Virkil

ISTRUZIONE per l'uso medico del medicinale VІRKІL (VIRKIL)

Composizione:

Principio attivo: tenofovir disoproxil;

1 compressa rivestita con film contiene 300 mg di tenofovir disoproxil fumarato, corrispondente a 245 mg di tenofovir disoproxil;

Eccipienti: amido pregelatinizzato, croscarmellosa sodica, lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, magnesio stearato, Opadry White (Y-1-7000).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse rotonde biconvesse, rivestite con film, di colore bianco, con impresso «TDF» su un lato e liscio sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antivirali per uso sistemico. Inibitori nucleosidici e nucleotidici della transcriptasi inversa.

Codice ATC J05A F07.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione ed effetti farmacodinamici

Il tenofovir disoproxil fumarato è il sale fumarato di un profarmaco del tenofovir disoproxil. Il tenofovir disoproxil viene assorbito e convertito nella sostanza attiva tenofovir, un analogo del nucleotide monofosfato. Il tenofovir viene poi trasformato nel suo metabolita attivo, il tenofovir difosfato, mediante enzimi cellulari espressi costitutivamente. Il tenofovir difosfato ha un'emivita intracellulare di 10 ore nelle cellule attivate e di 50 ore nelle cellule inattive, nei monociti nucleari del sangue periferico (peripheral blood mononuclear cells – PBMCs). Il tenofovir difosfato inibisce la trascrittasi inversa dell'HIV-1 e la polimerasi del virus dell'epatite B (HBV) competendo direttamente con il substrato naturale desossiribonucleotide e causando l'interruzione della catena del DNA dopo l'inserimento nel DNA. Il tenofovir difosfato è un debole inibitore delle polimerasi cellulari α, β e γ. In esperimenti in vitro, il tenofovir a concentrazioni fino a 300 µmol/l non ha influenzato la sintesi del DNA mitocondriale né la produzione di acido lattico.

Dati relativi al virus HIV.

Attività antivirale contro l'HIV in vitro. La concentrazione di tenofovir necessaria per inibire il 50% (EC50) di ceppi di laboratorio wild-type dell'HIV-1IIIB è compresa tra 1–6 µmol/l nelle linee cellulari linfoidi e 1,1 µmol/l contro gli isolati principali del sottotipo B dell'HIV-1 nei PBMCs. Il tenofovir è attivo anche contro i sottotipi A, C, D, E, F, G e O dell'HIV-1 e contro l'HIVBaL nei monociti/macrofagi primari. Il tenofovir mostra attività in vitro contro l'HIV-2 con un EC50 di 4,9 µmol/l nelle cellule MT-4.

Resistenza. Ceppi di HIV-1 con ridotta sensibilità al tenofovir e con mutazione K65R nella trascrittasi inversa sono stati selezionati in vitro e in alcuni pazienti. Si raccomanda di evitare l'uso del tenofovir disoproxil fumarato in pazienti precedentemente trattati con farmaci antiretrovirali che presentano ceppi con mutazione K65R (vedere sezione «Informazioni importanti sull'uso»). Inoltre, la mutazione K70E nella trascrittasi inversa dell'HIV-1 riduce leggermente la sensibilità al tenofovir.

Negli studi clinici condotti su pazienti già trattati, è stata valutata l'attività anti-HIV del tenofovir disoproxil (fumarato) alla dose di 245 mg contro ceppi di HIV-1 resistenti agli inibitori nucleosidici. I risultati indicano che i pazienti il cui HIV presenta 3 o più mutazioni associate agli analoghi della timidina (thymidine-analogue associated mutations – TAMs), comprese le mutazioni M41L o L210W della trascrittasi inversa, mostrano una risposta ridotta al trattamento con tenofovir disoproxil (come fumarato) alla dose di 245 mg.

Dati relativi al virus dell'epatite B (HBV).

Attività antivirale contro l'HBV in vitro. L'attività antivirale in vitro del tenofovir contro l'HBV è stata valutata nella linea cellulare HepG2 2.2.15. I valori di EC50 per il tenofovir sono compresi tra 0,14 e 1,5 µmol/l, mentre i valori di CC50 (concentrazione citotossica al 50%) sono risultati > 100 µmol/l.

Resistenza. Non sono state identificate mutazioni dell'HBV associate alla resistenza al tenofovir disoproxil fumarato. In test cellulari, i ceppi di HBV con mutazioni rtV173L, rtL180M e rtM204I/V, associate alla resistenza alla lamivudina e alla telbivudina, hanno mostrato sensibilità al tenofovir variabile da 0,7 a 3,4 volte rispetto al virus wild-type. I ceppi di HBV con mutazioni rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V e rtM250V, associate alla resistenza all'entecavir, hanno mostrato sensibilità al tenofovir variabile da 0,6 a 6,9 volte rispetto al virus wild-type. I ceppi di HBV con mutazioni rtA181V e rtN236T, associate alla resistenza all'adefovir, hanno mostrato sensibilità al tenofovir variabile da 2,9 a 10 volte rispetto al virus wild-type. I virus con mutazione rtA181T sono rimasti sensibili al tenofovir con valori di EC50 pari a 1,5 volte quelli del virus wild-type.

L'efficacia del tenofovir disoproxil nella forma compensata e decompensata della malattia è stata dimostrata attraverso risposte virologiche, biochimiche e sierologiche in adulti con epatite cronica B HBeAg-positiva e HBeAg-negativa. I pazienti trattati con tenofovir disoproxil includevano soggetti non precedentemente trattati, pazienti già sottoposti a terapia con lamivudina, adefovir dipivoxil, nonché pazienti con mutazioni di resistenza preesistenti alla lamivudina e/o all'adefovir dipivoxil. L'efficacia è stata inoltre dimostrata in base alle risposte istologiche nei pazienti compensati.

Nello studio (GS-US-174-0144), 89 pazienti HBeAg-negativi e -positivi di età compresa tra 2 e < 12 anni con epatite cronica B hanno ricevuto tenofovir disoproxil 6,5 mg/kg (dose massima 245 mg; n = 60) o placebo (n = 29) una volta al giorno per 48 settimane. I soggetti non precedentemente trattati con tenofovir disoproxil avevano DNA dell'HBV > 105 copie/ml (~ 4,2 log10 UI/ml) e ALT > 1,5 × limite superiore della norma (LSN) al momento dello screening. Alla settimana 48, il 77% (46 su 60) dei pazienti nel gruppo trattato con tenofovir disoproxil e il 7% (2 su 29) nel gruppo placebo avevano DNA dell'HBV < 400 copie/ml (69 UI/ml). Il 66% (38 su 58) dei pazienti nel gruppo tenofovir disoproxil ha normalizzato i livelli di ALT alla settimana 48 rispetto al 15% (4 su 27) nel gruppo placebo. Il 25% (14 su 56) dei pazienti nel gruppo tenofovir disoproxil e il 24% (7 su 29) nel gruppo placebo hanno raggiunto la sieroconversione HBeAg alla settimana 48.

La risposta al trattamento con tenofovir disoproxil è risultata comparabile nei pazienti non precedentemente trattati e in quelli già trattati: rispettivamente il 76% (38/50) e l'80% (8/10).

La risposta al trattamento con tenofovir disoproxil è risultata simile sia nei pazienti HBeAg-negativi che in quelli HBeAg-positivi all'inizio dello studio: il 77% (43/56) dei pazienti HBeAg-positivi e il 75,0% (3/4) dei pazienti HBeAg-negativi hanno raggiunto DNA dell'HBV < 400 copie/ml (69 UI/ml) alla settimana 48. Nel complesso, la risposta al trattamento con tenofovir disoproxil è risultata simile per i genotipi A, B, C ed E [75–100% dei soggetti hanno raggiunto DNA dell'HBV < 400 copie/ml (69 UI/ml) alla settimana 48], con una risposta inferiore nei soggetti infettati dal genotipo D (55%).

Dopo almeno 48 settimane di trattamento randomizzato in cieco, ogni soggetto ha potuto passare a un trattamento aperto con tenofovir disoproxil fino alla settimana 192. Dopo 48 settimane, la soppressione virologica è stata mantenuta nei soggetti che hanno ricevuto tenofovir disoproxil durante entrambi i periodi cieco e aperto (gruppo TDF-TDF): l'83,3% (50/60) dei soggetti nel gruppo TDF-TDF aveva DNA dell'HBV < 400 copie/ml (69 UI/ml) alla settimana 192. Tra i soggetti che hanno ricevuto placebo nel primo periodo, la percentuale di soggetti con DNA dell'HBV < 400 copie/ml è aumentata bruscamente dopo l'inizio del trattamento con tenofovir disoproxil (gruppo PLB-TDF): il 62,1% (18/29) dei soggetti nel gruppo PLB-TDF aveva DNA dell'HBV < 400 copie/ml alla settimana 192. La percentuale di soggetti con normalizzazione dell'ALT alla settimana 192 nei gruppi TDF-TDF e PLB-TDF è stata rispettivamente del 79,3% e del 59,3%. Percentuali simili di soggetti nei gruppi TDF-TDF e PLB-TDF (33,9% e 34,5% rispettivamente) hanno raggiunto la sieroconversione HBeAg entro la settimana 192. Nessun soggetto nei due gruppi di trattamento ha mostrato sieroconversione HBsAg alla settimana 192. I tassi di risposta al trattamento con tenofovir disoproxil alla settimana 192 sono stati mantenuti per tutti i genotipi A, B e C (80–100%) nel gruppo TDF-TDF. Alla settimana 192, il livello di risposta nei soggetti infettati dal genotipo D rimaneva inferiore (77%), ma migliorato rispetto ai risultati alla settimana 48 (55%).

Farmacocinetica.

Il tenofovir disoproxil fumarato è un profarmaco solubile in acqua che si trasforma rapidamente in vivo in tenofovir e formaldeide.

Il tenofovir viene convertito intracellularmente in tenofovir monofosfato e quindi nel suo componente attivo, il tenofovir difosfato.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale di tenofovir disoproxil fumarato a pazienti con HIV, il farmaco viene rapidamente assorbito e convertito in tenofovir. Dopo somministrazione ripetuta di tenofovir disoproxil fumarato con cibo in pazienti con HIV, i valori medi (coefficiente di variazione, % [CV, %]) di Cmax, AUC0 e Cmin del tenofovir sono stati rispettivamente di 326 (36,6%) ng/ml, 3324 (41,2%) ng×h/ml e 64,4 (39,4%) ng/ml. La concentrazione massima di tenofovir nel plasma si osserva entro 1 ora dall'assunzione a digiuno e entro 2 ore se assunto con cibo. Dopo somministrazione orale di tenofovir disoproxil fumarato a digiuno, la biodisponibilità è di circa il 25%. L'assunzione di tenofovir disoproxil fumarato con un pasto ricco di grassi aumenta la biodisponibilità orale, con un incremento dell'AUC del tenofovir di circa il 40% e della Cmax di circa il 14%. Dopo la prima dose di tenofovir disoproxil fumarato assunta dopo un pasto ricco di grassi, il valore mediano della Cmax nel plasma è compreso tra 213 e 375 ng/ml. Tuttavia, l'assunzione di tenofovir disoproxil fumarato con un pasto leggero non ha avuto un impatto significativo sulla farmacocinetica del tenofovir.

Distribuzione

Dopo somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione allo stato stazionario del tenofovir è di circa 800 ml/kg. Dopo somministrazione orale di tenofovir disoproxil fumarato, il tenofovir si distribuisce in numerosi tessuti, con concentrazioni più elevate nei reni, nel fegato e nel contenuto intestinale (studi preclinici). Il legame in vitro del tenofovir alle proteine plasmatiche o sieriche è inferiore a 0,7% e 7,2% rispettivamente nell'intervallo di concentrazioni del tenofovir compreso tra 0,01 e 25 µg/ml.

Biotrasformazione

Studi in vitro hanno dimostrato che né il tenofovir disoproxil fumarato né il tenofovir sono substrati degli enzimi CYP450. Inoltre, a concentrazioni significativamente più elevate (circa 300 volte) rispetto a quelle osservate in vivo, il tenofovir non ha inibito il metabolismo in vitro mediato da alcuna delle principali isoforme CYP450 umane coinvolte nel metabolismo dei farmaci (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 o CYP1A1/2). Il tenofovir disoproxil fumarato a una concentrazione di 100 µmol/l non ha influenzato alcuna isoforma CYP450, eccetto CYP1A1/2, dove è stata osservata una riduzione minima (6%), ma statisticamente significativa, del metabolismo del substrato CYP1A1/2. Alla luce di questi dati, interazioni clinicamente rilevanti tra tenofovir disoproxil fumarato e farmaci metabolizzati da CYP450 sono improbabili.

Eliminazione

Il tenofovir è principalmente eliminato dai reni sia per filtrazione che per il sistema di trasporto tubulare attivo; dopo somministrazione endovenosa, circa il 70–80% della dose viene escreto invariato nelle urine. La clearance totale è di circa 230 ml/h/kg (circa 300 ml/min); la clearance renale è di circa 160 ml/h/kg (circa 210 ml/min), superiore alla velocità di filtrazione glomerulare. Ciò indica che la secrezione tubulare è un componente importante nell'eliminazione del tenofovir. Dopo somministrazione orale, l'emivita terminale del tenofovir è compresa tra 12 e 18 ore.

Studi hanno dimostrato che il tenofovir entra nelle cellule tubulari prossimali attraverso i trasportatori organici anionici umani (hOAT) 1 e 3 e viene escreto nell'urina tramite la proteina resistente a molti farmaci 4 (multidrug resistant protein 4 – MRP 4).

Linearità/non linearità

I parametri farmacocinetici del tenofovir non dipendono dalla dose di tenofovir disoproxil fumarato nell'intervallo da 75 a 600 mg e non sono influenzati dalla somministrazione ripetuta a qualsiasi livello di dose.

Età

Studi farmacocinetici in pazienti anziani (≥ 65 anni) non sono stati condotti.

Sesso

Dati limitati sulla farmacocinetica del tenofovir nelle donne indicano che il sesso non ha un impatto significativo.

Appartenenza etnica

La farmacocinetica in diverse popolazioni etniche non è stata specificamente studiata.

Uso in bambini e adolescenti

HIV-1. I parametri farmacocinetici allo stato stazionario del tenofovir sono stati valutati in 8 pazienti adolescenti (12 a < 18 anni) con HIV e peso corporeo ≥ 35 kg. Il valore medio (± DS) di Cmax è stato 0,38±0,13 µg/ml e di AUCtau 3,39±1,22 µg×h/ml. L'esposizione al tenofovir in pazienti adolescenti che ricevono 245 mg al giorno di tenofovir disoproxil (come fumarato) è simile a quella osservata in adulti che ricevono 245 mg al giorno di tenofovir disoproxil (come fumarato).

Epatite cronica B. L'effetto allo stato stazionario del tenofovir in pazienti infettati da HBV (12 a < 18 anni) che hanno ricevuto una dose orale singola di tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato) è risultato simile a quello osservato in adulti che hanno ricevuto una dose orale singola di tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato).

Studi farmacologici in bambini di età ≥ 12 anni, inclusi bambini con compromissione renale, non sono stati condotti.

Compromissione renale

I parametri farmacocinetici del tenofovir sono stati determinati dopo somministrazione di una dose singola di 245 mg di tenofovir disoproxil in 40 pazienti non infetti da HIV e HBV con vari gradi di compromissione renale, definiti in base al valore basale della clearance della creatinina (CrCl) (funzione renale normale: CrCl > 80 ml/min; lieve compromissione: CrCl 50–79 ml/min; moderata compromissione: CrCl 30–49 ml/min; grave compromissione: CrCl 10–29 ml/min). Rispetto ai pazienti con funzione renale normale (CrCl > 80 ml/min), l'esposizione media (% CV) al tenofovir è aumentata da 2185 (12%) ng×h/ml a 3064 (30%) ng×h/ml, 6009 (42%) ng×h/ml e 15985 (45%) ng×h/ml rispettivamente nei pazienti con compromissione lieve, moderata e grave. Si prevede che l'aumento dell'intervallo di somministrazione porti a concentrazioni plasmatiche massime più elevate e livelli Cmin più bassi nei pazienti con compromissione renale rispetto a quelli con funzione renale normale. L'importanza clinica di questo fenomeno è sconosciuta.

In pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale (ESRD) (CrCl < 10 ml/min) in emodialisi, la concentrazione di tenofovir tra le sedute di dialisi aumenta significativamente entro 48 ore, raggiungendo un valore medio di Cmax di 1032 ng/ml e un valore medio di AUC0–48h di 42857 ng×h/ml.

Si raccomanda di modificare l'intervallo di somministrazione del tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato) nei pazienti con CrCl < 50 ml/min e in quelli con ESRD in dialisi (vedere sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio»).

La farmacocinetica del tenofovir in pazienti in emodialisi (CrCl < 10 ml/min) e in pazienti con ESRD trattati con dialisi peritoneale o altre forme di dialisi non è stata studiata.

La farmacocinetica del tenofovir in pazienti pediatrici con insufficienza renale non è stata studiata. Non sono disponibili dati sulle raccomandazioni posologiche (vedere sezioni «Informazioni importanti sull'uso» e «Modalità di somministrazione e dosaggio»).

Compromissione epatica

Una dose singola di tenofovir disoproxil 245 mg è stata somministrata a pazienti non infetti da HIV e HBV con diversi gradi di compromissione epatica, definiti secondo la classificazione di Child-Pugh-Turcotte. I parametri farmacocinetici del tenofovir non sono significativamente modificati nei pazienti con compromissione epatica, indicando che non è necessaria alcuna modifica posologica. I valori medi (% CV) di Cmax e AUC0–∞ del tenofovir sono stati rispettivamente 223 (34,8%) ng/ml e 2050 (50,8%) ng×h/ml in soggetti senza compromissione epatica, 289 (46,0%) ng/ml e 2310 (43,5%) ng×h/ml in soggetti con compromissione epatica moderata e 305 (24,8%) ng/ml e 2740 (44,0%) ng×h/ml in soggetti con compromissione epatica grave.

Farmacocinetica intracellulare

Nei monociti nucleari del sangue periferico umano non replicanti, l'emivita del tenofovir difosfato è di circa 50 ore, mentre in PBMCs stimolati con fitoemagglutinina è di circa 10 ore.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Infezione da HIV-1

Il medicinale è indicato per il trattamento di pazienti infetti da HIV-1 in combinazione con altri agenti antiretrovirali.

Il medicinale è indicato per il trattamento di adolescenti infetti da HIV-1 di età compresa tra 12 e < 18 anni con resistenza agli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI) o tossicità che escluda l’uso di farmaci di prima linea.

La scelta del medicinale per il trattamento di pazienti infetti da HIV-1 precedentemente trattati con agenti antiretrovirali deve basarsi sui dati individuali del test di resistenza virale e/o sulla storia terapeutica del paziente.

Epatite B

Il medicinale è indicato per il trattamento dell’epatite cronica B negli adulti con:

• malattia epatica compensata, con segni di replicazione virale attiva, aumento persistente dei livelli sierici di alanina aminotransferasi (ALT) e manifestazioni istologiche di infiammazione attiva e/o fibrosi (vedere sezione «Farmacodinamica»);
• conferma di epatite B resistente alla lamivudina (vedere sezioni «Farmacodinamica» e «Effetti indesiderati»);
• malattia epatica scompensata (vedere sezioni «Farmacodinamica», «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» ed «Effetti indesiderati»).

Il medicinale è indicato per il trattamento dell’epatite cronica B negli adolescenti di età compresa tra 12 e < 18 anni con:

• malattia epatica compensata, segni di malattia immunitaria attiva, ovvero replicazione virale attiva, aumento persistente dei livelli sierici di ALT e manifestazioni istologiche di infiammazione attiva e/o fibrosi (vedere sezioni «Farmacodinamica», «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» ed «Effetti indesiderati»).

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla sostanza attiva o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Età pediatrica inferiore a 12 anni.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Gli studi di interazione sono stati condotti solo su adulti.

Alla luce dei risultati degli esperimenti in vitro e del noto percorso di eliminazione del tenofovir, si può concludere che la probabilità di interazioni mediate dal CYP450 tra tenofovir e altri medicinali è bassa.

Non è raccomandata l’associazione. Il medicinale non deve essere utilizzato con altri medicinali contenenti tenofovir disoproxil fumarato o tenofovir alafenamide.

Il medicinale non deve essere utilizzato contemporaneamente ad adefovir dipivoxil.

Didanosina. Non è raccomandata l’associazione di tenofovir disoproxil fumarato con didanosina (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e tabella 1).

Farmaci eliminati dai reni. Poiché il tenofovir viene principalmente eliminato dai reni, l’associazione di tenofovir disoproxil fumarato con medicinali che riducono la filtrazione renale o competono per la secrezione tubulare attiva tramite le proteine di trasporto hOAT1, hOAT3 o MRP4 (ad esempio, cidofovir) può aumentare la concentrazione plasmatica di tenofovir e/o dei medicinali somministrati contemporaneamente.

L’uso di tenofovir disoproxil fumarato deve essere evitato con l’uso contemporaneo o recente di medicinali nefrotossici. Questi includono, ad esempio, aminoglicosidi, anfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir e interleuchina-2 (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Poiché il tacrolimus può influenzare la funzione renale, si raccomanda un monitoraggio particolare quando viene utilizzato in associazione con tenofovir disoproxil fumarato.

Altre interazioni. Le interazioni tra tenofovir disoproxil fumarato e altri medicinali sono riportate nella tabella 1 di seguito (l’aumento è indicato con «↑», la diminuzione con «↓», l’assenza di variazione con «↔», due volte al giorno con «b.i.d.» e una volta al giorno con «q.d.»).

Tabella 1. Interazioni tra tenofovir disoproxil fumarato e altri medicinali

1 Dati ottenuti con somministrazione concomitante di ledipasvir/sofosbuvir. La somministrazione sequenziale (a distanza di 12 ore) ha prodotto risultati simili.

2 Metabolita circolante predominante di sofosbuvir.

3 Lo studio è stato condotto con una dose aggiuntiva di voxilaprevir da 100 mg per raggiungere le esposizioni a voxilaprevir previste nei pazienti infettati dal virus dell'epatite C.

Studi condotti con altri medicinali. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative quando tenofovir disoproxil fumarato è stato somministrato concomitantemente con emtricitabina, lamivudina, indinavir, efavirenz, nelfinavir, saquinavir (potenziato con ritonavir), metadone, ribavirina, rifampicina, tacrolimus e il contraccettivo ormonale norgestimato/etinilestradiolo.

Tenofovir disoproxil fumarato deve essere assunto con il cibo, poiché quest'ultimo aumenta la biodisponibilità di tenofovir (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Caratteristiche particolari di impiego.

Generali

Prima di iniziare la terapia con tenofovir disoproxil fumarato, si deve offrire un test per gli anticorpi anti-HIV a tutti i pazienti infetti da HBV (vedere sezioni sottostanti «Infezione concomitante da HIV-1 e epatite B»).

HIV‑1. Poiché non è stato dimostrato che l'inibizione efficace del virus con farmaci antiretrovirali riduca in modo significativo il rischio di trasmissione sessuale, non può essere escluso un rischio residuo. Devono essere adottate misure di prevenzione della trasmissione in conformità con le raccomandazioni nazionali.

Epatite cronica B. I pazienti devono essere informati che non vi sono prove che il tenofovir disoproxil fumarato prevenga il rischio di trasmissione dell'HBV ad altre persone tramite contatto sessuale o esposizione al sangue. Devono continuare ad adottare misure preventive adeguate.

Uso concomitante con altri medicinali

• Non utilizzare con altri medicinali contenenti tenofovir disoproxil fumarato o tenofovir alafenamide.
• Non utilizzare contemporaneamente con adefovir dipivoxil.
• Non è raccomandato l'uso concomitante di tenofovir disoproxil fumarato e didanosina, poiché ciò determina un aumento del 40–60 % dell'esposizione sistemica alla didanosina, aumentando il rischio di effetti indesiderati associati alla didanosina. Sono stati riportati casi rari, talvolta fatali, di pancreatite e acidosi lattica. L'uso concomitante di tenofovir disoproxil fumarato e didanosina alla dose di 400 mg al giorno è stato associato a una significativa riduzione del numero di cellule CD4, probabilmente a causa di un'interazione intracellulare che aumenta la didanosina fosforilata (cioè attiva). Una riduzione della dose (250 mg) di didanosina somministrata insieme al tenofovir disoproxil fumarato è stata associata a segnalazioni di elevata frequenza di fallimento virologico con diverse combinazioni di terapia studiate per l'infezione da HIV-1.

Terapia tripla con nucleosidi/nucleotidi

Sono state segnalate elevate frequenze di fallimento virologico e comparsa precoce di resistenza in pazienti con HIV quando il tenofovir disoproxil fumarato è stato combinato con lamivudina e abacavir, nonché con lamivudine e didanosina somministrati una volta al giorno.

Effetti renali e ossei negli adulti

Effetti sulla funzionalità renale

Il tenofovir viene principalmente eliminato dai reni. Sono state riportate insufficienza renale, disturbi renali, aumento dei livelli di creatinina, ipofosfatemia e tubulopatia prossimale (incluso il sindromo di Fanconi) con l'uso di tenofovir disoproxil fumarato nella pratica clinica (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Monitoraggio della funzionalità renale

Si raccomanda di calcolare la clearance della creatinina in tutti i pazienti prima dell'inizio del trattamento con tenofovir disoproxil fumarato e di verificare la funzionalità renale (clearance della creatinina e livelli sierici di fosfato) a 2–4 settimane dal trattamento, a 3 mesi di trattamento e successivamente ogni 3–6 mesi nei pazienti senza fattori di rischio per alterazioni della funzionalità renale. Nei pazienti con rischio aumentato di alterazioni renali, la funzionalità renale deve essere controllata più frequentemente.

Trattamento delle malattie renali

Se il livello sierico di fosfato è < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) o la clearance della creatinina è ridotta a < 50 ml/min, in qualsiasi paziente in trattamento con tenofovir disoproxil fumarato, si deve effettuare una rivalutazione della funzionalità renale entro 1 settimana, compresa la determinazione del glucosio ematico, del potassio ematico e della concentrazione di glucosio nelle urine (vedere sezione «Effetti indesiderati», tubulopatia prossimale). Si deve anche considerare la necessità di interrompere il trattamento con tenofovir disoproxil fumarato nei pazienti con clearance della creatinina ridotta a < 50 ml/min o livelli sierici di fosfato ridotti a < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). L'interruzione del trattamento deve essere considerata anche in caso di riduzione progressiva della funzionalità renale, se non viene identificata alcuna altra causa.

Uso concomitante e rischio di tossicità renale

Si deve evitare l'uso di tenofovir disoproxil fumarato con l'uso concomitante o recente di farmaci nefrotossici (ad esempio aminoglicosidi, anfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir e interleuchina-2). Se non è possibile evitare l'uso concomitante di tenofovir disoproxil fumarato e farmaci nefrotossici, la funzionalità renale deve essere controllata settimanalmente.

Sono stati riportati casi di insufficienza renale acuta dopo l'inizio dell'assunzione di dosi elevate di farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) o di più FANS in pazienti che assumevano tenofovir disoproxil fumarato e in pazienti con fattori di rischio per alterazioni della funzionalità renale. In caso di assunzione concomitante del medicinale con FANS, la funzionalità renale deve essere adeguatamente monitorata.

Un rischio più elevato di insufficienza renale è stato osservato in pazienti che assumevano tenofovir disoproxil fumarato in combinazione con un inibitore della proteasi potenziato da ritonavir o cobicistat. È necessario effettuare un attento monitoraggio della funzionalità renale in questi pazienti (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Nei pazienti con fattori di rischio per alterazioni della funzionalità renale, si deve valutare attentamente l'assunzione concomitante di tenofovir disoproxil fumarato con un inibitore della proteasi potenziato.

Non sono state effettuate valutazioni cliniche del tenofovir disoproxil fumarato in pazienti che assumevano farmaci eliminati attraverso lo stesso percorso renale, inclusi i trasportatori di ioni organici umani (human organic anion transporter – hOAT) 1 e 3 o MRP 4 (ad esempio cidofovir – un noto farmaco nefrotossico). Questi trasportatori renali possono essere responsabili della secrezione tubulare e in parte dell'eliminazione renale di tenofovir e cidofovir. Pertanto, la farmacocinetica di farmaci eliminati attraverso lo stesso percorso renale, inclusi i trasportatori hOAT 1 e 3 o MRP 4, può essere alterata con la somministrazione concomitante. L'uso concomitante di farmaci eliminati attraverso lo stesso percorso renale non è raccomandato, a meno che non sia strettamente necessario. Se l'uso concomitante non può essere evitato, la funzionalità renale deve essere controllata settimanalmente (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Alterazioni della funzionalità renale

La sicurezza renale dell'assunzione di tenofovir disoproxil fumarato è stata studiata in modo molto limitato in adulti con alterazioni della funzionalità renale (CrCl < 80 ml/min).

Adulti con CrCl < 50 ml/min, inclusi pazienti in emodialisi

I dati sulla sicurezza dell'uso di tenofovir disoproxil fumarato in pazienti con alterazioni della funzionalità renale sono limitati. Pertanto, tenofovir disoproxil fumarato deve essere prescritto solo quando il beneficio atteso dal trattamento supera i potenziali rischi. L'uso di tenofovir disoproxil fumarato non è raccomandato in pazienti con insufficienza renale acuta (CrCl < 30 ml/min) e in pazienti che richiedono emodialisi. Se non esiste un'alternativa terapeutica, è necessario adattare l'intervallo di dosaggio ed effettuare un attento monitoraggio della funzionalità renale (vedere sezioni «Farmacocinetica» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Effetti sulle ossa

In uno studio clinico controllato di 144 settimane in pazienti con HIV, in cui si confrontava l'effetto di tenofovir disoproxil fumarato con quello della stavidina in combinazione con lamivudina ed efavirenz in pazienti che non avevano precedentemente assunto farmaci antiretrovirali, entrambi i gruppi sperimentali hanno mostrato una lieve riduzione della densità minerale ossea (DMO) dell'anca e della colonna vertebrale. A 144 settimane, la riduzione della DMO della colonna vertebrale e i cambiamenti nei biomarcatori ossei sono stati significativamente maggiori nel gruppo che assumeva tenofovir disoproxil fumarato. La riduzione della DMO dell'anca è stata significativamente maggiore in questo gruppo fino a 96 settimane. Tuttavia, dopo 144 settimane di studio, non è stato osservato un aumento del rischio di fratture o evidenze di alterazioni clinicamente significative dello stato osseo.

In altri studi (prospettici e incrociati), la maggiore riduzione della DMO è stata osservata in pazienti che assumevano tenofovir disoproxil fumarato come parte di uno schema terapeutico contenente un inibitore della proteasi potenziato. Si devono considerare schemi terapeutici alternativi per i pazienti con osteoporosi e alto rischio di fratture.

Le anomalie ossee (che raramente sono state causa di fratture) possono essere correlate alla tubulopatia renale prossimale (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Se si sospettano anomalie ossee, si devono ottenere le opportune consulenze specialistiche.

Effetti renali e ossei nella popolazione pediatrica

Esistono incertezze riguardo agli effetti a lungo termine della tossicità renale e ossea. Inoltre, la reversibilità della tossicità renale non può essere completamente stabilita. Pertanto, si raccomanda un approccio multidisciplinare per valutare adeguatamente, su base individuale, il rapporto beneficio/rischio del trattamento, decidere sul monitoraggio appropriato durante il trattamento (inclusa la decisione di interrompere il trattamento) e considerare la necessità di integratori dietetici.

Effetti renali

Negli studi clinici condotti in bambini con HIV di età compresa tra 2 e < 12 anni, sono stati riportati effetti indesiderati renali associati a tubulopatia renale prossimale (vedere sezioni «Caratteristiche particolari di impiego» e «Farmacodinamica»).

Monitoraggio della funzionalità renale

Monitoraggio della funzionalità renale

La funzionalità renale (clearance della creatinina e fosfato sierico) deve essere valutata prima dell'inizio del trattamento e monitorata durante il trattamento, come negli adulti (vedere sopra).

Trattamento delle alterazioni della funzionalità renale

Se il livello di fosfato sierico è confermato < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) in qualsiasi paziente pediatrico in trattamento con tenofovir disoproxil fumarato, la funzionalità renale deve essere controllata entro una settimana, compresa la misurazione del glucosio ematico, del potassio ematico e della concentrazione di glucosio nelle urine (vedere sezione «Effetti indesiderati», tubulopatia prossimale). In caso di sospetto o riscontro di anomalie renali, è necessario consultare un nefrologo per valutare la possibilità di interrompere il trattamento con tenofovir disoproxil fumarato. L'interruzione del trattamento con tenofovir disoproxil fumarato deve essere considerata anche in caso di riduzione progressiva della funzionalità renale, se non viene identificata alcuna altra causa.

Uso concomitante e rischio di tossicità renale

Vedere le raccomandazioni sopra riportate per gli adulti.

Insufficienza renale

L'uso di tenofovir disoproxil fumarato non è raccomandato nei bambini con insufficienza renale (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»); pertanto, il trattamento con tenofovir disoproxil fumarato non deve essere prescritto a questi pazienti pediatrici. Nei bambini in cui si sviluppa insufficienza renale durante il trattamento con tenofovir disoproxil fumarato, il trattamento deve essere interrotto.

Effetti sulle ossa

Il medicinale può causare una riduzione della DMO. L'impatto delle variazioni della DMO associate all'assunzione di tenofovir disoproxil fumarato sulla salute ossea a lungo termine e sul futuro rischio di fratture non è attualmente noto (vedere sezione «Farmacodinamica»).

Se vengono riscontrate o sospettate anomalie ossee nei bambini, è necessario consultare un endocrinologo e/o un nefrologo.

Malattie epatiche

I dati sulla sicurezza e sull'efficacia dell'uso del medicinale in pazienti con trapianto epatico sono molto limitati.

I dati sulla sicurezza e sull'efficacia dell'assunzione di tenofovir disoproxil fumarato in pazienti infetti da epatite B con malattia epatica scompensata e punteggio > 9 secondo la classificazione Child-Pugh-Turcotte sono limitati. Tali pazienti hanno un rischio più elevato di gravi effetti indesiderati epatici e renali. Pertanto, in questa popolazione di pazienti, i parametri epatobiliari e renali devono essere monitorati con maggiore attenzione.

Esacerbazione dell'epatite

Esacerbazione durante il trattamento. Le esacerbazioni spontanee dell'epatite cronica B sono relativamente comuni e caratterizzate da un aumento temporaneo dei livelli sierici di ALT. Dopo l'inizio del trattamento antivirale, in alcuni pazienti i livelli sierici di ALT possono aumentare (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Nei pazienti con malattia epatica compensata, questi aumenti dei livelli sierici di ALT generalmente non sono associati ad aumenti della concentrazione sierica di bilirubina o a scompenso epatico. I pazienti con cirrosi epatica hanno un rischio aumentato di scompenso epatico dopo un'esacerbazione dell'epatite e pertanto devono essere attentamente monitorati durante il trattamento.

Esacerbazione dopo l'interruzione del trattamento. Sono stati riportati anche episodi acuti di epatite in pazienti che hanno interrotto il trattamento per l'epatite B. Le esacerbazioni dopo il trattamento sono generalmente associate a un aumento del DNA dell'HBV, la maggior parte delle quali si risolve spontaneamente. Tuttavia, sono stati riportati esacerbazioni gravi, inclusi casi fatali. Per un periodo di 6 mesi dopo l'interruzione del trattamento per l'epatite B, la funzionalità epatica deve essere controllata mensilmente mediante parametri clinici e di laboratorio. Se necessario, può essere ripreso il trattamento per l'epatite B. L'interruzione del trattamento non è raccomandata nei pazienti con malattia epatica avanzata o cirrosi, poiché le esacerbazioni dell'epatite dopo il trattamento possono portare a scompenso epatico.

Nei pazienti con malattia epatica scompensata, le esacerbazioni dell'epatite sono particolarmente gravi e talvolta letali.

Infezione concomitante da epatite C o D. Non sono disponibili dati sull'efficacia dell'uso di tenofovir in pazienti con infezione concomitante da virus dell'epatite C o D.

Infezione concomitante da HIV-1 ed epatite B. A causa del rischio di sviluppo di resistenza all'HIV, tenofovir disoproxil fumarato deve essere utilizzato in pazienti con infezione concomitante HIV/HBV solo come parte di un appropriato regime antiretrovirale combinato. I pazienti con precedenti alterazioni della funzionalità epatica, inclusa epatite cronica attiva, hanno una frequenza aumentata di alterazioni della funzionalità epatica durante la terapia antiretrovirale combinata (TAR). Devono essere monitorati secondo la pratica standard. Se si osservano segni di peggioramento della malattia epatica in questi pazienti, si deve considerare la necessità di interrompere o interrompere il trattamento. Tuttavia, si deve notare che l'aumento dei livelli di ALT può essere parte del processo di eliminazione nei pazienti con epatite virale B durante il trattamento con tenofovir (vedere sopra «Esacerbazione dell'epatite»).

Uso con specifici farmaci antivirali per l'epatite C

Quando tenofovir disoproxil fumarato viene utilizzato con ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, si osserva un aumento della concentrazione plasmatica di tenofovir, specialmente quando utilizzato insieme a uno schema di trattamento per l'HIV che contiene tenofovir disoproxil fumarato e un potenziatore farmacocinetico (ritonavir o cobicistat). La sicurezza dell'uso di tenofovir disoproxil fumarato con ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir e un potenziatore farmacocinetico non è stata stabilita. È necessario considerare i potenziali rischi e benefici associati all'uso concomitante di ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir con tenofovir disoproxil fumarato prescritto in combinazione con un inibitore della proteasi per l'HIV potenziato (ad esempio atazanavir o darunavir), specialmente nei pazienti con rischio aumentato di alterazioni della funzionalità renale. I pazienti che ricevono ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir insieme a tenofovir disoproxil fumarato in combinazione con un inibitore della proteasi per l'HIV potenziato devono essere monitorati per la comparsa di effetti indesiderati associati a tenofovir disoproxil fumarato.

Parametri del peso corporeo e del metabolismo

Durante la terapia antiretrovirale, nei pazienti può osservarsi un aumento del peso corporeo e dei livelli ematici di lipidi e glucosio. Tali cambiamenti possono essere in parte correlati sia al trattamento che allo stile di vita. Per quanto riguarda i lipidi, in alcuni casi vi sono evidenze dell'impatto del trattamento, mentre per l'aumento del peso corporeo non vi sono prove sostanziali relative a qualsiasi trattamento specifico. Il monitoraggio dei lipidi e del glucosio ematico deve essere effettuato secondo le raccomandazioni stabilite per il trattamento dell'HIV. I disturbi lipidici devono essere gestiti clinicamente.

Danno mitocondriale da esposizione in utero

Gli analoghi nucleosidici e nucleotidici causano danni mitocondriali di grado variabile, indotti principalmente da stavudina, didanosina e zidovudina. Sono stati riportati casi di disfunzione mitocondriale in bambini HIV-negativi in età precoce esposti ad analoghi nucleosidici in utero e/o nel periodo postnatale. Ciò riguarda principalmente gli schemi terapeutici contenenti zidovudina. Le principali reazioni avverse riportate sono state alterazioni ematologiche (anemia, neutropenia) e alterazioni metaboliche (iperlattacidemia, iperlipasemia). Tali fenomeni erano spesso transitori. Raramente sono stati riportati alcuni disturbi neurologici insorti in un secondo momento (ipertensione, convulsioni, comportamento anomalo). Attualmente non è noto se tali disturbi neurologici siano transitori o permanenti. Tali risultati devono essere considerati per qualsiasi bambino esposto ad analoghi nucleosidici e nucleotidici associati a gravi alterazioni cliniche di eziologia sconosciuta, specialmente neurologiche, in utero. Tali risultati non influenzano le attuali raccomandazioni nazionali sull'uso del trattamento antiretrovirale in donne in gravidanza per la prevenzione della trasmissione verticale dell'HIV.

Sindrome da ricostituzione immunitaria

In pazienti con HIV e grave immunodeficienza al momento dell'inizio della TAR, può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunistici asintomatici o residui, che può causare condizioni cliniche gravi o un peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate nelle prime settimane o mesi dall'inizio della TAR. Esempi appropriati includono rinite da citomegalovirus, infezioni micobatteriche generalizzate e/o localizzate e polmonite da Pneumocystis jirovecii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e, se necessario, deve essere avviato un trattamento.

Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves o l'epatite autoimmune) che si sviluppano in contesto di reazione immunitaria; tuttavia, il tempo di insorgenza della malattia riportato è molto variabile e questi fenomeni possono verificarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento.

Osteonecrosi

Sebbene l'eziologia sia considerata multifattoriale (incluso l'uso di corticosteroidi, consumo di alcol, grave soppressione immunitaria, elevato indice di massa corporea), casi di osteonecrosi sono stati osservati, in particolare in pazienti con malattia avanzata da HIV e/o con lunga esposizione alla TAR. I pazienti devono consultare un medico se avvertono dolore alle articolazioni, rigidità articolare o difficoltà nel movimento.

Pazienti anziani

L'uso di tenofovir disoproxil non è stato studiato in pazienti di età pari o superiore a 65 anni. I pazienti anziani spesso hanno una funzionalità renale ridotta e pertanto si deve usare cautela nella prescrizione di tenofovir disoproxil fumarato a questi pazienti.

Il medicinale contiene monoidrato di lattosio; pertanto, i pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficienza di lattasi di Lapp o alterazioni nell'assorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Un gran numero di dati sull'uso del medicinale in donne in gravidanza (oltre 1000 gravidanze concluse) indica l'assenza di malformazioni o tossicità per l'embrione/il neonato associata al tenofovir disoproxil fumarato. Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti tossici sulla funzione riproduttiva. L'uso di tenofovir disoproxil fumarato durante la gravidanza è possibile se necessario.

Allattamento

È stato dimostrato che il tenofovir penetra nel latte materno. Le informazioni sull'effetto del tenofovir sui neonati/lattanti sono insufficienti. Pertanto, il medicinale non deve essere usato durante l'allattamento.

Generalmente, alle donne infette da HIV e HBV non è raccomandato l'allattamento al seno al fine di evitare la trasmissione dell'infezione da HIV o HBV al bambino.

Fertilità

I dati clinici sull'effetto del tenofovir disoproxil fumarato sulla fertilità sono limitati. Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti negativi dell'uso di tenofovir disoproxil fumarato sulla fertilità.

Capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Non sono stati effettuati studi sull'effetto sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. I pazienti devono essere informati che durante il trattamento con tenofovir disoproxil fumarato può verificarsi capogiro.

Modalità e posologia di somministrazione.

Il trattamento deve essere iniziato da un medico esperto nella gestione dell'infezione da HIV e/o dell'epatite cronica B.

Posologia

Adulti

La dose raccomandata per il trattamento dell'HIV o dell'epatite cronica B è di 1 compressa una volta al giorno, da assumere per via orale con il cibo.

Epatite cronica B

La durata ottimale del trattamento non è nota. I criteri per l'interruzione del trattamento possono essere:

• nei pazienti HBeAg-positivi senza cirrosi, il trattamento deve proseguire per almeno 6-12 mesi dopo la conferma della sieroconversione HBe (scomparsa dell'antigene del virus dell'epatite B e del DNA del virus dell'epatite B con comparsa dell'anti-HBe) o fino alla sieroconversione HBs o fino alla perdita di efficacia (vedere la sezione «Caratteristiche di impiego»). Dopo l'interruzione del trattamento, i livelli di ALT e di DNA del virus dell'epatite B nel siero devono essere monitorati regolarmente per individuare eventuali recidive tardive della viremia;
• nei pazienti HBeAg-negativi senza cirrosi, il trattamento deve proseguire fino alla sieroconversione HBs o alla comparsa di segni di perdita di efficacia del trattamento. In caso di trattamento prolungato superiore a 2 anni, si raccomanda una revisione periodica del trattamento per confermare che la terapia scelta rimanga efficace per il paziente.

Bambini

HIV-1. Negli adolescenti di età compresa tra 12 e < 18 anni con peso corporeo ≥ 35 kg, la dose raccomandata è di 1 compressa una volta al giorno, da assumere per via orale con il cibo (vedere le sezioni «Farmacodinamica» e «Effetti indesiderati»).

Epatite cronica B. Negli adolescenti di età compresa tra 12 e < 18 anni con peso corporeo ≥ 35 kg, la dose raccomandata è di 1 compressa una volta al giorno, da assumere per via orale con il cibo (vedere le sezioni «Farmacodinamica» e «Effetti indesiderati»). La durata ottimale del trattamento attualmente non è nota.

Dose dimenticata

Se il paziente ha dimenticato di assumere la dose e non sono trascorse più di 12 ore dall'orario previsto, deve assumere il farmaco il prima possibile con il cibo, quindi continuare a seguire il normale programma di somministrazione. Se il paziente ha dimenticato di assumere la dose e sono trascorse più di 12 ore dall'orario previsto, cioè è quasi giunto il momento di assumere la dose successiva, il paziente non deve assumere la dose dimenticata, ma deve continuare il trattamento secondo il programma previsto.

Se il paziente vomita entro 1 ora dall'assunzione del farmaco, deve assumere un'altra compressa. Se il vomito si verifica più di 1 ora dopo l'assunzione del farmaco, non è necessario assumere un'altra compressa.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani. Attualmente non ci sono dati sufficienti per fornire raccomandazioni sulla posologia nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni (vedere la sezione «Caratteristiche di impiego»).

Insufficienza renale. Il tenofovir viene eliminato attraverso le urine, pertanto i pazienti con disfunzione renale sono esposti a livelli più elevati di tenofovir.

Adulti. I dati sulla sicurezza e sull'efficacia dell'uso del tenofovir disoproxil fumarato nei pazienti con compromissione renale moderata o grave (clearance della creatinina (CrCl) < 50 ml/min) sono limitati. Non è stata effettuata una valutazione a lungo termine della sicurezza nei pazienti con compromissione renale lieve (CrCl 50–80 ml/min). Per tale motivo, il tenofovir disoproxil fumarato deve essere usato nei pazienti con compromissione renale solo se il beneficio potenziale del trattamento è considerato superiore al rischio. Si raccomanda un'adeguata modifica dell'intervallo di somministrazione nei pazienti con CrCl < 50 ml/min, compresi quelli sottoposti a emodialisi.

Compromissione renale lieve (CrCl 50–80 ml/min). I dati limitati provenienti dagli studi clinici nei pazienti con compromissione renale lieve sostengono l'uso di tenofovir disoproxil fumarato una volta al giorno.

Compromissione renale moderata (CrCl 30–49 ml/min). L'assunzione di 1 compressa ogni 48 ore è possibile sulla base della modellizzazione dei dati di farmacocinetica a dose singola in soggetti sani e in pazienti non infetti da HIV o dal virus dell'epatite B con diversi gradi di compromissione renale, inclusa l'insufficienza renale allo stadio terminale sottoposta a emodialisi. Tuttavia, questa posologia non è stata confermata negli studi clinici. Per tale motivo, la risposta clinica al trattamento e la funzionalità renale in questi pazienti devono essere attentamente monitorate (vedere le sezioni «Farmacocinetica» e «Caratteristiche di impiego»).

Pazienti con compromissione renale grave (CrCl < 30 ml/min) e pazienti in emodialisi. Non è possibile applicare un'adeguata modifica della dose a causa della mancanza di una compressa con un diverso dosaggio del principio attivo; pertanto, l'uso del farmaco in questi gruppi di pazienti non è raccomandato. Se non sono disponibili alternative terapeutiche, possono essere utilizzati intervalli di somministrazione prolungati nel seguente modo:

• in caso di compromissione renale grave: 1 compressa ogni 72–96 ore (2 volte alla settimana);
• nei pazienti in emodialisi: 1 compressa ogni 7 giorni dopo la fine della sessione di emodialisi*.

* In generale, 1 volta alla settimana, assumendo 3 sessioni di emodialisi alla settimana, della durata di circa 4 ore ciascuna, oppure dopo 12 ore di emodialisi cumulativa.

Tali modifiche dell'intervallo di somministrazione non sono state confermate negli studi clinici. La modellizzazione suggerisce che un intervallo prolungato tra le somministrazioni del farmaco in compresse rivestite con film non è ottimale e può portare a un aumento della tossicità e, possibilmente, a una risposta inadeguata. Per tale motivo, la risposta clinica al trattamento e la funzionalità renale devono essere monitorate (vedere le sezioni «Farmacocinetica» e «Caratteristiche di impiego»).

Non possono essere fornite raccomandazioni sulla posologia per i pazienti con CrCl < 10 ml/min che non ricevono emodialisi.

Bambini. L'uso di tenofovir disoproxil fumarato non è raccomandato nei bambini con compromissione renale (vedere la sezione «Caratteristiche di impiego»).

Compromissione epatica. Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica (vedere le sezioni «Farmacocinetica» e «Caratteristiche di impiego»).

Dopo l'interruzione del trattamento nei pazienti con epatite cronica B, con o senza infezione concomitante da HIV, è necessario un attento monitoraggio per rilevare segni di esacerbazione dell'epatite (vedere la sezione «Caratteristiche di impiego»).

Modalità di somministrazione

Le compresse devono essere assunte una volta al giorno per via orale con il cibo.

Se i pazienti hanno difficoltà a deglutire, le compresse possono essere frantumate e disciolte in circa 100 ml di acqua, succo d'arancia o succo d'uva e bevute immediatamente.

Bambini.

La sicurezza e l'efficacia del tenofovir disoproxil fumarato nei bambini di età inferiore a 12 anni e con peso corporeo < 35 kg non sono state stabilite. I dati non sono disponibili.

Sovradosaggio.

Sintomi

In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato per rilevare segni di tossicità (vedere la sezione «Effetti indesiderati»); se necessario, deve essere applicato un trattamento di supporto standard.

Trattamento

Il tenofovir può essere rimosso mediante emodialisi; il valore mediano della clearance del tenofovir è di 134 ml/min. L'eliminazione del tenofovir mediante dialisi peritoneale non è stata studiata.

Effetti indesiderati.

Riepilogo del profilo di sicurezza

HIV-1 ed epatite B. Sono stati riportati raramente casi di alterazioni della funzione renale, insufficienza renale e casi non comuni di tubulopatia renale prossimale (incluso il sindrome di Fanconi), che talvolta hanno portato ad anomalie ossee (raramente fratture) in pazienti che assumevano tenofovir disoproxil fumarato. Si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale nei pazienti che assumono il medicinale (vedere paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

HIV-1. Gli effetti indesiderati durante il trattamento con tenofovir disoproxil fumarato in associazione con altri agenti antiretrovirali si verificano in circa un terzo dei pazienti. Si tratta generalmente di disturbi gastrointestinali di intensità da lieve a moderata. Circa l’1% dei pazienti trattati con tenofovir disoproxil fumarato ha interrotto il trattamento a causa di effetti indesiderati gastrointestinali.

Non è raccomandata la somministrazione contemporanea di tenofovir disoproxil fumarato e didanosina, poiché ciò aumenta il rischio di effetti indesiderati (vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Sono stati riportati raramente casi di pancreatite e acidosi lattica, talvolta con esito fatale (vedere paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Epatite B. Gli effetti indesiderati durante il trattamento con tenofovir disoproxil fumarato (per lo più di lieve entità) si verificano in circa il 25% dei pazienti. Negli studi clinici condotti su pazienti infettati dal virus dell’epatite B, l’effetto indesiderato più comune associato al tenofovir disoproxil fumarato è stata la nausea (5,4%).

Sono stati riportati casi di grave esacerbazione dell’epatite sia in pazienti in trattamento sia in pazienti che hanno interrotto il trattamento per epatite B (vedere paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Tabella riassuntiva degli effetti indesiderati

La valutazione degli effetti indesiderati del tenofovir disoproxil fumarato si basa sui dati di sicurezza ottenuti durante studi clinici e analisi post-marketing. Tutti gli effetti indesiderati sono riportati nella Tabella 2.

Studi clinici su HIV-1. La valutazione degli effetti indesiderati negli studi clinici su HIV-1 si basa sui risultati di due studi in cui 653 pazienti precedentemente trattati hanno assunto tenofovir disoproxil fumarato (n = 443) o placebo (n = 210) in associazione con altri agenti antiretrovirali per 24 settimane, e sui dati di uno studio controllato randomizzato in doppio cieco in cui 600 pazienti naïve hanno assunto 245 mg di tenofovir disoproxil (come fumarato) (n = 299) o stavudina (n = 301) in associazione con lamivudina ed efavirenz per 144 settimane.

Studi clinici sull’epatite B. La valutazione degli effetti indesiderati negli studi clinici sull’epatite B si basa principalmente sui risultati di due studi controllati randomizzati in doppio cieco in cui 641 adulti con epatite B cronica e funzionalità epatica compensata hanno ricevuto 245 mg di tenofovir disoproxil (come fumarato) una volta al giorno (n = 426) o adefovir dipivoxil 10 mg una volta al giorno (n = 215) per 48 settimane. Gli effetti indesiderati osservati durante 384 settimane di trattamento continuativo erano coerenti con il profilo di sicurezza del tenofovir disoproxil fumarato. Dopo una riduzione iniziale di circa 4,9 ml/min (secondo l’equazione di Cockcroft-Gault) o 3,9 ml/min/1,73 m² (secondo l’equazione MDRD - Modification of Diet in Renal Disease) dopo le prime 4 settimane di trattamento, il tasso annuo di riduzione della funzionalità renale rispetto al valore basale nei pazienti trattati con tenofovir disoproxil fumarato è stato di 1,41 ml/min all’anno (secondo l’equazione di Cockcroft-Gault) e di 0,74 ml/min/1,73 m² all’anno (secondo l’equazione MDRD).

Pazienti con epatopatia scompensata. Il profilo di sicurezza del tenofovir disoproxil fumarato nei pazienti con epatopatia scompensata è stato valutato in uno studio controllato attivo in doppio cieco (GS-US-174-0108), in cui adulti hanno ricevuto tenofovir disoproxil fumarato (n = 45), emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato (n = 45) o entecavir (n = 22) per 48 settimane.

Nel gruppo che assumeva tenofovir disoproxil fumarato, il 7% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa di effetti indesiderati e il 9% ha presentato un aumento confermato della creatinina sierica ≥ 0,5 mg/dl o un livello confermato di fosfato sierico < 2 mg/dl entro la 48ª settimana. Non vi è stata una differenza statisticamente significativa tra il gruppo combinato di tenofovir e il gruppo entecavir. Dopo 168 settimane, l’intolleranza è stata osservata nel 16% (7 su 45) dei pazienti del gruppo tenofovir disoproxil fumarato, nel 4% (2 su 45) del gruppo emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato e nel 14% (3 su 22) del gruppo entecavir. Un aumento confermato della creatinina sierica ≥ 0,5 mg/dl o un livello confermato di fosfato sierico < 2 mg/dl è stato osservato nel 13% (6 su 45) dei pazienti del gruppo tenofovir disoproxil fumarato, nel 13% (6 su 45) del gruppo emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato e nel 9% (2 su 22) del gruppo entecavir.

Alla 168ª settimana, in questa popolazione di pazienti con epatopatia scompensata, la frequenza di decessi è stata del 13% (6 su 45) nel gruppo tenofovir disoproxil fumarato, dell’11% (5 su 45) nel gruppo emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato e del 14% (3 su 22) nel gruppo entecavir. L’insorgenza di carcinoma epatocellulare si è verificata nell’18% (8 su 45) dei pazienti del gruppo tenofovir disoproxil fumarato, nel 7% (3 su 45) del gruppo emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato e nel 9% (2 su 22) del gruppo entecavir.

È stato riportato che pazienti con un punteggio elevato secondo la classificazione Child-Pugh-Turcotte al basale avevano un rischio maggiore di sviluppare effetti indesiderati gravi (vedere paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Pazienti con epatite B cronica resistenti alla lamivudina. Nessun nuovo effetto indesiderato associato al tenofovir disoproxil fumarato è stato osservato in uno studio randomizzato in doppio cieco (GS-US-174-0121), in cui 280 pazienti resistenti alla lamivudina hanno ricevuto tenofovir disoproxil fumarato (n = 141) o emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (n = 139) per 240 settimane.

Gli effetti indesiderati con una relazione potenziale (almeno possibile) con il trattamento sono riportati di seguito per classi di sistemi e organi e frequenza. Entro ciascuna categoria di frequenza, gli eventi avversi sono elencati in ordine decrescente di gravità. Gli effetti indesiderati per frequenza sono definiti come molto comuni (≥ 1/10), comuni (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comuni (da ≥ 1/1.000 a < 1/100) e rari (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000).

Tabella 2. Tabella riassuntiva degli effetti indesiderati associati all’assunzione di tenofovir disoproxil fumarato, basata su studi clinici e analisi post-marketing.

1 Una reazione avversa può verificarsi come conseguenza di una tubulopatia renale prossimale. Non si ritiene che sia causalmente correlata al tenofovir disoproxil fumarato in assenza di tale patologia.

2 La reazione avversa è stata osservata durante la sorveglianza post-commercializzazione, ma non è stata rilevata negli studi clinici randomizzati controllati né nel programma di accesso esteso al tenofovir disoproxil fumarato. La categoria di frequenza è stata stabilita mediante calcoli statistici basati sul numero totale di pazienti che hanno assunto tenofovir disoproxil fumarato negli studi clinici randomizzati controllati e nel programma di accesso esteso (n = 7319).

Descrizione delle singole reazioni avverse

HIV-1 ed epatite B.

Insufficienza renale. Poiché il medicinale può causare alterazioni della funzionalità renale, si raccomanda un monitoraggio della funzione renale (vedere sezione «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego» e «Riassunto del profilo di sicurezza»). La tubulopatia renale prossimale è stata generalmente risolta o migliorata dopo l’interruzione del tenofovir disoproxil fumarato. Tuttavia, in alcuni pazienti la riduzione della clearance della creatinina non si è completamente arrestata nonostante l’interruzione del tenofovir disoproxil fumarato. I pazienti a rischio di alterazioni della funzione renale (ad esempio, pazienti con fattori di rischio preesistenti per patologie renali, pazienti con infezione da HIV in fase avanzata o pazienti in trattamento concomitante con farmaci nefrotossici) hanno un rischio aumentato di recupero incompleto della funzione renale, nonostante l’interruzione del tenofovir disoproxil fumarato (vedere sezione «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»).

HIV-1.

Interazione con didanosina. L’assunzione contemporanea di tenofovir disoproxil fumarato e didanosina non è raccomandata poiché determina un aumento del 40–60% dell’esposizione sistemica alla didanosina, con conseguente aumento del rischio di reazioni avverse associate alla didanosina (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Sono stati riportati raramente casi di pancreatite e acidosi lattica, talvolta con esito fatale.

Alterazioni metaboliche. Il peso corporeo e i livelli ematici di lipidi e glucosio possono aumentare durante la terapia antiretrovirale (vedere sezione «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»).

Sindrome da riattivazione immunitaria. In pazienti con infezione da HIV e grave immunodeficienza al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale combinata (TAR), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunistici asintomatici o residui. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves o l’epatite autoimmune); tuttavia, il tempo di insorgenza registrato è molto variabile e questi fenomeni possono manifestarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere sezione «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»).

Necrosi ossea. Sono stati osservati casi di necrosi ossea in pazienti con fattori di rischio generalmente riconosciuti, infezione da HIV avanzata o esposizione prolungata alla TAR. La frequenza di questo evento non è nota (vedere sezione «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»).

Epatite B.

Esacerbazione dell’epatite durante il trattamento. Negli studi condotti su pazienti naïve ai nucleosidi, un aumento dei livelli di ALT durante il trattamento superiore di 10 volte il limite superiore della norma e di 2 volte rispetto ai livelli iniziali è stato osservato nel 2,6% dei pazienti trattati con tenofovir disoproxil fumarato. L’aumento dei livelli di ALT ha mostrato un tempo medio di insorgenza di 8 settimane e si è risolto con un trattamento prolungato. Nella maggior parte dei casi, tali aumenti di ALT sono stati associati a una riduzione del carico virale ≥ 2 log10 copie/ml, precedente o coincidente con l’aumento di ALT. Durante il trattamento si raccomanda il monitoraggio della funzionalità epatica (vedere sezione «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»).

Esacerbazione dell’epatite dopo l’interruzione del trattamento. Dopo l’interruzione della terapia per l’epatite B in pazienti infettati dal virus dell’epatite B, sono comparse manifestazioni cliniche e di laboratorio di esacerbazione dell’epatite (vedere sezione «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»).

Uso nei pazienti adolescenti

HIV-1.

Le reazioni avverse sono state valutate in uno studio randomizzato (studio GS-US-104-0321) su 87 pazienti adolescenti (età compresa tra 12 e < 18 anni) sieropositivi per HIV-1, trattati con tenofovir disoproxil fumarato (n = 45) o placebo (n = 42) in combinazione con altri antiretrovirali per 48 settimane (vedere sezione «Farmacodinamica»). Le reazioni avverse osservate nei pazienti adolescenti trattati con tenofovir disoproxil fumarato erano simili a quelle osservate negli adulti negli studi clinici con tenofovir disoproxil fumarato (vedere sezioni «Farmacodinamica» e «Tabella riassuntiva delle reazioni avverse»).

Negli adolescenti sieropositivi per HIV-1, i valori Z del BMD osservati durante il trattamento con tenofovir disoproxil fumarato sono risultati inferiori rispetto al gruppo placebo.

Nello studio GS-US-104-0352, 8 su 89 pazienti pediatrici (9,0%) trattati con tenofovir disoproxil fumarato (per una durata media di 331 settimane) hanno interrotto il trattamento a causa di effetti avversi renali. Cinque pazienti (5,6%) hanno mostrato risultati di laboratorio clinicamente compatibili con una tubulopatia renale prossimale, di cui quattro hanno interrotto la terapia con tenofovir disoproxil fumarato. I valori stimati del tasso di filtrazione glomerulare (eGFR) in sette pazienti erano compresi tra 70 e 90 ml/min/1,73 m². In tre di questi pazienti è stato osservato un calo clinicamente significativo dell’eGFR stimato, che è migliorato dopo l’interruzione del medicinale.

Epatite B cronica.

Le reazioni avverse sono state valutate in uno studio randomizzato (studio GS-US-174-0115) su 106 pazienti adolescenti (età compresa tra 12 e < 18 anni) con epatite B cronica, trattati con tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato) (n = 52) o placebo (n = 54) per 72 settimane. Le reazioni avverse osservate nei pazienti adolescenti trattati con tenofovir disoproxil fumarato erano simili a quelle osservate negli adulti negli studi clinici con tenofovir disoproxil fumarato (vedere sezioni «Farmacodinamica» e «Tabella riassuntiva delle reazioni avverse»).

È stata osservata una riduzione del BMD negli adolescenti infettati da HBV. Il valore Z del BMD osservato nei pazienti trattati con tenofovir disoproxil fumarato era simile a quello dei pazienti trattati con placebo (vedere sezioni «Farmacodinamica» e «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»).

Altri gruppi di pazienti speciali

Pazienti di età avanzata. Non sono stati condotti studi sul tenofovir disoproxil fumarato in pazienti di età pari o superiore a 65 anni. I pazienti anziani sono più suscettibili a una ridotta funzionalità renale; pertanto, si raccomanda cautela nell’uso del tenofovir disoproxil fumarato in questa popolazione (vedere sezione «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»).

Pazienti con compromissione renale. Poiché il tenofovir disoproxil fumarato può causare nefrotossicità, si raccomanda il monitoraggio della funzione renale nei pazienti con compromissione renale che assumono il medicinale (vedere sezioni «Farmacocinetica», «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego» e «Posologia e modo di somministrazione»). L’uso di tenofovir disoproxil fumarato non è raccomandato nei bambini con compromissione renale (vedere sezioni «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego» e «Posologia e modo di somministrazione»).

In caso di insorgenza di reazioni avverse, si raccomanda di consultare il medico.

Segnalazione delle sospette reazioni avverse

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l’immissione in commercio del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare eventuali sospette reazioni avverse e l’eventuale mancanza di efficacia del medicinale al Centro Statale di Esperti del Ministero della Salute dell’Ucraina tramite il seguente link: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 30 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 30 compresse rivestite con film in un flacone con essiccante al silicagel. Un flacone per confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Strides Pharma Sciences Limited.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

N. 36/7, Suragadrajakkanahalli, Indlavadi Cross, Anekal Taluk, Bangalore, Karnataka 562106, India.