Virkill

INSTRUCCIONES para el uso médico del medicamento VÍRKIL (VIRKIL)

Composición:

Principio activo: tenofovir disoproxil;

Cada comprimido recubierto con película contiene 300 mg de tenofovir disoproxil fumarato, equivalente a 245 mg de tenofovir disoproxil;

Excipientes: almidón pregelatinizado, croscarmelosa sódica, lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, estearato de magnesio, Opadry White (Y-1-7000).

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Principales propiedades físico-químicas: comprimidos redondos, biconvexos, recubiertos con película, de color blanco, con la impresión «TDF» en uno de los lados y superficie lisa en el otro.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antivirales para uso sistémico. Inhibidores nucleósidos y nucleotídicos de la transcriptasa inversa.

Código ATC J05A F07.

Propiedades farmacodinámicas.

Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos

El tenofovir disoproxilo fumarato es la sal fumarato de un profármaco, el tenofovir disoproxilo. El tenofovir disoproxilo se absorbe y se convierte en la sustancia activa tenofovir, un análogo de nucleótido monofosfato. Posteriormente, el tenofovir se fosforila a su metabolito activo, el tenofovir difosfato, mediante enzimas celulares constitutivamente expresadas. El tenofovir difosfato tiene una semivida intracelular de 10 horas en células activadas y de 50 horas en células en reposo en los monocitos nucleares periféricos (mononuclear cells – PBMCs). El tenofovir difosfato inhibe la transcriptasa inversa del VIH-1 y la polimerasa del VHB mediante competencia directa con el sustrato natural desoxirribonucleótido y terminación de la cadena de ADN tras su incorporación al ADN. El tenofovir difosfato es un inhibidor débil de las polimerasas celulares α, β y γ. En estudios in vitro, el tenofovir, a concentraciones de hasta 300 µmol/l, no afectó el síntesis del ADN mitocondrial ni la formación de ácido láctico.

Datos relacionados con el virus del VIH.

Actividad antiviral frente al VIH in vitro. La concentración de tenofovir necesaria para inhibir el 50 % (CE50) del cepa de laboratorio VIH-1IIIB de tipo silvestre es de 1–6 µmol/l en líneas celulares linfoides y de 1,1 µmol/l frente a aislados principales del subtipo B del VIH-1 en PBMCs. El tenofovir también es activo frente a los subtipos A, C, D, E, F, G y O del VIH-1 y frente al VIHBaL en monocitos/macrófagos primarios. El tenofovir muestra actividad in vitro frente al VIH-2 con una CE50 de 4,9 µmol/l en células MT-4.

Resistencia. Cepas del VIH-1 con sensibilidad reducida al tenofovir y con la mutación K65R en la transcriptasa inversa se han seleccionado in vitro y en algunos pacientes. Se debe evitar el uso de tenofovir disoproxilo fumarato en pacientes previamente tratados con antirretrovirales que presenten cepas con la mutación K65R (véase la sección «Precauciones de uso»). Además, la sustitución K70E en la transcriptasa inversa del VIH-1 conduce a un bajo nivel de reducción de sensibilidad al tenofovir.

En estudios clínicos en pacientes previamente tratados, se evaluó la actividad anti-VIH del tenofovir disoproxilo (fumarato) a la dosis de 245 mg frente a cepas del VIH-1 resistentes a inhibidores nucleósidos. Los resultados indican que los pacientes cuyo VIH presentaba 3 o más mutaciones asociadas con análogos de timidina (thymidine-analogue associated mutations – TAMs), incluyendo la mutación M41L o L210W en la transcriptasa inversa, mostraron una respuesta reducida al tratamiento con tenofovir disoproxilo (como fumarato) a la dosis de 245 mg.

Datos relacionados con el virus de la hepatitis B (VHB).

Actividad antiviral frente al VHB in vitro. La actividad antiviral in vitro del tenofovir frente al VHB se evaluó en la línea celular HepG2 2.2.15. Los valores de CE50 para el tenofovir oscilaron entre 0,14 y 1,5 µmol/l, y los valores de CC50 (concentración citotóxica al 50 %) fueron > 100 µmol/l.

Resistencia. No se han identificado mutaciones del VHB asociadas con resistencia al tenofovir disoproxilo fumarato. En ensayos celulares, las cepas del VHB que presentan las mutaciones rtV173L, rtL180M y rtM204I/V, asociadas con resistencia a lamivudina y telbivudina, mostraron sensibilidad al tenofovir que varió entre 0,7 y 3,4 veces en comparación con la sensibilidad del virus "silvestre". Las cepas del VHB que presentan las mutaciones rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V y rtM250V, asociadas con resistencia a entecavir, mostraron sensibilidad al tenofovir que varió entre 0,6 y 6,9 veces en comparación con la sensibilidad del virus "silvestre". Las cepas del VHB que presentan las mutaciones rtA181V y rtN236T, asociadas con resistencia a adefovir, mostraron sensibilidad al tenofovir que varió entre 2,9 y 10 veces en comparación con la sensibilidad del virus "silvestre". Los virus con la mutación rtA181T permanecieron sensibles al tenofovir con valores de CE50 de 1,5 veces en comparación con la sensibilidad del virus "silvestre".

La eficacia del tenofovir disoproxilo en enfermedades compensadas y descompensadas se ha demostrado mediante respuestas virológicas, bioquímicas y serológicas en adultos con hepatitis B crónica HBeAg-positiva y HBeAg-negativa. Los pacientes tratados con tenofovir disoproxilo incluyeron aquellos sin tratamiento previo, pacientes previamente tratados con lamivudina, adefovir dipivoxil, así como pacientes con mutaciones de resistencia basales a lamivudina y/o adefovir dipivoxil. La eficacia también se ha demostrado mediante respuestas histológicas en pacientes compensados.

En un estudio (GS-US-174-0144), 89 pacientes HBeAg-negativos y -positivos de 2 a < 12 años con hepatitis B crónica recibieron 6,5 mg/kg de tenofovir disoproxilo, con una dosis máxima de 245 mg (n = 60), o placebo (n = 29), una vez al día durante 48 semanas. Los sujetos sin tratamiento previo con tenofovir disoproxilo tenían ADN del VHB > 105 copias/ml (~ 4,2 log10 UI/ml) y ALT > 1,5 × límite superior normal (LSN) durante el cribado. A las 48 semanas, el 77 % (46 de 60) de los pacientes en el grupo de tratamiento con tenofovir disoproxilo y el 7 % (2 de 29) en el grupo placebo tenían ADN del VHB < 400 copias/ml (69 UI/ml). El 66 % (38 de 58) de los pacientes en el grupo de tenofovir disoproxilo normalizaron los niveles de ALT a las 48 semanas, frente al 15 % (4 de 27) en el grupo placebo. El 25 % (14 de 56) de los pacientes en el grupo de tenofovir disoproxilo y el 24 % (7 de 29) en el grupo placebo alcanzaron seroconversión de HBeAg a las 48 semanas.

La respuesta al tratamiento con tenofovir disoproxilo fue comparable en pacientes sin tratamiento previo y en pacientes previamente tratados: 76 % (38/50) y 80 % (8/10), respectivamente.

La respuesta al tratamiento con tenofovir disoproxilo también fue similar en pacientes HBeAg-negativos y en aquellos HBeAg-positivos al inicio: el 77 % (43/56) de los pacientes HBeAg-positivos y el 75,0 % (3/4) de los pacientes HBeAg-negativos alcanzaron ADN del VHB < 400 copias/ml (69 UI/ml) a las 48 semanas. En general, la respuesta al tratamiento con tenofovir disoproxilo fue similar para los genotipos A, B, C y E [75–100 % de los sujetos alcanzaron ADN del VHB < 400 copias/ml (69 UI/ml) a las 48 semanas], con una respuesta más baja en pacientes infectados con genotipo D (55 %).

Después de al menos 48 semanas de tratamiento aleatorizado enmascarado, cada sujeto pudo pasar a tratamiento abierto con tenofovir disoproxilo hasta la semana 192. Tras 48 semanas, la supresión virológica se mantuvo en aquellos que recibieron tenofovir disoproxilo durante los periodos enmascarado y abierto (grupo TDF-TDF): el 83,3 % (50/60) de los sujetos en el grupo TDF-TDF tenían ADN del VHB < 400 copias/ml (69 UI/ml) a la semana 192. Entre los sujetos que recibieron placebo en el primer periodo, la proporción con ADN del VHB < 400 copias/ml aumentó notablemente tras el tratamiento con tenofovir disoproxilo (grupo PLB-TDF): el 62,1 % (18/29) de los sujetos en el grupo PLB-TDF tenían ADN del VHB < 400 copias/ml a la semana 192. La proporción de sujetos con normalización de ALT a la semana 192 en los grupos TDF-TDF y PLB-TDF fue del 79,3 % y 59,3 %, respectivamente. Proporciones similares de sujetos en los grupos TDF-TDF y PLB-TDF (33,9 % y 34,5 %, respectivamente) tuvieron seroconversión de HBeAg durante 192 semanas. Ningún sujeto de ninguno de los grupos de tratamiento experimentó seroconversión de HBsAg a la semana 192. Los índices de respuesta al tratamiento con tenofovir disoproxilo a la semana 192 se mantuvieron para todos los genotipos A, B y C (80–100 %) en el grupo TDF-TDF. A la semana 192, aún se observa una respuesta más baja en sujetos infectados con genotipo D (77 %), pero con mejora respecto a los resultados a la semana 48 (55 %).

Farmacocinética.

El tenofovir disoproxilo fumarato es un éster hidrosoluble de un profármaco que se convierte rápidamente in vivo en tenofovir y formaldehído.

El tenofovir se convierte intracelularmente en tenofovir monofosfato y luego en su componente activo, el tenofovir difosfato.

Absorción

Tras la administración oral del tenofovir disoproxilo fumarato a pacientes infectados con VIH, el compuesto se absorbe rápidamente y se convierte en tenofovir. Tras la administración repetida de tenofovir disoproxilo fumarato con alimentos en pacientes infectados con VIH, los valores medios (coeficiente de variación, % [CV, %]) de Cmax, AUC0 y Cmin del tenofovir fueron 326 (36,6 %) ng/ml, 3324 (41,2 %) ng×h/ml y 64,4 (39,4 %) ng/ml, respectivamente. La concentración máxima de tenofovir en suero se observa dentro de la primera hora tras la administración en ayunas y dentro de las 2 horas si se toma con alimentos. Tras la administración oral de tenofovir disoproxilo fumarato en ayunas, la biodisponibilidad fue aproximadamente del 25 %. La administración de tenofovir disoproxilo fumarato con alimentos ricos en grasas aumentó la biodisponibilidad oral, incrementando el valor de AUC del tenofovir aproximadamente un 40 % y el de Cmax aproximadamente un 14 %. Tras la primera dosis de tenofovir disoproxilo fumarato tras una comida rica en grasas, el valor mediano de Cmax en suero osciló entre 213 y 375 ng/ml. Sin embargo, la administración de tenofovir disoproxilo fumarato con una comida ligera no tuvo un impacto significativo en la farmacocinética del tenofovir.

Distribución

Tras la administración intravenosa, el volumen de distribución en estado estacionario del tenofovir fue aproximadamente 800 ml/kg. Tras la administración oral de tenofovir disoproxilo fumarato, el tenofovir se distribuye a varios tejidos, con concentraciones más altas observadas en riñón, hígado y contenido intestinal (estudios preclínicos). La unión in vitro del tenofovir a las proteínas del plasma o suero fue inferior al 0,7 % y 7,2 %, respectivamente, en un rango de concentraciones de tenofovir de 0,01 a 25 µg/ml.

Biotransformación

Los estudios in vitro mostraron que ni el tenofovir disoproxilo fumarato ni el tenofovir son sustratos de las enzimas CYP450. Además, a concentraciones mucho más altas (aproximadamente 300 veces más altas) que las observadas in vivo, el tenofovir no inhibió el metabolismo in vitro mediado por ninguna de las principales isoformas CYP450 humanas implicadas en la biotransformación de fármacos (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 o CYP1A1/2). El tenofovir disoproxilo fumarato a una concentración de 100 µmol/l no afectó a ninguna isoforma CYP450, excepto CYP1A1/2, donde se observó una disminución leve (6 %), pero estadísticamente significativa, del metabolismo del sustrato CYP1A1/2. Dados estos datos, es poco probable que existan interacciones clínicamente relevantes entre el tenofovir disoproxilo fumarato y fármacos metabolizados por CYP450.

Eliminación

El tenofovir se elimina principalmente por vía renal, tanto por filtración como por el sistema activo de transporte tubular, y tras la administración intravenosa, aproximadamente el 70–80 % de la dosis se excreta sin cambios en la orina. El aclaramiento total es aproximadamente 230 ml/h/kg (aproximadamente 300 ml/min); el aclaramiento renal es aproximadamente 160 ml/h/kg (aproximadamente 210 ml/min), lo que supera la velocidad de filtración glomerular. Esto indica que la secreción tubular es una parte importante en la eliminación del tenofovir. Tras la administración oral, la semivida terminal del tenofovir es de 12 a 18 horas.

Se ha demostrado que el tenofovir entra en la célula tubular proximal mediante los transportadores de aniones orgánicos humanos (hOAT) 1 y 3 y sale hacia la orina mediante la proteína resistente a múltiples fármacos 4 (multidrug resistant protein 4 – MRP 4), ambos mediante transporte activo tubular.

Linealidad/no linealidad

Los parámetros farmacocinéticos del tenofovir no dependieron de la dosis de tenofovir disoproxilo fumarato en el rango de 75 a 600 mg y no se vieron afectados por la administración repetida a ningún nivel de dosis.

Edad

No se han realizado estudios farmacocinéticos en pacientes de edad avanzada (≥ 65 años).

Sexo

Los datos limitados sobre farmacocinética del tenofovir en mujeres indican que el sexo no tiene un impacto significativo.

Etnia

No se ha estudiado específicamente la farmacocinética en diferentes grupos étnicos.

Uso en niños y adolescentes

VIH-1. Los parámetros farmacocinéticos estacionarios del tenofovir se evaluaron en 8 pacientes adolescentes infectados con VIH de 12 a < 18 años con peso corporal ≥ 35 kg. El valor medio (± DE) de Cmax fue 0,38±0,13 µg/ml y el de AUCtau fue 3,39±1,22 µg×h/ml. La exposición al tenofovir en pacientes adolescentes que recibieron 245 mg diarios de tenofovir disoproxilo (como fumarato) fue similar a la exposición en adultos que recibieron 245 mg diarios de tenofovir disoproxilo (como fumarato).

Hepatitis B crónica. El efecto en estado estacionario del tenofovir en pacientes infectados con VHB (de 12 a < 18 años) que recibieron una dosis oral única de tenofovir disoproxilo 245 mg (como fumarato) fue similar al observado en adultos que recibieron una dosis oral única de tenofovir disoproxilo 245 mg (como fumarato).

No se han realizado estudios farmacológicos en niños menores de 12 años, incluyendo niños con alteración de la función renal.

Alteración de la función renal

Los parámetros farmacocinéticos del tenofovir se determinaron tras la administración de una dosis única de 245 mg de tenofovir disoproxilo a 40 pacientes no infectados con VIH ni con VHB con alteración renal de diversos grados, definidos según el aclaramiento basal de creatinina (CrCl) (función renal normal: CrCl > 80 ml/min; leve: CrCl 50–79 ml/min; moderada: CrCl 30–49 ml/min; grave: CrCl 10–29 ml/min). En comparación con pacientes con función renal normal (CrCl > 80 ml/min), la exposición media (% CV) al tenofovir aumentó de 2185 (12 %) ng×h/ml a 3064 (30 %) ng×h/ml, 6009 (42 %) ng×h/ml y 15985 (45 %) ng×h/ml en pacientes con alteración leve, moderada y grave, respectivamente. Se espera que el aumento del intervalo entre dosis conduzca a concentraciones plasmáticas máximas más altas y niveles Cmin más bajos en pacientes con alteración renal en comparación con pacientes con función renal normal. La relevancia clínica de esto es desconocida.

En pacientes con insuficiencia renal terminal (ESRD) (CrCl < 10 ml/min) que requieren hemodiálisis, la concentración de tenofovir entre sesiones de diálisis aumentó significativamente durante 48 horas, alcanzando un valor medio de Cmax de 1032 ng/ml y un valor medio de AUC0–48h de 42857 ng×h/ml.

Se recomienda modificar el intervalo entre dosis de tenofovir disoproxilo 245 mg (como fumarato) en pacientes con CrCl < 50 ml/min y en pacientes con ESRD que requieran diálisis (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

No se ha estudiado la farmacocinética del tenofovir en pacientes en hemodiálisis (CrCl < 10 ml/min) ni en pacientes con ESRD cuyo estado se controla mediante diálisis peritoneal u otras formas de diálisis.

No se ha estudiado la farmacocinética del tenofovir en pacientes pediátricos con insuficiencia renal. No hay datos sobre recomendaciones de dosificación (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Instrucciones de uso y dosis»).

Alteración de la función hepática

Se administró una dosis única de tenofovir disoproxilo 245 mg a pacientes no infectados con VIH ni con VHB con diversos grados de alteración hepática, definidos según la clasificación de Child-Pugh-Turcotte. Los parámetros farmacocinéticos del tenofovir no cambiaron significativamente en pacientes con alteración hepática, lo que indica que no se requiere ajuste de dosis. Los valores medios (% CV) de Cmax y AUC0-∞ del tenofovir fueron 223 (34,8 %) ng/ml y 2050 (50,8 %) ng×h/ml en sujetos sin alteración hepática, 289 (46,0 %) ng/ml y 2310 (43,5 %) ng×h/ml en sujetos con alteración hepática moderada, y 305 (24,8 %) ng/ml y 2740 (44,0 %) ng×h/ml en sujetos con alteración hepática grave.

Farmacocinética intracelular

En monocitos nucleares periféricos humanos no proliferativos, la semivida del tenofovir difosfato es de aproximadamente 50 horas, mientras que en PBMCs estimulados con fitohemaglutinina es de aproximadamente 10 horas.

Características clínicas.

Indicaciones.

Infección por VIH-1

El medicamento está indicado para el tratamiento de pacientes infectados por VIH-1 en combinación con otros medicamentos antirretrovirales.

El medicamento está indicado para el tratamiento de adolescentes infectados por VIH-1 de 12 a < 18 años de edad con resistencia a los inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (NRTI) o con toxicidad que impida el uso de medicamentos de primera línea.

La selección del medicamento para el tratamiento de pacientes infectados por VIH-1 previamente tratados con medicamentos antirretrovirales debe basarse en datos individuales de pruebas de resistencia viral y/o en la historia de tratamiento del paciente.

Hepatitis B

El medicamento está indicado para el tratamiento de la hepatitis B crónica en adultos con:

• enfermedad hepática compensada, con evidencia de replicación viral activa, aumento persistente de los niveles séricos de alanina aminotransferasa (ALT) y hallazgos histológicos de inflamación activa y/o fibrosis (véase la sección «Farmacodinámica»);
• confirmación de hepatitis B resistente a lamivudina (véanse las secciones «Farmacodinámica» y «Reacciones adversas»);
• enfermedad hepática descompensada (véanse las secciones «Farmacodinámica», «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).

El medicamento está indicado para el tratamiento de la hepatitis B crónica en adolescentes de 12 a < 18 años de edad con:

• enfermedad hepática compensada, con signos de enfermedad inmunitaria activa, es decir, replicación viral activa, aumento persistente de los niveles séricos de ALT y hallazgos histológicos de inflamación activa y/o fibrosis (véanse las secciones «Farmacodinámica», «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Edad pediátrica inferior a 12 años.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Los estudios de interacción se han realizado únicamente con adultos.

Teniendo en cuenta los resultados de experimentos in vitro y la vía conocida de eliminación del tenofovir, puede concluirse que la probabilidad de interacciones mediadas por CYP450 entre el tenofovir y otros medicamentos es baja.

No se recomienda la administración concomitante. El medicamento no debe administrarse con otros medicamentos que contengan tenofovir disoproxil fumarato o tenofovir alafenamida.

El medicamento no debe administrarse simultáneamente con adefovir dipivoxil.

Didanosina. No se recomienda la administración concomitante de tenofovir disoproxil fumarato con didanosina (véase la sección «Precauciones de uso» y la tabla 1).

Medicamentos eliminados por el riñón. Dado que el tenofovir se elimina principalmente por el riñón, la administración concomitante de tenofovir disoproxil fumarato con medicamentos que reducen la filtración renal o compiten por la secreción tubular activa a través de las proteínas de transporte hOAT1, hOAT3 o MRP4 (por ejemplo, cidofovir) puede aumentar la concentración sérica de tenofovir y/o de los medicamentos administrados simultáneamente.

Debe evitarse el uso de tenofovir disoproxil fumarato junto con medicamentos nefrotóxicos administrados concomitantemente o recientemente. Por ejemplo, aminoglucósidos, anfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir e interleucina-2 (véase la sección «Precauciones de uso»).

Dado que la tacrolimus puede afectar la función renal, se recomienda una vigilancia especial si se administra junto con tenofovir disoproxil fumarato.

Otras interacciones. Las interacciones entre tenofovir disoproxil fumarato y otros medicamentos se presentan a continuación en la tabla 1 (el aumento se indica con «↑», la disminución con «↓», la ausencia de cambios con «↔», dos veces al día con «b.i.d.» y una vez al día con «q.d.»).

Tabla 1. Interacciones entre tenofovir disoproxil fumarato y otros medicamentos

1 Datos obtenidos con la administración concomitante con ledipasvir/sofosbuvir. La administración secuencial (con un intervalo de 12 horas) produjo resultados similares.

2 Metabolito circulante predominante del sofosbuvir.

3 El estudio se realizó con una dosis adicional de voxilaprevir de 100 mg para alcanzar exposiciones de voxilaprevir esperadas en pacientes infectados con el virus de la hepatitis C.

Estudios realizados con otros medicamentos. No se observaron interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas cuando el tenofovir disoproxil fumarato se administró concomitantemente con emtricitabina, lamivudina, indinavir, efavirenz, nelfinavir, saquinavir (potenciado con ritonavir), metadona, ribavirina, rifampicina, tacrolimus y el anticonceptivo hormonal norgestimato/etinilestradiol.

El tenofovir disoproxil fumarato debe administrarse con alimentos, ya que estos aumentan la biodisponibilidad del tenofovir (ver la sección «Farmacocinética»).

Características de uso.

Generales

Antes de iniciar la terapia con tenofovir disoproxilo fumarato, se debe ofrecer a todos los pacientes infectados por VHB una prueba de anticuerpos frente al VIH (ver más adelante la sección «Infección concomitante por VIH-1 y hepatitis B»).

VIH-1. Dado que no se ha demostrado que la supresión eficaz del virus mediante un medicamento antirretroviral reduzca sustancialmente el riesgo de transmisión por vía sexual, no puede descartarse un riesgo residual. Deben adoptarse medidas preventivas de acuerdo con las recomendaciones nacionales.

Hepatitis B crónica. Los pacientes deben informarse de que no existen pruebas de que el tenofovir disoproxilo fumarato prevenga el riesgo de transmisión del VHB a otras personas mediante contacto sexual o exposición a la sangre. Deben continuar adoptándose las medidas preventivas adecuadas.

Uso concomitante con otros medicamentos

• No debe usarse con otros medicamentos que contengan tenofovir disoproxilo fumarato o tenofovir alafenamida.
• No debe usarse concomitantemente con adefovir dipivoxilo.
• No se recomienda el uso concomitante de tenofovir disoproxilo fumarato y didanosina, ya que esto provoca un aumento del 40-60 % en la exposición sistémica a didanosina, lo que incrementa el riesgo de eventos adversos relacionados con la didanosina. Se han notificado casos infrecuentes, a veces fatales, de pancreatitis y acidosis láctica. El uso concomitante de tenofovir disoproxilo fumarato y didanosina a una dosis de 400 mg/día se ha asociado con una disminución significativa en el recuento de células CD4, posiblemente debido a una interacción intracelular que aumenta la didanosina fosforilada (es decir, activa). Una dosis reducida (250 mg) de didanosina administrada junto con tenofovir disoproxilo fumarato se ha relacionado con informes de alta frecuencia de fracaso virológico en varias combinaciones estudiadas para el tratamiento de la infección por VIH-1.

Terapia triple con nucleósidos/nucleótidos

Se han notificado informes de alta frecuencia de fracaso virológico y aparición temprana de resistencia en pacientes con VIH cuando el tenofovir disoproxilo fumarato se combinó con lamivudina y abacavir, así como con lamivudina y didanosina con una frecuencia de administración de una vez al día.

Efectos sobre los riñones y los huesos en adultos

Efecto sobre la función renal

El tenofovir se elimina principalmente por los riñones. Se han notificado casos de insuficiencia renal, alteraciones renales, aumento de la creatinina, hipofosfatemia y tubulopatía proximal (incluyendo el síndrome de Fanconi) con el uso de tenofovir disoproxilo fumarato en la práctica clínica (ver sección «Reacciones adversas»).

Control de la función renal

Se recomienda calcular el aclaramiento de creatinina en todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato y verificar la función renal (aclaramiento de creatinina y nivel de fósforo en suero) a las 2-4 semanas del tratamiento, a los 3 meses de tratamiento y luego cada 3-6 meses en pacientes sin factores de riesgo de alteración de la función renal. En pacientes con mayor riesgo de alteración de la función renal, la función renal debe evaluarse con mayor frecuencia.

Tratamiento de enfermedades renales

Si el nivel de fósforo en suero es < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) o el aclaramiento de creatinina disminuye a < 50 ml/min, en cualquier paciente que reciba tenofovir disoproxilo fumarato, se debe realizar una reevaluación de la función renal dentro de la semana siguiente, incluyendo la determinación de glucosa en sangre, potasio en sangre y glucosa en orina (ver sección «Reacciones adversas», tubulopatía proximal). También se debe considerar la necesidad de suspender el tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato en pacientes con aclaramiento de creatinina reducido a < 50 ml/min o niveles de fósforo en suero reducidos a < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). La interrupción del tratamiento también debe considerarse en caso de deterioro progresivo de la función renal si no se identifica ninguna otra causa.

Uso concomitante y riesgo de toxicidad renal

Debe evitarse el uso de tenofovir disoproxilo fumarato concomitantemente con medicamentos nefrotóxicos recientes o simultáneos (por ejemplo, aminoglucósidos, anfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir e interleucina-2). Si no puede evitarse el uso concomitante de tenofovir disoproxilo fumarato y medicamentos nefrotóxicos, la función renal debe evaluarse semanalmente.

Se han registrado casos de insuficiencia renal aguda tras el inicio de dosis altas de antiinflamatorios no esteroideos (AINE) o de varios AINE en pacientes que recibían tenofovir disoproxilo fumarato, especialmente en aquellos con factores de riesgo de alteración de la función renal. En caso de uso concomitante del medicamento con AINE, la función renal debe controlarse adecuadamente.

Se ha observado un mayor riesgo de insuficiencia renal en pacientes que recibieron tenofovir disoproxilo fumarato en combinación con un inhibidor de proteasas potenciado con ritonavir o cobicistat. Debe realizarse un monitoreo cuidadoso de la función renal en estos pacientes (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). En pacientes con factores de riesgo de alteración de la función renal, debe evaluarse cuidadosamente el uso concomitante de tenofovir disoproxilo fumarato con un inhibidor de proteasas potenciado.

No se han realizado evaluaciones clínicas del tenofovir disoproxilo fumarato en pacientes que recibieron medicamentos eliminados por la misma vía renal, incluyendo las proteínas de transporte de iones orgánicos humanos (transportador orgánico aniónico humano – hOAT) 1 y 3 o MRP 4 (por ejemplo, cidofovir – un medicamento conocido por su nefrotoxicidad). Estas proteínas de transporte renal pueden ser responsables de la secreción tubular y parcialmente de la excreción renal del tenofovir y el cidofovir. Por lo tanto, la farmacocinética de medicamentos eliminados por la misma vía renal, incluyendo las proteínas de transporte hOAT 1 y 3 o MRP 4, puede alterarse con la administración concomitante. A menos que sea absolutamente necesario, no se recomienda el uso concomitante de medicamentos que se eliminan por la misma vía renal. Si no puede evitarse dicho uso, la función renal debe evaluarse semanalmente (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Alteración de la función renal

La seguridad renal con tenofovir disoproxilo fumarato ha sido estudiada muy limitadamente en adultos con alteración de la función renal (aclaramiento de creatinina < 80 ml/min).

Adultos con aclaramiento de creatinina < 50 ml/min, incluyendo pacientes en hemodiálisis

Existen datos limitados sobre la seguridad del uso de tenofovir disoproxilo fumarato en pacientes con alteración de la función renal. Por lo tanto, tenofovir disoproxilo fumarato debe administrarse solo cuando el beneficio esperado supere los riesgos potenciales. No se recomienda el uso de tenofovir disoproxilo fumarato en pacientes con insuficiencia renal aguda (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) ni en pacientes que requieran hemodiálisis. Si no hay alternativas terapéuticas, debe ajustarse el intervalo de dosificación y realizarse un monitoreo cuidadoso de la función renal (ver secciones «Farmacocinética» y «Posología y forma de administración»).

Efecto sobre los huesos

En pacientes infectados por el VIH, durante un estudio clínico controlado de 144 semanas que comparó el efecto del tenofovir disoproxilo fumarato frente a la estavudina en combinación con lamivudina y efavirenz en pacientes anteriores a la terapia antirretroviral, ambos grupos experimentaron una ligera disminución de la densidad mineral ósea (DMO) en la cadera y la columna vertebral. A las 144 semanas, la disminución de la DMO en la columna vertebral y los cambios en los biomarcadores óseos fueron significativamente mayores en el grupo que recibió tenofovir disoproxilo fumarato. La disminución de la DMO en la cadera fue significativamente mayor en este grupo hasta la semana 96. Sin embargo, tras 144 semanas de estudio, no se observó un aumento del riesgo de fracturas ni evidencia de alteraciones clínicamente significativas en el estado óseo.

En otros estudios (prospectivos y cruzados), la disminución más pronunciada de la DMO se observó en pacientes que recibieron tenofovir disoproxilo fumarato como parte de un régimen que incluía un inhibidor de proteasas potenciado. Deben considerarse regímenes alternativos de tratamiento en pacientes con osteoporosis y alto riesgo de fracturas.

Las anomalías óseas (que rara vez fueron causa de fracturas) pueden estar relacionadas con la tubulopatía renal proximal (ver sección «Reacciones adversas»). Si se sospecha de anomalías óseas, deben obtenerse las consultas especializadas adecuadas.

Efectos sobre los riñones y los huesos en la población pediátrica

Existen incertidumbres relacionadas con los efectos a largo plazo de la toxicidad ósea y renal. Además, la reversibilidad de la toxicidad renal no puede establecerse completamente. Por lo tanto, se recomienda un enfoque multidisciplinario para evaluar adecuadamente, individualmente, el balance beneficio/riesgo del tratamiento, tomar decisiones sobre el monitoreo adecuado durante el tratamiento (incluyendo la decisión de interrumpir el tratamiento) y considerar la necesidad de suplementos dietéticos.

Efecto sobre los riñones

Durante estudios clínicos en niños infectados por el VIH de 2 a < 12 años de edad, se notificaron reacciones adversas renales asociadas con tubulopatía renal proximal (ver secciones «Características de uso» y «Farmacodinámica»).

Monitoreo de la función renal

Monitoreo de la función renal

La función renal (aclaramiento de creatinina en suero y fósforo) debe evaluarse antes del inicio del tratamiento y monitorearse durante el tratamiento, como en adultos (ver arriba).

Tratamiento de alteraciones renales

Si se confirma un nivel de fósforo en suero < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) en cualquier paciente pediátrico que reciba tenofovir disoproxilo fumarato, la función renal debe evaluarse dentro de una semana, incluyendo la medición de glucosa en sangre, potasio en sangre y glucosa en orina (ver sección «Reacciones adversas», tubulopatía proximal). En caso de sospecha o detección de anomalías renales, debe consultarse a un nefrólogo para considerar la posibilidad de interrumpir el tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato. La interrupción del tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato también debe considerarse en caso de deterioro progresivo de la función renal si no se identifica ninguna otra causa.

Uso concomitante y riesgo de toxicidad renal

Ver recomendaciones anteriores para adultos.

Insuficiencia renal

No se recomienda el uso de tenofovir disoproxilo fumarato en niños con insuficiencia renal (ver sección «Posología y forma de administración»); por lo tanto, no debe administrarse a estos pacientes pediátricos. En niños que desarrollen insuficiencia renal durante el tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato, el tratamiento debe interrumpirse.

Efecto sobre los huesos

El medicamento puede causar disminución de la DMO. El impacto de los cambios en la DMO asociados con el uso de tenofovir disoproxilo fumarato sobre la salud ósea a largo plazo y el riesgo futuro de fracturas actualmente es desconocido (ver sección «Farmacodinámica»).

Si se detectan o sospechan anomalías óseas en niños, debe consultarse a un endocrinólogo y/o nefrólogo.

Enfermedades hepáticas

Los datos sobre la seguridad y eficacia del uso del medicamento en pacientes con trasplante hepático son muy limitados.

Los datos sobre la seguridad y eficacia del uso de tenofovir disoproxilo fumarato en pacientes infectados por el virus de la hepatitis B con enfermedad hepática descompensada y puntuación > 9 según la clasificación de Child-Pugh-Turcotte son limitados. Estos pacientes tienen un mayor riesgo de reacciones adversas graves hepáticas y renales. Por lo tanto, en esta población de pacientes, los parámetros hepatobiliares y renales deben controlarse con mayor atención.

Agudización de la hepatitis

Agudización durante el tratamiento. Las agudizaciones espontáneas de la hepatitis B crónica son relativamente frecuentes y se caracterizan por un aumento temporal del nivel de ALT en suero. Tras el inicio del tratamiento antiviral, en algunos pacientes el nivel de ALT en suero puede aumentar (ver sección «Reacciones adversas»). En pacientes con enfermedad hepática compensada, estos aumentos del nivel de ALT en suero generalmente no se asocian con aumento de la bilirrubina en suero ni descompensación hepática. Los pacientes con cirrosis hepática tienen un mayor riesgo de descompensación hepática tras una agudización de la hepatitis y, por lo tanto, deben vigilarse cuidadosamente durante el tratamiento.

Agudización tras la interrupción del tratamiento. También se han notificado brotes agudos de hepatitis en pacientes que interrumpieron el tratamiento de la hepatitis B. Las agudizaciones tras el tratamiento generalmente están asociadas con un aumento del ADN del VHB, y la mayoría son autolimitadas. Sin embargo, se han notificado agudizaciones graves, incluyendo casos fatales. Durante los 6 meses siguientes a la interrupción del tratamiento de la hepatitis B, debe controlarse mensualmente el estado funcional del hígado mediante parámetros clínicos y de laboratorio. Si es necesario, puede considerarse la reanudación del tratamiento de la hepatitis B. En pacientes con enfermedad hepática avanzada o cirrosis, no se recomienda la interrupción del tratamiento, ya que la agudización de la hepatitis tras el tratamiento puede provocar descompensación hepática.

En pacientes con enfermedad hepática descompensada, las agudizaciones de la hepatitis son particularmente graves y, a veces, fatales.

Infección concomitante con hepatitis C o D. No existen datos sobre la eficacia del uso de tenofovir en pacientes con infección concomitante por el virus de la hepatitis C o D.

Infección concomitante por VIH-1 y hepatitis B. Debido al riesgo de desarrollo de resistencia al VIH, el tenofovir disoproxilo fumarato debe administrarse solo como parte de un régimen combinado antirretroviral adecuado en pacientes con infección concomitante por VIH/VHB. Los pacientes con antecedentes de alteraciones hepáticas, incluyendo hepatitis crónica activa, tienen mayor frecuencia de alteraciones hepáticas durante la terapia antirretroviral combinada (TARV), y deben vigilarse según la práctica estándar. Si hay evidencia de empeoramiento de la enfermedad hepática en estos pacientes, debe considerarse la necesidad de interrumpir o suspender el tratamiento. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que el aumento del nivel de ALT puede ser parte del proceso de aclaramiento en pacientes con hepatitis viral B durante el tratamiento con tenofovir (ver arriba «Agudización de la hepatitis»).

Uso con medicamentos antivirales específicos para el virus de la hepatitis C

Al usar tenofovir disoproxilo fumarato con ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, se observa un aumento en la concentración plasmática de tenofovir, especialmente cuando se usa junto con un régimen de tratamiento del VIH que incluye tenofovir disoproxilo fumarato y un potenciador farmacocinético (ritonavir o cobicistat). No se ha establecido la seguridad del uso de tenofovir disoproxilo fumarato con ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir y un potenciador farmacocinético. Deben considerarse los riesgos y beneficios potenciales asociados con el uso concomitante de ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir con tenofovir disoproxilo fumarato, prescrito en combinación con un inhibidor de proteasas del VIH potenciado (por ejemplo, atazanavir o darunavir), especialmente en pacientes con mayor riesgo de alteración de la función renal. Los pacientes que reciben ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir junto con tenofovir disoproxilo fumarato en combinación con un inhibidor de proteasas del VIH potenciado deben controlarse para detectar reacciones adversas relacionadas con tenofovir disoproxilo fumarato.

Parámetros de masa corporal y metabolismo

Durante la terapia antirretroviral, puede observarse aumento de la masa corporal y niveles de lípidos y glucosa en sangre en pacientes. Estos cambios pueden estar parcialmente relacionados tanto con el tratamiento como con el estilo de vida. En cuanto a los lípidos, en algunos casos hay evidencia del efecto del tratamiento, mientras que respecto al aumento de masa corporal no hay evidencia sustancial que lo relacione con ningún tratamiento específico. El control de lípidos y glucosa en sangre debe realizarse según las recomendaciones establecidas para el tratamiento del VIH. Los trastornos lipídicos deben manejarse clínicamente.

Disfunción mitocondrial por exposición in utero

Los análogos nucleósidos y nucleótidos pueden causar daño mitocondrial de grado variable, particularmente con estavudina, didanosina y zidovudina. Se han notificado casos de disfunción mitocondrial en niños VIH-negativos de corta edad expuestos a análogos nucleósidos in utero y/o en el período posnatal. Esto afecta principalmente a regímenes que incluyen zidovudina. Las principales reacciones adversas notificadas fueron alteraciones hematológicas (anemia, neutropenia) y alteraciones metabólicas (hiperlactatemia, hiperlipasemia). Estos fenómenos fueron a menudo transitorios. Rara vez se notificaron algunos trastornos neurológicos posteriores (hipertensión, convulsiones, comportamiento anormal). Hoy en día, no se sabe si estos trastornos neurológicos son transitorios o permanentes. Estos resultados deben considerarse en cualquier niño expuesto a análogos nucleósidos y nucleótidos asociados con alteraciones clínicas graves de etiología desconocida, especialmente neurológicas, in utero. Estos resultados no afectan las recomendaciones nacionales actuales sobre el uso de tratamiento antirretroviral en mujeres embarazadas para prevenir la transmisión vertical del VIH.

Síndrome de reactivación inmune

En pacientes infectados por el VIH con inmunodeficiencia grave en el momento del inicio de la TARV, puede ocurrir una reacción inflamatoria a patógenos oportunistas asintomáticos o residuales, lo que puede provocar estados clínicos graves o empeoramiento de síntomas. Típicamente, estas reacciones se observaron durante las primeras semanas o meses tras el inicio de la TARV. Ejemplos adecuados incluyen rinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o focales y neumonía por Pneumocystis jirovecii. Deben evaluarse todos los síntomas inflamatorios y, si es necesario, administrarse tratamiento.

También se han notificado enfermedades autoinmunes (como la enfermedad de Graves o hepatitis autoinmune) que se desarrollan en el contexto de reactivación inmune; sin embargo, el tiempo registrado hasta la aparición de la enfermedad varió mucho, y estos fenómenos pueden observarse meses después del inicio del tratamiento.

Osteonecrosis

Aunque la etiología se considera multifactorial (incluyendo el uso de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunosupresión grave, alto índice de masa corporal), se han observado casos de osteonecrosis, particularmente en pacientes con enfermedad avanzada por VIH y/o exposición prolongada a TARV. Los pacientes deben consultar a un médico si experimentan dolor articular, rigidez articular o dificultad para moverse.

Pacientes de edad avanzada

El uso de tenofovir disoproxilo no se ha estudiado en pacientes de 65 años o más. Los pacientes de edad avanzada suelen tener función renal reducida, por lo que debe tenerse precaución al administrar tenofovir disoproxilo fumarato a estos pacientes.

El medicamento contiene monohidrato de lactosa, por lo que los pacientes con trastornos hereditarios raros como intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

Una gran cantidad de datos sobre el uso del medicamento en mujeres embarazadas (más de 1000 embarazos completados) indica ausencia de malformaciones o toxicidad para el embrión/recién nacido relacionadas con tenofovir disoproxilo fumarato. Los estudios en animales no mostraron efectos tóxicos sobre la función reproductiva. El uso de tenofovir disoproxilo fumarato puede considerarse durante el embarazo si es necesario.

Lactancia

Se ha detectado que el tenofovir atraviesa la leche materna. Existe información insuficiente sobre el efecto del tenofovir en recién nacidos/lactantes. Por lo tanto, el medicamento no debe usarse durante la lactancia.

Generalmente, a las mujeres infectadas por el VIH y el VHB no se les recomienda amamantar con el fin de evitar la transmisión de la infección por VIH o VHB al niño.

Fertilidad

La cantidad de datos clínicos sobre el efecto de tenofovir disoproxilo fumarato sobre la fertilidad es limitada. Según estudios en animales, no se observó efecto adverso del tenofovir disoproxilo fumarato sobre la fertilidad.

Capacidad para conducir vehículos y operar otros mecanismos.

No se han realizado estudios sobre el efecto sobre la capacidad para conducir vehículos y operar otros mecanismos. Los pacientes deben informarse de que durante el tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato puede presentarse mareo.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento debe iniciarse por un médico con experiencia en el tratamiento del VIH y/o hepatitis B crónica.

Dosificación

Adultos

La dosis recomendada para el tratamiento del VIH o de la hepatitis B crónica es de 1 comprimido una vez al día, administrado por vía oral con alimentos.

Hepatitis B crónica

La duración óptima del tratamiento es desconocida. Los criterios para la interrupción del tratamiento pueden ser:

• El tratamiento de pacientes con antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg) positivo sin cirrosis debe continuar al menos 6-12 meses tras la confirmación de la seroconversión de HBe (desaparición del antígeno del virus de la hepatitis B y del ADN del virus de la hepatitis B con detección de anti-HBe) o hasta la seroconversión de HBs, o hasta la pérdida de eficacia (véase la sección «Precauciones de uso»). Tras la interrupción del tratamiento, se deben realizar controles periódicos de los niveles de ALT y del ADN del virus de la hepatitis B en suero para detectar posibles recaídas tardías de la viremia;
• El tratamiento de pacientes con antígeno del virus de la hepatitis B negativo sin cirrosis debe continuar al menos hasta la seroconversión de HBs o hasta signos de pérdida de eficacia del tratamiento. En caso de tratamiento prolongado que supere los 2 años, se recomienda realizar revisiones periódicas del tratamiento para confirmar que la terapia elegida sigue siendo eficaz para el paciente.

Niños

VIH-1. Para adolescentes de 12 a < 18 años de edad, con peso corporal ≥ 35 kg, la dosis recomendada es de 1 comprimido una vez al día, administrado por vía oral con alimentos (véanse las secciones «Farmacodinamia» y «Reacciones adversas»).

Hepatitis B crónica. Para adolescentes de 12 a < 18 años de edad, con peso corporal ≥ 35 kg, la dosis recomendada es de 1 comprimido una vez al día, administrado por vía oral con alimentos (véanse las secciones «Farmacodinamia» y «Reacciones adversas»). La duración óptima del tratamiento actualmente es desconocida.

Dosis olvidada

Si el paciente olvida tomar la dosis programada y no han transcurrido más de 12 horas desde el momento previsto, debe tomar el medicamento lo antes posible con alimentos y luego continuar con su horario habitual. Si el paciente olvida tomar la dosis y ya han pasado más de 12 horas desde el momento previsto, es decir, si casi es hora de tomar la siguiente dosis, no debe tomar la dosis olvidada, sino continuar con el horario habitual.

Si el paciente vomita dentro de la primera hora tras la ingestión del medicamento, debe tomar otra tableta. Si el vómito ocurre más de una hora después de la ingestión, no es necesario tomar otra tableta.

Grupos de pacientes especiales

Pacientes de edad avanzada. Actualmente no existen datos que permitan hacer recomendaciones sobre la dosificación en pacientes de 65 años o más (véase la sección «Precauciones de uso»).

Insuficiencia renal. El tenofovir se elimina del organismo a través de la orina, por lo que los pacientes con disfunción renal están expuestos a una mayor exposición al tenofovir.

Adultos. Los datos sobre la seguridad y eficacia del uso de tenofovir disoproxilo fumarato en pacientes con alteraciones renales moderadas y graves (ClCr < 50 ml/min) son limitados. No se ha evaluado a largo plazo la seguridad en pacientes con alteraciones renales leves (ClCr 50–80 ml/min). Por esta razón, el tenofovir disoproxilo fumarato debe usarse en pacientes con alteraciones renales solo si el beneficio potencial del tratamiento supera el riesgo. Se recomienda ajustar el intervalo de dosificación en pacientes con ClCr < 50 ml/min, incluyendo aquellos que reciben hemodiálisis.

Alteraciones renales leves (ClCr 50–80 ml/min). Los datos limitados obtenidos en estudios clínicos en pacientes con alteraciones renales leves apoyan el uso de tenofovir disoproxilo fumarato una vez al día.

Alteraciones renales moderadas (ClCr 30–49 ml/min). La administración de 1 comprimido cada 48 horas es posible basándose en la simulación de datos farmacocinéticos de dosis única en sujetos VIH negativos y no infectados por el virus de la hepatitis B, con diversos grados de disfunción renal, incluyendo enfermedad renal terminal que requiere hemodiálisis. Sin embargo, esta dosificación no ha sido confirmada en estudios clínicos. Por ello, se debe controlar cuidadosamente la respuesta clínica al tratamiento y la función renal en estos pacientes (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Precauciones de uso»).

Pacientes con alteraciones renales graves (ClCr < 30 ml/min) y pacientes en hemodiálisis. No puede aplicarse un ajuste de dosis adecuado debido a la falta de comprimidos con otra concentración del principio activo; por lo tanto, no se recomienda el uso del medicamento en este grupo de pacientes. Si no existe un tratamiento alternativo, puede considerarse la administración con intervalos prolongados de la siguiente manera:

• en alteraciones renales graves: 1 comprimido cada 72–96 horas (2 veces por semana);
• en pacientes en hemodiálisis: 1 comprimido cada 7 días tras finalizar la sesión de hemodiálisis*.

* En general, una vez por semana, suponiendo 3 sesiones de hemodiálisis por semana, de aproximadamente 4 horas cada una, o tras 12 horas acumuladas de hemodiálisis.

Estos ajustes de intervalo de dosificación no han sido confirmados en estudios clínicos. La simulación sugiere que un intervalo prolongado de dosificación con comprimidos recubiertos con película no es óptimo y podría provocar mayor toxicidad y, posiblemente, una respuesta inadecuada. Por esta razón, debe controlarse cuidadosamente la respuesta clínica al tratamiento y la función renal (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Precauciones de uso»).

No pueden darse recomendaciones sobre la dosificación para pacientes con ClCr < 10 ml/min que no reciben hemodiálisis.

Infantes. No se recomienda el uso de tenofovir disoproxilo fumarato en niños con alteraciones renales (véase la sección «Precauciones de uso»).

Alteraciones hepáticas. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteraciones hepáticas (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Precauciones de uso»).

Tras la interrupción del tratamiento en pacientes con hepatitis B crónica, con o sin coinfección por VIH, debe observarse cuidadosamente al paciente para detectar signos de empeoramiento del hepatitis (véase la sección «Precauciones de uso»).

Vía de administración

Los comprimidos deben tomarse una vez al día por vía oral con alimentos.

Si los pacientes tienen dificultades para tragar, los comprimidos pueden triturarse y disolverse en aproximadamente 100 ml de agua, jugo de naranja o jugo de uva, y beberse inmediatamente.

Niños.

La seguridad y eficacia del tenofovir disoproxilo fumarato en niños menores de 12 años y con peso corporal < 35 kg no han sido establecidas. No existen datos disponibles.

Sobredosificación.

Síntomas

En caso de sobredosificación, se debe observar al paciente para detectar signos de toxicidad (véase la sección «Reacciones adversas») y, si es necesario, aplicar tratamiento de soporte estándar.

Tratamiento

El tenofovir puede eliminarse mediante hemodiálisis, con un valor mediano de aclaramiento de 134 ml/min. No se ha estudiado la eliminación del tenofovir mediante diálisis peritoneal.

Reacciones adversas.

Resumen del perfil de seguridad

VIH-1 y hepatitis B. Rara vez se han notificado casos de alteraciones de la función renal, insuficiencia renal y casos poco frecuentes de tubulopatía proximal renal (incluido el síndrome de Fanconi), que en ocasiones han conducido a anomalías óseas (rara vez fracturas) en pacientes que recibieron tenofovir disoproxilo fumarato. Se recomienda el control de la función renal en pacientes que toman este medicamento (véase la sección «Instrucciones de uso»).

VIH-1. Se esperan reacciones adversas durante el tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato en combinación con otros medicamentos antirretrovirales aproximadamente en un tercio de los pacientes. Generalmente se trata de eventos gastrointestinales de intensidad leve a moderada. Aproximadamente el 1 % de los pacientes que recibieron tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato interrumpieron el tratamiento debido a eventos gastrointestinales.

No se recomienda la administración concomitante de tenofovir disoproxilo fumarato y didanosina, ya que esto incrementa el riesgo de reacciones adversas (véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»). Rara vez se han notificado casos de pancreatitis y acidosis láctica, algunas veces con desenlace fatal (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Hepatitis B. Se esperan reacciones adversas durante el tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato (principalmente de intensidad leve) en aproximadamente el 25 % de los pacientes. En estudios clínicos con pacientes infectados por el virus de la hepatitis B, la reacción adversa más frecuente con tenofovir disoproxilo fumarato fue la náusea (5,4 %).

Se han notificado casos de empeoramiento grave de la hepatitis en pacientes que recibieron tratamiento, así como en pacientes que interrumpieron el tratamiento para la hepatitis B (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Tabla resumida de reacciones adversas

La evaluación de las reacciones adversas al tenofovir disoproxilo fumarato se basa en datos de seguridad obtenidos durante estudios clínicos y análisis poscomercialización. Todas las reacciones adversas se indican en la tabla 2.

Estudios clínicos de VIH-1. La evaluación de las reacciones adversas basada en estudios clínicos de VIH-1 se fundamenta en los resultados de dos estudios en los que 653 pacientes previamente tratados recibieron tenofovir disoproxilo fumarato (n = 443) o placebo (n = 210) en combinación con otros medicamentos antirretrovirales durante 24 semanas, así como en datos de un estudio controlado comparativo doble ciego en el que 600 pacientes previamente no tratados recibieron 245 mg de tenofovir disoproxilo (como fumarato) (n = 299) o estavudina (n = 301) junto con lamivudina y efavirenz durante 144 semanas.

Estudios clínicos de hepatitis B. La evaluación de las reacciones adversas basada en estudios clínicos de hepatitis B se basa principalmente en los resultados de dos estudios controlados comparativos dobles ciegos en los que 641 pacientes adultos con hepatitis B crónica y enfermedad hepática compensada recibieron 245 mg de tenofovir disoproxilo (como fumarato) diariamente (n = 426) o adefovir dipivoxilo 10 mg diariamente (n = 215) durante 48 semanas. Las reacciones adversas observadas durante 384 semanas de tratamiento continuo correspondieron al perfil de seguridad del tenofovir disoproxilo fumarato. Tras una disminución inicial de aproximadamente 4,9 ml/min (según la fórmula de Cockcroft-Gault) o 3,9 ml/min/1,73 m² (según la fórmula de modificación de la dieta en enfermedad renal [MDRD]) tras las primeras 4 semanas de tratamiento, la tasa anual de disminución de la función renal respecto al valor basal, notificada en pacientes tratados con tenofovir disoproxilo fumarato, fue de 1,41 ml/min por año (según la fórmula de Cockcroft-Gault) y 0,74 ml/min/1,73 m² por año (según la fórmula MDRD).

Pacientes con enfermedad hepática descompensada. El perfil de seguridad del tenofovir disoproxilo fumarato en pacientes con enfermedad hepática descompensada se evaluó durante un estudio doble ciego controlado activo (GS-US-174-0108), en el que pacientes adultos recibieron tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato (n = 45), emtricitabina y tenofovir disoproxilo fumarato (n = 45) o entecavir (n = 22) durante 48 semanas.

En el grupo que recibió tenofovir disoproxilo fumarato, el 7 % de los pacientes interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas, y el 9 % presentaron un aumento confirmado de la creatinina sérica ≥ 0,5 mg/dl o un nivel confirmado de fósforo sérico < 2 mg/dl hasta la semana 48. No hubo diferencias estadísticamente significativas entre el grupo combinado de tenofovir y el grupo de entecavir. A las 168 semanas, la intolerancia fue observada en el 16 % (7 de 45) de los pacientes del grupo que recibió tenofovir disoproxilo fumarato, en el 4 % (2 de 45) del grupo que recibió emtricitabina y tenofovir disoproxilo fumarato y en el 14 % (3 de 22) del grupo que recibió entecavir. Un aumento confirmado de la creatinina sérica ≥ 0,5 mg/dl o un nivel confirmado de fósforo sérico < 2 mg/dl se observó en el 13 % (6 de 45) de los pacientes del grupo que recibió tenofovir disoproxilo fumarato, en el 13 % (6 de 45) del grupo que recibió emtricitabina y tenofovir disoproxilo fumarato y en el 9 % (2 de 22) del grupo que recibió entecavir.

A la semana 168, en esta población de pacientes con enfermedad hepática descompensada, la frecuencia de muertes fue del 13 % (6 de 45) en el grupo que recibió tenofovir disoproxilo fumarato, del 11 % (5 de 45) en el grupo que recibió emtricitabina y tenofovir disoproxilo fumarato y del 14 % (3 de 22) en el grupo que recibió entecavir. La frecuencia de aparición de carcinoma hepatocelular fue del 18 % (8 de 45) en el grupo que recibió tenofovir disoproxilo fumarato, del 7 % (3 de 45) en el grupo que recibió emtricitabina y tenofovir disoproxilo fumarato y del 9 % (2 de 22) en el grupo que recibió entecavir.

Se ha notificado que los pacientes con un puntaje alto según la clasificación de Child-Pugh-Turcotte al inicio tienen un mayor riesgo de desarrollar reacciones adversas graves (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Pacientes con hepatitis B crónica resistentes a lamivudina. No se identificaron nuevas reacciones adversas al tenofovir disoproxilo fumarato en un estudio aleatorizado doble ciego (GS-US-174-0121), en el que 280 pacientes resistentes a lamivudina recibieron tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato (n = 141) o emtricitabina/tenofovir disoproxilo fumarato (n = 139) durante 240 semanas.

Las reacciones adversas con relación potencial (al menos posible) al tratamiento se indican a continuación por clases de órganos y frecuencia. Dentro de cada grupo por frecuencia, los eventos adversos se enumeran en orden decreciente de gravedad. Las reacciones adversas por frecuencia se definen como muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (de ≥ 1/1000 a < 1/100) y raras (de ≥ 1/10 000 a < 1/1000).

Tabla 2. Tabla resumida de reacciones adversas asociadas con el uso de tenofovir disoproxilo fumarato, basada en estudios clínicos y análisis poscomercialización.

1 Una reacción adversa puede ocurrir como consecuencia de una tubulopatía tubular proximal. No se considera que esté causalmente relacionada con el tenofovir disoproxilo fumarato en ausencia de esta enfermedad.

2 La reacción adversa se identificó durante la vigilancia poscomercialización, pero no se observó durante los estudios controlados aleatorizados ni en el programa de acceso ampliado al tenofovir disoproxilo fumarato. La categoría de frecuencia se estableció mediante cálculos estadísticos basados en el número total de pacientes que recibieron tenofovir disoproxilo fumarato en los estudios controlados aleatorizados y en el programa de acceso ampliado (n = 7319).

Descripción de reacciones adversas individuales

VIH-1 y hepatitis B.

Insuficiencia renal. Dado que el medicamento puede provocar alteraciones en la función renal, se recomienda el control de la función renal (ver secciones «Precauciones de uso» y «Resumen del perfil de seguridad»). La tubulopatía tubular proximal generalmente se resolvió o mejoró tras la interrupción del tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato. Sin embargo, en algunos pacientes la disminución en el aclaramiento de creatinina no cesó completamente, a pesar de la interrupción del tenofovir disoproxilo fumarato. Los pacientes con riesgo de alteración de la función renal (por ejemplo, pacientes con factores de riesgo basales de trastornos renales, pacientes con enfermedad por VIH progresiva o pacientes que reciben tratamiento concomitante nefrotóxico) tienen un riesgo aumentado de recuperación incompleta de la función renal, a pesar de la interrupción del tenofovir disoproxilo fumarato (ver sección «Precauciones de uso»).

VIH-1.

Interacción con didanosina. No se recomienda la administración concomitante de tenofovir disoproxilo fumarato y didanosina, ya que esto provoca un aumento del 40-60 % en la exposición sistémica a la didanosina, lo que incrementa el riesgo de reacciones adversas relacionadas con la didanosina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Rara vez se han notificado casos de pancreatitis y acidosis láctica, algunas veces con desenlace fatal.

Alteraciones metabólicas. La masa corporal y los niveles de lípidos y glucosa en sangre pueden aumentar durante la terapia antirretroviral (ver sección «Precauciones de uso»).

Síndrome de reactivación inmune. En pacientes infectados por el VIH con inmunosupresión grave al inicio de la TARV, puede presentarse una reacción inflamatoria a patógenos oportunistas asintomáticos o residuales. También se han notificado enfermedades autoinmunes (como la enfermedad de Graves o hepatitis autoinmune); sin embargo, el tiempo hasta la aparición de la enfermedad fue muy variable y estos fenómenos pueden observarse varios meses después del inicio del tratamiento (ver sección «Precauciones de uso»).

Necrosis ósea. Se han observado casos de necrosis ósea en pacientes con factores de riesgo conocidos, enfermedad por VIH avanzada o exposición prolongada a TARV. La frecuencia de aparición de este fenómeno es desconocida (ver sección «Precauciones de uso»).

Hepatitis B.

Exacerbación de la hepatitis durante el tratamiento. En estudios con pacientes que no habían recibido previamente análogos nucleósidos, el aumento de los niveles de ALT durante el tratamiento, superando 10 veces el límite superior normal y duplicando el nivel basal, se observó en el 2,6 % de los pacientes tratados con tenofovir disoproxilo fumarato. El aumento de ALT tuvo un tiempo medio de aparición de 8 semanas y se corrigió con tratamiento prolongado. En la mayoría de los casos, estos aumentos de ALT se asociaron con una reducción ≥ 2 log10 copias/ml de la carga viral, anterior o coincidente con el aumento de ALT. Durante el tratamiento, se recomienda el control de la función hepática (ver sección «Precauciones de uso»).

Exacerbación de la hepatitis tras la interrupción del tratamiento. Tras la interrupción del tratamiento de la hepatitis B en pacientes infectados por el virus de la hepatitis B, se han observado signos clínicos y de laboratorio de exacerbación de la hepatitis (ver sección «Precauciones de uso»).

Uso en adolescentes

VIH-1.

Las reacciones adversas se evaluaron en un estudio aleatorizado (estudio GS-US-104-0321) con 87 pacientes adolescentes infectados por VIH-1 (de 12 a < 18 años) que recibieron tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato (n = 45) o placebo (n = 42) en combinación con otros medicamentos antirretrovirales durante 48 semanas (ver sección «Farmacodinámica»). Las reacciones adversas observadas en pacientes adolescentes que recibieron tenofovir disoproxilo fumarato fueron similares a las observadas en adultos durante los estudios clínicos con tenofovir disoproxilo fumarato (ver secciones «Farmacodinámica» y «Tabla resumida de reacciones adversas»).

En adolescentes infectados por VIH-1, los valores Z de la DMO observados durante el tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato fueron más bajos que con placebo.

En el estudio GS-US-104-0352, 8 de 89 pacientes pediátricos (9,0 %) que recibieron tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato (durante un promedio de 331 semanas) interrumpieron el tratamiento debido a efectos adversos renales. Cinco pacientes (5,6 %) presentaron resultados de laboratorio compatibles clínicamente con tubulopatía tubular proximal, de los cuales cuatro interrumpieron el tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato. Los valores estimados de la tasa de filtración glomerular (TFG) en siete pacientes estuvieron entre 70 y 90 ml/min/1,73 m². De ellos, tres pacientes presentaron una disminución clínicamente significativa de la TFG estimada, que mejoró tras la interrupción del medicamento.

Hepatitis B crónica.

Las reacciones adversas se evaluaron en un estudio aleatorizado (estudio GS-US-174-0115) con 106 pacientes adolescentes (de 12 a < 18 años) con hepatitis B crónica, que recibieron tratamiento con tenofovir disoproxilo 245 mg (como fumarato) (n = 52) o placebo (n = 54) durante 72 semanas. Las reacciones adversas observadas en pacientes adolescentes que recibieron tenofovir disoproxilo fumarato fueron similares a las observadas en adultos durante los estudios clínicos con tenofovir disoproxilo fumarato (ver secciones «Farmacodinámica» y «Tabla resumida de reacciones adversas»).

Se observó una disminución de la DMO en adolescentes infectados por HBV. El valor Z de la DMO observado en pacientes que recibieron tenofovir disoproxilo fumarato fue comparable al de pacientes que recibieron placebo (ver secciones «Farmacodinámica» y «Precauciones de uso»).

Otros grupos de pacientes especiales

Pacientes de edad avanzada. No se han realizado estudios sobre el efecto del tenofovir disoproxilo fumarato en pacientes de 65 años o más. Los pacientes de edad avanzada son más propensos a tener una función renal reducida, por lo que se debe tener precaución al tratar a esta población con tenofovir disoproxilo fumarato (ver sección «Precauciones de uso»).

Pacientes con insuficiencia renal. Dado que el tenofovir disoproxilo fumarato puede provocar nefrotoxicidad, se recomienda controlar la función renal en pacientes con insuficiencia renal que tomen este medicamento (ver secciones «Farmacocinética», «Precauciones de uso» y «Forma de administración y dosis»). No se recomienda el uso de tenofovir disoproxilo fumarato en niños con alteraciones de la función renal (ver secciones «Precauciones de uso» y «Forma de administración y dosis»).

Si aparecen reacciones adversas, debe consultarse con un médico.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar cualquier caso sospechoso de reacción adversa o falta de eficacia del medicamento al Centro Estatal de Expertos del Ministerio de Salud de Ucrania a través del enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Duración de la validez. 3 años.

Condiciones de almacenamiento. Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 30 °C. Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase. 30 comprimidos recubiertos con película, en frasco con desecante de gel de sílice. Un frasco por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Strides Pharma Sciences Limited.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Nº 36/7, Surgajakkanahalli, Indlavadi Cross, Anekal Taluk, Bangalore, Karnataka 562106, India.