспортеров органического аниона человека (hOAT) 1 и 3 и выходным потоком в мочу с помощью белка, устойчивого к многим препаратам 4 (multidrug resistant protein 4 – MRP 4).

Линейность/нелинейность

Показатели фармакокинетики тенофовира не зависели от дозы тенофовира дизопроксила фумарата в диапазоне от 75 до 600 мг и не подвергались влиянию повторного введения при любом уровне дозы.

Возраст

Фармакокинетические исследования с участием пациентов пожилого возраста (от 65 лет) не проводились.

Пол

Ограниченные данные по фармакокинетике тенофовира у женщин указывают на то, что половой фактор не оказывает существенного влияния.

Этническая принадлежность

Фармакокинетика в различных этнических группах специально не изучалась.

Применение детям и подросткам

ВИЧ-1. Стационарные фармакокинетические показатели тенофовира оценивались у 8 ВИЧ-инфицированных пациентов-подростков в возрасте от 12 до < 18 лет с массой тела ≥ 35 кг. Средний показатель (± СО) Cmax составлял 0,38±0,13 мкг/мл, AUCtau — 3,39±1,22 мкг×ч/мл. Экспозиция тенофовира у пациентов подросткового возраста, получавших ежедневно 245 мг тенофовира дизопроксила (в виде фумарата), была схожа с экспозицией у взрослых пациентов, получавших ежедневно 245 мг тенофовира дизопроксила (в виде фумарата).

Хронический гепатит B. Влияние тенофовира в стабильном состоянии на HBV-инфицированных пациентов (в возрасте от 12 до < 18 лет), получавших одну пероральную дозу тенофовира дизопроксила 245 мг (в виде фумарата), было схожим с таковым у взрослых, получавших одну пероральную дозу тенофовира дизопроксила 245 мг (в виде фумарата).

С участием детей в возрасте от 12 лет, включая детей с нарушениями функции почек, фармакологические исследования не проводились.

Нарушение функции почек

Параметры фармакокинетики тенофовира определялись после применения однократной дозы 245 мг тенофовира дизопроксила 40 неинфицированным ВИЧ и HBV пациентам с нарушениями функции почек различной степени, определяемыми в соответствии с исходным значением клиренса креатинина (CrCl) (нормальная функция почек: CrCl > 80 мл/мин; лёгкие нарушения: CrCl 50–79 мл/мин; умеренные нарушения: CrCl 30–49 мл/мин; тяжёлые нарушения: CrCl 10–29 мл/мин). По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (CrCl > 80 мл/мин) средняя экспозиция (% CV) тенофовира увеличилась с 2185 (12 %) нг×ч/мл до 3064 (30 %) нг×ч/мл, 6009 (42 %) нг×ч/мл и 15985 (45 %) нг×ч/мл соответственно у пациентов с лёгкими, умеренными и тяжёлыми нарушениями функции почек. Ожидается, что увеличение интервала между введением препарата приведёт к более высоким пиковым концентрациям в плазме крови и меньшим уровням Cmin у пациентов с нарушениями функции почек по сравнению с пациентами, имеющими нормальную функцию почек. Клиническое значение этого неизвестно.

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ESRD) (CrCl < 10 мл/мин), требующих гемодиализа, концентрация тенофовира между диализами значительно увеличивалась в течение 48 часов, достигая среднего значения Cmax 1032 нг/мл и среднего значения AUC0–48ч 42857 нг×ч/мл.

Рекомендуется изменить интервал между введениями тенофовира дизопроксила в дозе 245 мг (в виде фумарата) у пациентов с CrCl < 50 мл/мин и у пациентов, уже имеющих ESRD и требующих диализа (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика тенофовира у пациентов, находящихся на гемодиализе (CrCl < 10 мл/мин), и у пациентов с ESRD, состояние которых контролируется путём перитонеального или другими формами диализа, не изучалась.

Фармакокинетика тенофовира у педиатрических пациентов с почечной недостаточностью не изучалась. Нет данных о рекомендациях по дозировке (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции печени

Однократную дозу тенофовира дизопроксила 245 мг назначали неинфицированным ВИЧ и HBV пациентам с различной степенью нарушения функции печени, определяемой в соответствии с классификацией Child-Pugh-Turcotte. Параметры фармакокинетики тенофовира существенно не изменялись у пациентов с нарушениями функции печени, что указывало на отсутствие необходимости коррекции дозы. Средние (% CV) значения Cmax и AUC0–∞ тенофовира составляли 223 (34,8 %) нг/мл и 2050 (50,8 %) нг×ч/мл соответственно у лиц без нарушений функции печени, 289 (46,0 %) нг/мл и 2310 (43,5 %) нг×ч/мл у лиц с умеренными нарушениями функции печени и 305 (24,8 %) нг/мл и 2740 (44,0 %) нг×ч/мл у лиц с тяжёлыми нарушениями функции печени.

Внутриклеточная фармакокинетика

В мононуклеарных клетках периферической крови человека, не подвергающихся делению, период полувыведения тенофовира дифосфата составляет приблизительно 50 часов, тогда как этот показатель в стимулированных фитогемагглютинином PBMCs составлял приблизительно 10 часов.

Клинические характеристики.

Показания.

Инфекция ВИЧ-1

Препарат назначают для лечения инфицированных ВИЧ-1 пациентов в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Препарат назначают для лечения инфицированных ВИЧ-1 подростков в возрасте от 12 до < 18 лет с резистентностью к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (НИОТ) или токсичностью, исключающей применение препаратов первой линии.

Выбор препарата для лечения инфицированных ВИЧ-1 пациентов, ранее получавших антиретровирусные препараты, должен основываться на индивидуальных данных тестирования вирусной резистентности и/или истории лечения пациентов.

Гепатит В

Препарат предназначен для лечения хронического гепатита B у взрослых с:

• компенсированным заболеванием печени, признаками активной репликации вируса, постоянным повышением уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови и гистологическими проявлениями активного воспаления и/или фиброза (см. раздел «Фармакодинамика»);
• подтвержденным ламивудинрезистентным гепатитом В (см. разделы «Фармакодинамика» и «Побочные реакции»);
• декомпенсированным заболеванием печени (см. разделы «Фармакодинамика», «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Препарат предназначен для лечения хронического гепатита B у подростков в возрасте от 12 до < 18 лет с:

• компенсированным заболеванием печени, признаками активного иммунного заболевания, т.е. активной репликацией вируса, постоянным повышением уровня АЛТ в сыворотке крови и гистологическими проявлениями активного воспаления и/или фиброза (см. разделы «Фармакодинамика», «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Детский возраст до 12 лет.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых.

С учетом результатов экспериментов in vitro и известного пути выведения тенофовира, можно сделать вывод, что вероятность взаимодействий, опосредованных CYP450, между тенофовиром и другими лекарственными средствами, низка.

Не рекомендуется одновременное применение. Препарат не следует применять с другими лекарственными средствами, содержащими тенофовира дизопроксила фумарат или тенофовира алафенамид.

Препарат не следует применять одновременно с адефовиром дипивоксилом.

Диданозин. Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения» и таблицу 1).

Лекарственные средства, выделяющиеся почками. Поскольку тенофовир в основном выводится почками, одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата с лекарственными средствами, снижающими почечную фильтрацию или конкурирующими за активную канальцевую секрецию посредством транспортных белков hOAT1, hOAT3 или MRP4 (например, с цидофовиром), может повышать концентрацию тенофовира в сыворотке крови и/или одновременно применяемых лекарственных средств.

Применение тенофовира дизопроксила фумарата следует избегать при одновременном или недавнем применении нефротоксических лекарственных средств. К ним, например, относятся аминогликозиды, амфотерицин B, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир и интерлейкин-2 (см. раздел «Особенности применения»).

С учетом того, что такролимус может влиять на функцию почек, рекомендуется особое наблюдение при его применении вместе с тенофовиром дизопроксила фумаратом.

Другие взаимодействия. Взаимодействия между тенофовира дизопроксила фумаратом и другими лекарственными средствами приведены ниже в таблице 1 (увеличение обозначено «↑», уменьшение — «↓», отсутствие изменений — «↔», 2 раза в сутки — «b.i.d.», 1 раз в сутки — «q.d.»).

Таблица 1. Взаимодействия между тенофовира дизопроксила фумаратом и другими лекарственными средствами

1 Данные, полученные при одновременном применении с ледипасвиром/софосбувиром. Последовательное введение (через 12 часов) дали схожие результаты.

2 Преобладающий циркулирующий метаболит софосбувира.

3 Исследование проводилось с дополнительной дозой воксилапревира 100 мг для достижения экспозиций воксилапревира, ожидаемых у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С.

Исследования, проведённые с другими лекарственными средствами. Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических взаимодействий, когда тенофовир дисопроксил фумарат применялся одновременно с эмтрицитабином, ламивудином, индинавиром, эфавирензом, нелфинавиром, саквинавиром (усиленным ритонавиром), метадоном, рибавирином, рифампицином, такролимусом и гормональным контрацептивом норгестиматом/этинилэстрадиолом.

Тенофовир дисопроксил фумарат следует принимать с пищей, поскольку пища повышает биодоступность тенофовира (см. раздел «Фармакокинетика»).

Особенности применения.

Общие

Перед началом терапии тенофовиром дизопроксилом фумаратом всем пациентам с инфекцией ВГВ следует предложить анализ на антитела к ВИЧ (см. раздел ниже «Сопутствующая инфекция ВИЧ-1 и гепатитом B»).

ВИЧ‑1. Поскольку не доказано, что эффективное подавление вируса антиретровирусным лекарственным средством существенно снижает риск передачи инфекции половым путем, остаточный риск не может быть исключён. Меры по предотвращению передачи должны приниматься в соответствии с национальными рекомендациями.

Хронический гепатит B. Пациентам следует разъяснить, что отсутствуют доказательства того, что тенофовир дизопроксил фумарат предотвращает риск передачи ВГВ другим лицам половым путем или через кровь. Следует продолжать соблюдать соответствующие меры предосторожности.

Одновременное применение с другими лекарственными средствами

• Не следует применять с другими лекарственными средствами, содержащими тенофовир дизопроксил фумарат или тенофовир алафенамид.
• Не применять одновременно с адефовиром дипивоксилом.
• Не рекомендуется одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина, поскольку это приводит к повышению системной экспозиции диданозина на 40–60 %, что увеличивает риск связанных с диданозином нежелательных явлений. Сообщалось о редких, иногда летальных случаях панкреатита и лактоацидоза. Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина в дозе 400 мг в сутки было связано со значительным снижением количества клеток CD4, возможно, из-за внутриклеточного взаимодействия, усиливающего фосфорилирование (т.е. активацию) диданозина. Сниженная доза (250 мг) диданозина, применяемая вместе с тенофовиром дизопроксилом фумаратом, была связана с сообщениями о высокой частоте вирусологической неудачи лечения при нескольких исследованных комбинациях для лечения инфекции ВИЧ-1.

Трехкомпонентная терапия нуклеозидами/нуклеотидами

Поступали сообщения о высокой частоте вирусологической неудачи лечения и появлении резистентности на ранней стадии у пациентов с ВИЧ при сочетании тенофовира дизопроксила фумарата с ламивудином и абакавиром, а также с ламивудином и диданозином с частотой введения 1 раз в сутки.

Влияние на почки и кости у взрослых

Влияние на функцию почек

Тенофовир выводится преимущественно почками. В клинической практике поступали сообщения о почечной недостаточности, нарушениях функции почек, повышении уровня креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони) при применении тенофовира дизопроксила фумарата (см. раздел «Побочные реакции»).

Контроль функции почек

Рекомендуется расчет клиренса креатинина у всех пациентов до начала лечения тенофовиром дизопроксилом фумаратом и проверка функции почек (клиренс креатинина и уровень фосфата в сыворотке крови) через 2–4 недели лечения, через 3 месяца лечения, а затем каждые 3–6 месяцев у пациентов, не имеющих факторов риска нарушений функции почек. У пациентов с повышенным риском нарушения функции почек контроль функции почек следует проводить чаще.

Лечение заболеваний почек

Если уровень фосфата в сыворотке крови < 1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) или клиренс креатинина снижается до < 50 мл/мин, у любого пациента, получающего тенофовир дизопроксил фумарат, следует провести повторную оценку функции почек в течение 1 недели, включая определение уровня глюкозы в крови, калия в крови и концентрации глюкозы в моче (см. раздел «Побочные реакции», проксимальная тубулопатия). Также следует рассмотреть необходимость отмены лечения тенофовиром дизопроксилом фумаратом у пациентов с уменьшением клиренса креатинина до < 50 мл/мин или снижением уровня фосфата в сыворотке крови до < 1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л). Прерывание лечения препаратом также следует рассмотреть при прогрессирующем снижении функции почек, если не выявлено других причин.

Одновременное применение и риск нефротоксичности

Следует избегать применения тенофовира дизопроксила фумарата одновременно с нефротоксичными лекарственными средствами (например, аминогликозидами, амфотерицином B, фоскарнетом, ганцикловиром, пентамидином, ванкомицином, цидофовиром и интерлейкином-2) или недавним их применением. Если избежать одновременного применения тенофовира дизопроксила фумарата и нефротоксичных средств невозможно, функцию почек следует проверять еженедельно.

Случаи острой почечной недостаточности после начала приема высоких доз нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) или нескольких НПВП были зарегистрированы у пациентов, получавших тенофовир дизопроксил фумарат, и у пациентов с факторами риска нарушения функции почек. При совместном приеме препарата с НПВП функцию почек необходимо контролировать надлежащим образом.

Более высокий риск почечной недостаточности был зарегистрирован у пациентов, получавших тенофовир дизопроксил фумарат в сочетании с усиленным ритонавиром или кобицистатом ингибитором протеазы. У этих пациентов необходимо проводить тщательный мониторинг функции почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). У пациентов с факторами риска нарушения функции почек следует тщательно оценить совместный прием тенофовира дизопроксила фумарата с усиленным ингибитором протеазы.

Клинические оценки тенофовира дизопроксила фумарата у пациентов, получавших лекарственные средства, выводящиеся тем же путем — почками, включая транспортные белки транспортеров органических анионов человека (human organic anion transporter – hOAT) 1 и 3 или MRP 4 (например, цидофовир — известное нефротоксичное лекарственное средство), не проводились. Эти почечные транспортные белки могут быть причиной канальцевой секреции и частично почечного выведения тенофовира и цидофовира. Поэтому фармакокинетика лекарственных средств, выводящихся тем же почечным путем, включая транспортные белки hOAT 1 и 3 или MRP 4, может изменяться при одновременном введении. Если нет острой необходимости, одновременное применение лекарственных средств, выводящихся одинаково почечным путем, не рекомендуется. Если избежать такого применения невозможно, функцию почек следует проверять еженедельно (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нарушения функции почек

Безопасность применения тенофовира дизопроксила фумарата при приеме у взрослых пациентов с нарушениями функции почек (СКФ < 80 мл/мин) изучалась очень ограниченно.

Взрослые пациенты с СКФ < 50 мл/мин, включая пациентов на гемодиализе

Имеются ограниченные данные о безопасности применения тенофовира дизопроксила фумарата у пациентов с нарушениями функции почек. Поэтому тенофовир дизопроксил фумарат следует назначать только в том случае, если ожидаемая польза от лечения превышает потенциальные риски. Применение тенофовира дизопроксила фумарата не рекомендуется пациентам с острой почечной недостаточностью (СКФ < 30 мл/мин) и пациентам, которым требуется гемодиализ. Если нет альтернативы лечению, необходимо скорректировать интервал дозирования и проводить тщательный мониторинг функции почек (см. разделы «Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»).

Влияние на кости

У инфицированных ВИЧ пациентов в ходе 144-недельного контролируемого клинического исследования, в котором сравнивали действие тенофовира дизопроксила фумарата со ставудином в комбинации с ламивудином и эфавирензом у пациентов, ранее не принимавших антиретровирусные препараты, в обеих экспериментальных группах наблюдалось небольшое снижение минеральной плотности костной ткани (МПК) бедра и позвоночника. За 144 недели снижение МПК позвоночника и изменения биомаркеров кости были значительно больше в группе, получавшей тенофовир дизопроксил фумарат. Снижение МПК бедра было значительно больше в этой группе до 96 недель. Однако после 144 недель исследования не наблюдалось повышенного риска переломов или свидетельств клинически значимых отклонений от нормы состояния костей.

В других исследованиях (проспективных и перекрестных) наиболее выраженное снижение МПК наблюдалось у пациентов, получавших тенофовир дизопроксил фумарат как часть схемы лечения, содержащей усиленный ингибитор протеазы. Необходимо рассмотреть альтернативные схемы лечения для пациентов с остеопорозом, имеющих высокий риск переломов.

Костные аномалии (редко являвшиеся причиной переломов) могут быть связаны с проксимальной почечной тубулопатией (см. раздел «Побочные реакции»). При подозрении на костные аномалии следует получить соответствующие консультации.

Влияние на почки и кости в педиатрической популяции

Существуют неопределенности, связанные с долгосрочными эффектами костной и почечной токсичности. Кроме того, обратимость нефротоксичности не может быть полностью установлена. Поэтому рекомендуется мультидисциплинарный подход, чтобы адекватно оценить на индивидуальной основе соотношение пользы/риска от лечения, принять решение о проведении соответствующего мониторинга во время лечения (включая решение о прекращении лечения), а также рассмотреть вопрос о необходимости применения пищевых добавок.

Влияние на почки

В ходе клинических исследований у инфицированных ВИЧ детей в возрасте от 2 до < 12 лет сообщалось о побочных реакциях со стороны почек, сопровождающихся проксимальной почечной тубулопатией (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Мониторинг функции почек

Мониторинг функции почек

Функцию почек (клиренс креатинина сыворотки и фосфата) следует оценивать до начала лечения, а также проводить мониторинг во время лечения, как и у взрослых (см. выше).

Лечение нарушений функции почек

Если уровень фосфата в сыворотке подтверждается на уровне < 3,0 мг/дл (0,96 ммоль/л) у любого педиатрического пациента, получающего тенофовир дизопроксил фумарат, функцию почек следует проверять в течение одной недели, включая измерение уровня глюкозы в крови, уровня калия в крови и концентрации глюкозы в моче (см. раздел «Побочные реакции», проксимальная тубулопатия). При подозрении или выявлении аномалий почек необходимо обратиться к нефрологу, чтобы рассмотреть возможность прерывания лечения тенофовиром дизопроксилом фумаратом. Прерывание лечения тенофовиром дизопроксилом фумаратом также следует рассмотреть при прогрессирующем снижении функции почек, если не выявлено других причин.

Одновременное применение и риск развития нефротоксичности

См. выше рекомендации для взрослых.

Почечная недостаточность

Применение тенофовира дизопроксила фумарата не рекомендуется детям с почечной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы»), поэтому не следует назначать лечение тенофовиром дизопроксилом фумаратом таким педиатрическим пациентам. Детям, у которых развивается почечная недостаточность при терапии тенофовиром дизопроксилом фумаратом, лечение следует прекратить.

Влияние на кости

Лекарственное средство может вызвать снижение МПК. Влияние изменений МПК, связанных с приемом тенофовира дизопроксила фумарата, на долгосрочное здоровье костей и будущий риск переломов в настоящее время неизвестно (см. раздел «Фармакодинамика»).

Если выявлены или подозреваются аномалии костей у детей, необходимо обратиться за консультацией к эндокринологу и/или нефрологу.

Заболевания печени

Данные о безопасности и эффективности применения препарата пациентами с пересаженной печенью очень ограничены.

Данные о безопасности и эффективности приема тенофовира дизопроксила фумарата для пациентов, инфицированных гепатитом B, с декомпенсированным заболеванием печени и степенью > 9 по классификации Child-Pugh-Turcotte, ограничены. Такие пациенты имеют более высокий риск серьезных побочных реакций со стороны печени и почек. Поэтому в этой популяции пациентов печеночно-билиарные и почечные параметры необходимо контролировать более внимательно.

Обострение гепатита

Обострение во время лечения. Спонтанные обострения хронического гепатита B являются относительно частыми и характеризуются временным повышением уровня АЛТ в сыворотке крови. После начала противовирусного лечения у некоторых пациентов уровень АЛТ в сыворотке крови может повышаться (см. раздел «Побочные реакции»). У пациентов с компенсированным заболеванием печени эти повышения уровня АЛТ в сыворотке крови вообще не сопровождаются повышением концентрации билирубина в сыворотке крови или печеночной декомпенсацией. Пациенты с циррозом печени имеют повышенный риск печеночной декомпенсации после обострения гепатита, и поэтому за ними следует внимательно наблюдать во время лечения.

Обострение после прекращения лечения. Также сообщалось о остром приступе гепатита у пациентов, прекративших лечение гепатита B. Обострения после лечения обычно связаны с повышением ДНК ВГВ, большинство из них являются самолимитирующими. Однако сообщалось о тяжелых обострениях, включая летальные случаи. В течение 6 месяцев после прекращения лечения гепатита B следует ежемесячно контролировать функциональное состояние печени по клиническим и лабораторным показателям. При необходимости возможно возобновление лечения гепатита B. Пациентам с развитым заболеванием печени или циррозом прекращение лечения не рекомендуется, поскольку обострение гепатита после лечения может привести к печеночной декомпенсации.

У пациентов с декомпенсированным заболеванием печени обострение гепатита является особенно серьезным и иногда летальным.

Сопутствующая инфекция гепатитом C или D. Данные об эффективности применения тенофовира для пациентов с сопутствующей инфекцией вирусом гепатита C или D отсутствуют.

Сопутствующая инфекция ВИЧ-1 и гепатитом B. В связи с риском развития резистентности к ВИЧ тенофовир дизопроксил фумарат следует применять пациентам с сопутствующей инфекцией ВИЧ/ВГВ только как часть соответствующей антиретровирусной комбинированной схемы. Пациенты, у которых ранее были нарушения функции печени, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту нарушений функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ), и за ними следует наблюдать в соответствии со стандартной практикой. Если есть признаки ухудшения течения заболевания печени у таких пациентов, следует рассмотреть вопрос о необходимости перерыва в лечении или отмены лечения. Однако следует отметить, что повышение уровня АЛТ может быть частью клиренса у больных вирусным гепатитом В во время лечения тенофовиром (см. выше «Обострение гепатита»).

Применение с определенными противовирусными препаратами при вирусе гепатита С

При применении тенофовира дизопроксила фумарата с ледипасвиром/софосбувиром, софосбувиром/велпатасвиром или софосбувиром/велпатасвиром/воксилапревиром наблюдается повышение концентрации тенофовира в плазме крови, особенно при одновременном применении со схемой лечения ВИЧ, содержащей тенофовир дизопроксил фумарат и фармакокинетический усилитель (ритонавир или кобицистат). Безопасность применения тенофовира дизопроксила фумарата с ледипасвиром/софосбувиром, софосбувиром/велпатасвиром или софосбувиром/велпатасвиром/воксилапревиром и фармакокинетическим усилителем не установлена. Необходимо учитывать потенциальные риски и преимущества, связанные с одновременным применением ледипасвира/софосбувира, софосбувира/велпатасвира или софосбувира/велпатасвира/воксилапревира с тенофовиром дизопроксилом фумаратом, назначенного в сочетании с усиленным ингибитором протеазы ВИЧ (например, атазанавиром или дарунавиром), особенно у пациентов с повышенным риском нарушения функции почек. Пациентов, получающих ледипасвир/софосбувир, софосбувир/велпатасвир или софосбувир/велпатасвир/воксилапревир вместе с тенофовиром дизопроксилом фумаратом в сочетании с усиленным ингибитором протеазы ВИЧ, следует контролировать на предмет возникновения побочных реакций, связанных с тенофовиром дизопроксилом фумаратом.

Параметры массы тела и метаболизма

Во время антиретровирусной терапии у пациентов можно наблюдать увеличение массы тела и уровня липидов и глюкозы в крови. Такие изменения могут быть частично связаны как с терапией, так и со способом жизни. Что касается липидов, в некоторых случаях есть доказательства влияния лечения, тогда как в отношении увеличения массы тела нет существенных доказательств, касающихся этого для любого конкретного лечения. Контроль липидов и глюкозы в крови осуществляется в соответствии с установленными рекомендациями по лечению ВИЧ. Липидные расстройства должны клинически регулироваться.

Нарушение митохондриальной функции после воздействияin utero

Нуклеозидные и нуклеотидные аналоги приводят к поражению митохондрий различной степени, вызванному ставудином, диданозином и зидовудином. Поступали сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-негативных детей раннего возраста, подвергшихся воздействию нуклеозидных аналогов in utero и/или в постнатальный период. Это касается преимущественно схем лечения, содержащих зидовудин. Основными нежелательными реакциями, о которых сообщалось, были гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти явления часто были кратковременными. Редко поступали сообщения о некоторых неврологических нарушениях, начавшихся позже (гипертензия, судороги, аномальное поведение). На сегодняшний день неизвестно, являются ли такие неврологические нарушения временными или постоянными. Такие результаты необходимо учитывать для любого ребенка, подвергшегося воздействию аналогов нуклеозидов и нуклеотидов, с которыми связаны серьезные клинические нарушения неизвестной этиологии, особенно неврологические, in utero. Эти результаты не влияют на текущие национальные рекомендации по применению антиретровирусного лечения беременным женщинам для профилактики вертикальной передачи ВИЧ.

Синдром иммунной реактивации

У инфицированных ВИЧ пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью на момент начала КАРТ может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные оппортунистические патогены, что может быть причиной серьезных клинических состояний или усиления симптомов. Типично такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев с начала КАРТ. Соответствующими примерами являются цитомегаловирусный ринит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмония Pneumocystis jirovecii. Любые воспалительные симптомы следует оценивать и при необходимости назначать лечение.

Также сообщалось об аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса или аутоиммунный гепатит), развивающихся в условиях иммунной реактивации; однако зарегистрированное время до возникновения заболевания сильно варьировалось, и эти явления могут наблюдаться через много месяцев после начала лечения.

Остеонекроз

Хотя этиология считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелое подавление иммунитета, высокое значение индекса массы тела), случаи остеонекроза наблюдались, в частности, у пациентов с развитым ВИЧ-заболеванием и/или длительным воздействием КАРТ. Пациентам следует обратиться за советом к врачу, если они испытывают боль в суставах, скованность суставов или затруднения при движениях.

Пациенты пожилого возраста

Применение тенофовира дизопроксила не изучалось у пациентов в возрасте от 65 лет. Пациенты пожилого возраста часто имеют сниженную функцию почек, поэтому следует соблюдать осторожность при назначении этим пациентам тенофовира дизопроксила фумарата.

Лекарственное средство содержит моногидрат лактозы, поэтому пациенты с такими редкими наследственными проблемами, как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность Лаппа или нарушение всасывания глюкозо-галактозы, не должны принимать это лекарственное средство.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность

Большое количество данных о применении препарата беременными (более 1000 завершенных беременностей) указывает на отсутствие мальформаций или токсичности для эмбриона/новорожденного, связанной с тенофовиром дизопроксилом фумаратом. По результатам исследований на животных не было выявлено токсического влияния на репродуктивную функцию. Применение тенофовира дизопроксила фумарата возможно в период беременности, если это необходимо.

Период лактации

Было выявлено, что тенофовир проникает в грудное молоко женщины. Имеется недостаточное количество информации о влиянии тенофовира на новорожденных/младенцев. Поэтому лекарственное средство не следует применять во время лактации.

Обычно ВИЧ- и ВГВ-инфицированным женщинам не рекомендуется кормить грудью с целью предотвращения передачи ВИЧ- или ВГВ-инфекции ребенку.

Фертильность

Количество клинических данных о влиянии тенофовира дизопроксила фумарата на фертильность ограничено. По результатам исследований на животных, неблагоприятного влияния применения тенофовира дизопроксила фумарата на фертильность выявлено не было.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Не проводилось исследований влияния на способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами. Пациенты должны быть проинформированы, что во время лечения тенофовиром дизопроксилом фумаратом может возникать головокружение.

Способ применения и дозы.

Лечение должен начинать врач, имеющий опыт в лечении ВИЧ-инфекции и/или хронического гепатита B.

Дозировка

Взрослые

Рекомендуемая доза для лечения ВИЧ или хронического гепатита B составляет 1 таблетку 1 раз в сутки, которую принимают перорально с пищей.

Хронический гепатит B

Оптимальная продолжительность лечения неизвестна. Условиями прекращения лечения могут быть:

• лечение пациентов с положительной реакцией на антиген вируса гепатита B (HBeAg) без цирроза должно продолжаться не менее 6–12 месяцев после подтверждения сероконверсии HBe (исчезновение антигенов вируса гепатита B и ДНК-вируса гепатита B с выявлением anti-HBe) или до сероконверсии HBs, или до признаков потери эффективности (см. раздел «Особенности применения»). После прекращения лечения следует регулярно проверять уровни АЛТ и ДНК-вируса гепатита B в сыворотке крови с целью выявления возможных поздних рецидивов виремии;
• лечение пациентов с отрицательной реакцией на антиген вируса гепатита B без цирроза должно продолжаться не менее чем до сероконверсии HBs или до признаков потери эффективности лечения. При длительном лечении, продолжающемся более 2 лет, рекомендуется регулярно проводить повторную оценку терапии, чтобы подтвердить, что выбранная терапия остаётся эффективной для пациента.

Дети

ВИЧ-1. Подросткам в возрасте от 12 до < 18 лет с массой тела ≥ 35 кг рекомендуемая доза составляет 1 таблетку 1 раз в сутки, которую принимают перорально с пищей (см. разделы «Фармакодинамика» и «Побочные реакции»).

Хронический гепатит B. Подросткам в возрасте от 12 до < 18 лет с массой тела ≥ 35 кг рекомендуемая доза составляет 1 таблетку 1 раз в сутки, которую принимают перорально с пищей (см. разделы «Фармакодинамика» и «Побочные реакции»). Оптимальная продолжительность лечения на сегодняшний день неизвестна.

Пропущенная доза

Если пациент пропустил приём очередной дозы препарата и с момента её приёма не прошло 12 часов, пациенту следует как можно скорее принять препарат с пищей, затем продолжать приём по обычному графику. Если пациент пропустил приём очередной дозы препарата и с момента её приёма прошло более 12 часов, то есть почти настало время приёма следующей дозы, пациенту не следует принимать пропущенную дозу, а необходимо продолжить приём препарата по графику.

Если у пациента возникла рвота в течение 1 часа после приёма препарата, ему следует принять ещё одну таблетку. Если рвота возникла у пациента более чем через 1 час после приёма препарата, повторный приём таблетки не требуется.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. На сегодняшний день отсутствуют данные, на основании которых можно было бы дать рекомендации по дозировке для пациентов в возрасте от 65 лет (см. раздел «Особенности применения»).

Почечная недостаточность. Тенофовир выводится из организма с мочой, поэтому пациенты с почечной дисфункцией подвергаются повышенному воздействию тенофовира.

Взрослые. Данные о безопасности и эффективности применения тенофовира дизопроксила фумарата пациентам с умеренными и тяжёлыми нарушениями функции почек (СКФ < 50 мл/мин) ограничены. Оценка показателей безопасности при лёгких нарушениях функции почек (СКФ 50–80 мл/мин) в долгосрочной перспективе не проводилась. По этой причине тенофовир дизопроксил фумарат следует применять пациентам с нарушениями функции почек только в том случае, если предполагаемая польза лечения превышает риск. Рекомендуется корректировка интервала дозирования для пациентов с СКФ < 50 мл/мин, включая пациентов, проходящих гемодиализ.

Лёгкие нарушения функции почек (СКФ 50–80 мл/мин). Ограниченные данные, полученные в результате клинических исследований у пациентов с незначительными нарушениями функции почек, свидетельствуют в пользу применения тенофовира дизопроксила фумарата 1 раз в сутки.

Умеренные нарушения функции почек (СКФ 30–49 мл/мин). Приём 1 таблетки препарата каждые 48 часов возможен на основании моделирования фармакокинетических данных однократной дозы у ВИЧ-негативных пациентов и пациентов, не инфицированных вирусом гепатита B, с различной степенью почечных нарушений, включая терминальную стадию почечной недостаточности, требующую гемодиализа. Однако такое дозирование не было подтверждено в рамках клинических исследований. Вследствие этого клиническую реакцию на лечение и функцию почек у таких пациентов необходимо тщательно контролировать (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Пациенты с тяжёлыми нарушениями функции почек (СКФ < 30 мл/мин) и пациенты, находящиеся на гемодиализе. Соответствующая коррекция дозы невозможна из-за отсутствия таблетки с другим содержанием действующего вещества, поэтому применение препарата пациентам этой группы не рекомендуется. Если альтернативное лечение отсутствует, можно применить увеличенные интервалы введения следующим образом:

• при тяжёлых нарушениях функции почек: по 1 таблетке каждые 72–96 часов (2 раза в неделю);
• пациентам, находящимся на гемодиализе: по 1 таблетке каждые 7 дней после завершения сеанса гемодиализа*.

* В целом, приём 1 раз в неделю, при условии 3 сеансов гемодиализа в неделю, длительностью примерно по 4 часа каждый, или после 12 часов кумулятивного гемодиализа.

Указанные корректировки интервала доз не были подтверждены в рамках клинических исследований. Моделирование позволяет предположить, что длительный интервал дозирования препарата в таблетках, покрытых пленочной оболочкой, не является оптимальным и может привести к повышенной токсичности и, возможно, неадекватной реакции. По этой причине клиническую реакцию на лечение и функцию почек необходимо контролировать (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Невозможно дать рекомендации по дозировке для пациентов, которым не проводится гемодиализ, с СКФ < 10 мл/мин.

Дети. Применение тенофовира дизопроксила фумарата не рекомендуется детям с нарушениями функции почек (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушения функции печени. Для пациентов с нарушениями функции печени коррекция дозы не требуется (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

При прекращении приёма препарата пациентами с хроническим гепатитом B, с сопутствующей ВИЧ-инфекцией или без неё, необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов с целью выявления признаков обострения гепатита (см. раздел «Особенности применения»).

Способ применения

Таблетки следует принимать 1 раз в сутки перорально с пищей.

Если у пациентов возникают трудности с глотанием, таблетки можно измельчить и растворить примерно в 100 мл воды, апельсинового или виноградного сока и сразу выпить.

Дети.

Безопасность и эффективность применения тенофовира дизопроксила фумарата детям в возрасте до 12 лет и с массой тела < 35 кг не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка.

Симптомы

При передозировке за пациентом следует наблюдать с целью выявления признаков токсичности (см. раздел «Побочные реакции»), при необходимости следует применять стандартную поддерживающую терапию.

Лечение

Тенофовир может быть удалён с помощью гемодиализа, медианное значение клиренса тенофовира составляет 134 мл/мин. Выведение тенофовира с помощью перитонеального диализа не изучалось.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности

ВИЧ-1 и гепатит В. Редко сообщалось о случаях нарушений функции почек, почечной недостаточности и нечастых случаях проксимальной почечной тубулопатии (включая синдром Фанкони), которые иногда приводили к костным аномалиям (редко — к переломам) у пациентов, принимавших тенофовирдизопроксил фумарат. У пациентов, принимающих препарат, рекомендуется контроль функции почек (см. раздел «Особенности применения»).

ВИЧ-1. Побочные реакции при лечении тенофовирдизопроксил фумаратом в сочетании с другими антиретровирусными препаратами могут ожидаться примерно у одной трети пациентов. Обычно это явления со стороны желудочно-кишечного тракта легкой и умеренной степени тяжести. У приблизительно 1 % пациентов, получавших лечение тенофовирдизопроксил фумаратом, терапия была прекращена из-за явлений со стороны желудочно-кишечного тракта.

Одновременное применение тенофовирдизопроксил фумарата и диданозина не рекомендуется, поскольку это приводит к повышению риска побочных реакций (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Редко сообщалось о случаях панкреатита и лактоацидоза, иногда со смертельным исходом (см. раздел «Особенности применения»).

Гепатит В. Побочные реакции при лечении тенофовирдизопроксил фумаратом (в основном незначительные) могут ожидаться примерно у 25 % пациентов. В ходе клинических исследований у пациентов, инфицированных вирусом гепатита В, наиболее частой побочной реакцией на тенофовирдизопроксил фумарат была тошнота (5,4 %).

Сообщалось о случаях тяжелого обострения гепатита у пациентов, получавших терапию, а также у пациентов, прекративших лечение гепатита В (см. раздел «Особенности применения»).

Сводная таблица побочных реакций

Оценка побочных реакций на тенофовирдизопроксил фумарат основана на данных безопасности, полученных в ходе клинических исследований и постмаркетингового анализа. Все побочные реакции указаны в таблице 2.

Клинические исследования ВИЧ-1. Оценка побочных реакций по данным клинического исследования ВИЧ-1 основана на результатах двух исследований, в рамках которых 653 пациента, ранее получавших лечение, принимали тенофовирдизопроксил фумарат (n = 443) или плацебо (n = 210) в сочетании с другими антиретровирусными препаратами в течение 24 недель, а также на данных двойного слепого сравнительного контролируемого исследования, в рамках которого 600 пациентов, ранее не получавших лечение, принимали 245 мг тенофовирдизопроксила (в виде фумарата) (n = 299) или ставудин (n = 301) в сочетании с ламивудином и эфавирензом в течение 144 недель.

Клинические исследования гепатита В. Оценка побочных реакций по данным клинического исследования гепатита В в основном основана на результатах двух двойных слепых сравнительных контролируемых исследований, в рамках которых 641 взрослый пациент с хроническим гепатитом В и компенсированным заболеванием печени получали 245 мг тенофовирдизопроксила (в виде фумарата) ежедневно (n = 426) или адефовир дипивоксил 10 мг ежедневно (n = 215) в течение 48 недель. Побочные реакции, наблюдавшиеся в течение 384-недельного непрерывного лечения, соответствовали профилю безопасности тенофовирдизопроксил фумарата. После первоначального снижения примерно на 4,9 мл/мин (по формуле Кокрофта–Голта) или 3,9 мл/мин/1,73 м² (по формуле модификации диеты при заболеваниях почек [MDRD]) после первых 4 недель лечения, уровень ежегодного снижения функции почек по сравнению с исходным уровнем, о котором сообщалось у пациентов, получавших лечение тенофовирдизопроксил фумаратом, составлял 1,41 мл/мин в год (по формуле Кокрофта–Голта) и 0,74 мл/мин/1,73 м² в год (по формуле MDRD).

Пациенты с декомпенсированным заболеванием печени. Профиль безопасности тенофовирдизопроксил фумарата у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени оценивался в ходе двойного слепого активно контролируемого исследования (GS-US-174-0108), в рамках которого взрослые пациенты получали лечение тенофовирдизопроксил фумаратом (n = 45), или эмтрицитабином и тенофовирдизопроксил фумаратом (n = 45), или энтекавиром (n = 22) в течение 48 недель.

В группе приема тенофовирдизопроксил фумарата у 7 % пациентов лечение было прекращено из-за побочных реакций, а у 9 % пациентов наблюдалось подтвержденное повышение креатинина в сыворотке крови ≥ 0,5 мг/дл или подтвержденный уровень фосфата в сыворотке крови < 2 мг/дл к 48 неделе. Статистически значимых различий между группой комбинированного приема тенофовира и группой приема энтекавира не было. Через 168 недель у 16 % (7 из 45) пациентов группы приема тенофовирдизопроксил фумарата, у 4 % (2 из 45) пациентов группы приема эмтрицитабина и тенофовирдизопроксил фумарата и у 14 % (3 из 22) пациентов группы приема энтекавира наблюдалась непереносимость. У 13 % (6 из 45) пациентов группы приема тенофовирдизопроксил фумарата, у 13 % (6 из 45) пациентов группы приема эмтрицитабина и тенофовирдизопроксил фумарата и у 9 % (2 из 22) пациентов группы приема энтекавира было подтверждено увеличение сывороточного креатинина ≥ 0,5 мг/дл или подтвержденный уровень фосфата в сыворотке крови < 2 мг/дл.

На 168-й неделе в этой популяции пациентов с декомпенсированным заболеванием печени частота летальных случаев составляла 13 % (6 из 45) в группе приема тенофовирдизопроксил фумарата, 11 % (5 из 45) в группе приема эмтрицитабина и тенофовирдизопроксил фумарата и 14 % (3 из 22) в группе приема энтекавира. Частота возникновения гепатоцеллюлярной карциномы составляла 18 % (8 из 45) в группе приема тенофовирдизопроксил фумарата, 7 % (3 из 45) в группе приема эмтрицитабина и тенофовирдизопроксил фумарата и 9 % (2 из 22) в группе приема энтекавира.

Сообщалось, что пациенты с высоким показателем по классификации Child-Pugh-Turcotte на исходном уровне имели более высокий риск развития серьезных побочных реакций (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты с хроническим гепатитом B, резистентные к ламивудину. Новых побочных реакций на тенофовирдизопроксил фумарат не было выявлено в рандомизированном двойном слепом исследовании (GS-US-174-0121), в котором 280 пациентов, резистентных к ламивудину, получали лечение тенофовирдизопроксил фумаратом (n = 141) или эмтрицитабином/тенофовирдизопроксил фумаратом (n = 139) в течение 240 недель.

Побочные реакции с потенциальной (по крайней мере возможной) связью с лечением указаны ниже по классам систем органов и частоте. В пределах каждой группы по частоте нежелательные явления приведены в порядке уменьшения тяжести. Побочные реакции по частоте определяются как очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100) и редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000).

Таблица 2. Сводная таблица побочных реакций, связанных с приемом тенофовирдизопроксил фумарата, на основе клинического исследования и постмаркетингового анализа

1 Побочная реакция может возникнуть как следствие проксимальной почечной тубулопатии. Считается, что она не связана причинно с тенофовиром дизопроксилом фумаратом при отсутствии этого заболевания.

2 Побочная реакция была выявлена во время постмаркетинговых исследований, но не наблюдалась во время рандомизированных контролируемых исследований или программы расширенного доступа к тенофовиру дизопроксилу фумарату. Категория частоты была установлена на основе статистических расчетов, основанных на общем количестве пациентов, принимавших тенофовир дизопроксил фумарат в рамках рандомизированных контролируемых исследований и программы расширенного доступа (n = 7319).

Описание отдельных побочных реакций

ВИЧ-1 и гепатит В.

Почечная недостаточность. Поскольку препарат может привести к нарушению функции почек, рекомендуется контроль функции почек (см. разделы «Особенности применения» и «Резюме профиля безопасности»). Проксимальная почечная тубулопатия в целом проходила или наблюдалось улучшение после прекращения приема тенофовира дизопроксил фумарата. Однако у некоторых пациентов снижение клиренса креатинина полностью не прекращалось, несмотря на отмену применения тенофовира дизопроксил фумарата. Пациенты с риском нарушения функции почек (например, пациенты с исходными факторами риска почечных нарушений, пациенты с прогрессирующим ВИЧ-заболеванием или пациенты, получающие сопутствующее лечение нефротоксичными препаратами) имеют повышенный риск неполного восстановления функции почек, несмотря на прекращение приема тенофовира дизопроксил фумарата (см. раздел «Особенности применения»).

ВИЧ-1.

Взаимодействие с диданозином. Одновременный прием тенофовира дизопроксил фумарата и диданозина не рекомендуется, поскольку это приводит к повышению системной экспозиции диданозина на 40–60 %, что увеличивает риск возникновения побочных реакций, связанных с диданозином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Редко сообщалось о случаях развития панкреатита и лактоацидоза, иногда с летальным исходом.

Метаболические нарушения. Масса тела и уровень липидов и глюкозы в крови могут повышаться при антиретровирусной терапии (см. раздел «Особенности применения»).

Синдром иммунной реактивации. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью на момент начала КАРТ может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные оппортунистические патогены. Также сообщалось об аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса или аутоиммунный гепатит); однако зарегистрированное время до возникновения заболевания сильно варьировало, и эти явления могут наблюдаться через много месяцев после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Остеонекроз. Случаи остеонекроза наблюдались у пациентов с общепризнанными факторами риска, развитым ВИЧ-заболеванием или длительным воздействием КАРТ. Частота возникновения данного явления неизвестна (см. раздел «Особенности применения»).

Гепатит В.

Обострение гепатита во время лечения. В рамках исследований с участием пациентов, ранее не принимавших нуклеозиды, повышение уровня АЛТ во время лечения, превышающее верхнюю границу нормы в 10 раз и начальный уровень в 2 раза, наблюдалось у 2,6 % пациентов, получавших лечение тенофовиром дизопроксил фумаратом. Повышение уровня АЛТ имело среднее время проявления 8 недель, корректировалось продолжительным лечением. В большинстве случаев такие повышения АЛТ ассоциировались с уменьшением вирусной нагрузки на ≥ 2 log₁₀ копий/мл, которое предшествовало или совпадало с повышением АЛТ. Во время лечения рекомендуется контроль функции печени (см. раздел «Особенности применения»).

Обострение гепатита после прекращения лечения. После прекращения терапии гепатита В у пациентов, инфицированных вирусом гепатита В, возникали клинические и лабораторные признаки обострения гепатита (см. раздел «Особенности применения»).

Применение подросткам

ВИЧ-1.

Побочные реакции оценивались в одном рандомизированном исследовании (исследование GS-US-104-0321) с участием 87 ВИЧ-1-инфицированных подростков (в возрасте от 12 до < 18 лет), получавших лечение тенофовиром дизопроксил фумаратом (n = 45) или плацебо (n = 42) в комбинации с другими антиретровирусными препаратами в течение 48 недель (см. раздел «Фармакодинамика»). Побочные реакции, наблюдавшиеся у подростков, получавших лечение тенофовиром дизопроксил фумаратом, соответствовали таковым у взрослых в ходе клинических исследований применения тенофовира дизопроксил фумарата (см. разделы «Фармакодинамика» и «Сводная таблица побочных реакций»).

У ВИЧ-1-инфицированных подростков Z-показатели МПК, наблюдавшиеся при приеме тенофовира дизопроксил фумарата, были ниже, чем при применении плацебо.

В исследовании GS-US-104-0352 8 из 89 детей (9,0 %), получавших лечение тенофовиром дизопроксил фумаратом (в среднем 331 неделя), прекратили прием исследуемого препарата из-за побочных эффектов со стороны почек. Пять пациентов (5,6 %) имели лабораторные результаты, клинически соответствующие проксимальной почечной тубулопатии, из которых 4 прекратили терапию тенофовиром дизопроксил фумаратом. Оцененные значения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) у семи пациентов составляли от 70 до 90 мл/мин/1,73 м². У трёх пациентов наблюдалось клинически значимое снижение оцененной СКФ, которое улучшилось

после прекращения приема препарата

Хронический гепатит B.

Побочные реакции оценивались в одном рандомизированном исследовании (исследование GS-US-174-0115) с участием 106 подростков (в возрасте от 12 до < 18 лет) с хроническим гепатитом B, получавших лечение тенофовиром дизопроксил 245 мг (в виде фумарата) (n = 52) или плацебо (n = 54) в течение 72 недель. Побочные реакции, наблюдавшиеся у подростков, получавших лечение тенофовиром дизопроксил фумаратом, соответствовали таковым у взрослых в ходе клинических исследований применения тенофовира дизопроксил фумарата (см. разделы «Фармакодинамика» и «Сводная таблица побочных реакций»).

Снижение МПК наблюдалось у HBV-инфицированных подростков. Z-показатель МПК, наблюдавшийся у пациентов, получавших лечение тенофовиром дизопроксил фумаратом, соответствовал таковому у пациентов, получавших плацебо (см. разделы «Фармакодинамика» и «Особенности применения»).

Другие особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Исследования влияния тенофовира дизопроксил фумарата на пациентов в возрасте от 65 лет не проводилось. Пациенты пожилого возраста более склонны иметь сниженную функцию почек, поэтому при лечении этой популяции тенофовиром дизопроксил фумаратом следует соблюдать осторожность (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты с почечной недостаточностью. Поскольку тенофовир дизопроксил фумарат может привести к нефротоксичности, рекомендуется контролировать функцию почек у пациентов с почечной недостаточностью, принимающих препарат (см. разделы «Фармакокинетика», «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Применение тенофовира дизопроксил фумарата детям с нарушениями функции почек не рекомендуется (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

При возникновении побочных реакций следует обратиться к врачу.

Сообщение о подозрении на побочные реакции

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства в Государственный экспертный центр МОЗ Украины по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 30 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в флаконе с осушителем из силикагеля. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Страйдс Фарма Сайенс Лимитед.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

№ 36/7, Сурагаджакканахалли, Индлавади Кросс, Анекал Талук, Бангалор, Карнатака 562106, Индия.