VincriSTIN-Mili

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE VINCRISTIN-MILI

Composizione:

Principio attivo: solfato di vincristina;

1 ml di soluzione contiene 1 mg di solfato di vincristina;

Eccipienti: mannitolo (E 421), metilparabene (E 218), propilparabene (E 216), acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione limpida.

Categoria farmacoterapeutica. Agenti antineoplastici. Alcaloidi di origine vegetale e altri farmaci di origine naturale. Codice ATC L01CA02.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Il solfato di vincristina è un sale della vincristina, un alcaloide ottenuto dalla pianta Vinca rosea Linn.

L'azione antitumorale e citotossica della vincristina è legata all'alterazione della formazione dei microtubuli e del fuso mitotico, nonché all'inibizione della sintesi di DNA e RNA nelle cellule.

Farmacocinetica

Dopo somministrazione endovenosa, la vincristina viene rapidamente rimossa dal plasma. Entro 15-30 minuti, oltre il 90% del farmaco si distribuisce dai sieri al tessuto e ad altri componenti del sangue. Il volume di distribuzione corrisponde a 8,4 ± 3,2 l/kg nella fase di plateau.

Entro 20 minuti dall'infusione endovenosa, oltre il 50% della vincristina si lega ai componenti ematici, in particolare alle piastrine, che contengono alte concentrazioni di tubulina.

Il farmaco penetra scarsamente attraverso la barriera ematoencefalica.

Metabolismo

La vincristina viene ampiamente metabolizzata nel fegato, probabilmente tramite il sistema enzimatico microsomiale del citocromo P450, in particolare CYP3A.

Escrezione

La cinetica del farmaco dopo somministrazione endovenosa in bolo è trifasica. Il tempo di dimezzamento nelle prima e seconda fase è rispettivamente di 5 minuti e 2,3 ore; la durata del tempo di dimezzamento nella fase terminale è soggetta a notevoli variazioni (da 15 a 155 ore), con una media di 85 ore. L'eliminazione dal plasma è lenta; pertanto, è necessario un intervallo di almeno 1 settimana tra i cicli di trattamento per evitare una tossicità cumulativa.

Il fegato è l'organo principale di escrezione. Il farmaco viene eliminato principalmente attraverso le feci (circa l'80%), mentre una minore quantità viene escreta con le urine (10-20%).

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica

Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica, il metabolismo risulta alterato, con conseguente probabile riduzione dell'escrezione della vincristina e aumento del rischio di tossicità.

Bambini

Nei bambini si osserva una maggiore variabilità inter- e intra-soggetto dei parametri farmacocinetici, come il clearance, il volume di distribuzione e il tempo di eliminazione. Il clearance plasmatico nei bambini è generalmente più elevato rispetto agli adulti o ai neonati, ma non è stato ancora definito con precisione se il clearance della vincristina diminuisca con l'età.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Leucemie acute, linfogranulomatosi, linfomi non-Hodgkin (tutti i sottotipi istologici e stadi clinici), reticulosarcoma, linfosarcoma, rabdomiosarcoma embrionale, tumori neuroectodermici (come medulloblastoma e neuroblastoma), tumore di Wilms, sarcoma di Ewing, sarcomi ossei, carcinoma mammario, carcinoma polmonare a piccole cellule, mieloma multiplo, retinoblastoma, porpora trombocitopenica idiopatica resistente alla splenectomia e alla terapia a breve termine con adrenocorticoisteroidi.

Controindicazioni.

L’uso intratecale del medicinale è vietato! L’amministrazione intratecale di vincristina può causare esiti letali.

Ipersensibilità alla solfato di vincristina o a uno qualsiasi degli eccipienti, forma demielinizzante della malattia di Charcot-Marie, gravi alterazioni della funzionalità epatica, mielosoppressione (depressione del midollo osseo), malattie neurologiche, stitichezza e ostruzione intestinale (soprattutto nei bambini), radioterapia nell’area epatica, disturbi neuromuscolari, infezioni batteriche e virali. La vincristina non deve essere somministrata durante o immediatamente dopo la somministrazione di vaccini contenenti virus vivi.

Precauzioni particolari di sicurezza.

Il personale medico deve utilizzare indumenti protettivi (guanti, occhiali, camice, maschera) durante la manipolazione del medicinale. Le donne in stato di gravidanza non devono manipolare il prodotto.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Interazioni comuni a tutti gli agenti citotossici.

Poiché il rischio di fenomeni trombotici aumenta nelle malattie tumorali, spesso si ricorre al trattamento con anticoagulanti. Quando si somministrano contemporaneamente anticoagulanti e chemioterapia antineoplastica, è necessario monitorare il valore dell’INR (Rapporto Normalizzato Internazionale).

Inibitori degli isoenzimi del citocromo P450 e della glicoproteina-P.

Gli alcaloidi della pervinca sono metabolizzati dall’isoenzima del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) e sono substrati della glicoproteina-P. Di conseguenza, la concentrazione plasmatica di vincristina può aumentare se somministrata contemporaneamente a inibitori del CYP3A4 e della glicoproteina-P, come ritonavir, nelfinavir, ketoconazolo, itraconazolo, eritromicina, ciclosporina, nifedipina e nefazodone.

La somministrazione concomitante di vincristina e itraconazolo può essere associata a reazioni avverse neuromuscolari precoci e/o gravi, probabilmente legate all’inibizione del metabolismo della vincristina.

Ketoconazolo

La somministrazione concomitante di agenti antifungini azolici (ad es. itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, isavuconazolo e fluconazolo) con vincristina può determinare un aumento della concentrazione plasmatica di vincristina, con conseguente insorgenza precoce e/o potenziamento della neurotossicità e di altre reazioni avverse (vedi sezione «Precauzioni particolari»). Pertanto, gli agenti antifungini azolici devono essere utilizzati con cautela nei pazienti in trattamento con vincristina, e solo quando non esistono alternative terapeutiche antifungine o quando il beneficio potenziale supera i rischi dell’uso di tale combinazione. I pazienti devono essere monitorati attentamente per rilevare eventuali reazioni avverse in caso di somministrazione concomitante.

Fenitoina e fosfenitoina.

La somministrazione concomitante di fenitoina e di combinazioni chemioterapiche antineoplastiche contenenti vincristina può determinare una riduzione dei livelli ematici di fenitoina e un aumento del rischio di convulsioni. L’uso di tale combinazione non è raccomandato. Benché il ruolo della vincristina non sia stato definito con certezza, è necessario aggiustare la dose di fenitoina in base al monitoraggio successivo dei livelli ematici.

Altri agenti citostatici.

Possono verificarsi interazioni farmacodinamiche con altri agenti citostatici: potenziamento dell’effetto terapeutico e tossico. La somministrazione contemporanea di vincristina e di altri farmaci che sopprimono il midollo osseo, come la doxorubicina (soprattutto in combinazione con prednisolone), può potenziare l’effetto depressivo sul midollo osseo.

Asparaginasi/isoniazide e altri medicinali neurotossici.

Va considerata la possibilità di neuropatia periferica grave e prolungata quando si somministrano farmaci neurotossici (come isoniazide, L-asparaginasi e ciclosporina A) a pazienti in trattamento con vincristina. Nella somministrazione concomitante di solfato di vincristina e L-asparaginasi, si raccomanda di somministrare la vincristina 12-24 ore prima dell’enzima, al fine di ridurre la tossicità, poiché l’asparaginasi può ridurre rapidamente il clearance epatico della vincristina. A tali pazienti, farmaci con noto effetto neurotossico devono essere somministrati con cautela e con monitoraggio continuo della funzione neurologica.

Vaccini/virus inattivato

Poiché il sistema immunitario può essere soppresso dal trattamento con vincristina, la produzione di anticorpi in risposta alla vaccinazione può risultare ridotta. L’intervallo di tempo tra la sospensione dei farmaci che causano immunosoppressione e il recupero della capacità dell’organismo di produrre anticorpi in risposta alla vaccinazione varia da 3 mesi a 1 anno e dipende dalla patologia di base, dall’intensità e dal tipo di effetto immunosoppressivo dei farmaci e da altri fattori.

Vaccini/virus vivo

Poiché il sistema immunitario può essere soppresso dal trattamento con vincristina, la somministrazione concomitante di un vaccino contenente virus vivi può aumentarne la replicazione e gli effetti collaterali vaccino-correlati e/o ridurre la produzione di anticorpi da parte dell’organismo in risposta alla vaccinazione.

La decisione sulla vaccinazione di tali pazienti spetta al medico, sulla base di un’attenta valutazione dello stato ematologico. L’intervallo di tempo tra la sospensione dei farmaci che causano immunosoppressione e il recupero della capacità dell’organismo di produrre anticorpi in risposta alla vaccinazione varia da 3 mesi a 1 anno e dipende dalla patologia di base, dall’intensità e dal tipo di effetto immunosoppressivo dei farmaci e da altri fattori. Ai pazienti con leucemia in fase di remissione non devono essere somministrati vaccini contenenti virus vivi almeno per 3 mesi dopo la chemioterapia.

Digossina.

L’assorbimento della digossina e, di conseguenza, il suo effetto terapeutico possono risultare ridotti nei pazienti sottoposti a chemioterapia, inclusa la vincristina. Si deve prestare cautela nella somministrazione concomitante di digossina e vincristina e, se necessario, correggere la dose di digossina.

Mitomicina C.

Sono stati riportati casi di insufficienza respiratoria acuta e di grave broncospasmo dopo somministrazione di alcaloidi della pervinca. Tali reazioni si verificano più frequentemente quando l’alcaloide della pervinca viene somministrato contemporaneamente alla mitomicina-C e sono particolarmente gravi in caso di disfunzione polmonare preesistente. Tali reazioni possono manifestarsi pochi minuti dopo l’iniezione dell’alcaloide della pervinca, ma anche dopo alcune ore o entro 2 settimane dalla somministrazione della mitomicina. Può insorgere una dispnea progressiva che richiede un trattamento continuativo. In tal caso, la vincristina non deve essere più somministrata.

Terapia radiante.

La radioterapia può potenziare la neurotossicità periferica della vincristina. Quando la chemioterapia viene somministrata contemporaneamente alla radioterapia in aree che comprendono il fegato, la somministrazione di vincristina deve essere posticipata al termine del ciclo di radioterapia.

Ciclosporina, tacrolimus.

Può verificarsi un’eccessiva immunosoppressione con rischio di linfoproliferazione.

Allopurinolo, piridossina, isoniazide

La somministrazione concomitante di vincristina con alcuni farmaci (allopurinolo, piridossina, isoniazide) può aumentare la frequenza di segni di soppressione della funzione del midollo osseo.

Metotrexato

Il solfato di vincristina aumenta il sequestro del metotrexato da parte delle cellule tumorali. Questo principio è stato sfruttato nella terapia con alte dosi di metotrexato.

Altri agenti.

Durante la somministrazione concomitante di vincristina e fattori stimolanti le colonie (G-CSF, GM-CSF), sono state riportate più frequentemente neuropatie atipiche con sensazioni di formicolio o bruciore nelle estremità distali. In pazienti con tumore di Wilms, è stata osservata epatotossicità grave, inclusa la malattia da occlusione venosa, con la combinazione di vincristina e dactinomicina. In combinazione con bleomicina, la vincristina può indurre la sindrome di Raynaud in forma dose-dipendente. La somministrazione contemporanea di vincristina e nifedipina può potenziare la tossicità della vincristina. Con la combinazione di vincristina e actinomicina, è possibile lo sviluppo di epatotossicità.

Caratteristiche particolari di impiego.

Il trattamento con il medicinale può essere effettuato solo da personale esperto in chemioterapia, in condizioni di ricovero specializzato.

VincriSTIN-Mili deve essere somministrato esclusivamente per via endovenosa.

L’uso intratecale del medicinale è vietato!

Sono altresì controindicati l’uso intramuscolare e sottocutaneo della vincriSTINA.

Somministrazione intratecale accidentale.

La somministrazione intratecale della vincriSTINA può causare esiti letali. Dopo una somministrazione intratecale accidentale è necessario un immediato intervento neurochirurgico per prevenire la paralisi ascendente che porta a esito letale. In caso di errata somministrazione intratecale della vincriSTINA, è necessario iniziare immediatamente dopo l’iniezione il seguente trattamento:

1. Rimozione, tramite accesso lombare, della massima quantità possibile di liquido cerebrospinale, compatibilmente con i criteri di sicurezza.
2. Posizionamento di un catetere epidurale nello spazio subaracnoideo, attraverso uno spazio interspinale superiore rispetto al sito della puntura lombare iniziale, e irrigazione del liquido cerebrospinale con soluzione di Ringer con lattato. Ove possibile, a ogni litro di soluzione di Ringer con lattato si aggiungano 25 ml di plasma fresco congelato.
3. Posizionamento di un drenaggio o catetere intraventricolare da parte di un neurochirurgo e prosecuzione dell’irrigazione del liquido cerebrospinale con rimozione del liquido tramite accesso lombare collegato a un sistema di drenaggio chiuso. La soluzione di Ringer con lattato deve essere somministrata per infusione continua alla velocità di 150 ml/ora, oppure alla velocità di 75 ml/ora se è stato aggiunto plasma fresco congelato come descritto sopra.

La velocità di infusione deve essere regolata in modo da mantenere il livello di proteine nel liquido cerebrospinale a 150 mg/dl.

Le seguenti misure possono essere applicate in aggiunta, ma potrebbero non essere significative:

acido folico per via endovenosa in bolo da 100 mg, seguito da infusione a 25 mg/ora per 24 ore, quindi bolo da 25 mg ogni 6 ore per 1 settimana. Glutammina per via endovenosa 10 g per 24 ore, seguita da somministrazione orale di 500 mg 3 volte al giorno per 1 mese. Piridossina per via endovenosa alla dose di 50 mg ogni 8 ore, con durata dell’infusione di 30 minuti. Il loro ruolo nella riduzione della neurotossicità non è chiaro.

Extravasazione.

In caso di extravasazione può svilupparsi necrosi dei tessuti molli; per prevenirla si raccomanda l’infiltrazione della zona di extravasazione con ialuronidasi o idrocortisone in dose di 20―25 mg e l’applicazione di impacchi caldi sulla zona interessata.

Uso nel periodo postoperatorio precoce.

VincriSTIN-Mili deve essere somministrato con cautela nel periodo postoperatorio precoce, poiché una parte significativa del medicinale somministrato per via endovenosa può raggiungere la ferita postoperatoria, causando edema, infiammazione e necrosi locale dei tessuti.

Contatto accidentale con gli occhi.

È necessario evitare il contatto accidentale del medicinale con gli occhi, poiché la vincriSTINA può causare ulcere corneali. In caso di contatto con gli occhi, questi devono essere sciacquati abbondantemente con acqua o soluzione fisiologica.

Contatto accidentale con la cute.

In caso di contatto accidentale con la cute, lavare abbondantemente con acqua e sapone delicato, quindi risciacquare accuratamente.

Alterazioni epatiche.

Particolare attenzione deve essere prestata ai pazienti con alterazioni della funzionalità epatica. In caso di disfunzione epatica può aumentare la concentrazione ematica e il tempo di emivita plasmatica della vincriSTINA, con conseguente potenziamento degli effetti collaterali; è necessaria una correzione del regime posologico della vincriSTINA.

Disturbi neurologici.

Particolare attenzione deve essere prestata ai pazienti con disturbi neurologici. L’effetto neurotossico della vincriSTINA solfato può sommarsi a quello di altri agenti neurotossici o può essere potenziato dalla radioterapia del midollo spinale e da malattie neurologiche preesistenti. È necessario un attento monitoraggio del paziente quando la vincriSTINA viene usata in combinazione con altri medicinali neurotossici. I pazienti anziani possono essere più sensibili all’effetto neurotossico della vincriSTINA solfato. In caso di comparsa di segni di neurotossicità, il ciclo di trattamento deve essere interrotto.

Il medicinale penetra scarsamente attraverso la barriera ematoencefalica; pertanto, nel trattamento della leucemia con nevroleucemia potrebbero essere necessarie altre strategie di terapia antitumorale.

Neoplasie secondarie.

Nei pazienti trattati con chemioterapia a base di vincriSTINA in combinazione con altri agenti antineoplastici con accertata cancerogenicità, è possibile lo sviluppo di neoplasie secondarie. Il ruolo della vincriSTINA in tale fenomeno non è definito.

Stipsi.

La vincriSTINA solfato non è raccomandata per i pazienti con stipsi. Si raccomandano misure profilattiche per prevenire la stipsi, come la correzione della dieta e l’uso di lassativi (in particolare lattulosio) o clisteri.

Sistema cardiovascolare.

La vincriSTINA deve essere somministrata con cautela ai pazienti con alterazioni cardiache ischemiche.

Durante il trattamento con vincriSTINA è necessario effettuare un controllo ECG sistematico.

Sistema ematopoietico.

Durante il trattamento è necessario monitorare l’emocromo. Poiché può insorgere leucopenia, sia il medico che il paziente devono essere vigili riguardo al rischio di infezioni. In caso di leucopenia, devono essere adottate le opportune misure, in particolare valutando attentamente il momento della somministrazione della dose successiva di vincriSTINA solfato. Prima di ogni somministrazione di VincriSTIN-Mili è necessario eseguire un esame del sangue periferico. Se il numero dei leucociti scende al di sotto di 3000/mm³, il trattamento deve essere interrotto e devono essere prescritti profilatticamente antibiotici.

A causa del maggiore rischio di sviluppare leucopenia e trombocitopenia, è necessario un monitoraggio più accurato nei pazienti nei quali la terapia precedente o la malattia stessa hanno causato soppressione del midollo osseo.

Organi della vista.

Durante il trattamento i pazienti devono sottoporsi regolarmente a esami del fondo oculare e dei campi visivi. In caso di sospetto anche minimo di danno al nervo ottico, il trattamento deve essere interrotto. Se il paziente lamenta dolore agli occhi o riduzione dell’acutezza visiva, è necessario un accurato esame oculistico.

Alopecia.

Il grado di alopecia durante la chemioterapia può essere ridotto applicando ipotermia locale al cuoio capelluto o l’applicazione di un laccio emostatico (casco stringente). Non applicare un bendaggio stretto al cuoio capelluto in caso di leucemia o linfoma, né in presenza di metastasi o infiltrati nel cuoio capelluto.

Mitomicina-C.

Dispnea e broncospasmo si verificano più frequentemente in combinazione con mitomicina-C e possono richiedere un trattamento intensivo, specialmente in caso di insufficienza respiratoria. Queste reazioni possono manifestarsi pochi minuti o ore dopo la somministrazione della vincriSTINA e fino a due settimane dopo la somministrazione della mitomicina-C. Una dispnea progressiva richiede l’interruzione della terapia con VincriSTIN-Mili (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Acido urico.

Con l’uso della vincriSTINA può aumentare il livello ematico di acido urico. Tale parametro deve essere monitorato durante le prime 3-4 settimane di trattamento e devono essere adottate misure adeguate per prevenire lo sviluppo di neuropatia indotta da diatesi urica. Gli esami di laboratorio devono essere ripetuti fino alla normalizzazione del parametro. Se necessario, deve essere usato allopurinolo.

Iponatriemia.

Durante il trattamento con vincriSTINA è necessario determinare periodicamente la concentrazione degli ioni sodio nel siero ematico. L’iponatriemia si sviluppa a causa di alterata secrezione dell’ormone antidiuretico e deve essere corretta con somministrazione di soluzione 0,9% di cloruro di sodio.

Bambini.

Durante il trattamento di bambini affetti da tumori maligni è necessario monitorare la sfera intellettuale, emotiva, linguistica e l’attività del sistema nervoso centrale.

Fertilità.

Non esistono dati convincenti ottenuti in vivo e in vitro che dimostrino la mutagenicità della vincriSTINA. Non sono disponibili dati sull’impatto della monoterapia con vincriSTINA sulla fertilità umana. I dati clinici relativi all’uso della vincriSTINA nell’ambito della polichemioterapia mostrano la possibile insorgenza di azoospermia negli uomini e amenorrea nelle donne in età postpuberale. Il recupero della funzione riproduttiva avviene dopo alcuni mesi dal termine della terapia, ma non in tutti i pazienti.

L’uso della vincriSTINA nell’ambito della polichemioterapia nei pazienti in età prepuberale ha una probabilità molto minore di causare azoospermia e amenorrea irreversibili.

I pazienti devono consultare il medico riguardo alla possibilità di avere figli in futuro. Gli uomini devono essere informati sulla possibilità di conservare lo sperma.

Prevenzione della gravidanza.

È noto che la vincriSTINA può causare effetti dannosi sul feto; pertanto, l’uso del medicinale VincriSTIN-Mili è controindicato durante la gravidanza. Alle donne in età fertile deve essere raccomandato di evitare la gravidanza durante il trattamento con vincriSTINA. È necessario usare metodi contraccettivi sia nei pazienti di sesso maschile che femminile durante il trattamento e per 6 mesi dopo l’interruzione della terapia.

Interazione con gli antimicotici azolici.

L’uso contemporaneo di antimicotici azolici con la vincriSTINA è stato associato a neurotossicità e altre gravi reazioni avverse, inclusi convulsioni, neuropatia periferica, sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH) e ileo paralitico. È possibile l’uso di antimicotici azolici di riserva nei pazienti in trattamento con vincriSTINA che non abbiano alternative terapeutiche antimicotiche (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Uso durante la gravidanza o l’allattamento al seno.

Il medicinale non deve essere usato durante la gravidanza o l’allattamento al seno. È necessario usare metodi contraccettivi sia nei pazienti di sesso maschile che femminile durante il trattamento e per 6 mesi dopo l’interruzione della terapia.

Se la gravidanza insorge durante il trattamento, la paziente deve essere informata sui rischi per il futuro bambino e deve essere sottoposta a monitoraggio medico.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

Non sono disponibili dati sull’impatto della vincriSTINA sulla capacità di guidare autoveicoli o usare macchinari. Tuttavia, si deve considerare la possibilità di sviluppare reazioni collaterali (neurologiche) durante l’uso di VincriSTIN-Mili che alterano la velocità delle reazioni psicomotorie.

Modalità e dosi di somministrazione.

VincriSTIN-Mili può essere somministrato solo per via endovenosa; la somministrazione con altre modalità può causare esiti letali.

La dose di solfato di vincriSTINA deve essere calcolata e somministrata con estrema cautela, poiché un sovradosaggio può causare effetti gravi e persino letali.

Quando utilizzato come monoterapia, il medicinale viene somministrato a intervalli settimanali. Quando utilizzato in combinazione con altri agenti antineoplastici, la frequenza di somministrazione dipende dal protocollo terapeutico.

Adulti.

La dose abituale è di 1,4―1,5 mg/m2 di superficie corporea, una volta alla settimana; la dose massima è di 2 mg/m2. La durata del ciclo terapeutico è di 4―6 settimane. La dose cumulativa del ciclo non deve superare i 10―12 mg/m2.

Bambini.

VincriSTIN-Mili viene somministrato nella dose di 1,4―2 mg/m2 di superficie corporea, una volta alla settimana; la dose massima è di 2 mg/m2. La dose per i bambini deve essere calcolata in base al peso corporeo: nei bambini con peso pari o inferiore a 10 kg, la dose iniziale deve essere di 0,05 mg/kg, una volta alla settimana.

Pazienti anziani.

Non è necessario alcun aggiustamento posologico.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica

Poiché la vincriSTINA viene metabolizzata dal fegato e escreta attraverso la bile, nei pazienti con ittero ostruttivo o altre alterazioni epatiche si raccomanda una riduzione della dose.

Nei pazienti con alterazioni epatiche o con livelli di bilirubina diretta superiore a 3 mg/100 ml nel siero, si raccomanda una riduzione della dose di solfato di vincriSTINA del 50%.

Non somministrare vincriSTINA in caso di grave neurotossicità (in particolare paralisi). Se, dopo l’interruzione del trattamento, i sintomi migliorano, il trattamento può essere ripreso con una dose pari al 50% della dose iniziale.

Modalità di somministrazione

Il solfato di vincriSTINA deve essere utilizzato esclusivamente sotto stretta supervisione medica da parte di personale esperto nella gestione di farmaci citotossici.

La somministrazione intratecale di vincriSTINA determina neurotossicità letale.

Il contenuto liofilizzato del flaconcino deve essere ricostituito aggiungendo un solvente (la soluzione pronta contiene 0,1 mg di vincriSTINA in un millilitro). Questa soluzione può essere ulteriormente diluita con soluzione fisiologica allo 0,9% di cloruro di sodio e somministrata come iniezione endovenosa oppure contemporaneamente a una infusione endovenosa di soluzione fisiologica allo 0,9% di cloruro di sodio, mediante un sistema per infusione, in un tempo non inferiore a 1 minuto.

È necessario prestare attenzione per evitare infiltrazioni nei tessuti sottocutanei. L’extravasazione durante la somministrazione endovenosa di solfato di vincriSTINA può causare un significativo irritazione locale. Per prevenire l’irritazione venosa, dopo la somministrazione di solfato di vincriSTINA la vena deve essere accuratamente lavata con soluzione fisiologica.

Non superare la dose terapeutica raccomandata. In generale, le singole dosi non devono superare i 2 mg; il conteggio dei leucociti deve essere effettuato prima e dopo ogni somministrazione.

Bambini.

Il medicinale può essere somministrato ai bambini secondo le indicazioni.

Sovradosaggio .

Sintomi.

Il sovradosaggio di vincriSTINA determina un’intensificazione delle reazioni avverse. Nei bambini di età inferiore a 13 anni, un sovradosaggio di dieci volte la dose terapeutica può causare esito letale. Un sovradosaggio grave può verificarsi nei bambini di età inferiore a 13 anni con dosi di 3―4 mg/m2 e negli adulti con una singola dose superiore a 3 mg/m2. I sintomi del sovradosaggio possono includere convulsioni; ostruzione intestinale paralitica; complicanze legate a una inadeguata secrezione dell’ormone antidiuretico o altri effetti collaterali.

Trattamento.

Non esiste un antidoto specifico. Si raccomanda un trattamento sintomatico e di supporto, con monitoraggio degli equilibri idroelettrolitici, dell’ECG e del profilo ematico periferico. In caso di convulsioni generalizzate, somministrare farmaci anticonvulsivanti. Per prevenire l’ostruzione intestinale, utilizzare clisteri evacuativi. Se necessario, effettuare emotrasfusioni e trasfusioni di emazie concentrate e di concentrato piastrinico. Somministrare per via endovenosa folinato di calcio alla dose di 100 mg ogni 3 ore per 24 ore, poi ogni 6 ore per almeno 48 ore. L’emodialisi non è efficace.

Effetti indesiderati

Gli effetti tossici più comuni della vincristina sono quelli a carico del sistema nervoso centrale. In generale, gli effetti indesiderati sono reversibili e dipendenti dalla dose. I bambini tollerano generalmente meglio la vincristina rispetto agli adulti. Le reazioni avverse più comuni sono la neurotossicità e l’alopecia; le reazioni avverse più gravi sono correlate a disturbi del sistema neuromuscolare. I pazienti anziani presentano una maggiore suscettibilità alla neurotossicità.

Dopo l’uso di dosi singole settimanali di vincristina, possono manifestarsi effetti indesiderati transitori come leucopenia, dolori neurogeni e stitichezza (tuttavia, questi di solito durano non più di 7 giorni). Riducendo la dose, la gravità di tali reazioni può diminuire o scomparire del tutto. La gravità di tali reazioni aumenta se la dose totale richiesta viene somministrata in frazioni. Pertanto, non è raccomandato l’uso di vincristina in piccole quantità per un periodo prolungato. Altri effetti indesiderati, come alopecia, perdita di sensibilità, parestesie, difficoltà di deambulazione, andatura strascicata, perdita dei riflessi tendinei profondi e distrofia muscolare, si manifestano durante tutto il corso del trattamento. Con il proseguire della terapia, la disfunzione sensorio-motoria generale può progredire verso uno stato più grave; in alcuni pazienti, alcuni disturbi neuromuscolari possono persistere per un periodo prolungato. La ricrescita dei capelli può iniziare già prima della fine della terapia di mantenimento.

Infezioni e infestazioni: infezione, sepsi, sepsi neutropenica.

Neoplasie benigne, maligne e di etiologia non specificata (inclusi cisti e polipi): neoplasie secondarie maligne in pazienti trattati con vincristina in combinazione con altri agenti citotossici con dimostrata cancerogenicità.

Sistema emolinfopoietico: trombocitosi reversibile, grave soppressione della funzione del midollo osseo, anemia, anemia emolitica, neutropenia, leucopenia e trombocitopenia. Se la trombocitopenia è presente all’inizio del trattamento, può effettivamente migliorare con l’insorgenza della remissione del midollo osseo. Le conseguenze cliniche della leucopenia possono includere febbre, infezioni e sepsi.

Sistema immunitario: reazioni di ipersensibilità, comprese anafilassi, shock anafilattico, angioedema, reazioni allergiche, eruzioni cutanee e gonfiori.

Apparato respiratorio e mediastino: dispnea, broncospasmo, insufficienza respiratoria acuta.

Sistema nervoso e psichiatrico: la tossicità neurologica è la reazione avversa più grave associata all’uso della vincristina. La tossicità neurologica è dose-dipendente e correlata all’età del paziente. A causa della neurotossicità possono verificarsi anche stitichezza e ostruzione intestinale (vedi «Disturbi gastrointestinali»). Altri effetti indesiderati possibili includono neuralgia e mialgia (inclusa neuralgia del trigemino e sindrome dolorosa testicolare, dolore alla laringe, alle ghiandole salivari, alle ossa, alla schiena e agli arti), coma, piede cadente, disuria, neuropatia periferica (mista sensoriale e motoria), disturbi sensoriali, parestesie, perdita dei riflessi tendinei profondi, alterazioni della deambulazione, andatura strascicata, debolezza muscolare, atassia, paralisi, lesioni dei nervi cranici (paresi/paralisi), debolezza dei muscoli della laringe, raucedine e paresi delle corde vocali (inclusa la potenzialmente letale paresi bilaterale delle corde vocali), ptosi, neuropatia ottica, neuropatia extraoculare, cecità transitoria, diplopia e atrofia del nervo ottico, convulsioni con ipertensione, leucoencefalopatia, effetti tossici sul sistema nervoso centrale che possono manifestarsi con depressione, eccitazione, disturbi del sonno, insonnia, confusione mentale, psicosi e allucinazioni. È possibile l’aggravamento di patologie neurologiche preesistenti.

Spesso si verifica una sequenza progressiva nello sviluppo degli effetti avversi neuromuscolari. Inizialmente possono manifestarsi solo disturbi della sensibilità e parestesie. Con il proseguire del trattamento, può insorgere neuralgia e, successivamente, alterazioni della funzione del sistema muscolo-scheletrico.

Apparato dell’udito: complicanze vestibolari e uditive correlate al VIII paio di nervi cranici. I sintomi includono sordità parziale o totale – permanente o ricorrente – problemi di equilibrio, inclusi capogiri, nistagmo e vertigini. È necessario prestare cautela nell’uso della solfato di vincristina in combinazione con altri farmaci ototossici, come gli agenti oncolitici a base di platino.

Apparato visivo: cecità corticale transitoria, atrofia del nervo ottico con cecità.

Sistema cardiovascolare: angina pectoris e infarto miocardico (in pazienti sottoposti a chemioterapia combinata contenente vincristina e precedentemente trattati con radioterapia al mediastino), ipertensione arteriosa e ipotensione, aritmia.

Disturbi respiratori, toracici e mediastinici: sono stati riportati gravi episodi di broncospasmo e dispnea dopo somministrazione di alcaloidi della vinca, talvolta in combinazione con mitomicina C.

Apparato gastrointestinale: nausea, vomito, stomatite aftosa, ulcere della bocca, spasmi e dolore addominale, riduzione dell’appetito, perdita di peso, anoressia, diarrea, ileo paralitico (soprattutto nei bambini), infiammazione della mucosa orale, necrosi intestinale e/o perforazioni, pancreatite. La stitichezza, che può manifestarsi, risponde bene a misure comuni come clisteri e lassativi. La stitichezza interessa i segmenti superiori del colon, mentre il retto appare vuoto all’esame. Coliche addominali associate a retto vuoto possono trarre in inganno il medico. Può svilupparsi un’ostruzione intestinale funzionale (paralisi intestinale), specialmente nei bambini. I sintomi di ostruzione intestinale si risolvono spontaneamente dopo una temporanea sospensione della vincristina e un trattamento sintomatico.

Disturbi epatobiliari: malattia epatica da occlusione venosa (soprattutto nei bambini), aumento dei livelli degli enzimi epatici.

Pelle e tessuti sottocutanei: alopecia (reversibile dopo l’interruzione della vincristina), eruzioni cutanee.

Apparato renale e urinario: nei pazienti anziani, nei primi giorni dopo la somministrazione di vincristina, si deve interrompere l’uso di farmaci che causano ritenzione urinaria. Poliuria, disuria e ritenzione urinaria come conseguenza di atonia della vescica, iperuricemia, nefropatia da acido urico, sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH). La sindrome può essere correlata alla neurotossicità del farmaco, probabilmente a causa di un effetto diretto sull’ipotalamo. In questi pazienti si verifica iponatriemia, associata all’escrezione urinaria di sodio, senza segni di alterazioni renali o surrenaliche, ipotensione, disidratazione, azotemia o edemi. Limitando l’assunzione di liquidi, l’iponatriemia e la perdita urinaria di sodio possono essere ridotte.

Apparato riproduttivo e ghiandole mammarie: l’infertilità irreversibile dopo chemioterapia con vincristina è più comune negli uomini che nelle donne. Azoospermia è stata osservata negli uomini trattati con schemi di chemioterapia combinata comprendenti vincristina e prednisone con ciclofosfamide o mecloranina e procarbazina, amenorrea.

Disturbi generali e condizioni al sito di somministrazione: irritazione al sito di iniezione, sensazione di bruciore, eritema, febbre, flebite, dolore, cellulite, necrosi, cefalea, debolezza. Questi sintomi possono manifestarsi dopo irritazione della parete vascolare o in caso di extravasazione durante la somministrazione.

Periodo di validità

2 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare a 2-8 °C nella confezione originale, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità. A causa della mancanza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri farmaci.

Confezione. 1 ml in flacone, 1 o 10 flaconi in scatola di cartone.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Venus Remedies Limited.

Indirizzo del produttore e sede operativa.
Hill Top Industrial Estate, Jarmandhri, EPIP Phase-I (Ext.), Batoli Kalan, Baddi, Distretto di Solan, Himachal Pradesh 173205, India.

Titolare dell’autorizzazione. Mili Healthcare Limited.

Indirizzo del titolare. 2° piano, ufficio, 4 Charterfield House, Castle Street, Taunton, Somerset, Inghilterra, TA1 4AS, Regno Unito.