Винорельбин "эбеве"

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ВИНОРЕЛЬБИН «ЭБЕВЕ» (VINORELBIN «EBEWE»)

Состав:

действующее вещество: винорельбин;

1 мл концентрата содержит винорельбина 10 мг (в виде винорельбина тартрата 13,85 мг);

вспомогательное вещество: вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор от бесцветного до светло-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Алкалоиды барвинка и их аналоги.

Код АТХ L01C A04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Винорелбин является противоопухолевым лекарственным средством из группы алкалоидов барвинка, однако, в отличие от других алкалоидов барвинка, катарантиновая часть молекулы винорелбина структурно модифицирована. На молекулярном уровне винорелбин влияет на динамическое равновесие тубулина в микротрубочечном аппарате клетки. Винорелбин ингибирует полимеризацию тубулина и преимущественно связывается с митотическими микротрубочками; влияние на аксональные микротрубочки наблюдается только при высоких концентрациях препарата. Индукция спирализации тубулина под действием винорелбина выражена слабее, чем при применении винкристина.

Препарат блокирует митоз на стадиях G2–M, вызывая гибель клеток во время интерфазы или при последующем митозе.

Фармакокинетика.

Распределение. Равновесный объём распределения винорелбина большой и в среднем составляет 21,2 л/кг (диапазон 7,5–39,7 л/кг), что свидетельствует о широком распределении в тканях организма. Связывание с белками плазмы крови низкое (13,5 %). Однако винорелбин хорошо связывается с клеточными элементами крови, особенно с тромбоцитами (78 %). Значительно поглощается лёгкими, где, согласно данным хирургических биопсий, достигает концентраций, превышающих концентрацию в сыворотке крови до 300 раз. Винорелбин не обнаруживается в тканях центральной нервной системы. Фармакокинетика винорелбина при внутривенном введении в дозе до 45 мг/м² оказалась линейной.

Биотрансформация. Все метаболиты винорелбина образуются с участием изофермента CYP3A4 системы цитохрома P450, за исключением 4-O-деацетилвинорелбина, который образуется с участием карбоксилэстераз. 4-O-деацетилвинорелбин является единственным активным метаболитом и основным метаболитом, обнаруживаемым в крови. Сульфатные и глюкуронидные конъюгаты не обнаружены. Выведение. Средний период полувыведения в терминальной фазе составляет около 40 часов. Клиренс винорелбина высокий, он приближается к скорости печеночного кровотока и в среднем составляет 0,72 л/ч/кг (диапазон 0,32–1,26 л/ч/кг). Менее 20 % внутривенной дозы выводится почками, преимущественно в неизменённом виде. Большая часть препарата выводится с желчью в виде неизменённого винорелбина и его метаболитов.

Фармакокинетика у особых групп пациентов.

Пациенты с нарушениями функции почек и печени.

Фармакокинетика винорелбина у пациентов с нарушениями функции почек не изучалась, однако снижение дозы в таких случаях не требуется, учитывая низкую почечную экскрецию винорелбина.

Результаты исследования фармакокинетики винорелбина у пациенток с метастатическим раком молочной железы с поражением печени показали, что изменение среднего клиренса винорелбина наблюдалось только при поражении более чем 75 % печени.

В ходе фармакокинетического исследования с подбором доз в рамках I фазы у 6 онкологических пациентов с умеренными нарушениями функции печени (уровень билирубина не более чем в 2 раза выше верхней границы нормы (ВГН) и уровни трансаминаз не более чем в 5 раз выше ВГН), получавших винорелбин в дозах до 25 мг/м² поверхности тела, а также у 8 онкологических пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени (уровень билирубина более чем в 2 раза выше ВГН и уровни трансаминаз более чем в 5 раз выше ВГН), получавших винорелбин в дозах до 20 мг/м² поверхности тела, средний общий клиренс винорелбина был сопоставим с клиренсом у пациентов с нормальной функцией печени. То есть фармакокинетика винорелбина не изменяется у пациентов с умеренными или тяжёлыми нарушениями функции печени. Однако в качестве профилактической меры рекомендуется снижать дозу до 20 мг/м² поверхности тела и систематически контролировать гематологические показатели у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени.

Пожилые пациенты.

Исследование у пожилых (старше 70 лет) пациентов с немелкоклеточным раком лёгкого показало, что фармакокинетика винорелбина у пациентов пожилого возраста не изменяется. Однако, поскольку пожилые пациенты ослаблены, при увеличении доз винорелбина требуется осторожность.

Фармакокинетические/фармакодинамические зависимости.

Была продемонстрирована сильная зависимость между системной экспозицией винорелбина и снижением количества лейкоцитов или полиморфноядерных клеток.

Клинические характеристики.

Показания.

• Для лечения недробно-клеточного рака легкого (стадия 3–4).
• Для лечения метастатического рака молочной железы (стадия 4) в режиме монотерапии при неэффективности или невозможности применения терапии антрациклиновыми препаратами или таксанами.

Противопоказания.

Запрещено интратекальное введение препарата.

• Повышенная чувствительность к винорельбину или к другим алкалоидам барвинка, либо к любой из вспомогательных веществ.
• Количество нейтрофилов <1500/мм³ (1,5×10⁹/л) или тяжелые текущие или недавно перенесенные инфекционные заболевания (в течение последних 2 недель).
• Количество тромбоцитов менее 100000/мм³ (100×10⁹/л).
• Применение в комбинации с вакциной от желтой лихорадки.
• Применение у женщин фертильного возраста, которые не используют эффективные методы контрацепции.
• Период грудного вскармливания.

Особые меры безопасности.

Работать с лекарственным средством должен только подготовленный персонал.

Необходимо использовать защитную одежду (одноразовые перчатки, маски, очки, халаты и колпаки или комбинезоны).

Особенно важно избегать контакта лекарственного средства с глазами: при распылении под давлением существует риск тяжелого раздражения и даже образования язв роговицы. В случае попадания препарата в глаза их необходимо немедленно тщательно промыть 0,9 % раствором хлорида натрия.

При проливе или разбрызгивании растворов винорельбина загрязненную поверхность следует протереть и промыть.

После завершения работы с препаратом рабочее место следует тщательно очистить, а руки и лицо — вымыть.

Неиспользованные остатки препарата, а также все инструменты и материалы, контактировавшие с винорельбином при приготовлении и введении растворов для инфузий и при уборке, необходимо уничтожать в соответствии с утвержденной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ.

Следует с осторожностью обращаться с экскрементами и рвотными массами пациентов.

Беременным медицинским работникам запрещается работать с препаратом.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Взаимодействия, характерные для всех цитотоксических препаратов.

При онкологических заболеваниях возрастает риск развития тромбозов, пациентам часто назначают антикоагулянты. Учитывая высокую внутрииндивидуальную вариабельность коагуляционного статуса у онкобольных, а также потенциально возможное взаимодействие между пероральными антикоагулянтами и противоопухолевыми препаратами, необходимо чаще контролировать МНО (международное нормализованное отношение).

Противопоказанные комбинации.

Вакцина против желтой лихорадки: риск развития летальной генерализованной инфекции.

Нежелательные комбинации.

Живые аттенуированные вакцины: риск развития генерализованной инфекции с возможным летальным исходом, особенно у пациентов с иммунодефицитом вследствие основного заболевания. Рекомендуется применять инактивированные вакцины, если такие существуют (например, против полиомиелита).

Фениотин: риск усиления судорог, поскольку противоопухолевые препараты снижают абсорбцию фениотина в желудочно-кишечном тракте, а также риск усиления токсических эффектов или снижения эффективности цитотоксических препаратов вследствие усиления печеночного метаболизма, вызванного фениотином.

Комбинации, требующие внимания.

Циклоспорин и такролимус: возможна избыточная иммуносупрессия с риском развития лимфопролиферации.

Взаимодействия, характерные для алкалоидов барвинка.

Нежелательные комбинации.

Итраконазол: усиление нейротоксичности алкалоидов барвинка вследствие снижения их печеночного метаболизма.

Комбинации, требующие особых предупредительных мер.

Ингибиторы протеазы ВИЧ: возможное усиление токсичности антимитотических препаратов вследствие снижения их печеночного метаболизма, вызванного ингибиторами протеазы. В таких случаях необходим регулярный клинический контроль состояния больного и, при необходимости, коррекция доз антимитотических препаратов.

Комбинации, требующие внимания.

Митомицин С: риск усиления легочной токсичности митомицина С и алкалоидов барвинка. При одновременном применении этой комбинации существует риск возникновения бронхоспазма и одышки, в редких случаях — интерстициального пневмонита.

Поскольку алкалоиды барвинка являются субстратами для Р-гликопротеина, необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении сильных ингибиторов или индукторов этого транспортного белка.

Взаимодействия, характерные для винорельбина.

При комбинированном применении винорельбина и других препаратов с миелосупрессивным действием может усиливаться подавление функции костного мозга.

Поскольку изофермент CYP3A4 играет главную роль в метаболизме винорельбина, при одновременном применении сильных ингибиторов этого изофермента (таких как кетоконазол, итраконазол) концентрация винорельбина в крови может повышаться, а при одновременном применении сильных индукторов CYP3A4 (таких как рифампицин, фениотин) — снижаться.

При полихимиотерапии винорельбином и цисплатином не наблюдалось взаимного фармакокинетического взаимодействия в течение нескольких курсов лечения. Однако частота развития гранулоцитопении при такой комбинированной терапии выше, чем при монотерапии винорельбином.

В клинических исследованиях I фазы с внутривенным введением винорельбина в сочетании с лапатинибом было продемонстрировано увеличение случаев развития нейтропении 3–4 степени. В рамках этого исследования рекомендованная доза винорельбина для внутривенного введения по трехнедельной схеме в 1-й и 8-й дни составляла 22,5 мг/м² в сочетании с ежедневной дозой лапатиниба 1000 мг. Эту комбинацию следует назначать с осторожностью.

Особенности применения.

Особые предупреждения.

Винорельбин следует применять под наблюдением врача, имеющего опыт использования химиотерапии.

Лекарственное средство предназначено только для внутривенного применения.

Во время лечения винорельбином необходимо регулярно контролировать гематологические показатели (перед каждым введением препарата следует определять уровень гемоглобина, количество лейкоцитов и тромбоцитов в периферической крови). Дозу препарата устанавливают в зависимости от гематологической картины. Основным дозолимитирующим побочным эффектом при лечении винорельбином является нейтропения. Она имеет некумулятивный характер. Минимальное количество нейтрофилов в крови наблюдается через 7–14 дней после введения препарата, после чего показатели быстро нормализуются (в течение 5–7 дней). При снижении количества нейтрофилов до уровня менее 1500/мм³ (1,5×10⁹/л) и количества тромбоцитов до уровня менее 100000/мм³ (100×10⁹/л) введение винорельбина откладывают до нормализации гематологических показателей.

Если у пациента наблюдаются признаки или симптомы, позволяющие предположить наличие инфекции, следует немедленно провести обследование.

Профилактические меры.

Особая осторожность рекомендуется пациентам с ишемической болезнью сердца в анамнезе.

Фармакокинетика винорельбина не изменяется у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью. Рекомендации по коррекции дозы для этих категорий пациентов приведены в разделе «Способ применения и дозы». Винорельбин не следует применять одновременно с лучевой терапией или если область облучения охватывает печень.

С учетом незначительной почечной экскреции винорельбина, нет фармакокинетических оснований для снижения дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек.

Этот препарат специфически противопоказан к применению с вакциной против желтой лихорадки и в целом не рекомендуется в комбинации с живыми ослабленными вакцинами.

Необходима осторожность при одновременном применении сильных ингибиторов или индукторов изофермента CYP3A4 системы цитохрома P450 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Не рекомендуется комбинированное применение винорельбина с такими препаратами, как фенитоин (как и всех цитостатиков), итраконазол (как и всех алкалоидов барвинка).

Следует избегать попадания винорельбина в глаза; существует риск серьезного раздражения и даже язв роговицы, если препарат распылять под давлением. В таком случае следует немедленно промыть глаз 0,9 % раствором натрия хлорида и обратиться к офтальмологу.

У пациентов японской расы чаще сообщали о случаях интерстициальных заболеваний легких. Поэтому необходимо внимательно наблюдать за пациентами из этой группы населения.

Женщинам репродуктивного возраста необходимо применять эффективную контрацепцию в течение всего периода лечения и не менее 7 месяцев после его окончания, а в случае наступления беременности немедленно сообщить об этом врачу.

После разведения в 0,9 % растворе натрия хлорида или 5 % растворе глюкозы была продемонстрирована химическая и физическая стабильность при использовании в концентрациях 0,43 мг/мл и 2,68 мг/мл в течение 48 часов при 2–8 °C в защищенном от света месте. С микробиологической точки зрения раствор для инфузий следует вводить сразу после приготовления. Если раствор не используется немедленно, за длительностью и условиями его хранения должен следить медицинский персонал. Обычно время хранения не должно превышать 24 часа при температуре 2–8 °С, если только раствор не был приготовлен в контролируемых и аттестованных асептических условиях.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Данных о применении винорельбина у беременных женщин недостаточно. В репродуктивных исследованиях на животных винорельбин был эмбрио- и фетотоксичным, а также тератогенным. Винорельбин противопоказан в период беременности.

По жизненным показаниям винорельбин может применяться у беременных только в том случае, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Врач должен предупредить беременную о возможных негативных последствиях лечения и получить от нее письменное согласие на введение винорельбина. Необходимо тщательно наблюдать за развитием плода в период лечения беременной.

Во время применения винорельбина фертильные женщины должны использовать эффективные методы контрацепции и сообщать своему врачу о наступлении беременности. Если беременность наступила во время лечения, пациентку следует проинформировать о риске для нерожденного ребенка и установить за ней тщательное наблюдение. Также следует рассмотреть возможность генетической консультации.

Период кормления грудью. Неизвестно, проникает ли винорельбин в грудное молоко. Выделение винорельбина с молоком в исследованиях на животных не изучалось. Перед началом лечения винорельбином кормление грудью следует прекратить.

Фертильность. Винорельбин может оказывать генотоксическое действие. Мужчинам, получающим лечение винорельбином, рекомендуется не зачинать ребенка во время лечения и не менее 4 месяцев после его окончания. Женщинам репродуктивного возраста необходимо применять эффективную контрацепцию в течение всего периода лечения и не менее 7 месяцев после его окончания, а в случае наступления беременности немедленно сообщить об этом врачу. В связи с вероятностью необратимого бесплодия при применении винорельбина следует проконсультироваться со специалистом по вопросам сохранения спермы.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния винорельбина на способность управлять автотранспортными средствами или механизмами не проводились, однако с учетом фармакодинамического профиля винорельбина подобного влияния не ожидается. Тем не менее, необходимо соблюдать осторожность при лечении винорельбином из-за возможного возникновения некоторых нежелательных эффектов, которые могут снижать внимание и способность к реакции (например, тошнота, повышение температуры или боль).

Способ применения и дозы.

Строго внутривенное применение после соответствующего разведения.

Интратекальное применение винорелбина недопустимо (может быть летальным).

Винорелбин следует применять под наблюдением врача, имеющего значительный опыт лечения цитостатиками.

Перед введением раствора винорелбина необходимо убедиться, что игла находится в вене.

При монотерапии обычная доза препарата для внутривенного введения составляет 25–30 мг/м² поверхности тела 1 раз в неделю.

При комбинированной терапии доза и частота введения зависят от схемы лечения.

Инструкции по применению и манипуляциям.

Применение.

• Винорелбин можно применять в виде медленной болюсной инъекции (в течение 5–10 минут) после разведения в 20–50 мл 0,9 % раствора натрия хлорида или раствора глюкозы 50 мг/мл (5 %).
• После введения препарата всегда следует проводить инфузию не менее 250 мл 0,9 % раствора натрия хлорида (для промывания вены).

Немелкоклеточный рак легкого: при монотерапии обычная доза составляет 25–30 мг/м² поверхности тела 1 раз в неделю. В комбинации с другими противораковыми средствами схема введения зависит от протокола лечения. Обычно препарат следует вводить в той же дозе (25–30 мг/м²), но с меньшими интервалами, например, в 1-й и 5-й день или в 1-й и 8-й день курса каждые 3 недели в соответствии со схемой.

Метастатический рак молочной железы: обычная доза составляет 25–30 мг/м² 1 раз в неделю.

Максимально допустимая доза для одного введения – 35,4 мг/м² площади поверхности тела. Максимально допустимая общая доза для одного введения – 60 мг.

Особые группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста (возраст старше 70 лет).

Клинические исследования не выявили каких-либо различий у пациентов пожилого возраста в отношении скорости ответной реакции на лечение, хотя нельзя исключить более выраженную чувствительность у некоторых из этих пациентов. Фармакокинетика винорелбина с возрастом не изменяется.

Пациенты с печеночной недостаточностью.

Фармакокинетика винорелбина не изменяется у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью. Однако у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью в качестве меры предосторожности рекомендуется снижение дозы до 20 мг/м² и тщательный мониторинг гематологических параметров.

Пациенты с почечной недостаточностью.

С учетом незначительной почечной экскреции винорелбина, нет фармакокинетических оснований для снижения доз винорелбина у пациентов с нарушением функции почек.

Инструкции для персонала.

Приготовлением растворов для инфузий должен заниматься квалифицированный персонал в специально отведенной зоне, где запрещено курить, есть и пить.

При работе с винорелбином необходимо соблюдать правила работы с цитотоксическими препаратами и обязательно использовать халаты с длинными рукавами, защитные маски, шапочки, защитные очки, стерильные одноразовые перчатки, подстилочные листы для защиты рабочих поверхностей и контейнеры или мешки для токсичных отходов.

Беременных медицинских работников следует предупреждать, что препарат является цитотоксическим и что им следует избегать работы с ним.

Перед введением раствора для инфузии его следует визуально проверить. Допускается введение только прозрачных бесцветных или светло-желтых растворов без механических включений.

Шприцы и инфузионные системы следует тщательно соединять для предотвращения утечек (рекомендуется применение систем Luer-Lock). Экскременты и рвотные массы следует осторожно утилизировать.

Брызги и утечки жидкости следует немедленно вытереть.

Следует максимально избегать контакта с глазами. При попадании в глаза их следует немедленно промыть физиологическим раствором (9 мг/мл, 0,9 %).

После приготовления раствора следует тщательно очистить все поверхности возможного контакта, а руки и лицо — вымыть.

Была продемонстрирована совместимость препарата со стеклянными флаконами, инфузионными мешками из поливинилхлорида или винилацетата, а также инфузионными системами с трубками из ПВХ.

Винорелбин можно вводить медленно в виде внутривенной болюсной инъекции (в течение 5–10 минут) после разбавления в 20–50 мл физиологического раствора (0,9 %) или 50 мг/мл (5 %) раствора глюкозы. После введения препарата всегда следует промывать вену с применением не менее 250 мл физиологического раствора.

Поскольку Винорелбин необходимо применять исключительно внутривенно, перед введением препарата следует убедиться, что игла находится в вене. При попадании препарата в окружающие ткани возможно значительное раздражение. В случае этого следует немедленно прекратить введение, промыть вену 0,9 % раствором натрия хлорида и провести аспирацию препарата. Остаток раствора для инфузии вводят в другую вену. Умеренно теплые компрессы способствуют диффузии препарата, попавшего вне вены, и, вероятно, снижают риск развития целлюлита. При экстравазации немедленное внутривенное введение кортикостероидов позволяет снизить риск развития флебита.

Необходимо с осторожностью утилизировать экскременты и рвоту пациентов.

С любыми разбитыми контейнерами следует обращаться как с опасными отходами и принимать соответствующие меры предосторожности.

Токсичные отходы необходимо уничтожать в соответствии с требованиями путем сжигания в специально маркированных жестких контейнерах.

Дети. Нет данных об эффективности и безопасности применения винорелбина у детей, поэтому препарат не следует назначать этой возрастной категории пациентов.

Передозировка.

Симптомы: передозировка препарата может вызвать гипоплазию костного мозга, которая иногда сопровождается развитием инфекций, лихорадки и паралитической непроходимости кишечника.

Лечение: симптоматическая и поддерживающая терапия, а также переливание гранулоцитарной массы, введение препаратов, стимулирующих гранулоцитопоэз, и антибиотикотерапия широкого спектра действия по решению врача.

Специфический антидот неизвестен.

Побочные реакции.

Ниже приведены нежелательные реакции, о которых сообщалось чаще, чем об отдельных случаях, по органам и системам и частоте. Категории частоты определены в соответствии с MedDRA: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1 000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000), неизвестно (невозможно установить частоту по имеющимся данным).

Также дополнительные побочные реакции, полученные в ходе постмаркетингового применения, указаны в категории «неизвестно» в соответствии с MedDRA.

Указанные ниже нежелательные реакции также описаны по классификации ВОЗ с учетом критерия токсичности (G).

Наиболее часто сообщалось о таких нежелательных реакциях на препарат, как угнетение костного мозга с нейтропенией, анемия, неврологические нарушения, желудочно-кишечная токсичность с тошнотой, рвотой, стоматитом и запором, временные повышения показателей печеночной функции, алопеция и местный флебит.

Инфекции и инвазии. Часто: бактериальная, вирусная или грибковая инфекция различной локализации (дыхательные пути, мочевыводящие пути, желудочно-кишечный тракт), слабо выраженная или умеренная, обычно обратимая при соответствующем лечении. Нечасто: тяжелый сепсис с недостаточностью других внутренних органов, септицемия. Редко: осложненная и иногда летальная септицемия. Неизвестно: нейтропенический сепсис.

Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: угнетение костного мозга, как следствие — преимущественно нейтропения (G3: 24,3%; G4: 27,8%), обратимая в течение 5–7 дней и не кумулятивная во времени анемия (G3–4: 7,4%). Часто: может возникать тромбоцитопения (G3–4: 2,5%), редко бывает серьезной. Неизвестно: фебрильная нейтропения, панцитопения, лейкопения (G (1–4)).

Со стороны иммунной системы. Неизвестно: системные аллергические реакции, включая анафилаксию, анафилактический шок или анафилактоидные реакции.

Эндокринные нарушения. Неизвестно: недостаточная секреция антидиуретического гормона (НСАДГ).

Метаболические нарушения. Редко: тяжелая гипонатриемия. Неизвестно: анорексия.

Со стороны нервной системы. Очень часто: неврологические нарушения, включая потерю глубоких сухожильных рефлексов; после длительной химиотерапии сообщалось о слабости нижних конечностей. Нечасто: тяжелые парестезии с сенсорными и моторными симптомами. Неизвестно: головная боль, головокружение, синдром задней обратимой энцефалопатии. Эти реакции, как правило, обратимы.

Со стороны сердечно-сосудистой системы. Нечасто: артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, покраснение кожи, ощущение холода в периферических областях тела, приливы и ощущение холода в конечностях. Редко: ишемическая болезнь сердца (стенокардия, инфаркт миокарда, иногда с летальным исходом), транзиторные изменения ЭКГ, тяжелая артериальная гипотензия, коллапс. Очень редко: тахикардия, сердцебиение и нарушения сердечного ритма. Неизвестно: сердечная недостаточность, тромбоэмболия легочной артерии.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Нечасто: одышка и бронхоспазм, как и при применении других алкалоидов барвинка. Эти реакции могут возникать как через несколько минут после введения препарата, так и через несколько часов. Редко: интерстициальная пневмопатия, особенно у пациентов, получавших винорелбин в комбинации с митомицином.

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: стоматит (G1–4: 15% при применении винорелбина в качестве монотерапии); тошнота и рвота (G1–2: 30,4% и G3–4: 2,2%), эзофагит, парез кишечника. Противорвотная терапия может снизить их частоту; основным симптомом является запор (G3–4: 2,7%) — редко прогрессирующий до паралитической кишечной непроходимости при применении винорелбина в качестве монотерапии и (G3–4: 4,1%) — при комбинации винорелбина с другими цитостатиками. Часто: может возникать диарея, от слабой до умеренной. Редко: паралитическая кишечная непроходимость; лечение можно возобновить после восстановления нормальной моторики кишечника; сообщалось о панкреатите. Неизвестно: боль в животе.

Со стороны гепатобилиарной системы. Очень часто: отклонения от нормы результатов печеночных проб (G1–2) (транзиторное повышение уровней общего билирубина, щелочной фосфатазы, АЛТ (у 23 %), АСТ (у 27,6 %) без клинических симптомов).

Со стороны кожи и подкожных тканей. Очень часто: алопеция, обычно слабо выраженная (G3–4: 4,1% при применении винорелбина в качестве монотерапии). Редко: генерализованные изменения кожи, кожные реакции (сыпь, зуд, крапивница, эритема ладоней и подошв). Неизвестно: гиперпигментация кожи (змеевидная суправенозная гиперпигментация).

Со стороны костно-мышечной системы. Часто: артралгия, включая боль в челюстях, и миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы. Нечасто: повышение уровня креатинина.

Общие нарушения и местные реакции. Очень часто: реакции в месте введения, включая эритему, жгучую боль, обесцвечивание вены и местный флебит (G3–4: 3,7% при применении винорелбина в качестве монотерапии). Часто: пациенты, получавшие терапию с применением винорелбина, жаловались на астению, повышенную утомляемость, лихорадку, боль в различных местах, включая грудь, боль в области опухоли, озноб. Редко: наблюдался местный некроз, целлюлит. Правильное положение внутривенной иглы или катетера и болюсная инъекция с последующим достаточным промыванием вены могут ограничить эти эффекты.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте при температуре 2–8 °С.

Несовместимость.

Разводить винорелбин можно только стерильными растворами, указанными в разделе «Способ применения и дозы».

Не допускается разведение препарата щелочными растворами, поскольку в щелочной среде может образовываться осадок.

Винорелбин не следует смешивать с другими лекарственными средствами в одном инфузионном флаконе или шприце.

Упаковка. По 1 мл (10 мг) или 5 мл (50 мг) во флаконе; по 1 флакону в коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

ФАРЕВА Унтерах ГмбХ

или

ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Мондзеештрассе, 11, 4866 Унтерах ам Аттерзее, Австрия

Мондзеештрассе, 11, 4866 Унтерах ам Аттерзее, Австрия