Везикар

И Н С Т Р У К Ц И Я для медицинского применения лекарственного средства ВЕЗИКАР^TM (VESICARE^TM)

Состав:

действующее вещество: solifenacin succinate;

1 таблетка содержит солифенацина сукцинат 5 мг или 10 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, гипромеллоза, магния стеарат;

состав оболочки для таблеток 5 мг: опадрай желтый 03F12967 (гипромеллоза, тальк, макрогол 8000, диоксид титана (Е 171), оксид железа желтый (Е 172));

для таблеток 10 мг: опадрай розовый 03F14895 (гипромеллоза, тальк, макрогол 8000, диоксид титана (Е 171), оксид железа красный (Е 172)).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки 5 мг – круглой формы, покрытые пленочной оболочкой, бледно-желтого цвета с логотипом и обозначением «150» с одной стороны;

таблетки 10 мг – круглой формы, покрытые пленочной оболочкой бледно-розового цвета с логотипом и обозначением «151» с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, применяемые в урологии. Средства для лечения частого мочеиспускания и недержания мочи. Код АТХ G04B D08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Солифенацин является конкурентным, специфическим антагонистом холинергических рецепторов. Мочевой пузырь иннервируется парасимпатическими холинергическими нервами. Ацетилхолин вызывает сокращение гладкой мускулатуры детрузора, воздействуя на мускариновые рецепторы, преимущественно представленные подтипом М3.

В исследованиях in vitro и in vivo установлено, что солифенацин является конкурентным специфическим антагонистом холинергических рецепторов, преимущественно подтипа М3. Также установлено, что солифенацин обладает слабым сродством или отсутствием сродства к другим рецепторам и исследованным ионным каналам.

Эффективность препарата, изучавшуюся в нескольких двойных слепых рандомизированных контролируемых клинических исследованиях у мужчин и женщин с синдромом гиперактивного мочевого пузыря, наблюдалась уже на 1-й неделе лечения и стабилизировалась в течение последующих 12 недель терапии. В открытых исследованиях при длительном применении показано, что эффективность сохраняется в течение не менее 12 месяцев.

Фармакокинетика.

Абсорбция. После приема таблеток максимальная концентрация солифенацина в плазме крови (C_max) достигается через 3–8 часов. Значения времени достижения максимальной концентрации (t_max) не зависят от дозы препарата. Значения C_max и площади под кривой «концентрация–время» (AUC) увеличиваются пропорционально дозе в диапазоне от 5 мг до 40 мг. Абсолютная биодоступность составляет около 90 %. Прием пищи не влияет на значения C_max и AUC солифенацина.

Распределение. Солифенацин в значительной степени (почти на 98 %) связывается с белками плазмы крови, главным образом с α₁-кислым гликопротеином.

Метаболизм. Солифенацин в значительной степени метаболизируется в печени, главным образом изоферментом цитохрома Р450 3А4 (CYP3A4). Системный клиренс солифенацина составляет около 9,5 л/час, а терминальный период полувыведения — 45–68 часов. После перорального приема препарата в плазме крови, кроме солифенацина, идентифицирован 1 фармакологически активный метаболит (4R-гидроксисолифенацин) и 3 неактивных метаболита (N-глюкуронид, N-оксид и 4R-гидрокси-N-оксид солифенацина).

Выведение. После однократного применения 10 мг [14C-меченого] солифенацина примерно 70 % радиоактивной метки обнаруживается в моче и 23 % — в кале. В моче примерно 11 % радиоактивной метки выводится в виде неизмененного активного вещества; около 18 % — в виде метаболита N-оксида, 9 % — в виде метаболита 4R-гидрокси-N-оксида и 8 % — в виде 4R-гидроксиметаболита (активный метаболит).

Зависимость от дозы. В диапазоне терапевтических доз фармакокинетика препарата является линейной.

Особенности фармакокинетики у отдельных категорий пациентов.

Возраст. Нет необходимости корректировать дозу в зависимости от возраста пациентов. Исследования показали, что экспозиция солифенацина (5 и 10 мг), выраженная как AUC, была сопоставимой у здоровых добровольцев пожилого возраста (от 65 до 80 лет) и у здоровых добровольцев молодого и зрелого возраста (< 55 лет). Средняя скорость абсорбции, выраженная как t_max, была несколько ниже, а конечный период полувыведения — примерно на 20 % длиннее у пациентов пожилого возраста. Эти незначительные различия не являются клинически значимыми.

Фармакокинетика солифенацина не изучалась у детей и подростков.

Пол. Фармакокинетика солифенацина не зависит от пола пациента.

Раса. Принадлежность к расе не влияет на фармакокинетику солифенацина.

Почечная недостаточность. AUC и C_max солифенацина у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью незначительно отличаются от соответствующих показателей у здоровых добровольцев. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) экспозиция солифенацина значительно выше — увеличение C_max составляет около 30 %, AUC — более чем на 100 %, а период полувыведения — более чем на 60 %. Отмечена статистически значимая взаимосвязь между клиренсом креатинина и клиренсом солифенацина. Фармакокинетика у пациентов, находящихся на гемодиализе, не изучалась.

Печеночная недостаточность. У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (показатель по шкале Child–Pugh от 7 до 9) значение C_max не изменяется, AUC увеличивается на 60 %, а период полувыведения удваивается. Фармакокинетика у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучалась.

Клинические характеристики.

Показания. Симптоматическое лечение ургентного (императивного) недержания мочи и/или частого мочеиспускания, а также ургентных (императивных) позывов к мочеиспусканию, характерных для пациентов с синдромом гиперактивного мочевого пузыря.

Противопоказания.

Препарат противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к активному веществу или к любому из вспомогательных компонентов; пациентам с задержкой мочеиспускания, с тяжелыми желудочно-кишечными заболеваниями (включая токсический мегаколон), с миастенией, с закрытоугольной глаукомой и пациентам с риском развития этих состояний; при проведении гемодиализа (см. раздел «Фармакокинетика»); при тяжелой печеночной недостаточности (см. раздел «Фармакокинетика»); пациентам с тяжелой почечной недостаточностью или умеренной печеночной недостаточностью, получающим лечение сильными ингибиторами цитохрома CYP3A4, например кетоконазолом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Фармакологические взаимодействия.

Одновременный прием других лекарственных препаратов с антихолинергическими свойствами может усиливать как терапевтические, так и нежелательные эффекты. После прекращения применения Везикара™ до начала антихолинергической терапии другими лекарственными средствами необходимо выдержать интервал около одной недели. Терапевтический эффект солифенацина может уменьшаться при одновременном применении с агонистами холинергических рецепторов. Солифенацин может снижать эффект лекарственных препаратов, стимулирующих перистальтику желудочно-кишечного тракта, таких как метоклопрамид и цизаприд.

Фармакокинетические взаимодействия.

Исследования in vitro показали, что солифенацин в терапевтических концентрациях не ингибирует печеночные микросомальные ферменты CYP1A1/2, 2C9, 2C19, 2D6 и 3A4. Таким образом, маловероятно, что солифенацин влияет на клиренс лекарственных средств, метаболизирующихся этими ферментами CYP.

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику солифенацина.

Солифенацин метаболизируется ферментом CYP3A4. Одновременное применение кетоконазола (200 мг/сут), сильного ингибитора CYP3A4, приводило к двукратному увеличению AUC солифенацина, тогда как прием кетоконазола в дозе 400 мг/сут вызывал трехкратное увеличение AUC солифенацина. Таким образом, максимальную дозу Везикара™ необходимо ограничить до 5 мг при одновременном применении с кетоконазолом или с терапевтическими дозами других сильных ингибиторов фермента CYP3A4 (например, ритонавиром, нелфинавиром, итраконазолом) (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Одновременное применение солифенацина и сильного ингибитора фермента CYP3A4 противопоказано пациентам с тяжелой почечной или умеренной печеночной недостаточностью.

Не изучалось влияние индукторов ферментов на фармакокинетику солифенацина и его метаболитов, а также влияние субстратов CYP3A4 с высокой аффинностью и их метаболитов на экспозицию солифенацина. Поскольку солифенацин метаболизируется ферментом CYP3A4, возможны фармакокинетические взаимодействия с другими субстратами этого фермента, обладающими высокой аффинностью (например, верапамилом, дилтиаземом), и индукторами фермента CYP3A4 (например, рифампицином, фенилтоином, карбамазепином).

Влияние солифенацина на фармакокинетику лекарственных средств.

Пероральные контрацептивы.

Прием препарата Везикар™ не влияет на фармакокинетическое взаимодействие солифенацина с комбинированными пероральными контрацептивами (этинилэстрадиол/левоноргестрел).

Варфарин.

Прием препарата Везикар™ не влияет на фармакокинетическое взаимодействие R-варфарина или S-варфарина или его влияние на протромбиновое время.

Дигоксин.

Прием препарата Везикар™ не влияет на фармакокинетику дигоксина.

Особенности применения.

Перед началом лечения препаратом необходимо установить вероятность других причин частого мочеиспускания (сердечная недостаточность или заболевания почек). При выявлении инфекции мочевыводящих путей следует начать соответствующую антибактериальную терапию.

Препарат необходимо применять с осторожностью у пациентов:

• с клинически значимой обструкцией выходного отверстия мочевого пузыря, что может привести к риску задержки мочеиспускания;
• с обструктивными заболеваниями желудочно-кишечного тракта;
• с риском снижения моторики желудочно-кишечного тракта;
• с тяжелой почечной (< 30 мл/мин по клиренсу креатинина) и умеренной печеночной недостаточностью (показатель по шкале Child-Pugh от 7 до 9) (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»); доза для этих пациентов не должна превышать 5 мг;
• при одновременном приеме сильных ингибиторов CYP3A4, например кетоконазола (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
• с грыжей пищеводного отверстия диафрагмы и/или гастроэзофагеальным рефлюксом и/или у пациентов, одновременно принимающих лекарственные препараты (такие как бисфосфонаты), которые могут вызвать или усугубить эзофагит;
• с вегетативной нейропатией.

У пациентов с факторами риска, такими как ранее зарегистрированный синдром удлинения интервала QT и гипокалиемия, наблюдалось удлинение интервала QT и желудочковая тахикардия (torsade de pointes).

Безопасность и эффективность применения препарата не изучались у пациентов с повышенной активностью сфинктера нейрогенного происхождения.

Пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Lapp-типа или нарушением глюкозо-галактозной мальабсорбции препарат принимать не следует.

У некоторых пациентов, принимавших сукцинат солифенацина, сообщалось о развитии ангионевротического отека с обструкцией дыхательных путей. При возникновении отека Квинке лечение сукцинатом солифенацина следует прекратить и принять соответствующие меры или назначить адекватную терапию.

У некоторых пациентов, принимавших сукцинат солифенацина, наблюдались анафилактические реакции. При возникновении анафилактических реакций лечение солифенацином сукцинатом следует прекратить и принять соответствующие меры или назначить адекватную терапию.

Максимальный эффект препарата достигается не ранее чем через 4 недели.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Отсутствуют клинические данные по применению солифенацина у женщин, забеременевших во время лечения. Исследования на животных не выявили прямого неблагоприятного влияния на фертильность, эмбриональное/фетальное развитие или роды. Потенциальный риск неизвестен. При применении данного препарата у беременных женщин следует соблюдать осторожность.

Кормление грудью.

Отсутствуют данные о выделении солифенацина с грудным молоком. У мышей солифенацин и/или его метаболиты проникают в молоко и вызывают зависимое от дозы нарушение роста у новорожденных мышей. Применение Везикара™ в период кормления грудью не рекомендуется.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автомобилем или другими механизмами.

Поскольку солифенацин, как и другие антихолинергические препараты, может вызывать нечеткость зрения и редко — сонливость и повышенную утомляемость (см. раздел «Побочные эффекты»), прием препарата может негативно влиять на способность управлять автомобилем и другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Взрослые, включая пациентов пожилого возраста: рекомендуемая доза — 5 мг препарата 1 раз в сутки. При необходимости дозу можно повысить до 10 мг 1 раз в сутки.

Пациенты с нарушением функции почек: коррекция дозы не требуется у пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина > 30 мл/мин). Пациентам с тяжелой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина ≤ 30 мл/мин) препарат следует применять с осторожностью в дозе не более 5 мг 1 раз в сутки (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции печени: коррекция дозы не требуется у пациентов с умеренным нарушением функции печени. Пациентам с умеренной печеночной недостаточностью (показатель по Чайлду–Пью 7–9) следует применять препарат с осторожностью и не превышать дозу 5 мг 1 раз в сутки (см. раздел «Фармакокинетика»).

При применении сильных ингибиторов цитохрома P450 3A4: максимальная доза препарата Везикар™ должна быть ограничена до 5 мг при одновременном приеме кетоконазола или терапевтических доз других сильных ингибиторов изоформы цитохрома CYP3A4, например ритонавира, нелфинавира, итраконазола (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Везикар™ принимать перорально, таблетки проглатывать целиком, запивая жидкостью, независимо от приема пищи.

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата у детей не изучались, поэтому Везикар™ не следует назначать этой категории пациентов.

Передозировка.

Симптомы.

Передозировка сукцината силдозоцина может привести к тяжелым антихолинергическим эффектам. Наибольшая доза сукцината силдозоцина, случайно принятая одним пациентом, составляла 280 мг в течение 5 часов; наблюдались изменения психического состояния, которые не потребовали госпитализации.

Лечение.

При передозировке сукцината силдозоцина пациенту следует принять активированный уголь. Промывание желудка может быть полезным, если оно проведено в течение 1 часа после приема препарата, но не следует вызывать рвоту.

При других антихолинергических эффектах симптомы следует лечить следующим образом:

• тяжелые антихолинергические эффекты со стороны центральной нервной системы, такие как галлюцинации или повышенная возбудимость: лечение физостигмином или карбахолом;
• судороги или повышенная возбудимость: лечение бензодиазепинами;
• нарушение функции дыхательных органов: лечение — искусственная вентиляция легких;
• тахикардия: лечение — бета-блокаторами;
• задержка мочеиспускания: лечение — катетеризация;
• мидриаз: лечение — глазными каплями, например пилокарпином, и/или помещение пациента в темную комнату.

Как и при передозировке другими антихолинергическими средствами, особое внимание следует уделять пациентам с установленным риском удлинения интервала QT (при гипокалиемии, брадикардии, при одновременном применении препаратов, вызывающих удлинение интервала QT) и пациентам с заболеваниями сердца (ишемия миокарда, аритмии, застойная сердечная недостаточность).

Побочные реакции.

Везикар™ может вызывать побочные эффекты, связанные с антихолинергическим действием силофенацина, которые, как правило, слабые или умеренные. Их частота зависит от дозы препарата.

Наиболее частое побочное явление — сухость во рту, наблюдавшаяся у 11 % пациентов, получавших дозу 5 мг в сутки, у 22 % пациентов, получавших 10 мг в сутки, и у 4 % пациентов, получавших плацебо. Выраженность сухости во рту, как правило, была слабой, и только в отдельных случаях приводила к прекращению лечения. В целом лекарственный препарат хорошо переносился (около 99 %), и примерно 90 % пациентов принимали препарат в течение всего периода исследования, продолжавшегося 12 недель.

В таблице ниже приведены другие побочные эффекты, зарегистрированные при проведении клинических исследований Везикара™ и в пострегистрационный период.

*послереєстраційний період.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Зберігати при температурі не вище 25 °С.

Упаковка.

По 10 таблеток у блістері, по 1 або по 3 блістери в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Делфарм Меппел Б.В., Нідерланди/Delpharm Meppel B.V., the Netherlands.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Хогемат 2, 7942 ДЖ Меппел, Нідерланди/Hogemaat 2, 7942 JG Meppel, the Netherlands.

Заявник. Астеллас Фарма Юроп Б.В./Astellas Pharma Europe B.V.

Місцезнаходження заявника. Сильвіусвег, 62, 2333 ВЕ Лейден, Нідерланди/Sylviusweg, 62, 2333 ВЕ Leiden, the Netherlands.