Winkrystyne-Mili

INSTRUKCJA dotyczÄ cza stosowania leku Winkrystyne-Mili (VINCRISTIN-MILI)

SkÅ ad:

substancja czynna: winkrystyny siarczan;

1 ml roztworu zawiera winkrystyny siarczanu 1 mg;

substancje pomocnicze: manitol (E 421), metyloparaben (E 218), propyloparaben (E 216), woda do wstrzykiwań.

Postać leku. Roztwór do wstrzykiwań.

Główne cechy fizykochemiczne: przejrzysty roztwór.

Grupa farmakoterapeutyczna. Å rodki przeciwnowotworowe. Alkaloidy pochodzenia roÅ linnego i inne leki pochodzenia naturalnego. Kod ATC L01C A02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika .

Siarczan winkrytyny – to sól winkrytyny, alkaloidu uzyskanego z rośliny barwinka Vinca rosea Linn.

Działanie przeciwnowotworowe i cytotoksyczne winkrytyny wiąże się z zaburzeniem tworzenia mikrorurek i wrzeciona podziałowego, a także z zaburzeniem syntezy DNA i RNA w komórkach.

Farmakokinetyka.

Po wstrzyknięciu dożylnym winkrytyna szybko jest usuwana z osocza krwi. W ciągu 15–30 minut ponad 90 % leku rozprowadza się z osocza do tkanek i innych składników krwi. Objętość rozprowadzenia wynosi 8,4 ± 3,2 l/kg w fazie plateau.

Ponad 50 % winkrytyny wiąże się z komponentami krwi, szczególnie z płytkami krwi, które zawierają wysokie stężenia tubuliny, już 20 minut po podaniu dożylnym.

Preparat słabo przenika przez barierę krew–mózg.

Metabolizm

Winckrytyna jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie, prawdopodobnie przez układ mikrosomalnych enzymów cytochromu P450, w tym CYP3A.

Wydalanie

Kinetyka leku po strumieniowym dożylnej podaniu jest trójfazowa. Okres półtrwania w pierwszej i drugiej fazie wynosi odpowiednio 5 minut i 2,3 godziny; czas trwania okresu półtrwania w fazie terminalnej wykazuje duże wahania (od 15 do 155 godzin), średnio wynosząc 85 godzin. Klirens osocza jest powolny, dlatego konieczne jest zachowanie co najmniej 1 tygodniowego odstępu między cyklami leczenia, aby uniknąć toksyczności kumulacyjnej.

Wątroba jest głównym organem odpowiedzialnym za wydalanie. Lek jest wydalany głównie z kałem (około 80 %), mniejsza część – z moczem (10–20 %).

Pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby

U pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby metabolizm jest zmieniony w taki sposób, że wydalanie winkrytyny prawdopodobnie zmniejsza się, a ryzyko toksyczności wzrasta.

Dzieci

U dzieci obserwuje się bardziej wyraźną między- i wewnątrzosobniczą zmienność parametrów farmakokinetycznych, takich jak klirens, objętość rozprowadzenia i okres półtrwania eliminacji. Klirens osoczowy u dzieci jest ogólnie większy niż u dorosłych lub niemowląt, ale nie ustalono dokładnie, czy klirens winkrytyny zmniejsza się z wiekiem.

Dane kliniczne.

Wskazania.

Ostre białaczki, chłoniak Hodgkina, chłoniaki nieziarnicze (wszystkie podtypy histologiczne i stadia kliniczne), retikulosarcoma, limfosarcoma, zarodkowy rhabdomyosarcoma, nowotwory neuroektodermalne (takie jak medulloblastoma i neuroblastoma), guz Wilmsa, sarkoma Ewinga, sarkomy kości, raka piersi, drobnokomórkowego raka płuc, szpiczaka mnogiego, retinoblastoma, samoistna (idiopatyczna) trombocytopeniczna purpura oporna na splenektomię i krótkotrwałe leczenie glikokortykosteroidami.

Przeciwwskazania.

Podanie wewnątrzoponowe leku jest zabronione! Wprowadzenie wewnątrzoponowe siarczanu winkrystyny może prowadzić do skutków śmiertelnych.

Podwyższona wrażliwość na siarczan winkrystyny lub na któryś z substancji pomocniczych, postać demielinizacyjna zespołu Charcota–Marie, ostre zaburzenia funkcji wątroby, mielosupresja (zahamowanie szpiku kostnego), choroby neurologiczne, zaparcia i niedrożność jelita (szczególnie u dzieci), radioterapia w okolicy wątroby, zaburzenia nerwowo-mięśniowe, infekcje bakteryjne i wirusowe. Winkrystyny nie wolno podawać w czasie lub bezpośrednio po podaniu szczepionek zawierających żywe wirusy.

Środki ostrożności.

Personel medyczny pracujący z lekiem powinien używać odzieży ochronnej (rękawiczki, okulary, fartuch, maseczka). Kobiety w ciąży nie mogą pracować z tym lekiem.

Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Interakcje wspólne dla wszystkich środków cytotoksycznych.

Ze względu na zwiększone ryzyko zjawisk zakrzepowych w przypadku nowotworów, często stosuje się leczenie antykoagulantami. W przypadku jednoczesnego stosowania antykoagulantów i chemioterapii środkami przeciwnowotworowymi należy kontrolować poziom INR (międzynarodowe znormalizowane stosunki).

Inhibitory izoenzymów cytochromu P450 i białka P-glikoproteiny.

Alkaloidy z barwinka są metabolizowane przez izoenzym cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) i są substratami białka P-glikoproteiny. W związku z tym stężenie winkrystyny w osoczu krwi może wzrosnąć, jeśli jednocześnie podaje się inhibitory CYP3A4 i P-glikoproteiny, takie jak rytonawir, nelfinawir, ketokonazol, itrakonazol, erytromycyna, cyklosporyna, nifedypina i nefazodon.

Jednoczesne stosowanie winkrystyny i itrakonazolu może wiązać się z wcześniejszym i/lub nasilonymi reakcjami niepożądanymi nerwowo-mięśniowymi, prawdopodobnie związanymi z hamowaniem metabolizmu winkrystyny.

Ketokonazol

Równoczesne stosowanie środków przeciwgrzybiczych z grupy azoli (np. itrakonazolu, worykonazolu, posakonazolu, izawukonazolu i flukenazolu) z winkrystyną może prowadzić do zwiększenia stężenia winkrystyny w osoczu krwi, co może powodować wcześniejsze wystąpienie i/lub nasilenie neurotoksyczności oraz innych reakcji niepożądanych (patrz sekcja „Środki ostrożności przy stosowaniu”). Dlatego środki przeciwgrzybicze z grupy azoli należy stosować z ostrożnością u pacjentów leczonych winkrystyną i tylko wtedy, gdy nie ma alternatywnych sposobów leczenia przeciwgrzybiczego lub gdy potencjalna korzyść przewyższa ryzyko stosowania tej kombinacji. Pacjenci powinni być dokładnie monitorowani pod kątem wystąpienia reakcji niepożądanych podczas jednoczesnego stosowania.

Fenytoina i fosfenytoina.

Podczas równoczesnego podawania fenytoiny i kombinacji chemioterapii przeciwnowotworowej zawierających winkrystynę mogą obniżać się stężenia fenytoiny we krwi i zwiększać się ryzyko wystąpienia drgawek. Stosowanie tej kombinacji nie jest zalecane. Choć rola winkrystyny nie została jednoznacznie ustalona, należy dostosować dawkę fenytoiny na podstawie dalszych pomiarów jej poziomu we krwi.

Inne środki cytotoksyczne.

Możliwe są interakcje farmakodynamiczne z innymi środkami cytotoksycznymi: wzmacnianie działania terapeutycznego i toksycznego. Jednoczesne stosowanie winkrystyny i innych leków hamujących szpik kostny, takich jak doksorubicyna (szczególnie w połączeniu z prednisolonem), może nasilać działanie hamujące na szpik kostny.

Asparaginaza/izoniazyd i inne leki neurotoksyczne.

Należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia ciężkiej i przedłużonej neuropatii obwodowej podczas podawania leków neurotoksycznych (takich jak izoniazyd, L-asparaginaza i cyklosporyna A) pacjentom otrzymującym winkrystynę. Podczas stosowania siarczanu winkrystyny w połączeniu z L-asparaginazą zaleca się podanie winkrystyny 12–24 godziny przed zastosowaniem enzymu, aby zmniejszyć toksyczność, ponieważ podanie L-asparaginazy może szybciej obniżyć klirenans wątrobowy winkrystyny. Takim pacjentom leki o znanym działaniu neurotoksycznym należy podawać ostrożnie, w warunkach ciągłego monitorowania funkcji neurologicznych.

Szczepionki/śmierdzący wirus

Ze względu na to, że układ odpornościowy może być zahamowany w wyniku leczenia winkrystyną, produkcja przeciwciał przez organizm w odpowiedzi na podanie szczepionki może być zmniejszona. Okres odstępu między zakończeniem stosowania leków powodujących immunosupresję a przywróceniem zdolności organizmu do produkcji przeciwciał w odpowiedzi na szczepionkę waha się od 3 miesięcy do 1 roku i zależy od choroby podstawowej, intensywności i typu działania immunosupresyjnego leków oraz innych czynników.

Szczepionki/żywy wirus

Ze względu na to, że układ odpornościowy może być zahamowany w wyniku leczenia winkrystyną, równoczesne podanie szczepionki zawierającej żywy wirus może zwiększać replikację wirusa i powodowane przez szczepionkę efekty niepożądane i/lub zmniejszać produkcję przeciwciał przez organizm w odpowiedzi na szczepionkę.

Decyzję o szczepieniu takich pacjentów podejmuje lekarz po dokładnej ocenie ich stanu hematologicznego. Okres odstępu między zakończeniem stosowania leków powodujących immunosupresję a przywróceniem zdolności organizmu do produkcji przeciwciał w odpowiedzi na szczepionkę waha się od 3 miesięcy do 1 roku i zależy od choroby podstawowej, intensywności i typu działania immunosupresyjnego leków oraz innych czynników. Pacjentom z białaczką w fazie remisji nie wolno podawać szczepionek zawierających żywy wirus wcześniej niż 3 miesiące po zakończeniu chemioterapii.

Digoksyna.

Wchłanianie digoksyny, a tym samym jej działanie terapeutyczne, może być zmniejszone u pacjentów otrzymujących chemioterapię, w tym winkrystynę. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu digoksyny i winkrystyny oraz, w razie potrzeby, dostosować dawkę digoksyny.

Mitomycyna C.

Opisywano przypadki ostrej niewydolności oddechowej i ciężkiego skurczu oskrzeli po podaniu alkaloidów z barwinka. Najczęściej reakcje te rozwijały się przy jednoczesnym stosowaniu alkaloidu z barwinka z mitomycyną-C i były poważne w przypadku wcześniejszej dysfunkcji płuc. Objawy mogą pojawić się kilka minut po wstrzyknięciu alkaloidu z barwinka, ale także po kilku godzinach lub nawet w ciągu 2 tygodni po podaniu dawki mitomycyny. Może wystąpić postępująca duszność wymagająca ciągłego leczenia. W takim przypadku winkrystyny nie należy dalej stosować.

Terapia promieniowaniem.

Terapia promieniowaniem może nasilać obwodową neurotoksyczność winkrystyny. W przypadku przepisywania chemioterapii łącznie z terapią promieniowaniem w strefach obejmujących wątrobę, podanie winkrystyny należy odłożyć do zakończenia cyklu radioterapii.

Cyklosporyna, takrolimus.

Może wystąpić nadmierna immunosupresja z ryzykiem limfoproliferacji.

Allopurinol, pirydoksyna, izoniazyd

Podczas jednoczesnego stosowania winkrystyny z niektórymi lekami (allopurinol, pirydoksyna, izoniazyd) może zwiększać się częstość występowania objawów zahamowania funkcji szpiku kostnego.

Metylotreksat

Siarczan winkrystyny zwiększa wychwyt metylotreksatu przez komórki nowotworowe. Zasada ta została wykorzystana w terapii z zastosowaniem wysokich dawek metylotreksatu.

Inne środki.

Podczas równoczesnego podawania winkrystyny i czynników stymulujących wzrost kolonii (G-CSF, GM-CSF) częściej zgłaszano nietypowe neuropatie z uczuciem mrowienia lub pieczenia w dystalnych częściach kończyn. U pacjentów z guzem Wilmsa ciężką hepatotoksyczność, w tym chorobę zatkania żył wątrobowych (veno-occlusive disease), odnotowano przy stosowaniu kombinacji winkrystyny i daktynomycyny. W połączeniu z bleomycyną winkrystyna może powodować zespół Raynauda w formie zależnej od dawki. Jednoczesne stosowanie winkrystyny z nifedypiną może nasilać toksyczność winkrystyny. W połączeniu winkrystyny i aktynomycyny możliwe jest wystąpienie hepatotoksyczności.

Szczególne środki ostrożności.

Leczenie preparatem może prowadzić wyłącznie doświadczony specjalista chemioterapii w warunkach szpitala specjalistycznego.

Winkrystyne-Mili podaje się wyłącznie dożylnie.

Podanie intratekalne leku jest zabronione!

Przeciwwskazane są również podanie wewnątrzmięśniowe i podskórne winkrystyny.

Podanie przypadkowe do przestrzeni podpajęczynówkowej.

Podanie intratekalne winkrystyny może prowadzić do skutków śmiertelnych. Po przypadkowym podaniu intratekalnym konieczne jest natychmiastowe interwencja neurochirurgiczna w celu zapobiegania rozwojowi porażenia wstępującego, które prowadzi do skutku śmiertelnego. W przypadku pomyłkowego podania winkrystyny drogą intratekalną należy natychmiast po iniekcji rozpocząć następujące leczenie:

1. Usunięcie jak największej ilości płynu mózgowo-rdzeniowego przez dostęp lędźwiowy, w zakresie zasad bezpieczeństwa.
2. Umieszczenie katetera epiduralnego w przestrzeni podpajęczynówkowej przez przestrzeń międzykręgową powyżej miejsca pierwotnej punkcji lędźwiowej oraz irygacja płynu mózgowo-rdzeniowego roztworem Ringera z laktem. Jeśli to możliwe, do każdego 1 litra roztworu Ringera z laktem należy dodać 25 ml świeżo rozmrożonej osocza.
3. Umieszczenie drenu lub katetera wewnątrzwentylowego przez neurochirurga i kontynuacja irygacji płynu mózgowo-rdzeniowego z jednoczesnym usuwaniem płynu przez dostęp lędźwiowy połączony z zamkniętym systemem drenażu. Roztwór Ringera z laktem należy podawać w postaci ciągłej infuzji z prędkością 150 ml/godz., lub z prędkością 75 ml/godz., jeśli dodano świeżo rozmrożone osocze, jak opisano powyżej.

Prędkość infuzji należy regulować tak, aby utrzymać poziom białka w płynie mózgowo-rdzeniowym na poziomie 150 mg/dl.

Następujące działania mogą być stosowane dodatkowo, ale mogą nie mieć istotnego znaczenia:

kwas foliowy podawany dożylnie strumieniowo w dawce 100 mg, a następnie infuzja w dawce 25 mg/godz. przez 24 godziny, po czym podawanie strumieniowe 25 mg co 6 godzin przez 1 tydzień. Dożylnie podawać 10 g kwasu glutaminowego przez 24 godziny, a następnie doustnie 500 mg trzy razy dziennie przez 1 miesiąc. Pirydoksynę podawać dożylnie w dawce 50 mg co 8 godzin, czas infuzji – 30 minut. Ich rola w zmniejszaniu neurotoksyczności nie jest jasna.

Ekstrawazacja.

W przypadku ekstrawazacji może dojść do martwicy miękkich tkanek; w celu zapobiegania zaleca się okolanie miejsca ekstrawazacji hialuronidazą lub hydrokortyzonem w dawce 20–25 mg oraz stosowanie okładów ciepłych na obszar uszkodzony.

Zastosowanie w wczesnym okresie popoercyjnym.

Winkrystyne-Mili należy stosować z ostrożnością w wczesnym okresie popoercyjnym, ponieważ znaczna część podanego dożylnie leku może przedostać się do rany pooperacyjnej, powodując obrzęk, stan zapalny oraz lokalną martwicę tkanek.

Przypadkowe dostanie się do oczu.

Należy unikać przypadkowego dostania się preparatu do oczu, ponieważ winkrystyna może spowodować owrzodzenia rogówki. W przypadku dostania się preparatu do oczu należy przemyć je dużą ilością wody lub roztworu izotonicznego.

Przypadkowe dostanie się na skórę.

W przypadku przypadkowego dostania się na skórę należy przemyć dużą ilością wody, łagodnym mydłem i dokładnie spłukać.

Zaburzenia ze strony wątroby.

Należy zwrócić szczególną uwagę na pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby. Przy dysfunkcji wątroby może wzrosnąć stężenie leku we krwi oraz czas półwylęgu winkrystyny z osocza krwi, co nasila działanie niepożądane; konieczna jest korekta schematu dawkowania winkrystyny.

Zaburzenia neurologiczne.

Należy zwrócić szczególną uwagę na pacjentów z zaburzeniami neurologicznymi. Neurotoksyczne działanie winkrystyny siarczan może być addytywne z innymi lekami neurotoksycznymi lub może być nasilone przez napromienianie rdzenia kręgowego i choroby neurologiczne. Konieczna jest uważna obserwacja pacjenta przy jednoczesnym stosowaniu winkrystyny i innych leków neurotoksycznych. Pacjenci w podeszłym wieku mogą być bardziej wrażliwi na działanie neurotoksyczne winkrystyny siarczan. W przypadku pojawienia się objawów neurotoksycznych należy przerwać cykl terapii.

Preparat słabo przenika przez barierę krew-mózg, dlatego w leczeniu białaczki z neuroleukemią mogą być konieczne inne schematy terapii przeciwnowotworowej.

Nowotwory wtórne.

U pacjentów, którzy otrzymywali chemioterapię winkrystyną w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi o potwierdzonej kancerogenności, możliwe jest rozwinięcie się nowotworów wtórnych. Rola wywołująca winkrystyny w tym zjawisku nie została określona.

Zaparcia.

Winkrystyny siarczanu nie zaleca się stosować pacjentom z zaparciem. Zaleca się środki zapobiegawcze w celu zapobiegania zaparciom, takie jak modyfikacja diety i stosowanie środków przeczyszczających (w szczególności laktozy) lub klistery.

Układ sercowo-naczyniowy.

Winkrystynę należy podawać z ostrożnością pacjentom z zaburzeniami niedokrwiennymi serca.

Podczas leczenia winkrystyną należy przeprowadzać systematyczny monitoring EKG.

Układ krwiotwórczy.

W trakcie leczenia należy kontrolować obraz krwi. Ponieważ może wystąpić leukopenia, zarówno lekarz, jak i pacjent, powinni być czujni pod kątem wystąpienia infekcji. W przypadku wystąpienia leukopenii należy podjąć odpowiednie działania, w tym dokładnie ocenić czas podania kolejnej dawki winkrystyny siarczanu. Przed każdym podaniem Winkrystyne-Mili należy wykonać badanie składu krwi obwodowej. Jeśli liczba leukocytów spadnie poniżej 3000/mm³, leczenie należy przerwać i profilaktycznie zastosować antybiotyki.

Z powodu zwiększonego ryzyka rozwoju leukopenii i trombocytopenii konieczna jest bardziej dokładna obserwacja pacjentów, u których poprzednie leczenie lub sama choroba spowodowała zahamowanie funkcji szpiku kostnego.

Organy wzroku.

Podczas leczenia pacjentom należy regularnie wykonywać badania dna oka i pola widzenia. Przy najmniejszym podejrzeniu uszkodzenia nerwu wzrokowego leczenie należy przerwać. Jeśli pacjent skarży się na ból w oku lub zmniejszenie ostrości wzroku, konieczne jest dokładne badanie okulistyczne.

Alopecia.

Stopień alopecji podczas chemioterapii można zmniejszyć, stosując lokalną hipotermię skóry owłosionej głowy lub zakładanie opaski uciskowej (ciasnego hełmu). Nie należy nakładać uciskowej opaski na skórę owłosioną głowy u pacjentów z białaczką i chłoniakami, a także przy obecności przerzutów i infiltratów na skórze owłosionej głowy.

Mitomycyna-C.

Duszność i skurcz oskrzeli najczęściej występują przy połączeniu leku z mitomycyną-C i mogą wymagać intensywnego leczenia, szczególnie przy obecności niewydolności oddechowej. Reakcje te mogą wystąpić kilka minut lub godzin po podaniu winkrystyny oraz w ciągu dwóch tygodni po podaniu mitomycyny-C. Postępująca duszność wymaga przerwania terapii Winkrystyne-Mili (patrz rozdział „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Kwas moczowy.

Przy stosowaniu winkrystyny może wzrosnąć poziom kwasu moczowego we krwi. Ten parametr należy kontrolować przez pierwsze 3–4 tygodnie leczenia i podejmować odpowiednie działania w celu zapobiegania rozwojowi neuropatii spowodowanej moczemocznym diatezą. Badania laboratoryjne należy powtarzać do czasu normalizacji wyniku. W razie potrzeby należy stosować allopurinol.

Hiponatremia.

Podczas leczenia winkrystyną należy okresowo oznaczać stężenie jonów sodu w surowicy krwi. Hiponatremia rozwija się w wyniku zaburzeń sekrecji hormonu antydiuretycznego i powinna być korygowana podawaniem 0,9% roztworu chlorku sodu.

Dzieci.

W trakcie leczenia dzieci z nowotworami złośliwymi konieczny jest monitoring ich funkcji intelektualnych, emocjonalnych, językowych oraz czynności ośrodkowego układu nerwowego.

Plodność.

Nie ma przekonujących danych in vivo i in vitro potwierdzających mutagenność winkrystyny. Brak danych dotyczących wpływu monoterapii winkrystyną na płodność człowieka. Dane kliniczne dotyczące stosowania winkrystyny w ramach polichemioterapii wskazują na możliwość rozwoju azoospermii u mężczyzn oraz amenorii u kobiet po okresie dojrzewania. Odbudowa funkcji rozrodczych następuje kilka miesięcy po zakończeniu terapii, jednak nie u wszystkich pacjentów.

Stosowanie winkrystyny w ramach polichemioterapii u pacjentów w okresie przedpłciowym z dużo mniejszym prawdopodobieństwem może prowadzić do rozwoju nieodwracalnej azoospermii i amenorii.

Pacjenci powinni skonsultować się w sprawie możliwości posiadania dzieci w przyszłości. Pacjenci mężczyźni powinni zostać poinformowani o konieczności zabezpieczenia nasienia.

Zapobieganie ciążom.

Wiadomo, że winkrystyna może wywierać szkodliwy wpływ na płód, dlatego stosowanie preparatu Winkrystyne-Mili jest przeciwwskazane w okresie ciąży. Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecać unikanie ciąży podczas przyjmowania winkrystyny. Należy stosować środki antykoncepcyjne u pacjentów zarówno męskich, jak i żeńskich podczas leczenia i przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia.

Interakcje z azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi.

Jednoczesne stosowanie azolowych leków przeciwgrzybiczych z winkrystyną wiązało się z neurotoksycznością i innymi poważnymi reakcjami niepożądanymi, w tym napadami drgawkowymi, neuropatią obwodową, zespołem nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego (ZNAH) i niedrożnością paralityczną jelit. Możliwe jest stosowanie rezerwowych azolowych leków przeciwgrzybiczych u pacjentów otrzymujących winkrystynę, którzy nie mają alternatywnych opcji leczenia przeciwgrzybiczego (patrz rozdział „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Preparatu nie należy stosować w okresie ciąży ani karmienia piersią. Należy stosować środki antykoncepcyjne u pacjentów zarówno męskich, jak i żeńskich podczas leczenia i przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia.

Jeśli ciąża wystąpi podczas leczenia, pacjentka powinna zostać poinformowana o ryzyku dla przyszłego dziecka i powinna być poddana obserwacji medycznej.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Brak danych dotyczących wpływu winkrystyny na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn. Należy jednak wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia działań niepożądanych (neurologicznych) po zastosowaniu Winkrystyne-Mili, które mogą wpływać na szybkość reakcji psychomotorycznych.

Sposób stosowania i dawki.

Winkrystyne-Mili można podawać wyłącznie dożylnie; podanie w inny sposób może mieć śmiertelne skutki.

Dawkę siarczanu winkrystyny należy obliczać i podawać z największą ostrożnością, ponieważ przedawkowanie może prowadzić do ciężkich, a nawet śmiertelnych skutków.

W przypadku stosowania jako monoterapii lek podaje się w odstępach tygodniowych. W przypadku stosowania w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi częstotliwość podawania zależy od protokołu.

Dorośli.

Zwykle podaje się dawkę 1,4–1,5 mg/m² powierzchni ciała raz w tygodniu; dawka maksymalna to 2 mg/m². Czas trwania cyklu leczenia to 4–6 tygodni. Dawka cyklowa nie powinna przekraczać 10–12 mg/m².

Dzieci.

Winkrystyne-Mili stosuje się w dawce 1,4–2 mg/m² powierzchni ciała raz w tygodniu; dawka maksymalna to 2 mg/m². Dawkę leku dla dzieci należy obliczać uwzględniając masę ciała: u dzieci o masie ciała 10 kg lub mniej dawkę początkową ustala się na 0,05 mg/kg raz w tygodniu.

Pacjenci w podeszłym wieku.

Nie ma potrzeby korygowania dawki.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Ponieważ winkrystyna jest metabolizowana w wątrobie i wydalana drogą żółciową, u pacjentów z obturacyjnym żółtaczem lub innymi uszkodzeniami wątroby zaleca się zmniejszenie dawki leku.

U pacjentów z uszkodzeniem wątroby lub z poziomem bilirubiny bezpośredniej we krwi powyżej 3 mg/100 ml zaleca się zmniejszenie dawki siarczanu winkrystyny o 50%.

Nie należy stosować winkrystyny w przypadku występowania ciężkiej neurotoksyczności (szczególnie z paraplegią). Jeśli po odstawieniu leku dolegliwości ustępują, leczenie można wznowić, podając 50% dawki.

Sposób podania

Siarczan winkrystyny należy stosować wyłącznie pod ścisłym nadzorem lekarza z doświadczeniem w leczeniu lekami cytotoksycznymi.

Podanie siarczanu winkrystyny do przestrzeni podpajęczynówkowej prowadzi do śmiertelnej neurotoksyczności.

Suchą zawartość fiolki należy rozpuścić, dodając środek rozpuszczający (gotowy roztwór zawiera 0,1 mg winkrystyny w jednym mililitrze). Następnie ten roztwór można rozcieńczyć 0,9% roztworem chlorku sodu i podawać w postaci wstrzyknięcia dożylnego lub jednocześnie podczas dożylnej infuzji 0,9% chlorku sodu za pomocą zestawu infuzyjnego, nie szybciej niż przez 1 minutę.

Należy zachować ostrożność, aby uniknąć infiltrowania tkanek podskórnych. Ekstrawazacja podczas podania dożylnego siarczanu winkrystyny może spowodować znaczne podrażnienie. W celu zapobiegania podrażnieniu naczyń po podaniu siarczanu winkrystyny należy dokładnie przemyć żyłę.

Nie należy przekraczać zalecanej dawki terapeutycznej. Ogólnie dawki pojedyncze nie powinny przekraczać 2 mg; liczba leukocytów powinna być oznaczana przed i po podaniu każdej dawki.

Dzieci.

Lek wskazany jest dla dzieci zgodnie z wskazaniami.

Przedawkowanie .

Objawy.

Przedawkowanie winkrystyny prowadzi do nasilenia działań niepożądanych. U dzieci do 13 roku życia dziesięciokrotne przekroczenie dawki może prowadzić do skutków śmiertelnych. Przedawkowanie z ciężkim stanem ogólnym może wystąpić u dzieci do 13 roku życia przy dawce 3–4 mg/m², u dorosłych – jednorazowo przy dawce od 3 mg/m². Objawami przedawkowania mogą być drgawki; niedrożność jelitowa o charakterze paralitycznym; powikłania związane z nieadekwatną sekrecją hormonu antydiuretycznego lub inne objawy działań niepożądanych.

Leczenie.

Nie ma specyficznego antydotum. Należy prowadzić leczenie objawowe i wspierające, kontrolując równowagę wodno-elektrolitową, EKG oraz skład krwi obwodowej. W przypadku wystąpienia ogólnych napadów drgawkowych stosować leki przeciwdrgawkowe. W celu zapobiegania niedrożności jelit stosować klizmy. W razie potrzeby przeprowadzać transfuzje krwi, przetaczanie masy czerwonych krwinek i masy płytek krwi. Wstrzykiwać dożylnie folinian wapnia w dawce 100 mg co 3 godziny przez 24 godziny, a następnie co 6 godzin przez co najmniej 48 godzin. Hemodializa jest nieskuteczna.

Efekty uboczne.

Najczęstsze toksyczne działanie winkrystyne dotyczy układu nerwowego. Ogólnie efekty uboczne są odwracalne i zależne od dawki. Dzieci zazwyczaj lepiej tolerują winkrystyne niż dorośli. Najczęstsze reakcje niepożądane to neurotoksyczność i alopecia; najpoważniejsze reakcje niepożądane związane są z zaburzeniami układu nerwowo-mięśniowego. Pacjenci w podeszłym wieku są bardziej narażeni na neurotoksyczność.

Po podawaniu tygodniowych dawek pojedynczych winkrystyne mogą wystąpić krótkotrwałe reakcje niepożądane, takie jak leukopenia, bóle neuropatyczne i zaparcia (jednak zwykle trwają one nie dłużej niż 7 dni). Po zmniejszeniu dawki nasilenie tych reakcji może się zmniejszyć lub całkowicie zniknąć. Nasilenie tych reakcji nasila się, gdy wymaganą całkowitą dawkę leku podaje się w częściach. Dlatego nie zaleca się stosowania winkrystyne w małych dawkach przez dłuższy czas. Inne reakcje niepożądane, takie jak alopecia, utrata wrażliwości, parestezje, trudności w chodzeniu, chód z szuraniem, utrata głębokich odruchów ścięgnistych i dystrofia mięśniowa, pojawiają się w trakcie całego cyklu leczenia. W miarę kontynuacji terapii ogólna dysfunkcja czuciowo-ruchowa może postępować do stanu cięższego; u niektórych pacjentów niektóre zaburzenia nerwowo-mięśniowe mogą trwać dłużej. Włosy mogą zacząć odrastać jeszcze przed zakończeniem terapii utrzymującej.

Infekcje i inwazje: infekcja, sepsa, sepsja neutropenijna.

Nowotwory, złośliwe, łagodne i o nieustalonej etiologii (w tym cysty i polipy): wtórne nowotwory złośliwe u pacjentów, którzy otrzymywali winkrystyne w połączeniu z innymi lekami cytotoksycznymi o udowodnionej kancerogenności.

Zaburzenia układu krwi i układu limfatycznego: odwracalny trombocytoza, ciężkie zahamowanie funkcji szpiku kostnego, anemia, anemia hemolityczna, neutropenia, leukopenia i trombocytopenia. Jeśli trombocytopenia występuje na początku leczenia, może rzeczywiście ulec poprawie po osiągnięciu remisji szpiku kostnego. Klinicznymi skutkami leukopenii mogą być gorączka, infekcje i sepsa.

Zaburzenia układu odpornościowego: reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksja, szok anafilaktyczny, obrzęk naczynioruchowy, reakcje alergiczne, wysypka i obrzęki.

Zaburzenia układu oddechowego i śródpiersia: duszność, skurcz oskrzeli, ostra niewydolność oddechowa.

Zaburzenia układu nerwowego i psychicznego: toksyczność neurologiczna jest najpoważniejszą reakcją niepożądaną stosowania winkrystyne. Toksyczność neurologiczna zależy od dawki i wieku pacjenta. W wyniku neurotoksyczności mogą również wystąpić zaparcia i niedrożność jelit (patrz „Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego”). Możliwy jest również rozwój takich reakcji niepożądanych, jak neuralgia i mialgia (w tym neuralgia nerwu trójdzielnego i zespół bólowy jąder, ból krtani, gruczołów ślinowych, kości, kręgosłupa, kończyn), śpiączka, stopy wiszącej, dysuria, neuropatia obwodowa (mieszana czuciowo-ruchowa), zaburzenia czucia, parestezje, utrata głębokich odruchów ścięgnistych, zaburzenia chodu, chód z szuraniem, osłabienie mięśni, ataksja, porażenie, uszkodzenie nerwów czaszkowych (osłabienie/porażenie), osłabienie mięśni krtani, chrypka i osłabienie więzadeł głosowych (w tym potencjalnie zagrażające życiu dwustronne osłabienie więzadeł głosowych), ptosis, neuropatia nerwu wzrokowego, neuropatia ekstraokularna, przemijające ślepoty, podwójne widzenie i atrofia nerwu wzrokowego, drgawki z nadciśnieniem, leukoencefalopatia, toksyczne działanie na ośrodkowy układ nerwowy, które może objawiać się depresją, pobudzeniem, zaburzeniami snu, bezsennością, dezorientacją, psychotami i halucynacjami. Możliwe nasilenie współistniejących chorób neurologicznych.

Często występuje sekwencja w rozwoju efektów ubocznych nerwowo-mięśniowych. Na początku mogą występować jedynie zaburzenia czucia i parestezje. Przy kontynuacji leczenia może pojawić się neuralgia, a później zaburzenia funkcji układu ruchu.

Zaburzenia narządu słuchu: powikłania vestibularne i słuchowe ze strony VIII pary nerwów czaszkowych. Objawy obejmują częściową lub całkowitą głuchotę – trwałą lub okresową; problemy z równowagą, w tym zawroty głowy, kierunkowy drgawki gałek ocznych i zawroty głowy. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu siarczanu winkrystyne w połączeniu z innymi lekami ototoksycznymi, np. lekami przeciwnowotworowymi zawierającymi platynę.

Zaburzenia narządu wzroku: przejściowa korowa ślepota, atrofia nerwu wzrokowego ze ślepotą.

Zaburzenia układu sercowo-naczyniowego: dławica piersiowa i zawał mięśnia sercowego (u chorych, którzy otrzymywali kombinowaną chemioterapię zawierającą winkrystyne i u których wcześniej stosowano napromienianie śródpiersia), nadciśnienie tętnicze i hipotensja, arytmia.

Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia: zgłaszano ciężki skurcz oskrzeli i duszność po podaniu alkaloidów z barwinku, czasem w połączeniu z mitomycyną C.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego: nudności, wymioty, stomatyt aftowy, owrzodzenia jamy ustnej, skurcze i ból brzucha, obniżenie apetytu, utrata masy ciała, anoreksja, biegunka, niedrożność paralityczna (szczególnie u dzieci), zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, martwica jelit oraz/lub perforacje, zapalenie trzustki. Zaparcia, które mogą wystąpić, dobrze reagują na zwykłe środki, takie jak klistry i leki przeczyszczające. Zaparcie w górnych odcinkach okrężnicy, a wyprostna przy badaniu okazuje się pusta. Bóle brzucha w połączeniu z pustą wyprostną mogą wprowadzić lekarza w błąd. Może wystąpić niedrożność czynnościowa (paresa jelita), szczególnie u małych dzieci. Objawy niedrożności jelitowe ustępują samorzutnie po tymczasowym przerwaniu przyjmowania winkrystyne i leczeniu objawowym.

Zaburzenia hepatobilinarne: choroba wątrobowo-żylnej (szczególnie u dzieci), podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych.

Zaburzenia skóry i tkanek podskórnych: alopecia (odwracalna po przerwaniu stosowania winkrystyne), wysypka.

Zaburzenia nerek i układu moczowego: pacjentom w podeszłym wieku w pierwszych dniach po podaniu winkrystyne należy przerwać stosowanie leków powodujących zatrzymanie moczu. Poliuria, dysuria i zatrzymanie moczu jako wynik atonii pęcherza moczowego, hiperurykemia, kamicę moczową, zespół niewłaściwej sekrecji hormonu antydiuretycznego (zespół SIADH). Zespół może być związany z neurotoksycznością leku, być może z powodu bezpośredniego wpływu na podwzgórze. U takich pacjentów występuje hiponatremia, w połączeniu z wydalaniem sodu z moczem, bez objawów zaburzeń ze strony nerek i nadnerczy, hipotensja, odwodnienie, azotemia lub obrzęki. Przy ograniczeniu przyjmowania płynów hiponatremia i utrata sodu z moczem mogą być zmniejszone.

Zaburzenia układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: nieodwracalne bezpłodność po leczeniu chemioterapeutycznym z zastosowaniem winkrystyne jest częstsza u mężczyzn niż u kobiet. Azospermia obserwowano u mężczyzn, którzy otrzymywali schematy kombinowanej chemioterapii składające się z winkrystyne i prednizolu z cyklofosfamidem lub mechloretaminą i prokarbazyną, amenoreę.

Zaburzenia ogólne i stanu w miejscu podania: podrażnienie w miejscu wstrzyknięcia, uczucie pieczenia, rumień, gorączka, zapalenie żył, ból, cellulit, martwica, ból głowy, osłabienie. Te objawy mogą wystąpić po podrażnieniu ściany naczynia lub w przypadku ekstrawazacji podczas wstrzykiwania.

Okres ważności.

2 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w temperaturze 2–8 °C w oryginalnym opakowaniu, w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność. Ze względu na brak badań zgodności niniejszy lek nie może być mieszany z innymi lekami.

Opakowanie. Po 1 ml w fiolce, po 1 lub 10 fiolki w tekturowym pudełku.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. Venus Remedies Limited.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Hill Top Industrial Estate, Jarmajri, EPIP Phase-I (Ext.), Batoli Kalan, Baddi, district Solan, Himachal Pradesh 173205, Indie.

Wnioskodawca. Mili Healthcare Limited.

Adres wnioskodawcy. Piętro 2, pomieszczenie biurowe, 4 Charterfield House, Castle Street, Taunton, Somerset, Anglia, TA1 4AS, Wielka Brytania.