Vinorelbina "Ebewe"

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE VINORELBIN «EBEWE»

Composizione:

Principio attivo: vinorelbina;

1 ml di concentrato contiene vinorelbina 10 mg (come tartrato di vinorelbina 13,85 mg);

Eccipiente: acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione.

Principali proprietà fisico-chimiche: soluzione trasparente da incolore a giallo chiaro.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici. Alcaloidi della vinca e loro analoghi.

Codice ATC L01C A04.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

La vinorelbina è un agente antineoplastico appartenente alla famiglia degli alcaloidi della vinca; tuttavia, a differenza di altri alcaloidi della vinca, la componente catarantina della molecola di vinorelbina è strutturalmente modificata. A livello molecolare, la vinorelbina agisce sull'equilibrio dinamico della tubulina nell'apparato dei microtubuli cellulari. La vinorelbina inibisce la polimerizzazione della tubulina e si lega principalmente ai microtubuli mitotici; l'effetto sui microtubuli assonali si osserva solo a concentrazioni elevate del farmaco. L'induzione della spiralizzazione della tubulina indotta dalla vinorelbina è meno marcata rispetto a quella osservata con la vincristina.

Il farmaco blocca la mitosi nelle fasi G2-M, causando la morte cellulare durante l'interfase o nella successiva mitosi.

Farmacocinetica

Distribuzione. Il volume di distribuzione allo stato stazionario della vinorelbina è ampio e mediamente pari a 21,2 l/kg (intervallo 7,5–39,7 l/kg), indicando una distribuzione estesa nei tessuti dell'organismo. Il legame con le proteine plasmatiche è basso (13,5%). Tuttavia, la vinorelbina si lega bene agli elementi cellulari del sangue, in particolare alle piastrine (78%). Viene ampiamente captata dai polmoni, dove, secondo dati provenienti da biopsie chirurgiche, raggiunge concentrazioni fino a 300 volte superiori rispetto a quelle nel siero. La vinorelbina non è rilevabile nei tessuti del sistema nervoso centrale. La farmacocinetica della vinorelbina somministrata per via endovenosa fino a una dose di 45 mg/m² si è dimostrata lineare.

Bi trasformazione. Tutti i metaboliti della vinorelbina si formano tramite il coinvolgimento dell'isoenzima CYP3A4 del sistema citocromo P450, ad eccezione della 4-O-deacetilvinorelbina, che si forma tramite carbossilesterasi. La 4-O-deacetilvinorelbina è l'unico metabolita attivo e il principale metabolita rilevabile nel sangue. I coniugati solfato e glucuronide non sono stati identificati.

Eliminazione. La semivita media di eliminazione nella fase terminale è di circa 40 ore. La clearance della vinorelbina è elevata, vicina alla portata del flusso ematico epatico, e mediamente pari a 0,72 l/ora/kg (intervallo 0,32–1,26 l/ora/kg). Meno del 20% della dose somministrata per via endovenosa viene eliminato dai reni, prevalentemente in forma invariata. La maggior parte del farmaco viene eliminata attraverso la bile come vinorelbina invariata e suoi metaboliti.

Farmacocinetica in gruppi particolari di pazienti.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale ed epatica

La farmacocinetica della vinorelbina nei pazienti con compromissione renale non è stata studiata; tuttavia, non è necessaria alcuna riduzione della dose in tali casi, considerata la bassa escrezione renale della vinorelbina.

I risultati dello studio sulla farmacocinetica della vinorelbina in pazienti con carcinoma mammario metastatico al fegato hanno mostrato che una variazione della clearance media della vinorelbina si osserva solo in caso di interessamento epatico superiore al 75%.

Durante uno studio farmacocinetico con aggiustamento della dose nella fase I, in 6 pazienti oncologici con compromissione epatica moderata (livelli di bilirubina non superiori a 2 volte il limite superiore della norma (LSN) e livelli di transaminasi non superiori a 5 volte il LSN), che avevano ricevuto vinorelbina fino a 25 mg/m² di superficie corporea, e in 8 pazienti oncologici con compromissione epatica grave (livelli di bilirubina superiori a 2 volte il LSN e livelli di transaminasi superiori a 5 volte il LSN), che avevano ricevuto vinorelbina fino a 20 mg/m² di superficie corporea, la clearance media totale della vinorelbina è risultata comparabile a quella dei pazienti con funzionalità epatica normale. Pertanto, la farmacocinetica della vinorelbina non risulta alterata nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave. Tuttavia, come misura precauzionale, si raccomanda di ridurre la dose a 20 mg/m² di superficie corporea e di effettuare un monitoraggio ematologico sistematico nei pazienti con compromissione epatica grave.

Pazienti anziani

Uno studio condotto su pazienti anziani (oltre i 70 anni) affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule ha mostrato che la farmacocinetica della vinorelbina nei pazienti di età avanzata non risulta alterata. Tuttavia, poiché i pazienti anziani sono generalmente più debilitati, è necessaria cautela nell'aumentare le dosi di vinorelbina.

Dipendenze farmacocinetiche/farmacodinamiche

È stata dimostrata una forte correlazione tra l'esposizione sistemica alla vinorelbina e la riduzione del numero di leucociti o di cellule polimorfonucleari.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Per il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule (stadio 3–4).
• Per il trattamento del carcinoma mammario metastatico (stadio 4) in regime di monoterapia, in caso di inefficacia o impossibilità di utilizzare terapie con antracicline o taxani.

Controindicazioni.

Non è consentita l'amministrazione intratecale del farmaco.

• Ipersensibilità alla vinorelbina o ad altri alcaloidi della vinca, o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Numero di neutrofili <1500/mm³ (1,5×10⁹/l) oppure infezioni gravi attuali o recenti (negli ultimi 2 settimane).
• Numero di piastrine inferiore a 100000/mm³ (100×10⁹/l).
• Associazione con il vaccino contro la febbre gialla.
• Uso in donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi efficaci.
• Periodo di allattamento al seno.

Misure precauzionali particolari.

Il trattamento con il medicinale deve essere effettuato esclusivamente da personale qualificato.

È necessario utilizzare indumenti protettivi (guanti monouso, maschere, occhiali, camici, cappucci o tute protettive).

È estremamente importante evitare il contatto del medicinale con gli occhi: se il medicinale viene spruzzato sotto pressione, sussiste il rischio di un grave irritazione o addirittura di ulcere corneali. In caso di contatto con gli occhi, questi devono essere immediatamente e accuratamente lavati con soluzione allo 0,9% di sodio cloruro.

In caso di fuoriuscita o schizzatura di soluzioni di vinorelbina, l'area contaminata deve essere pulita e lavata.

Al termine delle operazioni con il farmaco, il luogo di lavoro deve essere accuratamente pulito e si devono lavare mani e viso.

I residui non utilizzati del farmaco, nonché tutti gli strumenti e materiali venuti a contatto con la vinorelbina durante la preparazione e l'amministrazione delle soluzioni per infusione e durante la pulizia, devono essere smaltiti secondo procedure approvate per lo smaltimento dei rifiuti citotossici.

È necessario prestare particolare attenzione durante la rimozione delle escrezioni e dei vomiti dei pazienti.

È vietato alle lavoratrici in stato di gravidanza maneggiare il farmaco.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Interazioni tipiche di tutti i farmaci citotossici.

Nei pazienti con patologie oncologiche aumenta il rischio di trombosi; spesso viene prescritto l'uso di anticoagulanti. Considerando l'elevata variabilità intra-soggetto dello stato di coagulazione nei pazienti oncologici, nonché la potenziale interazione tra anticoagulanti orali e farmaci antineoplastici, è necessario monitorare più frequentemente l'INR (rapporto normalizzato internazionale).

Combinazioni controindicate.

Vaccino contro la febbre gialla: rischio di infezione generalizzata letale.

Combinazioni sconsigliate.

Vaccini vivi attenuati: rischio di infezione generalizzata con possibile esito letale, specialmente nei pazienti con immunodeficienza dovuta alla patologia sottostante. Si raccomanda l'uso di vaccini inattivati, se disponibili (ad esempio, contro la poliomielite).

Fenitoina: rischio di aumento delle convulsioni, poiché i farmaci antineoplastici riducono l'assorbimento della fenitoina a livello gastrointestinale, nonché rischio di aumento degli effetti tossici o riduzione dell'efficacia dei farmaci citotossici a causa dell'accelerazione del metabolismo epatico indotta dalla fenitoina.

Combinazioni che richiedono attenzione.

Ciclosporina e tacrolimo: possibile immunosoppressione eccessiva con rischio di linfoproliferazione.

Interazioni tipiche degli alcaloidi della vinca.

Combinazioni sconsigliate.

Itraconazolo: aumento della neurotossicità degli alcaloidi della vinca dovuto alla riduzione del loro metabolismo epatico.

Combinazioni che richiedono precauzioni particolari.

Inibitori della proteasi dell'HIV: possibile aumento della tossicità dei farmaci antimiotici dovuto alla riduzione del loro metabolismo epatico indotta dagli inibitori della proteasi. In questi casi è necessario un regolare monitoraggio clinico del paziente e, se necessario, un'adeguata modulazione delle dosi dei farmaci antimiotici.

Combinazioni che richiedono attenzione.

Mitomicina C: rischio di aumento della tossicità polmonare della mitomicina C e degli alcaloidi della vinca. L'uso contemporaneo di questa combinazione comporta il rischio di broncospasmo e dispnea, e in rari casi di pneumonite interstiziale.

Poiché gli alcaloidi della vinca sono substrati della glicoproteina-P, è necessaria cautela nell'uso concomitante di forti inibitori o induttori di questa proteina trasportatrice.

Interazioni tipiche della vinorelbina.

Quando la vinorelbina viene somministrata in combinazione con altri farmaci dotati di attività mielosoppressiva, può verificarsi un potenziamento dell'inibizione della funzione del midollo osseo.

Poiché l'isoenzima CYP3A4 svolge un ruolo principale nel metabolismo della vinorelbina, la concentrazione ematica di vinorelbina può aumentare in caso di somministrazione concomitante con forti inibitori di questo isoenzima (come chetocanazolo, itraconazolo), mentre può diminuire con forti induttori di CYP3A4 (come rifampicina, fenitoina).

Nella polichemioterapia con vinorelbina e cisplatino non si osserva interazione farmacocinetica reciproca durante diversi cicli di trattamento. Tuttavia, la frequenza di granulocitopenia con questa terapia combinata è maggiore rispetto alla monoterapia con vinorelbina.

Negli studi clinici di Fase I con somministrazione endovenosa di vinorelbina in combinazione con lapatinib è stato osservato un aumento degli episodi di neutropenia di grado 3–4. In questo studio, la dose raccomandata di vinorelbina per somministrazione endovenosa secondo uno schema ogni tre settimane nei giorni 1 e 8 era di 22,5 mg/m² in combinazione con una dose giornaliera di 1000 mg di lapatinib. Questa combinazione deve essere prescritta con cautela.

Caratteristiche di utilizzo.

Avvertenze particolari.

La vinorelbina deve essere somministrata sotto la supervisione di un medico esperto nell'uso della chemioterapia.

Il medicinale è destinato esclusivamente all'uso endovenoso.

Durante il trattamento con vinorelbina è necessario monitorare regolarmente i parametri ematologici (prima di ogni somministrazione del farmaco si deve determinare il livello di emoglobina, il numero di leucociti e piastrine nel sangue periferico). La dose del farmaco deve essere stabilita in base al quadro ematologico. L'effetto collaterale dose-limitante principale del trattamento con vinorelbina è la neutropenia. Questa non ha carattere cumulativo. Il numero minimo di neutrofili nel sangue si osserva tra il 7° e il 14° giorno dopo la somministrazione del farmaco, dopo di che i valori si normalizzano rapidamente (entro 5-7 giorni). Se il numero di neutrofili scende al di sotto di 1500/mm³ (1,5×10⁹/l) e il numero di piastrine al di sotto di 100000/mm³ (100×10⁹/l), la somministrazione della vinorelbina deve essere sospesa fino alla normalizzazione dei parametri ematologici.

Se il paziente presenta segni o sintomi che suggeriscono la presenza di un'infezione, è necessario effettuare immediatamente un'indagine diagnostica.

Precauzioni.

Particolare cautela è raccomandata nei pazienti con anamnesi di cardiopatia ischemica.

La farmacocinetica della vinorelbina non risulta alterata nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave. Le raccomandazioni per l'aggiustamento della dose per queste categorie di pazienti sono riportate nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia». La vinorelbina non deve essere somministrata contemporaneamente alla radioterapia o se l'area irradiata include il fegato.

Considerando l'esigua escrezione renale della vinorelbina, non vi sono basi farmacocinetiche per ridurre la dose del farmaco nei pazienti con alterata funzionalità renale.

Questo medicinale è specificamente controindicato in associazione con il vaccino contro la febbre gialla ed in generale non è raccomandato in combinazione con vaccini vivi attenuati.

È necessaria cautela nella somministrazione concomitante di forti inibitori o induttori dell'isoenzima CYP3A4 del sistema citocromo P450 (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Non è raccomandata la somministrazione concomitante di vinorelbina con farmaci come fenitoina (come per tutti i citotossici), itraconazolo (come per tutti gli alcaloidi della vinca).

È necessario evitare il contatto della vinorelbina con gli occhi; esiste il rischio di grave irritazione e persino di ulcerazione della cornea se il farmaco viene spruzzato sotto pressione. In tal caso, l'occhio deve essere immediatamente lavato con soluzione 0,9% di sodio cloruro e si deve consultare un oftalmologo.

Nei pazienti di razza giapponese si sono riscontrati più frequentemente casi di malattie interstiziali polmonari. Pertanto è necessario monitorare attentamente i pazienti appartenenti a questo gruppo etnico.

Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace per tutta la durata del trattamento e almeno 7 mesi dopo la fine dello stesso; in caso di comparsa di gravidanza, devono informare immediatamente il medico.

Dopo diluizione in soluzione 0,9% di sodio cloruro o in soluzione al 5% di glucosio, è stata dimostrata stabilità chimica e fisica del prodotto alle concentrazioni di 0,43 mg/ml e 2,68 mg/ml per 48 ore a 2-8 °C, in luogo protetto dalla luce. Dal punto di vista microbiologico, la soluzione per infusione deve essere somministrata immediatamente dopo la preparazione. Se la soluzione non viene utilizzata immediatamente, il personale medico deve garantire il controllo della durata e delle condizioni di conservazione. Generalmente, il tempo di conservazione non deve superare le 24 ore a 2-8 °C, a meno che la soluzione non sia stata preparata in condizioni asettiche controllate e certificate.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza. I dati sull'uso della vinorelbina in donne in gravidanza sono insufficienti. Negli studi di riproduzione animale, la vinorelbina si è dimostrata embrio- e fetolevale e teratogena. La vinorelbina è controindicata durante la gravidanza.

La vinorelbina può essere utilizzata in gravidanza solo in caso di necessità vitale, quando il beneficio atteso per la madre supera il potenziale rischio per il feto.

Il medico deve informare la paziente in stato di gravidanza sui possibili effetti negativi del trattamento e ottenere il suo consenso scritto alla somministrazione della vinorelbina. È necessario monitorare attentamente lo sviluppo del feto durante il trattamento della paziente incinta.

Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con vinorelbina e devono informare il proprio medico in caso di comparsa di gravidanza. Se la gravidanza insorge durante il trattamento, la paziente deve essere informata del rischio per il feto e deve essere istituito un rigoroso monitoraggio. Si deve inoltre prendere in considerazione la possibilità di una consulenza genetica.

Allattamento. Non è noto se la vinorelbina passi nel latte materno. Negli studi sugli animali non è stata studiata l'escrezione della vinorelbina nel latte. Prima di iniziare il trattamento con vinorelbina, l’allattamento al seno deve essere interrotto.

Fertilità. La vinorelbina può avere effetti genotossici. Ai maschi in trattamento con vinorelbina si raccomanda di non procreare durante il trattamento e per almeno 4 mesi dopo la sua conclusione. Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace per tutta la durata del trattamento e per almeno 7 mesi dopo la sua conclusione; in caso di comparsa di gravidanza, devono informare immediatamente il medico. A causa della possibile insorgenza di sterilità irreversibile a seguito dell'uso della vinorelbina, si raccomanda di consultare uno specialista per la conservazione dello sperma.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Non sono stati effettuati studi specifici sull'effetto della vinorelbina sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari; tuttavia, in base al profilo farmacodinamico della vinorelbina, non ci si aspetta un effetto di questo tipo. Tuttavia, è necessario prestare cautela durante il trattamento con vinorelbina a causa della possibile comparsa di alcuni effetti indesiderati che possono ridurre l'attenzione e la capacità di reazione (ad esempio nausea, aumento della temperatura corporea o dolore).

Modalità e dosi di somministrazione.

Somministrazione endovenosa rigorosamente dopo appropriata diluizione.

La somministrazione intratecale di vinorelbina è vietata (può essere letale).

La vinorelbina deve essere somministrata sotto la supervisione di un medico esperto nell'uso di agenti citostatici.

Prima dell'infusione della soluzione di vinorelbina, è necessario verificare che l'ago sia correttamente posizionato all'interno della vena.

Nella monoterapia, la dose abituale per somministrazione endovenosa è di 25–30 mg/m² di superficie corporea, una volta alla settimana.

Nella terapia combinata, la dose e la frequenza di somministrazione dipendono dal regime terapeutico adottato.

Indicazioni per l'uso e manipolazione.

Uso clinico.

• La vinorelbina può essere somministrata come iniezione endovenosa lenta (in 5–10 minuti) dopo diluizione in 20–50 ml di soluzione fisiologica (0,9% di cloruro di sodio) o di soluzione glucosata al 50 mg/ml (5%).
• Dopo la somministrazione del farmaco, si raccomanda sempre un'infusione di almeno 250 ml di soluzione fisiologica (0,9% di cloruro di sodio) per il lavaggio della vena.

Carcinoma polmonare non a piccole cellule: nella monoterapia, la dose abituale è di 25–30 mg/m² di superficie corporea, una volta alla settimana. In combinazione con altri agenti antineoplastici, lo schema di somministrazione dipende dal protocollo terapeutico. Generalmente, il farmaco deve essere somministrato alla stessa dose (25–30 mg/m²), ma con intervalli più brevi, ad esempio nei giorni 1 e 5 oppure 1 e 8, ogni 3 settimane, in base allo schema previsto.

Carcinoma mammario metastatico: la dose abituale è di 25–30 mg/m², una volta alla settimana.

La dose massima consentita per singola somministrazione è di 35,4 mg/m² di superficie corporea. La dose totale massima consentita per singola somministrazione è di 60 mg.

Popolazioni speciali.

Pazienti anziani (età superiore ai 70 anni).

Gli studi clinici non hanno evidenziato differenze significative nella risposta terapeutica nei pazienti anziani, anche se non si può escludere una maggiore sensibilità in alcuni di essi. La farmacocinetica della vinorelbina non cambia con l'età.

Pazienti con insufficienza epatica.

La farmacocinetica della vinorelbina non risulta alterata nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave. Tuttavia, nei pazienti con grave insufficienza epatica, come misura precauzionale, si raccomanda una dose ridotta a 20 mg/m² e un attento monitoraggio degli esami ematologici.

Pazienti con insufficienza renale.

Considerata la scarsa escrezione renale della vinorelbina, non vi sono basi farmacocinetiche per ridurre la dose nei pazienti con alterata funzionalità renale.

Istruzioni per il personale.

La preparazione delle soluzioni per infusione deve essere effettuata da personale qualificato in un'area appositamente designata, dove è vietato fumare, mangiare e bere.

Durante la manipolazione della vinorelbina, è necessario seguire le norme per la gestione di agenti citotossici e utilizzare obbligatoriamente camici con maniche lunghe, maschere protettive, cuffie, occhiali protettivi, guanti sterili monouso, teli protettivi per le superfici di lavoro e contenitori o sacchetti per rifiuti tossici.

Il personale sanitario in stato di gravidanza deve essere informato che il farmaco è citotossico e che deve evitare di manipolarlo.

Prima della somministrazione, la soluzione per infusione deve essere ispezionata visivamente. Solo soluzioni limpide, incolori o leggermente gialle, senza particelle visibili, devono essere utilizzate.

Siringhe e sistemi per infusione devono essere collegati accuratamente per evitare perdite (si raccomandano sistemi Luer-Lock). Escrementi e vomito devono essere smaltiti con attenzione.

Schizzi o fuoriuscite di liquido devono essere immediatamente asciugati.

È fondamentale evitare il contatto con gli occhi. In caso di contatto oculare, gli occhi devono essere immediatamente lavati con soluzione fisiologica (9 mg/ml, 0,9%).

Dopo la preparazione della soluzione, tutte le superfici potenzialmente contaminate devono essere accuratamente pulite e mani e volto devono essere lavati.

È stata dimostrata la compatibilità del farmaco con fiale in vetro, sacche per infusione in polivinilcloruro o vinilacetato e sistemi per infusione con tubi in PVC.

La vinorelbina può essere somministrata lentamente come iniezione endovenosa bolus (in 5–10 minuti) dopo diluizione in 20–50 ml di soluzione fisiologica (0,9%) o di soluzione glucosata al 50 mg/ml (5%). Dopo la somministrazione del farmaco, si raccomanda sempre il lavaggio della vena con almeno 250 ml di soluzione fisiologica.

Poiché la vinorelbina deve essere somministrata esclusivamente per via endovenosa, prima dell'iniezione è necessario verificare che l'ago sia correttamente posizionato nella vena. L'extravasazione del farmaco nei tessuti circostanti può causare un significativo irritazione. In caso di extravasazione, la somministrazione deve essere immediatamente interrotta, la vena lavata con soluzione fisiologica (0,9% di cloruro di sodio) e deve essere effettuata un'aspirazione del farmaco residuo. Il resto della soluzione per infusione deve essere somministrato in un'altra vena. Impacchi caldi moderati favoriscono la diffusione del farmaco extravasato e probabilmente riducono il rischio di cellulite. In caso di extravasazione, la somministrazione endovenosa immediata di corticosteroidi può ridurre il rischio di flebite.

È necessario smaltire con cautela gli escrementi e il vomito dei pazienti.

I contenitori rotti devono essere trattati come rifiuti pericolosi e devono essere adottate le opportune misure precauzionali.

I rifiuti tossici devono essere distrutti mediante incenerimento in contenitori rigidi appositamente contrassegnati.

Pediatria. Non sono disponibili dati sull'efficacia e sulla sicurezza della vinorelbina nei bambini; pertanto, il medicinale non deve essere somministrato a questa fascia di età.

Sovradosaggio.

Sintomi: il sovradosaggio può causare ipoplasia del midollo osseo, talvolta accompagnata da infezioni, febbre e ostruzione intestinale paralitica.

Trattamento: terapia sintomatica e di supporto, trasfusione di massa granulocitaria, somministrazione di agenti stimolanti la granulopoiesi e terapia antibiotica a largo spettro, secondo decisione del medico.

Non esiste un antidoto specifico.

Reazioni avverse

Di seguito sono riportate le reazioni avverse segnalate con maggiore frequenza rispetto ai singoli casi, classificate per sistemi e organi e per frequenza. Le categorie di frequenza sono definite secondo MedDRA: molto frequenti (≥ 1/10), frequenti (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comuni (da ≥ 1/1.000 a < 1/100), rari (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000), molto rari (< 1/10.000), non noto (non possibile stabilire la frequenza con i dati disponibili).

Le ulteriori reazioni avverse osservate durante l'uso post-marketing sono indicate nella categoria «non noto» secondo MedDRA.

Le reazioni avverse indicate di seguito sono descritte anche secondo la classificazione OMS, considerando il criterio di tossicità (G).

Le reazioni avverse più frequentemente segnalate con il medicinale sono: depressione del midollo osseo con neutropenia, anemia, disturbi neurologici, tossicità gastrointestinale con nausea, vomito, stomatite e costipazione, aumenti transitori dei parametri di funzionalità epatica, alopecia e flebite locale.

Infezioni e infestazioni.
Frequenti: infezioni batteriche, virali o fungine con localizzazione variabile (apparato respiratorio, apparato urinario, tratto gastrointestinale), lievi o moderate, generalmente reversibili con un trattamento adeguato.
Non comuni: sepsi grave con insufficienza di altri organi interni, setticemia.
Rari: setticemia complicata, talvolta letale.
Non noto: sepsi neutropenica.

Sistema emolinfopoietico.
Molto frequenti: depressione del midollo osseo, conseguente prevalentemente a neutropenia (G3: 24,3%; G4: 27,8%), reversibile entro 5-7 giorni e anemia non cumulativa nel tempo (G3-4: 7,4%).
Frequenti: può verificarsi trombocitopenia (G3-4: 2,5%), raramente grave.
Non noto: neutropenia febbrile, pancitopenia, leucopenia (G (1-4)).

Sistema immunitario.
Non noto: reazioni allergiche sistemiche, inclusa anafilassi, shock anafilattico o reazioni anafilattoidi.

Sistema endocrino.
Non noto: inadeguata secrezione dell'ormone antidiuretico (ISADH).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione.
Rari: iponatriemia grave.
Non noto: anoressia.

Sistema nervoso.
Molto frequenti: disturbi neurologici, inclusa la perdita dei riflessi tendinei profondi; dopo chemioterapia prolungata sono state segnalate debolezza degli arti inferiori.
Non comuni: parestesie gravi con sintomi sensoriali e motori.
Non noto: cefalea, capogiri, sindrome da encefalopatia posteriore reversibile. Tali reazioni sono generalmente reversibili.

Sistema cardiaco e del sangue.
Non comuni: ipotensione arteriosa, ipertensione arteriosa, arrossamento cutaneo, sensazione di freddo nelle zone periferiche del corpo, vampate e freddo agli arti.
Rari: malattia ischemica cardiaca (angina, infarto miocardico, talvolta con esito fatale), modifiche transitorie dell'ECG, grave ipotensione arteriosa, collasso.
Molto rari: tachicardia, palpitazioni e aritmie.
Non noto: insufficienza cardiaca, tromboembolia dell'arteria polmonare.

Sistema respiratorio, torace e mediastino.
Non comuni: dispnea e broncospasmo, come osservato con altri alcaloidi della vinca. Tali reazioni possono manifestarsi sia alcuni minuti dopo la somministrazione del medicinale che alcune ore dopo.
Rari: pneumopatia interstiziale, in particolare in pazienti trattati con vinorelbina in combinazione con mitomicina.

Apparato gastrointestinale.
Molto frequenti: stomatite (G1-4: 15% con vinorelbina come trattamento singolo); nausea e vomito (G1-2: 30,4% e G3-4: 2,2%), esofagite, paralisi intestinale. La terapia antiemetica può ridurne la frequenza; sintomo principale è la costipazione (G3-4: 2,7%) che raramente progredisce ad occlusione intestinale paralitica con vinorelbina come monoterapia e (G3-4: 4,1%) in combinazione con altri agenti chemioterapici.
Frequenti: può verificarsi diarrea, da lieve a moderata.
Rari: occlusione intestinale paralitica; il trattamento può essere ripreso dopo il ripristino della normale motilità intestinale; sono stati segnalati casi di pancreatite.
Non noto: dolore addominale.

Sistema epatobiliare.
Molto frequenti: alterazioni dei test epatici (G1-2) (aumento transitorio dei livelli di bilirubina totale, fosfatasi alcalina, ALT (23%) e AST (27,6%) senza sintomi clinici.

Tessuto cutaneo e sottocutaneo.
Molto frequenti: alopecia, generalmente lieve (G3-4: 4,1% con vinorelbina come monoterapia).
Rari: alterazioni cutanee generalizzate, reazioni cutanee (eruzioni, prurito, orticaria, eritema delle mani e dei piedi).
Non noto: iperpigmentazione cutanea (iperpigmentazione supravenosa a forma di serpente).

Sistema muscoloscheletrico.
Frequenti: artralgia, inclusi dolore alla mascella e mialgia.

Apparato urinario.
Non comuni: aumento dei livelli di creatinina.

Disturbi generali e reazioni locali.
Molto frequenti: reazioni nel sito di somministrazione, inclusi eritema, dolore urente, decolorazione della vena e flebite locale (G3-4: 3,7% con vinorelbina come monoterapia).
Frequenti: i pazienti sottoposti a trattamento con vinorelbina hanno riferito astenia, affaticamento eccessivo, febbre, dolore in diverse sedi, in particolare al torace, dolore nel sito tumorale, brividi.
Rari: è stato osservato necrosi locale, cellulite. Un corretto posizionamento dell'ago endovenoso o del catetere e un'adeguata infusione seguita da un sufficiente lavaggio della vena possono ridurre tali effetti.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.
Conservare nell'imballaggio originale, in luogo inaccessibile ai bambini, a una temperatura di 2-8 °C.

Incompatibilità.
La vinorelbina può essere diluita solo con soluzioni sterili indicate nella sezione «Modalità e via di somministrazione e dosaggio».
Non è consentita la diluizione del medicinale con soluzioni alcaline, poiché in ambiente alcalino può formarsi un precipitato.
La vinorelbina non deve essere mescolata con altri medicinali nello stesso flacone per infusione o nella stessa siringa.

Confezionamento.
1 ml (10 mg) o 5 ml (50 mg) in flacone; 1 flacone per confezione.

Categoria di prescrivibilità.
Sotto prescrizione medica.

Produttore.
FARÉVA Unterach GmbH
oppure
EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.
Mondseestrasse, 11, 4866 Unterach am Attersee, Austria
Mondseestrasse, 11, 4866 Unterach am Attersee, Austria