Винкристин-мили

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ВИНКРИСТИН-МИЛИ (VINCRISTIN-MILI)

Состав:

действующее вещество: винкристина сульфат;

1 мл раствора содержит винкристина сульфата 1 мг;

вспомогательные вещества: маннит (Е 421), метилпарабен (Е 218), пропилпарабен (Е 216), вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Алкалоиды растительного происхождения и другие препараты природного происхождения. Код АТХ L01C A02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Винкристин сульфат — это соль винкристинa, алкалоида, полученного из растения барвинок Vinca rosea Linn.

Противоопухолевое и цитотоксическое действие винкристинa связано с нарушением образования микротрубочек и митотического веретена, а также с подавлением синтеза ДНК и РНК в клетках.

Фармакокинетика.

После внутривенного введения винкристин быстро выводится из плазмы крови. В течение 15–30 минут более 90 % препарата распределяется из плазмы крови в ткани и другие компоненты крови. Объём распределения составляет 8,4 ± 3,2 л/кг в условиях фазы плато.

Через 20 минут после внутривенного введения более 50 % винкристинa связывается с компонентами крови, особенно с тромбоцитами, которые содержат высокие концентрации тубулина.

Препарат плохо проникает через гематоэнцефалический барьер.

Метаболизм.

Винкристин в значительной степени метаболизируется в печени, вероятно, системой микросомальных ферментов цитохрома P450, включая CYP3A.

Экскреция.

Кинетика препарата после струйного внутривенного введения имеет трифазный характер. Период полувыведения в первой и второй фазах составляет соответственно 5 мин и 2,3 часа; продолжительность периода полувыведения в терминальной фазе сильно варьирует (от 15 до 155 часов), в среднем составляя 85 часов. Очистка плазмы крови происходит медленно, поэтому между курсами лечения необходимо соблюдать интервал не менее 1 недели, чтобы избежать кумулятивной токсичности.

Печень является основным органом экскреции. Препарат выводится преимущественно с калом (около 80 %), меньшая часть — с мочой (10–20 %).

Пациенты с нарушением функции печени.

У пациентов с нарушением функции печени метаболизм изменён таким образом, что экскреция винкристинa, вероятно, снижается, и повышается риск токсичности.

Дети.

У детей наблюдается более выраженная межиндивидуальная и внутрииндивидуальная вариабельность фармакокинетических параметров, таких как клиренс, объём распределения и период полувыведения при элиминации. Плазменный клиренс у детей, как правило, выше, чем у взрослых или младенцев, однако точно не установлено, что клиренс винкристинa уменьшается с возрастом.

Клинические характеристики.

Показания.

Острые лейкозы, лимфогранулематоз, неходжкинские лимфомы (все гистологические подтипы и клинические стадии), ретикулосаркома, лимфосаркома, эмбриональная рабдомиосаркома, нейро-эктодермальные опухоли (такие как медуллобластома и нейробластома), опухоль Вильмса, саркома Юинга, саркомы костей, рак молочной железы, мелкоклеточный рак легких, множественная миелома, ретинобластома, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура при резистентности к спленэктомии и краткосрочному лечению адренокортикостероидами.

Противопоказания.

Внутритекальное применение препарата запрещено! Внутрите-кальное введение винкристина может привести к летальным последствиям.

Повышенная чувствительность к винкристина сульфату или к одному из вспомогательных веществ, демиелинизирующая форма синдрома Шарко-Мари, острые нарушения функции печени, миелосупрессия (угнетение костного мозга), неврологические заболевания, запоры и непроходимость кишечника (особенно у детей), лучевая терапия на область печени, нейромышечные расстройства, бактериальные и вирусные инфекции. Винкристин нельзя вводить во время или непосредственно после введения вакцин, содержащих живые вирусы.

Особые меры безопасности.

Медицинский персонал при работе с препаратом должен пользоваться защитной одеждой (перчатки, очки, халат, маска). Беременные женщины к работе с препаратом не допускаются.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Взаимодействия, общие для всех цитотоксических средств.

В связи с увеличением риска тромботических явлений при опухолевых заболеваниях часто применяется лечение антикоагулянтами. При одновременном применении антикоагулянтов и химиотерапии противоопухолевыми средствами следует контролировать уровень МНО (международное нормализованное отношение).

Ингибиторы изоферментов цитохрома Р450 и Р-гликопротеинов.

Алкалоиды барвинка метаболизируются изоферментом цитохрома Р450 3А4 (CYP3A4) и являются субстратами для Р-гликопротеинов. Таким образом, повышение концентрации винкристина в плазме крови может происходить при одновременном введении ингибиторов CYP3A4 и Р-гликопротеинов, таких как ритонавир, нелфинавир, кетоконазол, итраконазол, эритромицин, циклоспорин, нифедипин и нефазодон.

Одновременное применение винкристина и итраконазола может сопровождаться преждевременными и/или выраженными нейромышечными побочными реакциями, вероятно, связанными с ингибированием метаболизма винкристина.

Кетоконазол

Совместный прием азоловых противогрибковых средств (например, итраконазола, вориконазола, посаконазола, изавуконазола и флуконазола) с винкристином может привести к повышению концентрации винкристина в плазме крови, что может вызвать преждевременное возникновение и/или усиление нейротоксичности и других побочных реакций (см. раздел «Особенности применения»). Поэтому азольные противогрибковые средства следует применять с осторожностью у пациентов, получающих винкристин, и только в том случае, если нет альтернативных вариантов противогрибковой терапии или когда потенциальная польза превышает риски от применения такой комбинации. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для выявления побочных реакций при одновременном применении.

Фенитоин и фосфенитоин.

При совместном введении фенитоина и комбинаций противоопухолевой химиотерапии, включающих винкристин, могут снижаться уровни фенитоина в крови и увеличиваться вероятность возникновения судорог. Применение такой комбинации не рекомендуется. Хотя роль винкристина не была установлена, необходимо корректировать дозу фенитоина на основании последующего определения его уровня в крови.

Другие цитостатические средства.

Фармакодинамические взаимодействия могут происходить с другими цитостатическими средствами: потенцирование терапевтического и токсического действия. Одновременное применение винкристина и других лекарственных средств, угнетающих костный мозг, таких как доксорубицин (особенно в комбинации с преднизолоном), может потенцировать угнетающее действие на костный мозг.

Аспарагиназа/изониазид и другие нейротоксические лекарственные средства.

Следует учитывать возможность тяжелой и затяжной периферической нейропатии при введении нейротоксических лекарственных средств (таких как изониазид, L-аспарагиназа и циклоспорин А) пациентам, получающим винкристин. При применении винкристина сульфата в комбинации с L-аспарагиназой рекомендуется введение винкристина за 12–24 часа до применения фермента, что необходимо для снижения токсичности, поскольку прием L-аспарагиназы может быстрее снизить печеночный клиренс винкристина. Таким пациентам лекарственные средства с известным нейротоксическим эффектом необходимо вводить с осторожностью в условиях непрерывного контроля неврологической функции.

Вакцины/инактивированный вирус

Поскольку иммунная система может быть подавлена в результате лечения винкристином, образование организмом антител в ответ на введение вакцины может снижаться. Интервал времени между прекращением применения лекарственных средств, вызывающих иммуносупрессию, и восстановлением способности организма к образованию антител в ответ на введение вакцины варьирует от 3 месяцев до 1 года и зависит от основного заболевания, интенсивности и типа иммуносупрессивного действия лекарственных средств и других факторов.

Вакцины/живой вирус

Поскольку иммунная система может быть подавлена в результате лечения винкристином, совместное введение вакцины, содержащей живой вирус, может увеличивать его репликацию и побочные эффекты, связанные с вакцинацией, и/или снижать образование антител организмом в ответ на введение вакцины.

Решение о проведении иммунизации таким пациентам принимает врач на основании тщательной оценки их гематологического статуса. Интервал времени между прекращением применения лекарственных средств, вызывающих иммуносупрессию, и восстановлением способности организма к образованию антител в ответ на введение вакцины варьирует от 3 месяцев до 1 года и зависит от основного заболевания, интенсивности и типа иммуносупрессивного действия лекарственных средств и других факторов. Пациентам с лейкемией в стадии ремиссии нельзя применять вакцины, содержащие живой вирус, как минимум 3 месяца после применения химиотерапии.

Дигоксин.

Абсорбция дигоксина и, следовательно, его терапевтическое действие могут быть снижены у пациентов, получающих химиотерапию, включая винкристин. Следует соблюдать осторожность при совместном применении дигоксина и винкристина и, при необходимости, проводить коррекцию дозы дигоксина.

Митомицин С.

Сообщалось о случаях острой дыхательной недостаточности и тяжелого бронхоспазма после введения алкалоидов барвинка. Чаще всего эти реакции развивались при совместном применении алкалоида барвинка с митомицином-С и были серьезными при наличии в анамнезе легочной дисфункции. Появление этих реакций может начаться как через несколько минут после инъекции алкалоида барвинка, так и через несколько часов, а также в течение 2 недель после введения дозы митомицина. Может развиться прогрессирующая одышка, требующая постоянного лечения. В этом случае винкристин больше не следует назначать.

Лучевая терапия.

Лучевая терапия может усиливать периферическую нейротоксичность винкристина. При назначении химиотерапии совместно с лучевой терапией в зонах, охватывающих печень, введение винкристина следует отложить до окончания курса лучевой терапии.

Циклоспорин, такролимус.

Может возникать избыточная иммуносупрессия с риском лимфопролиферации.

Аллопуринол, пиридоксин, изониазид

При одновременном применении винкристина с некоторыми препаратами (аллопуринол, пиридоксин, изониазид) может увеличиваться частота возникновения признаков угнетения функции костного мозга.

Метотрексат

Винкристин сульфат усиливает захват метотрексата опухолевыми клетками. Этот принцип был применен при проведении терапии с использованием высоких доз метотрексата.

Другие средства.

При совместном введении винкристина и колониестимулирующих факторов (G-CSF, GM-CSF) чаще сообщалось об атипичных нейропатиях с ощущением покалывания или жжения в дистальных отделах конечностей. У пациентов с опухолью Вильмса тяжелая гепатотоксичность, включая веноокклюзионное заболевание, была зарегистрирована при применении комбинации винкристина и дактиномицина. В комбинации с блеомицином винкристин может вызывать синдром Рейно в дозозависимой форме. При одновременном применении винкристина с нифедипином может усиливаться токсичность винкристина. При комбинации винкристина и актиномицина возможен риск развития гепатотоксичности.

Особенности применения.

Лечение препаратом может проводить только опытный специалист по химиотерапии в условиях специализированного стационара.

Винкристин-Мили вводить только внутривенно.

Интратекальное применение препарата запрещено!

Также противопоказано внутримышечное и подкожное введение винкристину.

Случайное интратекальное введение.

Интратекальное введение винкристину может привести к летальным последствиям. После случайного интратекального введения необходимо неотложное нейрохирургическое вмешательство для предотвращения восходящего паралича, приводящего к летальному исходу. При ошибочном интратекальном введении винкристину необходимо немедленно после инъекции начать следующее лечение:

1. Удаление через поясничный доступ максимально возможного количества спинномозговой жидкости с учётом соображений безопасности.
2. Установление эпидурального катетера в субарахноидальное пространство через межпозвоночное пространство выше места первоначальной поясничной пункции и ирригация спинномозговой жидкости раствором Рингера с лактатом. По возможности к каждому 1 л раствора Рингера с лактатом следует добавлять 25 мл свежезамороженной плазмы.
3. Установление интравентрикулярного дренажа или катетера нейрохирургом и продолжение ирригации спинномозговой жидкости с удалением жидкости через поясничный доступ, соединённый с закрытой системой дренажа. Раствор Рингера с лактатом следует вводить непрерывной инфузией со скоростью 150 мл/ч или со скоростью 75 мл/ч, если добавлена свежезамороженная плазма, как описано выше.

Скорость инфузии следует регулировать таким образом, чтобы поддерживать уровень белка в спинномозговой жидкости на уровне 150 мг/дл.

Следующие меры также могут применяться дополнительно, однако они могут быть несущественными:

фолиевую кислоту вводить внутривенно струйно 100 мг, затем проводить инфузию со скоростью 25 мг/ч в течение 24 часов, после чего вводить струйно 25 мг каждые 6 часов в течение 1 недели. Внутривенно вводить 10 г глутаминовой кислоты в течение 24 часов, затем вводить 500 мг 3 раза в сутки перорально в течение 1 месяца. Пиридоксин вводить внутривенно в дозе 50 мг каждые 8 часов, продолжительность инфузии — 30 минут. Их роль в снижении нейротоксичности неясна.

Экстравазация.

При экстравазации может развиться некроз мягких тканей; для его предотвращения рекомендуется инфильтрация зоны экстравазата гиалуронидазой или гидрокортизоном в дозе 20–25 мг, а также применение согревающих компрессов на поражённый участок.

Применение в ранний послеоперационный период.

Винкристин-Мили с осторожностью назначать в ранний послеоперационный период, поскольку значительная часть введённого внутривенно препарата может поступать в послеоперационную рану, вызывая отёк, воспаление и локальный некроз тканей.

Случайное попадание в глаза.

Следует избегать случайного попадания препарата в глаза, поскольку винкристин может вызвать язвы роговицы. При попадании препарата в глаза необходимо промыть их большим количеством воды или изотонического раствора.

Случайное попадание на кожу.

При случайном попадании на кожу промывать большим количеством воды, мягким мылом и тщательно ополоснуть.

Поражения печени.

Особое внимание следует уделять пациентам с нарушениями функции печени. При печеночной дисфункции может повышаться концентрация винкристину в крови и увеличиваться период полувыведения из плазмы крови, что усиливает побочное действие; необходима коррекция режима дозирования винкристину.

Неврологические расстройства.

Особое внимание следует уделять пациентам с неврологическими расстройствами. Нейротоксическое действие сульфата винкристину может быть аддитивным с другими нейротоксическими средствами или усиливаться облучением спинного мозга и неврологическими заболеваниями. Тщательное наблюдение за состоянием пациента необходимо при комбинированном применении винкристину и нейротоксических лекарственных средств. Пациенты пожилого возраста могут быть более чувствительными к нейротоксическому действию сульфата винкристину. При появлении признаков нейротоксичности курс терапии следует прервать.

Препарат плохо проникает через гематоэнцефалический барьер, поэтому при лечении лейкоза с нейролейкемией могут потребоваться другие схемы противоопухолевой терапии.

Вторичные новообразования.

У пациентов, получавших химиотерапию винкристином в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами, обладающими установленной канцерогенностью, возможен риск развития вторичных новообразований. Провоцирующая роль винкристину в этом явлении не определена.

Запоры.

Сульфат винкристину не рекомендуется применять пациентам с запорами. Рекомендуются профилактические меры для предотвращения запоров, такие как коррекция рациона и применение слабительных средств (в частности, лактулозы) или клизм.

Сердечно-сосудистая система.

Винкристин следует вводить с осторожностью пациентам с ишемическими нарушениями сердца.

Во время лечения винкристином необходимо проводить систематический ЭКГ-контроль.

Кроветворная система.

В процессе лечения необходимо контролировать картину крови. Поскольку может развиваться лейкопения, как врач, так и пациент должны быть внимательны к возникновению инфекций. При развитии лейкопении следует принять соответствующие меры, включая тщательную оценку времени введения следующей дозы сульфата винкристину. Перед каждым введением Винкристину-Мили необходимо проводить исследование состава периферической крови. При снижении количества лейкоцитов ниже 3000 в 1 мм³ терапию необходимо прекратить и профилактически назначить антибиотики.

В связи с повышенным риском развития лейкопении и тромбоцитопении более тщательное наблюдение необходимо для пациентов, у которых предыдущая терапия или само заболевание вызвали угнетение функции костного мозга.

Органы зрения.

Во время лечения пациентам необходимо регулярно проводить исследования глазного дна и полей зрения. При малейшем подозрении на повреждение зрительного нерва лечение следует прекратить. При жалобах пациента на боль в глазах или снижение остроты зрения необходимо тщательное офтальмологическое обследование.

Алопеция.

Степень алопеции во время химиотерапии можно уменьшить, применяя локальную гипотермию волосистой части головы или наложение турникета (сжимающего шлема). Сжимающую повязку на волосистую часть головы не накладывать при лейкозах и лимфомах, а также при наличии метастазов и инфильтратов на волосистой части головы.

Митомицин-С.

Одышка и бронхоспазм чаще всего возникают при сочетании препарата с митомицином-С и могут требовать интенсивного лечения, особенно при наличии дыхательной недостаточности. Эти реакции могут возникать через несколько минут или часов после введения винкристину и в течение двух недель после введения митомицина-С. Прогрессирующая одышка требует прекращения терапии Винкристином-Мили (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Мочевая кислота.

При применении винкристину может повышаться уровень мочевой кислоты в крови. Этот показатель необходимо контролировать в течение первых 3–4 недель лечения и принимать соответствующие меры для предотвращения развития нейропатии, обусловленной мочекислым диатезом. Лабораторные исследования повторять до нормализации показателя. При необходимости следует применять аллопуринол.

Гипонатриемия.

Во время лечения винкристином следует периодически определять концентрацию ионов натрия в сыворотке крови. Гипонатриемия развивается вследствие нарушения секреции антидиуретического гормона и должна корригироваться введением 0,9 % раствора хлорида натрия.

Дети.

В процессе лечения детей со злокачественными опухолями необходимо проводить мониторинг их интеллектуальной, эмоциональной, речевой сферы и деятельности центральной нервной системы.

Фертильность.

Нет убедительных данных in vivo и in vitro, демонстрирующих мутагенность винкристину. Отсутствуют данные о влиянии монотерапии винкристином на фертильность человека. Клинические данные о применении винкристину в составе полихимиотерапии показывают возможность развития азооспермии у мужчин и аменореи у женщин постпубертатного возраста. Восстановление репродуктивной функции происходит через несколько месяцев после завершения терапии, однако не у всех пациентов.

Применение винкристину в составе полихимиотерапии у пациентов препубертатного возраста с меньшей вероятностью может привести к развитию необратимой азооспермии и аменореи.

Пациентам следует проконсультироваться по поводу возможности иметь детей в будущем. Пациентам мужского пола следует информировать о необходимости сохранения спермы.

Профилактика беременности.

Известно, что винкристин может оказывать вредное воздействие на плод, поэтому применение препарата Винкристин-Мили противопоказано в период беременности. Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать избегать беременности при получении винкристину. Необходимо использовать противозачаточные меры пациентам как мужского, так и женского пола во время лечения и в течение 6 месяцев после прекращения терапии.

Взаимодействие с азольными противогрибковыми средствами.

Одновременное применение азольных противогрибковых средств с винкристином было связано с нейротоксичностью и другими серьёзными побочными реакциями, включая судороги, периферическую нейропатию, синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАДГ) и паралитическую кишечную непроходимость. Возможное применение резервных азольных противогрибковых средств у пациентов, получающих винкристин, при отсутствии альтернативных вариантов противогрибкового лечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение в период беременности или лактации.

Препарат не применять в период беременности или лактации. Необходимо использовать противозачаточные меры пациентам как мужского, так и женского пола во время лечения и в течение 6 месяцев после прекращения терапии.

Если беременность наступает во время лечения, пациентка должна быть информирована о рисках для будущего ребёнка и находиться под медицинским наблюдением.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Отсутствуют данные о влиянии винкристину на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Однако следует учитывать возможность развития побочных (неврологических) реакций при применении Винкристину-Мили, которые могут изменять скорость психомоторных реакций.

Способ применения и дозы.

Винкристин-Мили можно вводить только внутривенно; при введении другим способом возможен летальный исход.

Дозу винкристина сульфата следует рассчитывать и вводить с крайней осторожностью, поскольку передозировка может привести к тяжелым и даже летальным последствиям.

При применении в качестве монотерапии препарат вводят с интервалом 1 раз в неделю. При применении в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами частота введения зависит от протокола.

Взрослым.

Обычно назначают в дозе 1,4–1,5 мг/м² поверхности тела 1 раз в неделю; максимальная доза — 2 мг/м². Продолжительность курса лечения — 4–6 недель. Курсовая доза не должна превышать 10–12 мг/м².

Детям.

Винкристин-Мили применяют в дозе 1,4–2 мг/м² поверхности тела 1 раз в неделю; максимальная доза — 2 мг/м². Дозу препарата для детей рассчитывают с учетом массы тела: для детей с массой тела 10 кг и менее начальная доза составляет 0,05 мг/кг 1 раз в неделю.

Пациенты пожилого возраста.

Коррекция дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

Поскольку винкристин метаболизируется в печени и выводится с желчью, пациентам с обструктивной желтухой или другими поражениями печени рекомендуется снижать дозу препарата.

Пациентам с поражением печени или уровнем прямого билирубина в сыворотке крови выше 3 мг/100 мл рекомендовано уменьшить дозу винкристина сульфата на 50 %.

Не следует применять винкристин при наличии тяжелой нейротоксичности (особенно пареза). Если после отмены препарата жалобы уменьшаются, лечение можно возобновить с введением 50 % дозы.

Способ введения

Винкристина сульфат следует применять только под строгим наблюдением врача, имеющего опыт лечения цитотоксическими препаратами.

Интратекальное введение винкристина приводит к летальной нейротоксичности.

Сухое содержимое флакона необходимо растворить, добавив растворитель (готовый раствор содержит 0,1 мг винкристина в одном миллилитре). Этот раствор затем можно разбавить 0,9 % раствором хлорида натрия и вводить в виде внутривенной инъекции или одновременно с внутривенной инфузией 0,9 % хлорида натрия через инфузионную систему не быстрее чем за 1 минуту.

Следует соблюдать осторожность, чтобы избежать инфильтрации подкожных тканей. Экстравазация при внутривенном введении винкристина сульфата может вызвать значительное раздражение. Для предотвращения раздражения сосудов после введения винкристина сульфата вену следует тщательно промыть.

Не следует превышать рекомендованную терапевтическую дозу. В целом индивидуальные дозы не должны превышать 2 мг; подсчет лейкоцитов необходимо проводить до и после введения каждой дозы.

Детям.

Препарат назначают детям по показаниям.

Передозировка .

Симптомы.

Передозировка винкристина приводит к усилению побочных реакций. У детей в возрасте до 13 лет десятикратное превышение дозы препарата может привести к летальному исходу. Передозировка с тяжелым общим состоянием пациентов может наблюдаться при введении детям в возрасте до 13 лет в дозе 3–4 мг/м², взрослым — однократно — от 3 мг/м². Симптомами передозировки могут быть судороги; паралитическая кишечная непроходимость; осложнения, связанные с неадекватной секрецией антидиуретического гормона, или другие проявления побочных реакций.

Лечение.

Специфического антидота нет. Проводят симптоматическое и поддерживающее лечение, контролируя показатели водно-солевого баланса, ЭКГ, состав периферической крови. При развитии генерализованных судорожных припадков применяют противосудорожные препараты. Для профилактики кишечной непроходимости применяют клизмы. При необходимости проводят гемотрансфузии, переливание эритроцитарной и тромбоцитарной массы. Внутривенно вводят фолинат кальция в дозе 100 мг каждые 3 часа в течение 24 часов, а затем каждые 6 часов в течение не менее 48 часов. Гемодиализ неэффективен.

Побочные реакции.

Наиболее распространенные токсические эффекты винкристина связаны с центральной нервной системой. В целом побочные эффекты являются обратимыми и дозозависимыми. Дети обычно лучше переносят винкристин, чем взрослые. Наиболее распространенными побочными реакциями являются нейротоксичность и алопеция; наиболее серьезные побочные реакции связаны с нарушением нейромышечного аппарата. У пациентов пожилого возраста наблюдается повышенная склонность к нейротоксичности.

После применения еженедельных разовых доз винкристина могут возникать такие кратковременные побочные реакции, как лейкопения, невротические боли и запор (однако это обычно продолжается не более 7 дней). После снижения дозы тяжесть этих реакций может уменьшиться или они исчезают полностью. Тяжесть таких реакций усиливается, если необходимую общую дозу препарата вводить частями. Поэтому не рекомендуется применять винкристин в небольших количествах в течение длительного времени. Другие побочные реакции, такие как алопеция, потеря чувствительности, парестезии, трудности при ходьбе, шаркающая походка, исчезновение глубоких сухожильных рефлексов и мышечная дистрофия, проявляются на протяжении всего курса лечения. По мере продолжения терапии общая сенсомоторная дисфункция может прогрессировать до более тяжелого состояния; у некоторых пациентов отдельные нейромышечные расстройства могут сохраняться в течение длительного времени. Рост волос может начаться ещё до окончания поддерживающей терапии.

Инфекции и инвазии: инфекция, сепсис, нейтропенический сепсис.

Новообразования, злокачественные, доброкачественные и неопределённой этиологии (включая кисты и полипы): вторичные злокачественные новообразования у пациентов, получавших винкристин в комбинации с другими цитотоксическими препаратами, обладающими доказанной канцерогенностью.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: обратимый тромбоцитоз, тяжёлое угнетение функции костного мозга, анемия, гемолитическая анемия, нейтропения, лейкопения и тромбоцитопения. Если тромбоцитопения присутствует в начале лечения, она может фактически улучшиться до достижения ремиссии костного мозга. Клиническими последствиями лейкопении могут быть лихорадка, инфекции и сепсис.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, анафилактический шок, ангионевротический отёк, аллергические реакции, сыпь и отёки.

Со стороны дыхательной системы и средостения: одышка, бронхоспазм, острая дыхательная недостаточность.

Со стороны нервной системы и психики: неврологическая токсичность является наиболее серьёзной побочной реакцией на применение винкристина. Неврологическая токсичность зависит от дозы и возраста пациента. В результате нейротоксичности также могут возникать запоры и кишечная непроходимость (см. «Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта»). Также возможны такие побочные реакции, как невралгия и миалгия (в т.ч. невралгия тройничного нерва и тестиколярный болевой синдром, боль в гортани, слюнных железах, костях, спине, конечностях), кома, паралич стопы, дизурия, периферическая нейропатия (смешанная сенсомоторная), сенсорные нарушения, парестезии, исчезновение глубоких сухожильных рефлексов, нарушение походки, шаркающая походка, мышечная слабость, атаксия, паралич, поражение черепно-мозговых нервов (парез/паралич), слабость мышц гортани, охриплость и парез голосовых связок (в т.ч. потенциально опасный для жизни двусторонний парез голосовых связок), птоз, нейропатия зрительного нерва, экстраокулярная нейропатия, преходящая слепота, диплопия и атрофия зрительного нерва, судороги с гипертензией, лейкоэнцефалопатия, токсическое воздействие на центральную нервную систему, которое может проявляться депрессией, возбуждением, нарушением сна, бессонницей, спутанностью сознания, психозами и галлюцинациями. Возможна обострение сопутствующих неврологических заболеваний.

Часто наблюдается последовательность в развитии нервно-мышечных побочных эффектов. Сначала могут возникать только нарушения чувствительности и парестезии. При продолжении лечения может появиться невралгия, а позже — нарушения функции опорно-двигательного аппарата.

Со стороны органов слуха: вестибулярные и слуховые осложнения со стороны VIII пары черепно-мозговых нервов. Проявления включают частичную или полную глухоту — постоянную или периодически возникающую; проблемы с равновесием, включая головокружение, нистагм и вертиго. Следует соблюдать осторожность при применении сульфата винкристина в комбинации с другими ототоксическими препаратами, например онкологическими средствами, содержащими платину.

Со стороны органов зрения: транзиторная корковая слепота, атрофия зрительного нерва со слепотой.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: стенокардия и инфаркт миокарда (у пациентов, получавших комбинированную химиотерапию, включавшую винкристин, и ранее подвергавшихся облучению средостения), артериальная гипертензия и гипотензия, аритмия.

Дыхательные, торакальные и медиастинальные нарушения: сообщалось о тяжёлом бронхоспазме и одышке при введении алкалоидов барвинка, иногда в комбинации с митомицином С.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, афтозный стоматит, язвы в полости рта, спазмы и боль в животе, снижение аппетита, потеря массы тела, анорексия, диарея, паралитический илеус (особенно у детей), воспаление слизистой оболочки рта, кишечный некроз и/или перфорации, панкреатит. Возникающий запор хорошо поддаётся обычным мерам, таким как клизмы и слабительные. Запор в верхних отделах толстой кишки, при этом прямая кишка при осмотре оказывается пустой. Колики в животе в сочетании с пустой прямой кишкой могут ввести врача в заблуждение. Может развиться функциональная кишечная непроходимость (парез кишечника), особенно у маленьких детей. Симптомы кишечной непроходимости проходят самостоятельно после временного прекращения приёма винкристина и симптоматического лечения.

Гепатобилиарные нарушения: веноокклюзионная болезнь печени (особенно у детей), повышение уровня печеночных ферментов.

Со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция (обратимая после прекращения применения винкристина), сыпь.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: пациентам пожилого возраста в первые дни после введения винкристина следует прекратить применение препаратов, вызывающих задержку мочи. Полиурия, дизурия и задержка мочи как результат атонии мочевого пузыря, гиперурикемия, уратная нефропатия, синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАГ). Синдром может быть связан с нейротоксичностью лекарственного средства, возможно, за счёт прямого влияния на гипоталамус. У таких пациентов развивается гипонатриемия, сочетающаяся с выделением натрия с мочой, без признаков нарушений со стороны почек и надпочечников, гипотензия, обезвоживание, азотемия или отёки. При ограничении потребления жидкости гипонатриемия и потеря натрия с мочой могут быть уменьшены.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: необратимое бесплодие после химиотерапевтического лечения с применением винкристина встречается чаще у мужчин, чем у женщин. Азооспермия наблюдалась у мужчин, получавших схемы комбинированной химиотерапии, включавшие винкристин и преднизон с циклофосфамидом или мехлоретамином и прокарбазином, а также аменорея.

Общие расстройства и состояния места введения: раздражение в месте инъекции, жжение, эритема, лихорадка, флебит, боль, целлюлит, некроз, головная боль, слабость. Эти симптомы могут возникать после раздражения стенки сосуда или в случае экстравазации при введении.

Срок годности.

2 года.

Условия хранения. Хранить при температуре 2–8 °С в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте.

Несовместимость. В связи с отсутствием исследований совместимости данный лекарственный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.

Упаковка. По 1 мл в флаконе, по 1 или 10 флаконов в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Venus Remedies Limited.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Hill Top Industrial Estate, Jarmajri, ERIPR Phase-I (Ext.), Batoli Kalan, Baddi, district Solan, Himachal Pradesh 173205, India.

Заявитель. Mili Healthcare Limited.

Местонахождение заявителя. 2-й этаж, офисное помещение, 4 Charterfield House, Castle Street, Taunton, Somerset, England, TA1 4AS, Великобритания.