Virkil

INSTRUKCJA dotyczāca stosowania leku VІRKIL (VIRKIL)

Skład:

substancja czynna: tenofoviru disoproxil;

1 tabletka powlekana zawiera 300 mg tenofoviru disoproxil fumaranu, co odpowiada 245 mg tenofoviru disoproxil;

substancje pomocnicze: skrobię prażelatynizowaną, sodową croscarmelozę, laktozę monohydrat, celulozę mikrokryształową, stearynian magnezu, Opadry White (Y-1-7000).

Postać farmaceutyczna. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: okrągłe, dwuwypukłe tabletki powlekane, białego koloru, z tłoczonym oznaczeniem „TDF” po jednej stronie i gładkie po drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Środki przeciwwirusowe do stosowania systemowego. Nukleozydowe i nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy.

Kod ATC J05A F07.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania i efekty farmakodynamiczne

Tenofovir disoproxil fumarian to sól fumaranowa proleku tenofoviru disoproxilu. Tenofovir disoproxil jest wchłaniany i przekształcany w aktywną substancję – tenofovir, który jest analogiem nukleotydu monofosforanu. Następnie tenofovir jest przekształcany w aktywny metabolit – tenofoviru difosforan, co odbywa się za pomocą konstytutywnie eksprymowanych enzymów komórkowych. Tenofoviru difosforan ma wewnątrzkomorowy okres półtrwania 10 godzin w stanie aktywnym oraz 50 godzin w stanie spoczynku w mononuklearnych komórkach krwi obwodowej (peripheral blood mononuclear cells – PBMCs). Tenofoviru difosforan hamuje odwróconą transkryptazę HIV-1 oraz polimerazę HBV poprzez konkurencyjne wiązanie z naturalnym substratem deoksyrybonukleotydu oraz przerwanie łańcucha DNA po przyłączeniu do DNA. Tenofoviru difosforan jest słabym inhibitorem polimeraz komórkowych α, β i γ. W badaniach in vitro tenofovir przy stężeniu do 300 µmol/l nie wpływał również na syntezy mitochondrialnego DNA ani na powstawanie kwasu mlekowego.

Dane dotyczące wirusa HIV.

*Aktywność przeciwwirusowa wobec HIV in vitro. Stężenie tenofoviru niezbędne do 50 % inhibicji (EC50) laboratoryjnego szczepu typu dzikiego HIV-1IIIB wynosi 1–6 µmol/l w liniach komórek limfoidalnych oraz 1,1 µmol/l wobec głównych izolatów podtypu B HIV-1 w PBMCs. Tenofovir jest również aktywny wobec HIV-1 podtypów A, C, D, E, F, G i O oraz wobec HIVBaL w głównych monocytach/makrofagach. Tenofovir wykazuje aktywność in vitro wobec HIV-2 z EC50 wynoszącym 4,9 µmol/l w komórkach MT-4.

Odporność. Szczepy HIV-1 o zmniejszonej wrażliwości na tenofovir oraz mutacja K65R w odwróconej transkryptazie zostały wyselekcjonowane in vitro oraz u niektórych pacjentów. Należy unikać stosowania tenofoviru disoproxilu fumaranianu u pacjentów, którzy wcześniej byli leczeni lekami przeciwwirusowymi, z szczepami posiadającymi mutację K65R (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”). Ponadto, działanie tenofoviru na substytucję K70E w odwróconej transkryptazie HIV-1 prowadzi do niskiego poziomu zmniejszonej wrażliwości na tenofovir.

W badaniach klinicznych u pacjentów, którzy wcześniej byli leczeni, oceniano aktywność przeciwwirusową tenofoviru disoproxilu (fumaranianu) w dawce 245 mg wobec szczepów HIV-1 z opornością na inhibitory nukleozydowe. Uzyskane wyniki wskazują, że pacjenci, u których HIV posiadał 3 lub więcej mutacji związanych z analogiem tymidyny (thymidine-analogue associated mutations – TAMs), w tym mutację M41L lub L210W odwróconej transkryptazy, wykazywali zmniejszoną reakcję na leczenie tenofoviru disoproxilem (w postaci fumaranianu) w dawce 245 mg.

Dane dotyczące wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV).

*Aktywność przeciwwirusowa wobec HBV in vitro. Aktywność przeciwwirusowa in vitro tenofoviru wobec HBV oceniano w linii komórkowej HepG2 2.2.15. Wartości EC50 dla tenofoviru zawierały się w przedziale od 0,14 do 1,5 µmol/l, a wartości CC50 (50 % stężenie cytotoksyczności) > 100 µmol/l.

Odporność. Nie zidentyfikowano żadnych mutacji HBV związanych z opornością na tenofovir disoproxil fumarian. W analizach komórkowych szczepy HBV powodujące mutacje rtV173L, rtL180M i rtM204I/V oraz związane z opornością na lamiwudynę i telbivudynę wykazały wrażliwość na tenofovir, zmieniającą się od 0,7 do 3,4 razy w porównaniu z wrażliwością wirusa typu dzikiego. Szczepy HBV powodujące mutacje rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V i rtM250V, związane z opornością na entecawir, wykazały wrażliwość na tenofovir, zmieniającą się od 0,6 do 6,9 razy w porównaniu z wrażliwością wirusa typu dzikiego. Szczepy HBV powodujące mutacje związane z opornością na adewowir rtA181V i rtN236T wykazały wrażliwość na tenofovir, zmieniającą się od 2,9 do 10 razy w porównaniu z wrażliwością wirusa typu dzikiego. Wirusy posiadające mutację rtA181T pozostały wrażliwe na tenofovir z wartościami EC50 od 1,5 razy w porównaniu z wrażliwością wirusa typu dzikiego.

Skuteczność tenofoviru disoproxilu w przypadku choroby skompensowanej i dekompensowanej została wykazana na podstawie odpowiedzi wirusologicznych, biochemicznych i serologicznych u dorosłych pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B HBeAg-pozycyjnym i HBeAg-negatywnym. Do pacjentów otrzymujących tenofovir disoproxil należeli ci, którzy nie byli wcześniej leczeni, pacjenci, którzy otrzymali terapię lamiwudyną, adefovirowym, dipiwoksylem, jak również pacjenci z mutacjami oporności na lamiwudynę i/lub adefovir dipiwoksył na początku leczenia. Skuteczność wykazano również na podstawie odpowiedzi histologicznych u pacjentów ze skompensowaną chorobą.

W badaniu (GS-US-174-0144) 89 pacjentów HBeAg-negatywnych i -pozytywnych w wieku od 2 do < 12 lat z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B otrzymywało 6,5 mg/kg tenofoviru disoproxilu, maksymalna dawka – 245 mg (n = 60), lub placebo (n = 29) raz dziennie przez 48 tygodni. Podmioty, które wcześniej nie otrzymywały tenofoviru disoproxilu, miały DNA HBV > 105 kopii/ml (~ 4,2 log10 JEDNOSTEK MIĘDZYNARODOWYCH/ml) oraz ALT > 1,5 × górna granica normy (GGN) podczas skriningu. W 48 tygodniu 77 % (46 z 60) pacjentów w grupie leczonej tenofoviru disoproxilem i 7 % (2 z 29) pacjentów w grupie placebo miało DNA HBV < 400 kopii/ml (69 JEDNOSTEK MIĘDZYNARODOWYCH/ml). U 66 % (38 z 58) pacjentów w grupie tenofoviru disoproxilu znormalizowała się wartość ALT w 48 tygodniu w porównaniu z 15 % (4 z 27) w grupie placebo. Dwadzieścia pięć procent (14 z 56) pacjentów w grupie tenofoviru disoproxilu oraz 24 % (7 z 29) pacjentów w grupie placebo osiągnęło serokonwersję HBeAg w 48 tygodniu.

Odpowiedź na leczenie tenofoviru disoproxilem była porównywalna u pacjentów, którzy wcześniej nie byli leczeni, i u pacjentów, którzy byli wcześniej leczeni: odpowiednio 76 % (38/50) i 80 % (8/10) pacjentów.

Odpowiedź na leczenie tenofoviru disoproxilem była również podobna u pacjentów HBeAg-negatywnych i u tych, którzy byli HBeAg-pozycyjnymi na początku: 77 % (43/56) pacjentów HBeAg-pozycyjnych i 75,0 % (3/4) pacjentów HBeAg-negatywnych osiągnęło DNA HBV < 400 kopii/ml (69 JEDNOSTEK MIĘDZYNARODOWYCH/ml) w 48 tygodniu. Ogólnie odpowiedź na leczenie tenofoviru disoproxilem była podobna dla genotypów A, B, C i E [75–100 % podmiotów osiągnęło DNA HBV < 400 kopii/ml (69 JEDNOSTEK MIĘDZYNARODOWYCH/ml) w 48 tygodniu] z niższym poziomem odpowiedzi u osób z infekcją genotypu D (55 %).

Po co najmniej 48 tygodniach ślepego randomizowanego leczenia każdy podmiot mógł przejść na otwarte leczenie tenofoviru disoproxilem do 192 tygodnia. Po 48 tygodniach supresja wirusologiczna była utrzymywana u tych, którzy otrzymywali tenofovir disoproxil w okresie ślepych i otwartych badań (grupa TDF-TDF): 83,3 % (50/60) podmiotów w grupie TDF-TDF miało DNA HBV < 400 kopii/ml (69 JEDNOSTEK MIĘDZYNARODOWYCH/ml) w 192 tygodniu. Wśród podmiotów, którzy w pierwszym okresie otrzymywali placebo, odsetek podmiotów z DNA HBV < 400 kopii/ml gwałtownie wzrósł po leczeniu tenofoviru disoproxilem (grupa PLB-TDF): 62,1 % (18/29) podmiotów w grupie PLB-TDF miało DNA HBV < 400 kopii/ml w 192 tygodniu. Odsetek podmiotów z znormalizowaną wartością ALT w 192 tygodniu w grupach TDF-TDF i PLB-TDF wynosił odpowiednio 79,3 % i 59,3 %. Podobne odsetki podmiotów w grupach TDF-TDF i PLB-TDF (33,9 % i 34,5 % odpowiednio) osiągnęły serokonwersję HBeAg w ciągu 192 tygodni. Żaden z podmiotów z obu grup leczenia nie osiągnął serokonwersji HBsAg w 192 tygodniu. Wartości odpowiedzi na leczenie tenofoviru disoproxilem w 192 tygodniu były utrzymywane dla wszystkich genotypów A, B i C (80–100 %) w grupie TDF-TDF. W 192 tygodniu nadal obserwowano niższy poziom odpowiedzi u podmiotów z infekcją genotypu D (77 %), ale z poprawą w porównaniu z wynikami w 48 tygodniu (55 %).

Farmakokinetyka.

Tenofovir disoproxil fumarian to rozpuszczalny w wodzie ester proleku, który szybko przekształca się in vivo w tenofovir i formaldehyd.

Tenofovir przekształca się wewnątrzkomórkowo w tenofoviru monofosforan i na aktywny składnik – tenofoviru difosforan.

Wchłanianie

Po podaniu doustnym pacjentom zakażonym HIV tenofoviru disoproxilu fumaranian szybko wchłania się i przekształca w tenofovir. Po wielokrotnym stosowaniu tenofoviru disoproxilu fumaranianu z posiłkiem u pacjentów zakażonych HIV średnie (współczynnik zmienności, % [CV, %]) wartości Cmax, AUC0 i Cmin tenofoviru wynosiły odpowiednio 326 (36,6 %) ng/ml, 3324 (41,2 %) ng×godz/ml i 64,4 (39,4 %) ng/ml. Maksymalna stężenie tenofoviru obserwuje się w osoczu w ciągu 1 godziny po podaniu na czczo oraz w ciągu 2 godzin, jeśli podaje się go z posiłkiem. Po doustnym podaniu tenofoviru disoproxilu fumaranianu pacjentom na czczo biodostępność wynosiła około 25 %. Stosowanie tenofoviru disoproxilu fumaranianu z posiłkiem bogatym w tłuszcze zwiększało biodostępność doustną, przy czym wartość AUC tenofoviru zwiększała się o około 40 %, a Cmax – o około 14 %. Po pierwszej dawce tenofoviru disoproxilu fumaranianu podanej po posiłku bogatym w tłuszcze, mediana wartości Cmax w osoczu wynosiła od 213 do 375 ng/ml. Jednak przyjmowanie tenofoviru disoproxilu fumaranianu z lekkim posiłkiem nie miało istotnego wpływu na farmakokinetykę tenofoviru.

Rozkład

Po wewnątrzżylowym podaniu stały objętość rozkładu tenofoviru wynosił około 800 ml/kg. Po doustnym przyjęciu tenofoviru disoproxilu fumaranianu tenofovir rozkłada się do wielu tkanek, przy czym najwyższe stężenia obserwuje się w nerkach, wątrobie i treści jelita (badania przedkliniczne). Wiązanie in vitro tenofoviru z białkami osocza lub surowicy krwi wynosiło mniej niż 0,7 i 7,2 % odpowiednio w zakresie stężeń tenofoviru od 0,01 do 25 µg/ml.

<Biotransformacja

Badania in vitro wykazały, że ani tenofovir disoproxil fumarian, ani tenofovir nie są substratami enzymów CYP450. Ponadto, przy znacznie wyższych (około 300 razy) stężeniach niż te obserwowane in vivo, tenofovir nie hamował metabolizmu leku in vitro pośredniczonego przez jakiejkolwiek z głównych izoform CYP450 człowieka biorących udział w biotransformacji leku (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 lub CYP1A1/2). Tenofovir disoproxil fumarian w stężeniu 100 µmol/l nie wpływał na jakiejkolwiek izoformy CYP450, z wyjątkiem CYP1A1/2, gdzie obserwowano niewielkie (6 %), ale statystycznie istotne zmniejszenie metabolizmu substratu CYP1A1/2. Ze względu na te dane, klinicznie istotne interakcje dotyczące tenofoviru disoproxilu fumaranianu i leków metabolizowanych przez CYP450 są mało prawdopodobne.

Wydalanie

Tenofovir jest głównie wydalany przez nerki zarówno przez filtrację, jak i aktywny układ transportowy kanalików, przy czym po wewnątrzżylowym podaniu około 70–80 % dawki wydalane jest w niezmienionej formie z moczem. Całkowity klirens wynosi około 230 ml/godz/kg (około 300 ml/min); klirens nerkowy – około 160 ml/godz/kg (około 210 ml/min), co przekracza szybkość filtracji kłębuszkowej. Wskazuje to, że sekrecja kanalikowa jest ważnym elementem wydalania tenofoviru. Po doustnym przyjęciu okres półtrwania tenofoviru wynosi od 12 do 18 godzin.

Badaniami ustalono, że drogą aktywnej sekrecji kanalikowej tenofoviru jest przepływ wchodzący do komórki kanalika proksymalnego za pomocą transporterów organicznych jonów człowieka (hOAT) 1 i 3 oraz przepływ wychodzący do moczu za pomocą białka opornego na wiele leków 4 (multidrug resistant protein 4 – MRP 4).

Liniowość/nieliniowość

Wskaźniki farmakokinetyki tenofoviru nie zależały od dawki tenofoviru disoproxilu fumaranianu w zakresie od 75 do 600 mg i nie były wpływowane przez wielokrotne podawanie przy jakimkolwiek poziomie dawki.

Wiek

Badania farmakokinetyczne z udziałem pacjentów starszych (od 65 roku życia) nie były prowadzone.

Płeć

Ograniczone dane farmakokinetyki tenofoviru u kobiet wskazują, że czynnik płci nie ma istotnego wpływu.

Pochodzenie etniczne

Farmakokinetyka w różnych grupach etnicznych nie była specjalnie badana.

Stosowanie u dzieci i młodzieży

HIV-1. Stałe wskaźniki farmakokinetyki tenofoviru oceniano u 8 pacjentów zakażonych HIV w wieku od 12 do < 18 lat z masą ciała ≥ 35 kg. Średnia wartość (± SD) Cmax wynosiła 0,38±0,13 µg/ml, AUCtau – 3,39±1,22 µg×godz/ml. Eksponencja na tenofovir u pacjentów w wieku młodzieńczym, którzy otrzymywali codziennie 245 mg tenofoviru disoproxilu (w postaci fumaranianu), była podobna do eksponencji u dorosłych pacjentów, którzy otrzymywali codziennie 245 mg tenofoviru disoproxilu (w postaci fumaranianu).

Przewlekłe zapalenie wątroby B. Wpływ tenofoviru w stanie stacjonarnym na pacjentów zakażonych HBV (w wieku od 12 do < 18 lat), którzy otrzymali jedną doustną dawkę tenofoviru disoproxilu 245 mg (w postaci fumaranianu), był podobny do takiego u dorosłych, którzy otrzymali jedną doustną dawkę tenofoviru disoproxilu 245 mg (w postaci fumaranianu).

W badaniach farmakologicznych z udziałem dzieci w wieku od 12 lat, w tym dzieci z zaburzeniami funkcji nerek, nie prowadzono badań.

Zaburzenia funkcji nerek

Parametry farmakokinetyki tenofoviru określano po podaniu jednorazowej dawki 245 mg tenofoviru disoproxilu 40 niezakażonym HIV i HBV pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek różnego stopnia, określonymi zgodnie z wyjściowym klirens kreatyniny (CrCl) (normalna funkcja nerek: CrCl > 80 ml/min; łagodne zaburzenia: CrCl 50–79 ml/min; umiarkowane zaburzenia: CrCl 30–49 ml/min, ciężkie zaburzenia: CrCl 10–29 ml/min). W porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek (CrCl > 80 ml/min) średnia ekspozycja (% CV) tenofoviru wzrosła z 2185 (12 %) ng×godz/ml do odpowiednio 3064 (30 %) ng×godz/ml, 6009 (42 %) ng×godz/ml i 15985 (45 %) ng×godz/ml u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek. Oczekuje się, że wydłużenie przedziału między dawkami spowoduje wyższe stężenia szczytowe w osoczu krwi i niższe poziomy Cmin u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek. Kliniczne znaczenie tego nie jest znane.

U pacjentów z nerek w stadium końcowym (ESRD) (CrCl < 10 ml/min), którzy wymagali hemodializy, stężenie tenofoviru między dializami znacznie wzrastało w ciągu 48 godzin, osiągając średnią wartość Cmax 1032 ng/ml i średnią wartość AUC0‑48h 42857 ng×godz/ml.

Zaleca się, aby przedział między dawkami tenofoviru disoproxilu w dawce 245 mg (w postaci fumaranianu) został zmieniony u pacjentów z CrCl < 50 ml/min i u pacjentów, którzy już mają ESRD i wymagają dializy (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Farmakokinetyka tenofoviru u pacjentów poddawanych hemodializie (CrCl < 10 ml/min) oraz u pacjentów z ESRD, których stan jest kontrolowany za pomocą dializy otrzewnowej lub innych form dializy, nie była badana.

Farmakokinetyka tenofoviru u pacjentów pediatrycznych z niewydolnością nerek nie była badana. Brak danych dotyczących zaleceń dawkowania (patrz sekcje „Szczególne wskazania stosowania” i „Sposób stosowania i dawki”).

Zaburzenia funkcji wątroby

Jednorazową dawkę tenofoviru disoproxilu 245 mg podawano niezakażonym HIV i HBV pacjentom z różnym stopniem zaburzeń funkcji wątroby, określonym zgodnie z klasyfikacją Child-Pugh-Turcotte. Parametry farmakokinetyki tenofoviru istotnie się nie zmieniały u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, co wskazuje, że nie ma potrzeby korygowania dawki. Średnie (% CV) wartości Cmax i AUC0-∞ tenofoviru wynosiły odpowiednio 223 (34,8 %) ng/ml i 2050 (50,8 %) ng×godz/ml u osób bez zaburzeń funkcji wątroby, 289 (46,0 %) ng/ml i 2310 (43,5 %) ng×godz/ml u osób z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby oraz 305 (24,8 %) ng/ml i 2740 (44,0 %) ng×godz/ml u osób z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby.

Farmakokinetyka wewnątrzkomórkowa

W niepodzielających się mononuklearnych komórkach krwi obwodowej człowieka okres półtrwania tenofoviru difosforanu wynosi około 50 godzin, podczas gdy w PBMCs stymulowanych fitohemaglutyniną wynosi on około 10 godzin.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Zakażenie HIV-1

Lek stosuje się w leczeniu pacjentów zakażonych HIV-1 w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi.

Lek stosuje się w leczeniu zakażonych HIV-1 nastolatków w wieku od 12 do < 18 roku życia z opornością na inhibitory odwrotnej transkryptazy nukleozydowej (NRTI) lub z toksycznością wykluczającą stosowanie leków pierwszej linii.

Wybór leku w leczeniu pacjentów zakażonych HIV-1, którzy wcześniej leczono lekami przeciwwirusowymi, powinien opierać się na indywidualnych danych testów oporności wirusowej i/lub historii leczenia pacjentów.

Zapalenie wątroby typu B

Lek wskazany jest w leczeniu przewlekłego zapalenia wątroby typu B u dorosłych z:

• chorobą wątroby w kompensacji, z objawami aktywnej replikacji wirusa, trwałym podwyższeniem stężenia alaninotransaminazy (ALT) w surowicy krwi oraz objawami histologicznymi aktywnego stanu zapalnego i/lub fibrozy (patrz sekcja „Farmakodynamika”);
• potwierdzonym zapaleniem wątroby typu B opornym na lamiwudynę (patrz sekcje „Farmakodynamika” i „Działania niepożądane”);
• chorobą wątroby w dekompensacji (patrz sekcje „Farmakodynamika”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Działania niepożądane”).

Lek wskazany jest w leczeniu przewlekłego zapalenia wątroby typu B u nastolatków w wieku od 12 do < 18 roku życia z:

• chorobą wątroby w kompensacji, objawami aktywnego stanu układu immunologicznego, tj. aktywnej replikacji wirusa, trwałym podwyższeniem stężenia ALT w surowicy krwi oraz objawami histologicznymi aktywnego stanu zapalnego i/lub fibrozy (patrz sekcje „Farmakodynamika”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Działania niepożądane”).

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub na którykolwiek z substancji pomocniczych leku.

Wiek dziecięcy poniżej 12 roku życia.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Biorąc pod uwagę wyniki badań in vitro oraz znany szlak eliminacji tenofowiru, można stwierdzić, że ryzyko interakcji pośrednich przez CYP450 pomiędzy tenofowirem a innymi lekami jest niskie.

Nie zaleca się stosowania jednoczesnego. Leku nie należy stosować z innymi lekami zawierającymi tenofowiru disoproxil fumaran lub tenofowiru alafenamid.

Leku nie należy stosować jednoczesnie z adefovirowym dipiwoksyłem.

Didanozyna. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tenofowiru disoproxilu fumaranu z didanozyną (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz tabela 1).

Leki wydalane przez nerki. Ponieważ tenofowir jest głównie wydalany przez nerki, jednoczesne stosowanie tenofowiru disoproxilu fumaranu z lekami, które zmniejszają filtrację nerkową lub konkuruje o aktywną sekrecję kanalikową za pośrednictwem białek transportowych hOAT 1, hOAT 3 lub MRP 4 (np. z cydofowirem), może zwiększać stężenie tenofowiru w surowicy krwi i/lub stężenie współstosowanych leków.

Należy unikać stosowania tenofowiru disoproxilu fumaranu w połączeniu z jednoczesnym lub niedawnym stosowaniem leków nefrotoksycznych. Należą do nich np. aminoglikozydy, amfoterycyna B, foscarnet, gancyklowir, pentamidyna, wancomycyna, cydofowir oraz interleukina-2 (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Biorąc pod uwagę, że tarkolimus może wpływać na funkcję nerek, zaleca się szczególną ostrożność, jeśli stosuje się go razem z tenofowirem disoproxilu fumaranem.

Inne interakcje. Interakcje między tenofowirem disoproxilu fumaranem a innymi lekami przedstawiono w poniższej tabeli 1 (zwiększenie oznaczono „↑”, zmniejszenie – „↓”, brak zmian – „↔”, 2 razy dziennie – „b.i.d.” oraz 1 raz dziennie – „q.d.”).

Tabela 1. Interakcje między tenofowirem disoproxilu fumaranem a innymi lekami

1 Dane uzyskane przy jednoczesnym stosowaniu z ledipaswirem/sofosbuvirem. Kolejne podawanie (po 12 godzinach) dało podobne wyniki.

2 Główny krążący metabolit sofosbuviru.

3 Badanie przeprowadzono z dodatkową dawką voxilapreviru 100 mg w celu osiągnięcia ekspozycji na voxilaprevir, oczekiwanej u pacjentów zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu C.

Badania przeprowadzone z innymi lekami. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych, gdy tеноfoviru disoproxil fumaran był stosowany jednoczesnie z emtrycytabiną, lamiwudyną, indynawirem, efawirenzem, nelfiniwarem, sakinwirowirą (wzmocnioną rytoniwarem), metadonem, rybawiryną, ryfampycyną, takrolimusem oraz hormonalnym środkiem antykoncepcyjnym norgestymatem/etynoestradiolem.

Tenofoviru disoproxil fumaran należy przyjmować z pożywieniem, ponieważ jedzenie zwiększa dostępność biologiczną tenofowiru (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Szczególne zagadnienia dotyczące stosowania.

Ogólne

Przed rozpoczęciem terapii tenofowiru disoproksylu fumaranem należy zaproponować wszystkim pacjentom zakażonym HBV badanie przeciwciał anty-HIV (patrz poniższe sekcje „Zakażenie współistniejące HIV-1 i wirusem hepatopatii B”).

HIV‑1. Ponieważ nie udowodniono, że skuteczne supresja wirusa za pomocą leków przeciwwirusowych znacząco zmniejsza ryzyko przeniesienia infekcji drogą płciową, ryzyko resztkowe nie może być wykluczone. Należy podjąć środki zapobiegające przeniesieniu zgodnie z zaleceniami krajowymi.

Przewlekły wirusowy zapalenie wątroby typu B. Pacjenci powinni być poinformowani, że nie ma dowodów na to, iż tenofowiru disoproksylu fumaran zapobiega ryzyku przeniesienia HBV innym osobom drogą płciową lub przez kontakt z krwią. Należy kontynuować stosowanie odpowiednich środków zapobiegających.

Stosowanie współbieżne z innymi lekami

• Nie należy stosować razem z innymi lekami zawierającymi tenofowiru disoproksylu fumaran lub tenofowiru alafenamid.
• Nie należy stosować jednoczesnego z adefoviru dipiwoksyłem.
• Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tenofowiru disoproksylu fumaranu i didanosyny, ponieważ prowadzi to do 40–60 % wzrostu ekspozycji systemowej na didanosynę, co zwiększa ryzyko powikłań związanych z didanosyną. Zgłaszano rzadkie, czasem śmiertelne przypadki zapalenia trzustki i kwasicy mlecznej. Jednoczesne stosowanie tenofowiru disoproksylu fumaranu i didanosyny w dawce 400 mg na dobę wiązało się ze znacznym spadkiem liczby komórek CD4, prawdopodobnie z powodu interakcji międzukomórkowej zwiększającej fosforylowaną (czyli aktywną) formę didanosyny. Zmniejszona dawka (250 mg) didanosyny podawana razem z tenofowiru disoproksylu fumaranem wiązała się z doniesieniami o wysokiej częstości niepowodzenia leczenia wirusowego w kilku badanych kombinacjach leczenia zakażenia HIV-1.

Terapia trójlekowa z nukleozydami/nukleotydami

Zgłaszano doniesienia o wysokiej częstości niepowodzenia leczenia wirusowego i wczesnego wystąpienia oporności u pacjentów zakażonych HIV, gdy tenofowiru disoproksylu fumaran był stosowany razem z lamiwudyną i abakawirem, a także z lamiwudyną i didanosyną w dawkowaniu jednorazowym dziennie.

Wpływ na nerki i kości u dorosłych

Wpływ na funkcję nerek

Tenofowir jest głównie wydalany przez nerki. W praktyce klinicznej zgłaszano przypadki niewydolności nerek, zaburzeń nerkowych, podwyższonego poziomu kreatyniny, hipofosfatemii oraz bliznowatego uszkodzenia kanalików nerkowych (w tym zespół Fanconi) podczas stosowania tenofowiru disoproksylu fumaranu (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”).

Kontrola funkcji nerek

Zaleca się obliczenie klirensu kreatyniny u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia tenofowiru disoproksylu fumaranem oraz kontrolę funkcji nerek (klirens kreatyniny i poziom fosforanu w surowicy) po 2–4 tygodniach leczenia, po 3 miesiącach leczenia, a następnie co 3–6 miesięcy u pacjentów bez czynników ryzyka zaburzeń funkcji nerek. U pacjentów z podwyższonym ryzykiem zaburzeń funkcji nerek kontrola funkcji nerek powinna odbywać się częściej.

Leczenie chorób nerek

Jeśli poziom fosforanu w surowicy < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) lub klirens kreatyniny spadnie poniżej 50 ml/min, u każdego pacjenta otrzymującego tenofowiru disoproksylu fumaran, należy ponownie ocenić funkcję nerek w ciągu 1 tygodnia, w tym oznaczyć poziom glukozy we krwi, potasu we krwi oraz stężenie glukozy w moczu (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”, bliznowe uszkodzenie kanalików nerkowych). Należy również rozważyć konieczność odstawienia leczenia tenofowiru disoproksylu fumaranem u pacjentów, u których klirens kreatyniny spadnie poniżej 50 ml/min lub poziom fosforanu w surowicy spadnie poniżej 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Przerwanie leczenia należy również rozważyć w przypadku postępującego pogorszenia funkcji nerek, jeśli nie wykryto innej przyczyny.

Stosowanie współbieżne i ryzyko nefrotoksyczności

Należy unikać stosowania tenofowiru disoproksylu fumaranu razem z jednoczesnym lub niedawnym stosowaniem leków nefrotoksycznych (np. aminoglikozydów, amfoterycyny B, foscarnetu, gancyklowiru, pentamidyny, wancomycyny, cydofowiru i interleukiny-2). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tenofowiru disoproksylu fumaranu i leków nefrotoksycznych, należy kontrolować funkcję nerek co tydzień.

Zgłoszono przypadki ostrej niewydolności nerek po rozpoczęciu przyjmowania wysokich dawek niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) lub kilku NLPZ u pacjentów przyjmujących tenofowiru disoproksylu fumaran oraz u pacjentów z czynnikami ryzyka zaburzeń funkcji nerek. W przypadku współistniejącego przyjmowania leku z NLPZ należy odpowiednio kontrolować funkcję nerek.

Wyższe ryzyko niewydolności nerek odnotowano u pacjentów przyjmujących tenofowiru disoproksylu fumaran w połączeniu z inhibitorami proteazy wzmocnionymi rytonawirem lub kobicystatem. Należy dokładnie monitorować funkcję nerek u tych pacjentów (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). U pacjentów z czynnikami ryzyka zaburzeń funkcji nerek należy dokładnie ocenić współistniejące przyjmowanie tenofowiru disoproksylu fumaranu z wzmocnionym inhibitorem proteazy.

Nie przeprowadzono ocen klinicznych tenofowiru disoproksylu fumaranu u pacjentów przyjmujących leki wydalane tym samym drogą – przez nerki, w tym białka transporterów organicznych anionów człowieka (human organic anion transporter – hOAT) 1 i 3 lub MRP 4 (np. cydofowir – znany lek nefrotoksyczny). Te białka transporterów nerkowych mogą być przyczyną sekrecji kanalikowej i częściowego wydalania z moczem tenofowiru i cydofowiru. Dlatego farmakokinetyka leków wydalanych tym samym drogą nerkową, w tym białek transporterów hOAT 1 i 3 lub MRP 4, może się zmieniać przy jednoczesnym podawaniu. Jeśli nie ma pilnej potrzeby, jednoczesne stosowanie leków wydalanych tym samym drogą nerkową nie jest zalecane. Jeśli nie można uniknąć takiego stosowania, należy kontrolować funkcję nerek co tydzień (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Zaburzenia funkcji nerek

Bezpieczeństwo stosowania tenofowiru disoproksylu fumaranu u dorosłych pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (CrCl < 80 ml/min) badano w bardzo ograniczonym stopniu.

Dorośli pacjenci z CrCl < 50 ml/min, w tym pacjenci poddawani hemodializie

Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania tenofowiru disoproksylu fumaranu u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek są ograniczone. Dlatego tenofowiru disoproksylu fumaran należy stosować tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść z leczenia przeważa potencjalne ryzyka. Stosowanie tenofowiru disoproksylu fumaranu nie jest zalecane u pacjentów z ostrą niewydolnością nerek (CrCl < 30 ml/min) i pacjentów wymagających hemodializy. Jeśli nie ma alternatywy leczenia, należy dostosować interwał dawkowania i dokładnie monitorować funkcję nerek (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Sposób stosowania i dawki”).

Wpływ na kości

U pacjentów zakażonych HIV w trakcie 144-tygodniowego kontrolowanego badania klinicznego, w którym porównywano działanie tenofowiru disoproksylu fumaranu z stavudyliną w połączeniu z lamiwudyną i efawirenzem u pacjentów wcześniej nie przyjmujących leków przeciwwirusowych, w obu grupach eksperymentalnych zaobserwowano niewielki spadek gęstości mineralnej kości (BMD) w kości udowej i kręgosłupie. Po 144 tygodniach spadek BMD kręgosłupa i zmiany biomarkerów kości były istotnie większe w grupie otrzymującej tenofowiru disoproksylu fumaran. Spadki BMD kości udowej były istotnie większe w tej grupie do 96 tygodnia. Jednak po 144 tygodniach badania nie zaobserwowano zwiększonego ryzyka złamań ani dowodów klinicznie istotnych odchyleń od normy stanu kości.

W innych badaniach (prospektywnych i krzyżowych) największe spadki BMD obserwowano u pacjentów przyjmujących tenofowiru disoproksylu fumaran jako część schematu leczenia zawierającego wzmocniony inhibitor proteazy. Należy rozważyć alternatywne schematy leczenia u pacjentów z osteoporozą, którzy mają wysokie ryzyko złamań.

Anomalie kostne (rzadko stanowiące bezpośrednią przyczynę złamań) mogą być związane z bliznowym uszkodzeniem kanalików nerkowych (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”). W przypadku podejrzenia anomalii kostnych należy uzyskać odpowiednie konsultacje.

Wpływ na nerki i kości w populacji pediatrycznej

Istnieją niepewności związane z długoterminowymi skutkami toksyczności nerek i kości. Ponadto nie można w pełni potwierdzić odwracalności nefrotoksyczności. Dlatego zaleca się podejście multidyscyplinarne, aby odpowiednio ocenić indywidualnie stosunek korzyści do ryzyka leczenia, podjąć decyzję o odpowiednim monitorowaniu podczas leczenia (w tym decyzję o przerwaniu leczenia), a także rozważyć konieczność stosowania suplementów diety.

Wpływ na nerki

W trakcie badań klinicznych u dzieci zakażonych HIV w wieku od 2 do < 12 lat zgłaszano reakcje niepożądane ze strony nerek związane z bliznowym uszkodzeniem kanalików nerkowych (patrz sekcje „Szczególne zagadnienia dotyczące stosowania” i „Farmakodynamika”).

Monitorowanie funkcji nerek

Monitorowanie funkcji nerek

Funkcję nerek (klirens kreatyniny surowicy i fosforanu) należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia, a także monitorować podczas leczenia, tak jak u dorosłych (patrz powyżej).

Leczenie zaburzeń funkcji nerek

Jeśli poziom fosforanu w surowicy potwierdzony jest na poziomie < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) u każdego pacjenta pediatrycznego przyjmującego tenofowiru disoproksylu fumaran, funkcję nerek należy sprawdzić w ciągu jednego tygodnia, w tym oznaczyć poziom glukozy we krwi, potasu we krwi i stężenie glukozy w moczu (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”, bliznowe uszkodzenie kanalików nerkowych). W przypadku podejrzenia lub wykrycia anomalii nerek należy skonsultować się z nefrologiem w celu rozważenia możliwości przerwania leczenia tenofowiru disoproksylu fumaranem. Przerwanie leczenia tenofowiru disoproksylu fumaranem należy również rozważyć w przypadku postępującego pogorszenia funkcji nerek, jeśli nie wykryto innej przyczyny.

Stosowanie współbieżne i ryzyko rozwoju nefrotoksyczności

Zobacz powyższe zalecenia dla dorosłych.

Niewydolność nerek

Stosowanie tenofowiru disoproksylu fumaranu nie jest zalecane u dzieci z niewydolnością nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”), dlatego nie należy przepisywać leczenia tenofowiru disoproksylu fumaranem tym pacjentom pediatrycznym. U dzieci, u których rozwija się niewydolność nerek podczas terapii tenofowiru disoproksylu fumaranem, leczenie należy przerwać.

Wpływ na kości

Lek może powodować zmniejszenie BMD. Wpływ zmian BMD związanych z przyjmowaniem tenofowiru disoproksylu fumaranu na długoterminowe zdrowie kości i przyszłe ryzyko złamań jest obecnie nieznany (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Jeśli u dzieci wykryto lub podejrzewa się anomalie kości, należy skonsultować się z endokrynologiem i/lub nefrologiem.

Choroby wątroby

Dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku u pacjentów z przeszczepioną wątrobą są bardzo ograniczone.

Dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności przyjmowania tenofowiru disoproksylu fumaranu u pacjentów zakażonych wirusem hepatopatii B z chorobą wątroby w stadium dekompensowanym i punktacją > 9 według klasyfikacji Child-Pugh-Turcotte są ograniczone. Pacjenci ci mają wyższe ryzyko ciężkich reakcji niepożądanych ze strony wątroby i nerek. Dlatego u tej grupy pacjentów należy dokładniej monitorować parametry hepatobilinarne i nerkowe.

Zaostrzenie zapalenia wątroby

Zaostrzenie podczas leczenia. Samorzutne zaostrzenia przewlekłego zapalenia wątroby typu B są stosunkowo częste i charakteryzują się tymczasowym wzrostem poziomu ALAT w surowicy. Po rozpoczęciu leczenia przeciwwirusowego u niektórych pacjentów poziom ALAT w surowicy może wzrosnąć (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”). U pacjentów z chorobą wątroby w stadium kompensowanym te wzrosty poziomu ALAT w surowicy zazwyczaj nie towarzyszy wzrost stężenia bilirubiny w surowicy ani dekompenzacja wątroby. Pacjenci z marskością wątroby mają zwiększone ryzyko dekompenzacji wątroby po zaostrzeniu zapalenia wątroby, dlatego należy ich dokładnie obserwować podczas leczenia.

Zaostrzenie po przerwaniu leczenia. Zgłaszano również ostry atak zapalenia wątroby u pacjentów, którzy przerwali leczenie wirusa hepatopatii B. Zaostrzenia po leczeniu są zazwyczaj związane ze wzrostem DNA HBV, większość z nich jest samoograniczająca się. Jednak zgłaszano ciężkie zaostrzenia, w tym przypadki śmiertelne. W ciągu 6 miesięcy po przerwaniu leczenia wirusa hepatopatii B należy co miesiąc kontrolować funkcję wątroby za pomocą wskaźników klinicznych i laboratoryjnych. W razie potrzeby możliwe jest wznowienie leczenia wirusa hepatopatii B. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością wątroby przerwanie leczenia nie jest zalecane, ponieważ zaostrzenie zapalenia wątroby po leczeniu może prowadzić do dekompenzacji wątroby.

U pacjentów z chorobą wątroby w stadium dekompensowanym zaostrzenia zapalenia wątroby są szczególnie poważne, a czasem śmiertelne.

Zakażenie współistniejące wirusem hepatopatii C lub D. Brak danych dotyczących skuteczności stosowania tenofowiru u pacjentów zakażonych współistniejącym wirusem hepatopatii C lub D.

Zakażenie współistniejące HIV-1 i wirusem hepatopatii B. Z powodu ryzyka rozwoju oporności HIV lek tenofowiru disoproksylu fumaran należy stosować u pacjentów zakażonych współistniejącym HIV/HBV tylko jako część odpowiedniego skojarzonego schematu terapii przeciwwirusowej. Pacjenci, u których wcześniej występowały zaburzenia funkcji wątroby, w tym przewlekłe zapalenie wątroby, mają zwiększoną częstość zaburzeń funkcji wątroby podczas skojarzonej terapii przeciwwirusowej (KAART), i należy ich obserwować zgodnie ze standardową praktyką. Jeśli u tych pacjentów wystąpią dowody pogorszenia przebiegu choroby wątroby, należy rozważyć konieczność przerwania leczenia lub odstawienia leczenia. Należy jednak zauważyć, że wzrost poziomu ALAT może być częścią procesu eliminacji wirusa hepatopatii B podczas leczenia tenofowirem (patrz powyżej „Zaostrzenie zapalenia wątroby”).

Stosowanie z określonymi lekami przeciwwirusowymi przeciwko wirusowi hepatopatii C

Podczas stosowania tenofowiru disoproksylu fumaranu z ledipaswir/em/sofosbuwir/em, sofosbuwir/em/velpataswir/em lub sofosbuwir/em/velpataswir/em/woxylaprewir/em obserwuje się wzrost stężenia tenofowiru w osoczu, szczególnie gdy stosuje się razem ze schematem leczenia HIV zawierającym tenofowiru disoproksylu fumaran i wzmacniacz farmakokinetyczny (rytonawir lub kobicystat). Bezpieczeństwo stosowania tenofowiru disoproksylu fumaranu z ledipaswir/em/sofosbuwir/em, sofosbuwir/em/velpataswir/em lub sofosbuwir/em/velpataswir/em/woxylaprewir/em oraz wzmacniaczem farmakokinetycznym nie jest ustalone. Należy wziąć pod uwagę potencjalne ryzyka i korzyści związane z jednoczesnym stosowaniem ledipaswiru/sofosbuwiru, sofosbuwiru/velpataswiru lub sofosbuwiru/velpataswiru/woxylaprewiru z tenofowiru disoproksylu fumaranem, przepisywanym w połączeniu ze stymulowanym inhibitorem proteazy HIV (np. atazanawir/em lub darunawir/em), szczególnie u pacjentów z podwyższonym ryzykiem zaburzeń funkcji nerek. Pacjentów przyjmujących ledipaswir/sofosbuwir, sofosbuwir/velpataswir lub sofosbuwir/velpataswir/woxylaprewir razem z tenofowiru disoproksylu fumaranem w połączeniu ze stymulowanym inhibitorem proteazy HIV należy kontrolować pod kątem wystąpienia reakcji niepożądanych związanych z tenofowiru disoproksylu fumaranem.

Parametry masy ciała i metabolizmu

Podczas terapii przeciwwirusowej u pacjentów można obserwować przyrost masy ciała oraz poziomu lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane zarówno z terapią, jak i ze stylem życia. W odniesieniu do lipidów istnieją dowody wpływu leczenia w niektórych przypadkach, podczas gdy w odniesieniu do przyrostu masy ciała nie ma istotnych dowodów dotyczących tego dla żadnego konkretnego leczenia. Kontrola poziomu lipidów i glukozy we krwi odbywa się zgodnie z ustalonymi zaleceniami dotyczącymi leczenia HIV. Zaburzenia lipidowe należy klinicznie regulować.

Uszkodzenie funkcji mitochondriów po ekspozycji in utero

Analogi nukleozydów i nukleotydów powodują uszkodzenie mitochondriów różnego stopnia, spowodowane przez stavudylinę, didanosynę i zidowudynę. Zgłaszano przypadki dysfunkcji mitochondriów u dzieci zakażonych HIV, które były narażone na działanie analogów nukleozydów in utero i/lub w okresie poporodowym. Dotyczy to głównie schematów leczenia zawierających zidowudynę. Głównymi zgłaszanymi reakcjami niepożądanymi były zaburzenia hematologiczne (anemia, neutropenia) i zaburzenia metaboliczne (hiperlaktatemia, hiperlipazemia). Te zjawiska były często krótkotrwałe. Rzadko zgłaszano późniejsze wystąpienie niektórych zaburzeń neurologicznych (nadciśnienie, drgawki, nietypowe zachowanie). Obecnie nie wiadomo, czy takie zaburzenia neurologiczne są tymczasowe czy trwałe. Takie wyniki należy wziąć pod uwagę u każdej dziecka, które było narażone na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, które są związane z poważnymi klinicznymi zaburzeniami nieznanej etiologii, szczególnie neurologicznymi, in utero. Te wyniki nie wpływają na obecne krajowe zalecenia dotyczące stosowania leczenia przeciwwirusowego u ciężarnych kobiet w celu zapobiegania piontowej transmisji HIV.

Zespół reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności w momencie rozpoczęcia KAART może wystąpić zapalna reakcja na bezobjawowe lub pozostałe patogeny oportunistyczne, co może być przyczyną ciężkich stanów klinicznych lub nasilenia objawów. Typowe reakcje obserwowano w pierwszych kilku tygodniach lub miesiącach od rozpoczęcia KAART. Odpowiednimi przykładami są zakażenie wirusem cytomegalii, ogólnikowe i/lub ogniskowe zakażenia mikobakteriami oraz zapalenie płuc Pneumocystis jirovecii. Należy ocenić wszelkie objawy zapalne i w razie potrzeby zastosować leczenie.

Zgłaszano również o autoimmunologiczne choroby (takie jak choroba Gravesa lub autoimmunologiczne zapalenie wątroby), które rozwijają się w warunkach reaktywacji immunologicznej; jednak czas od początku leczenia do wystąpienia choroby był bardzo zróżnicowany, i te zjawiska mogą występować po wielu miesiącach od rozpoczęcia leczenia.

Osteonekroza

Chociaż etiologia jest uważana za wieloczynnikową (w tym stosowanie kortykosteroidów, spożywanie alkoholu, ciężkie osłabienie odporności, wysokie wartości wskaźnika masy ciała), przypadki osteonekrozy obserwowano szczególnie u pacjentów z zaawansowanym zakażeniem HIV i/lub długotrwałym wpływem KAART. Pacjenci powinni skonsultować się z lekarzem, jeśli odczuwają ból stawów, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.

Pacjenci w wieku podeszłym

Stosowanie tenofowiru disoproksylu nie badano u pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Pacjenci w wieku podeszłym często mają obniżoną funkcję nerek, dlatego należy zachować ostrożność przy przepisywaniu tenofowiru disoproksylu fumaranu tym pacjentom.

Lek zawiera monohydrat laktozy, dlatego pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi problemami, takimi jak nietolerancja galaktozy, niedobór laktazy Lapp lub zaburzenia wchłaniania glukozy-galaktozy, nie powinni przyjmować tego leku.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Duża ilość danych dotyczących stosowania leku u ciężarnych (ponad 1000 ukończonych ciąż) wskazuje na brak wad rozwojowych lub toksyczności dla embrionu/noworodka związanej z tenofowiru disoproksylu fumaranem. Wyniki badań na zwierzętach nie wykazały toksycznego wpływu na funkcję rozrodczą. Stosowanie tenofowiru disoproksylu fumaranu jest możliwe w czasie ciąży, jeśli jest to konieczne.

Okres karmienia piersią

Stwierdzono, że tenofowir przenika do mleka kobiecego. Brakuje wystarczającej ilości informacji dotyczących wpływu tenofowiru na noworodków/dzieci. Dlatego lek nie powinien być stosowany w czasie karmienia piersią.

Ogólnie rzecz biorąc, kobietom zakażonym HIV i HBV nie zaleca się karmienia piersią w celu uniknięcia przeniesienia infekcji HIV lub HBV na dziecko.

Plodność

Ilość danych klinicznych dotyczących wpływu tenofowiru disoproksylu fumaranu na płodność jest ograniczona. Wyniki badań na zwierzętach nie wykazały niekorzystnego wpływu stosowania tenofowiru disoproksylu fumaranu na płodność.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi urządzeniami.

Nie przeprowadzono badań wpływu na zdolność prowadzenia samochodu i pracy z innymi urządzeniami. Pacjentów należy poinformować, że podczas leczenia tenofowiru disoproksylu fumaranem może wystąpić zawroty głowy.

Sposób stosowania i dawki.

Leczenie powinien rozpoczynać lekarz posiadający doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV i/lub przewlekłego zapalenia wątroby typu B.

Dawkowanie

Dorośli

Zalecana dawka w leczeniu HIV lub przewlekłego zapalenia wątroby typu B to 1 tabletka 1 raz dziennie, podawana doustnie z posiłkiem.

Przewlekłe zapalenie wątroby typu B

Optymalny czas trwania leczenia nie jest znany. Warunki zakończenia leczenia mogą obejmować:

• leczenie pacjentów z antygenem wirusa zapalenia wątroby typu B (HBeAg) pozytywnym bez marskości powinno trwać co najmniej 6–12 miesięcy po potwierdzeniu serokonwersji HBe (zniknięcie antygenu wirusa zapalenia wątroby typu B i DNA wirusa zapalenia wątroby typu B oraz pojawienie się anty-HBe) lub do serokonwersji HBs, lub do utraty skuteczności (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). Po zakończeniu leczenia należy regularnie kontrolować poziomy ALAT i DNA wirusa zapalenia wątroby typu B w surowicy krwi w celu wykrycia ewentualnych późnych nawrotów wirusemii;
• leczenie pacjentów z antygenem wirusa zapalenia wątroby typu B negatywnym bez marskości powinno trwać co najmniej do serokonwersji HBs lub do pojawienia się objawów utraty skuteczności leczenia. W przypadku przedłużonego leczenia trwającego dłużej niż 2 lata zaleca się regularne ponowne ocenianie leczenia w celu potwierdzenia, że wybrana terapia nadal jest skuteczna dla pacjenta.

Dzieci

HIV-1. Dla nastolatków w wieku od 12 do < 18 lat, o masie ciała ≥ 35 kg, zalecana dawka to 1 tabletka 1 raz dziennie, podawana doustnie z posiłkiem (patrz sekcje „Farmakodynamika” i „Działania niepożądane”).

Przewlekłe zapalenie wątroby typu B. Dla nastolatków w wieku od 12 do < 18 lat, o masie ciała ≥ 35 kg, zalecana dawka to 1 tabletka 1 raz dziennie, podawana doustnie z posiłkiem (patrz sekcje „Farmakodynamika” i „Działania niepożądane”). Optymalny czas trwania leczenia nie jest obecnie znany.

Pominięta dawka

Jeśli pacjent przegapił przyjęcie kolejnej dawki leku i od właściwego czasu przyjęcia nie minęło 12 godzin, pacjent powinien jak najszybciej przyjąć lek z posiłkiem, a następnie kontynuować przyjmowanie leku zgodnie z normalnym harmonogramem. Jeśli pacjent przegapił przyjęcie kolejnej dawki leku i od właściwego czasu przyjęcia minęło więcej niż 12 godzin, czyli niemal nadszedł czas przyjęcia następnej dawki, pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki, a leczenie należy kontynuować zgodnie z harmonogramem.

Jeśli u pacjenta wystąpiło wymiotowanie w ciągu 1 godziny po przyjęciu leku, powinien on przyjąć kolejną tabletę. Jeśli wymiotowanie wystąpiło u pacjenta więcej niż 1 godzinę po przyjęciu leku, nie ma potrzeby przyjmowania kolejnej tabletki.

Osobliwe grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku. Obecnie nie ma danych, na podstawie których można by udzielić zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów w wieku ≥ 65 lat (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Niewydolność nerek. Tenofovir jest wydalany z organizmu z moczem, dlatego pacjenci z zaburzeniami czynności nerek są narażeni na zwiększone działanie tenofoviru.

Dorośli. Dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności stosowania tenofoviru disoproxilu fumaranu u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl < 50 ml/min) są ograniczone. Ocena parametrów bezpieczeństwa w przypadku łagodnych zaburzeń czynności nerek (CrCl 50–80 ml/min) w długoterminowej perspektywie nie była przeprowadzana. Z tego powodu tenofovir disoproxil fumaran powinien być stosowany u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek tylko wtedy, gdy potencjalna korzyść z leczenia przewyższa ryzyko. Korekta interwału dawkowania jest zalecana u pacjentów z CrCl < 50 ml/min, w tym u pacjentów poddawanych hemodializie.

Łagodne zaburzenia czynności nerek (CrCl 50–80 ml/min). Ograniczone dane uzyskane w wyniku badań klinicznych u pacjentów z niewielkimi zaburzeniami czynności nerek wskazują na możliwość stosowania tenofoviru disoproxilu fumaranu 1 raz dziennie.

Umiarkowane zaburzenia czynności nerek (CrCl 30–49 ml/min). Przyjmowanie 1 tabletki leku co 48 godzin może być możliwe na podstawie modelowania danych farmakokinetycznych dawki pojedynczej u pacjentów niezakażonych HIV i niezainfekowanych wirusem zapalenia wątroby typu B, z różnym stopniem zaburzeń czynności nerek, w tym w końcowym stadium niewydolności nerek wymagającej hemodializy, jednak takie dawkowanie nie zostało potwierdzone w badaniach klinicznych. Z tego powodu należy dokładnie monitorować odpowiedź kliniczną na leczenie oraz czynność nerek u tych pacjentów (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl <30 ml/min) i pacjenci poddawani hemodializie. Odpowiednia korekta dawki nie może być zastosowana ze względu na brak tabletów o innym stężeniu substancji czynnej, dlatego stosowanie leku u pacjentów z tej grupy nie jest zalecane. Jeśli brak dostępnych alternatyw terapeutycznych, można zastosować przedłużone interwały podawania w następujący sposób:

• w przypadku ciężkich zaburzeń czynności nerek: 1 tabletka co 72–96 godzin (2 razy w tygodniu);
• pacjentom poddawanym hemodializie: 1 tabletka co 7 dni po zakończeniu sesji hemodializy*.

* Ogólnie, przyjmowanie 1 raz w tygodniu, zakładając 3 sesje hemodializy tygodniowo, trwające około 4 godziny każda, lub po 12 godzinach kumulatywnej hemodializy.

Wskazane korekty interwału dawkowania nie zostały potwierdzone w badaniach klinicznych. Modelowanie wskazuje, że przedłużony interwał dawkowania leku w tabletach o powłoce filmowej nie jest optymalny i może prowadzić do zwiększonej toksyczności oraz potencjalnie niewystarczającej odpowiedzi. Z tego powodu należy monitorować odpowiedź kliniczną na leczenie oraz czynność nerek (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Nie można udzielić zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów, którzy nie są poddawani hemodializie, z CrCl < 10 ml/min.

Dzieci. Stosowanie tenofoviru disoproxilu fumaranu nie jest zalecane u dzieci z zaburzeniami czynności nerek (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Zaburzenia czynności wątroby. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie ma potrzeby korekty dawki (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Po zakończeniu przyjmowania leku u pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B, zakażonych HIV lub bez, należy dokładnie monitorować stan pacjentów w celu wykrycia objawów nasilenia zapalenia wątroby (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Sposób stosowania

Tabletki należy przyjmować 1 raz dziennie doustnie, z posiłkiem.

Jeśli pacjenci mają trudności z połykaniem, tabletki można rozdrobnić i rozpuścić w około 100 ml wody, soku pomarańczowego lub winogronowego, a następnie od razu wypić.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania tenofoviru disoproxilu fumaranu u dzieci w wieku poniżej 12 lat i o masie ciała < 35 kg nie zostały ustalone. Brak danych.

Przedawkowanie.

Objawy

W przypadku przedawkowania należy obserwować pacjenta w celu wykrycia objawów toksyczności (patrz sekcja „Działania niepożądane”), w razie potrzeby należy stosować standardowe leczenie wspomagające.

Leczenie

Tenofovir może być usuwany za pomocą hemodializy, medianowa wartość klirensu tenofoviru wynosi 134 ml/min. Usunięcie tenofoviru za pomocą dializy opłucnowej nie zostało zbadane.

Efekty uboczne.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

HIV-1 i zapalenie wątroby typu B. Rzadko opisywano przypadki zaburzeń funkcji nerek, niewydolności nerek oraz nieczęste przypadki proksymalnej nerczycyjnej tubulopatii (w tym zespół Fanconiego), które czasem prowadziły do nieprawidłowości kości (rzadko – do złamania) u pacjentów przyjmujących tenofoviru disoproxil fumarian. U pacjentów przyjmujących lek zaleca się kontrolę funkcji nerek (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

HIV-1. Efekty uboczne podczas leczenia tenofoviru disoproxil fumarianem w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi HIV mogą występować u około jednej trzeciej pacjentów. Zazwyczaj są to objawy ze strony przewodu pokarmowego o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu. U około 1% pacjentów leczonych tenofoviru disoproxil fumarianem leczenie zostało przerwane z powodu objawów ze strony przewodu pokarmowego.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tenofoviru disoproxil fumarianu i didanosyny, ponieważ może to prowadzić do zwiększenia ryzyka efektów ubocznych (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Rzadko opisywano przypadki zapalenia trzustki i kwasicy mlekowej, czasem zakończone śmiercią (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zapalenie wątroby typu B. Efekty uboczne podczas leczenia tenofoviru disoproxil fumarianem (zazwyczaj nieznaczne) mogą występować u około 25% pacjentów. W badaniach klinicznych u pacjentów zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B najczęstszym efektem ubocznym po zastosowaniu tenofoviru disoproxil fumarianu była nudności (5,4%).

Opisywano przypadki silnego nasilenia zapalenia wątroby u pacjentów poddawanych leczeniu, a także u pacjentów, którzy przerwali leczenie zapalenia wątroby typu B (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Podsumowana tabela efektów ubocznych

Ocena efektów ubocznych po zastosowaniu tenofoviru disoproxil fumarianu oparta jest na danych dotyczących bezpieczeństwa uzyskanych w trakcie badań klinicznych i analizy po wprowadzeniu na rynek. Wszystkie efekty uboczne wymieniono w tabeli 2.

Badania kliniczne HIV-1. Ocena efektów ubocznych na podstawie badań klinicznych HIV-1 oparta jest na wynikach dwóch badań, w których 653 pacjentów wcześniej leczonych przyjmowało tenofoviru disoproxil fumarian (n = 443) lub placebo (n = 210) w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi HIV przez 24 tygodnie, oraz na danych z podwójnie ślepego, porównawczego, kontrolowanego badania, w którym 600 pacjentów wcześniej nieleczonych przyjmowało 245 mg tenofoviru disoproxil (w postaci fumarianu) (n = 299) lub stavudyne (n = 301) w połączeniu z lamiwudyną i efawirenzem przez 144 tygodnie.

Badania kliniczne zapalenia wątroby typu B. Ocena efektów ubocznych na podstawie badań klinicznych zapalenia wątroby typu B oparta jest głównie na wynikach dwóch podwójnie ślepych, porównawczych, kontrolowanych badań, w których 641 dorosłych pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B i skompensowanym stanem choroby wątroby otrzymywało 245 mg tenofoviru disoproxil (w postaci fumarianu) dziennie (n = 426) lub adfoviru dipiwoksył 10 mg dziennie (n = 215) przez 48 tygodni. Efekty uboczne obserwowane w trakcie 384-tygodniowego ciągłego leczenia odpowiadały profilowi bezpieczeństwa tenofoviru disoproxil fumarianu. Po wstępnym spadku o około 4,9 ml/min (według równania Cockcrofta-Gaulta) lub 3,9 ml/min/1,73 m² (według równania modyfikacji diety w chorobach nerek [MDRD]) po pierwszych 4 tygodniach leczenia, roczna wartość spadku funkcji nerek w porównaniu do stanu wyjściowego u pacjentów leczonych tenofoviru disoproxil fumarianem wynosiła 1,41 ml/min/rok (według równania Cockcrofta-Gaulta) i 0,74 ml/min/1,73 m²/rok (według równania MDRD).

Pacjenci z dekompenzowaną chorobą wątroby. Profil bezpieczeństwa tenofoviru disoproxil fumarianu u pacjentów z dekompenzowaną chorobą wątroby oceniano w trakcie podwójnie ślepego, aktywnie kontrolowanego badania (GS-US-174-0108), w którym dorośli pacjenci otrzymywali leczenie tenofoviru disoproxil fumarianem (n = 45), lub emtrycytabiną i tenofoviru disoproxil fumarianem (n = 45), lub entekawirem (n = 22) przez 48 tygodni.

W grupie leczonej tenofoviru disoproxil fumarianem u 7% pacjentów leczenie zostało przerwane z powodu efektów ubocznych, a u 9% pacjentów zaobserwowano potwierdzone podwyższenie stężenia kreatyniny w surowicy ≥ 0,5 mg/dl lub potwierdzony poziom fosforanu w surowicy < 2 mg/dl do 48 tygodnia. Różnica statystycznie istotna między grupą leczoną kombinacją tenofoviru a grupą leczoną entekawirem nie występowała. Po 168 tygodniach nieprzeciężenie leku zaobserwowano u 16% (7 na 45) pacjentów w grupie leczonej tenofoviru disoproxil fumarianem, u 4% (2 na 45) pacjentów w grupie leczonej emtrycytabiną i tenofoviru disoproxil fumarianem oraz u 14% (3 na 22) pacjentów w grupie leczonej entekawirem. Potwierdzono zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy ≥ 0,5 mg/dl lub potwierdzony poziom fosforanu w surowicy < 2 mg/dl u 13% (6 na 45) pacjentów w grupie leczonej tenofoviru disoproxil fumarianem, u 13% (6 na 45) pacjentów w grupie leczonej emtrycytabiną i tenofoviru disoproxil fumarianem oraz u 9% (2 na 22) pacjentów w grupie leczonej entekawirem.

Po 168 tygodniach w tej populacji pacjentów z dekompenzowaną chorobą wątroby częstość zgonów wynosiła 13% (6 na 45) w grupie leczonej tenofoviru disoproxil fumarianem, 11% (5 na 45) w grupie leczonej emtrycytabiną i tenofoviru disoproxil fumarianem oraz 14% (3 na 22) w grupie leczonej entekawirem. Częstość występowania gruczolakoraka wątrobowokomórkowego wynosiła 18% (8 na 45) w grupie leczonej tenofoviru disoproxil fumarianem, 7% (3 na 45) w grupie leczonej emtrycytabiną i tenofoviru disoproxil fumarianem oraz 9% (2 na 22) w grupie leczonej entekawirem.

Opisywano przypadki, w których pacjenci z wysokim wynikiem w klasyfikacji Childa-Pougha-Turcotte na poziomie wyjściowym mieli większe ryzyko wystąpienia ciężkich efektów ubocznych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Pacjenci z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B opornym na lamiwudynę. Nie stwierdzono nowych efektów ubocznych związanych z tenofoviru disoproxil fumarianem w ramach randomizowanego, podwójnie ślepego badania (GS-US-174-0121), w którym 280 pacjentów opornych na lamiwudynę otrzymywało leczenie tenofoviru disoproxil fumarianem (n = 141) lub emtrycytabiną/tenofoviru disoproxil fumarianem (n = 139) przez 240 tygodni.

Efekty uboczne potencjalnie (przynajmniej możliwe) związane z leczeniem wymieniono poniżej według klas narządów i układów oraz częstości występowania. W ramach każdej grupy według częstości niepożądane zdarzenia uporządkowano według malejącego nasilenia. Efekty uboczne według częstości określa się jako bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100) oraz bardzo rzadko (od ≥ 1/10 000 do < 1/1000).

Tabela 2. Podsumowana tabela efektów ubocznych związanych z przyjmowaniem tenofoviru disoproxil fumarianu, na podstawie badań klinicznych i analizy po wprowadzeniu na rynek

1 Niepożądane działanie może wystąpić jako wynik proksymalnej nerczycy kanalikowej. Nie uważa się, że jest ono przyczynowo powiązane z fumaranem tenofoviru disoproxilu w przypadku braku tej choroby.

2 Niepożądane działanie zostało ustalone podczas badań pozarejestracyjnych, ale nie obserwowano go podczas randomizowanych badań kontrolowanych ani programu rozszerzonego dostępu do fumaranu tenofoviru disoproxilu. Kategoria częstości została ustalona na podstawie obliczeń statystycznych opartych na całkowitej liczbie pacjentów przyjmujących fumarany tenofoviru disoproxilu w ramach randomizowanych badań kontrolowanych i programu rozszerzonego dostępu (n = 7319).

Opis wybranych niepożądanych działań

Wirus HIV-1 i wirusowe zapalenie wątroby typu B.

Niewydolność nerek. Ponieważ lek może prowadzić do zaburzeń funkcji nerek, zaleca się kontrolę czynności nerek (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania” i „Streszczenie profilu bezpieczeństwa”). Proksymalna nerczyca kanalikowa była ogólnie leczona lub obserwowano poprawę po zaprzestaniu przyjmowania fumaranu tenofoviru disoproxilu. Jednak u niektórych pacjentów proces spadku klirensu kreatyniny nie został całkowicie zatrzymany, mimo odstawienia fumaranu tenofoviru disoproxilu. Pacjenci z ryzykiem zaburzeń czynności nerek (np. pacjenci z pierwotnymi czynnikami ryzyka uszkodzenia nerek, pacjenci z postępującą infekcją HIV lub pacjenci otrzymujący leczenie toksyczne dla nerek) mają zwiększone ryzyko niepełnej regeneracji czynności nerek, mimo zaprzestania przyjmowania fumaranu tenofoviru disoproxilu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Wirus HIV-1.

Interakcja z didanosyną. Jednoczesne stosowanie fumaranu tenofoviru disoproxilu i didanosyny nie jest zalecane, ponieważ prowadzi do wzrostu ekspozycji systemowej didanosyny o 40–60%, co zwiększa ryzyko wystąpienia niepożądanych działań związanych z didanosyną (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Rzadko zgłaszano przypadki rozwoju zapalenia trzustki i kwasicy mleczanowej, czasem zakończone śmiercią.

Zaburzenia metaboliczne. Masa ciała oraz poziom lipidów i glukozy we krwi mogą wzrastać podczas terapii antyretrowirusowej (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Zespół reaktywacji immunologicznej. U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności w momencie rozpoczęcia terapii ART może wystąpić zapalna reakcja na bezobjawowe lub resztkowe patogeny oportunisticzne. Zgłaszano również choroby autoimmunologiczne (takie jak choroba Gravesa lub autoimmunologiczne zapalenie wątroby); jednak czas od rozpoczęcia leczenia do wystąpienia choroby był bardzo zróżnicowany i te zjawiska mogą występować po wielu miesiącach od rozpoczęcia terapii (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Nekroza kości. Przypadki nekrozy kości obserwowano u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą HIV lub długotrwałym wpływem ART. Częstość występowania tego zjawiska jest nieznana (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Wirusowe zapalenie wątroby typu B.

Zaostrzenie zapalenia wątroby podczas leczenia. W ramach badań wśród pacjentów, którzy wcześniej nie przyjmowali nukleozydów, wzrost poziomu ALT podczas leczenia powyżej górnej granicy normy 10-krotnie i powyżej początkowego poziomu 2-krotnie obserwowano u 2,6% pacjentów leczonych fumarany tenofoviru disoproxilu. Wzrost poziomu ALT występował średnio po 8 tygodniach, korygowany przez długotrwałe leczenie. W większości przypadków takie wzrosty ALT wiązano ze zmniejszeniem obciążenia wirusem o ≥ 2 log10 kopii/ml, które poprzedzało lub pokrywało się ze wzrostem ALT. Podczas leczenia zaleca się kontrolę czynności wątroby (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Zaostrzenie zapalenia wątroby po zakończeniu leczenia. Po zakończeniu terapii wirusowego zapalenia wątroby typu B u pacjentów zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B pojawiały się objawy kliniczne i laboratoryjne zaostrzenia zapalenia wątroby (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Stosowanie u nastolatków

Wirus HIV-1.

Niepożądane działania oceniano w jednym randomizowanym badaniu (badanie GS-US-104-0321) z udziałem 87 zakażonych wirusem HIV-1 pacjentów-nastolatków (wiek od 12 do < 18 lat), którzy otrzymywali leczenie fumarany tenofoviru disoproxilu (n = 45) lub placebo (n = 42) w połączeniu z innymi lekami antyretrowirusowymi przez 48 tygodni (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Niepożądane działania obserwowane u pacjentów w wieku nastoletnim leczonych fumarany tenofoviru disoproxilu odpowiadały tym obserwowanym u dorosłych podczas klinicznych badań stosowania fumaranu tenofoviru disoproxilu (patrz sekcje „Farmakodynamika” i „Zestawiona tabela niepożądanych działań”).

U zakażonych wirusem HIV-1 nastolatków wartości Z gęstości mineralnej kości (BMD) obserwowane podczas przyjmowania fumaranu tenofoviru disoproxilu były niższe niż przy stosowaniu placebo.

W badaniu GS-US-104-0352 u 8 z 89 dzieci (9,0%), które otrzymywały leczenie fumarany tenofoviru disoproxilu (średnio 331 tygodni), leczenie zostało przerwane z powodu niepożądanych działań ze strony nerek. Pięć pacjentów (5,6%) miało wyniki laboratoryjne odpowiadające klinicznie proksymalnej nerczycej kanalikowej, z których czterech przerwano terapię fumarany tenofoviru disoproxilu. Szacowana wartość szybkości filtracji kłębuszkowej (eGFR) u siedmiu pacjentów wynosiła od 70 do 90 ml/min/1,73 m². U trzech pacjentów obserwowano klinicznie istotne obniżenie szacowanego GFR, które uległo poprawie

po zaprzestaniu przyjmowania leku.

Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B.

Niepożądane działania oceniano w jednym randomizowanym badaniu (badanie GS-US-174-0115) z udziałem 106 pacjentów w wieku nastoletnim (od 12 do < 18 lat) z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B, którzy otrzymywali leczenie tenofoviru disoproxil 245 mg (w postaci fumaranu) (n = 52) lub placebo (n = 54) przez 72 tygodnie. Niepożądane działania obserwowane u pacjentów w wieku nastoletnim leczonych fumarany tenofoviru disoproxilu odpowiadały tym obserwowanym u dorosłych podczas klinicznych badań stosowania fumaranu tenofoviru disoproxilu (patrz sekcje „Farmakodynamika” i „Zestawiona tabela niepożądanych działań”).

Obniżenie BMD obserwowano u zakażonych wirusem HBV nastolatków. Wartość Z BMD obserwowana u pacjentów leczonych fumarany tenofoviru disoproxilu odpowiadała tej u pacjentów leczonych placebo (patrz sekcje „Farmakodynamika” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Inne specjalne grupy pacjentów

Pacjenci w wieku podeszłym. Badania wpływu fumaranu tenofoviru disoproxilu na pacjentów w wieku 65 lat i starszych nie przeprowadzono. Pacjenci w wieku podeszłym są bardziej skłonni do obniżonej czynności nerek, dlatego należy zachować ostrożność podczas leczenia tej populacji fumarany tenofoviru disoproxilu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Pacjenci z niewydolnością nerek. Ponieważ fumaran tenofoviru disoproxil może prowadzić do nefrotoksyczności, zaleca się kontrolę czynności nerek u pacjentów z niewydolnością nerek przyjmujących lek (patrz sekcje „Farmakokinetyka”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania” i „Sposób stosowania i dawki”). Nie zaleca się stosowania fumaranu tenofoviru disoproxilu dzieciom z zaburzeniami czynności nerek (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania” i „Sposób stosowania i dawki”).

W przypadku wystąpienia niepożądanych działań należy skonsultować się z lekarzem.

Zgłaszanie podejrzeń niepożądanych działań

Zgłaszanie niepożądanych działań po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele powinni zgłaszać przypadki podejrzeń niepożądanych działań i braku skuteczności leku do Państwowego Centrum Ekspertyz Ministerstwa Zdrowia Ukrainy pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 30 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. 30 tabletów powlekanych, w butelce z osuszaczem z krzemionką żelową. Po 1 butelce w tekturowym pudełku.

Kategoria dystrybucji. Na receptę.

Producent.

Strides Pharma Science Limited.

Miejsce produkcji i adres siedziby prowadzącego działalność.

Nr 36/7, Suragajakkana Halli, Indlavadi Cross, Anekal Taluk, Bangalore, Karnataka 562106, Indie.