Vesicare™

I S T R U Z I O N E per l'uso medico del medicinale VESICARE™

Composizione:

Principio attivo: solifenacina succinato;

1 compressa contiene 5 mg o 10 mg di succinato di solifenacina;

Eccipienti: lattosio monoidrato, amido di mais, idrossipropilmetilcellulosa, stearato di magnesio;

Composizione del rivestimento filmogeno per compresse da 5 mg: Opadry giallo 03F12967 (idrossipropilmetilcellulosa, talco, macrogol 8000, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172));

per compresse da 10 mg: Opadry rosa 03F14895 (idrossipropilmetilcellulosa, talco, macrogol 8000, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro rosso (E 172)).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse da 5 mg – forma rotonda, rivestite con film, di colore giallo pallido, con logo e marcatura «150» su un lato;

compresse da 10 mg – forma rotonda, rivestite con film, di colore rosa pallido, con logo e marcatura «151» su un lato.

Categoria farmacoterapeutica. Preparati impiegati in urologia. Preparati per il trattamento della minzione frequente e dell'incontinenza urinaria. Codice ATC G04B D08.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Solifenacina è un antagonista specifico e competitivo dei recettori colinergici. La vescica urinaria è innervata da nervi colinergici parasimpatici. L'acetilcolina induce la contrazione dei muscoli lisci del detrusore attraverso l'attivazione dei recettori muscarinici, principalmente del sottotipo M3.

Negli studi in vitro e in vivo è stato dimostrato che la solifenacina è un antagonista specifico e competitivo dei recettori colinergici, prevalentemente del sottotipo M3. È stato inoltre stabilito che la solifenacina presenta scarsa affinità o nessuna affinità per altri recettori e per i canali ionici testati.

L'efficacia del farmaco, valutata in diversi studi clinici randomizzati, in doppio cieco e controllati, in uomini e donne con sindrome da vescica iperattiva, è stata osservata già dalla prima settimana di trattamento e si è stabilizzata entro le successive 12 settimane di terapia. Negli studi aperti con trattamento prolungato, si è dimostrato che l'efficacia si mantiene per almeno 12 mesi.

Farmacocinetica.

Assorbimento. Dopo somministrazione orale di compresse, la concentrazione massima di solifenacina nel plasma (Cmax) viene raggiunta entro 3–8 ore. Il tempo per raggiungere la concentrazione massima (tmax) non dipende dalla dose del farmaco. I valori di Cmax e dell'area sotto la curva (AUC) aumentano in modo proporzionale alla dose nell'intervallo da 5 mg a 40 mg. La biodisponibilità assoluta è di circa il 90%. L'assunzione di cibo non influenza i valori di Cmax e AUC della solifenacina.

Distribuzione. La solifenacina è legata in larga misura alle proteine plasmatiche (circa il 98%), principalmente all'α1-glicoproteina acida.

Metabolismo. La solifenacina viene ampiamente metabolizzata nel fegato, principalmente dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4). La clearance sistemica della solifenacina è di circa 9,5 l/ora e il periodo terminale di emivita è di 45–68 ore. Dopo somministrazione orale del farmaco, nel plasma, oltre alla solifenacina, sono stati identificati un metabolita farmacologicamente attivo (4R-idrossisolifenacina) e tre metaboliti inattivi (N-glucuronide, N-ossido e 4R-idrossi-N-ossido della solifenacina).

Eliminazione. Dopo una singola dose orale di 10 mg di solifenacina [14C-marcata], circa il 70% della radioattività marcata viene recuperata nell'urina e circa il 23% nelle feci. Nell'urina, circa l'11% della radioattività marcata viene escreta come sostanza attiva immodificata; circa il 18% come metabolita N-ossido, il 9% come metabolita 4R-idrossi-N-ossido e l'8% come metabolita 4R-idrossi (metabolita attivo).

Dipendenza dalla dose. Nell'intervallo delle dosi terapeutiche, la farmacocinetica del farmaco è lineare.

Caratteristiche farmacocinetiche in particolari categorie di pazienti.

Età. Non è necessario aggiustare la dose in base all'età del paziente. Gli studi hanno mostrato che l'esposizione alla solifenacina (5 e 10 mg), espressa come AUC, è simile tra volontari sani anziani (65-80 anni) e volontari sani giovani e adulti (< 55 anni). La velocità media di assorbimento, espressa come tmax, era leggermente inferiore e il periodo terminale di emivita era circa il 20% più lungo nei pazienti anziani. Queste differenze minime non sono clinicamente rilevanti.

La farmacocinetica della solifenacina non è stata studiata nei bambini e negli adolescenti.

Sesso. La farmacocinetica della solifenacina non dipende dal sesso del paziente.

Razza. L'appartenenza razziale non influenza la farmacocinetica della solifenacina.

Insufficienza renale. I valori di AUC e Cmax della solifenacina nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata differiscono in modo non significativo rispetto a quelli dei volontari sani. Nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) l'esposizione alla solifenacina è significativamente più elevata: l'aumento della Cmax è di circa il 30%, dell'AUC di oltre il 100% e del periodo di emivita di oltre il 60%. È stato osservato un rapporto statisticamente significativo tra clearance della creatinina e clearance della solifenacina. La farmacocinetica nei pazienti sottoposti a emodialisi non è stata studiata.

Insufficienza epatica. Nei pazienti con insufficienza epatica moderata (punteggio Child-Pugh da 7 a 9) il valore di Cmax non cambia, l'AUC aumenta del 60% e il periodo di emivita raddoppia. La farmacocinetica nei pazienti con grave insufficienza epatica non è stata studiata.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni. Trattamento sintomatico dell'incontinenza da urgenza e/o della minzione frequente, nonché degli stimoli urgenti (imperativi) alla minzione, tipici dei pazienti con sindrome da vescica iperattiva.

Controindicazioni.

Il medicinale è controindicato nei pazienti con ipersensibilità alla sostanza attiva o a uno qualsiasi degli eccipienti; nei pazienti con ritenzione urinaria, gravi malattie gastrointestinali (compreso megacolon tossico), miastenia grave o glaucoma ad angolo chiuso e nei pazienti con rischio di sviluppare tali condizioni; durante emodialisi (vedere sezione «Farmacocinetica»); nei pazienti con grave insufficienza epatica (vedere sezione «Farmacocinetica»); nei pazienti con grave insufficienza renale o con insufficienza epatica di grado moderato in trattamento con potenti inibitori del citocromo CYP3A4, come il ketoconazolo (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Interazioni farmacologiche.

L'assunzione contemporanea di altri medicinali con proprietà anticolinergiche può potenziare sia gli effetti terapeutici che quelli indesiderati. Dopo l'interruzione del trattamento con Vesicare™, si raccomanda un intervallo di circa una settimana prima di iniziare un'altra terapia anticolinergica. L'effetto terapeutico del solifenacina può ridursi con l'uso concomitante di agonisti dei recettori colinergici. La solifenacina può ridurre l'effetto di medicinali che stimolano la peristalsi gastrointestinale, come metoclopramide e cisapride.

Interazioni farmacocinetiche.

Studi in vitro hanno dimostrato che la solifenacina, alle concentrazioni terapeutiche, non inibisce i citocromi epatici CYP1A1/2, 2C9, 2C19, 2D6 né il 3A4. Pertanto, è improbabile che la solifenacina influenzi il clearance di medicinali metabolizzati da questi enzimi CYP.

Effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica della solifenacina.

La solifenacina viene metabolizzata dall'enzima CYP3A4. L'assunzione contemporanea di ketoconazolo (200 mg/die), un potente inibitore del CYP3A4, ha determinato un raddoppiamento dell'AUC della solifenacina, mentre la dose di ketoconazolo di 400 mg/die ha causato un aumento dell'AUC della solifenacina di 3 volte. Pertanto, la dose massima di Vesicare™ deve essere limitata a 5 mg quando somministrata contemporaneamente a ketoconazolo o ad altre dosi terapeutiche di potenti inibitori dell'enzima CYP3A4 (ad esempio ritonavir, nelfinavir, itraconazolo) (vedere sezione «Modalità e via di somministrazione»).

L'assunzione contemporanea di solifenacina e di un potente inibitore dell'enzima CYP3A4 è controindicata nei pazienti con grave insufficienza renale o con moderata insufficienza epatica.

Non sono stati studiati l'effetto degli induttori enzimatici sulla farmacocinetica della solifenacina e dei suoi metaboliti, né l'effetto di substrati del CYP3A4 ad elevata affinità e dei loro metaboliti sull'esposizione alla solifenacina. Poiché la solifenacina viene metabolizzata dall'enzima CYP3A4, sono possibili interazioni farmacocinetiche con altri substrati di questo enzima ad elevata affinità (ad esempio verapamil, diltiazem) e con induttori del CYP3A4 (ad esempio rifampicina, fenitoina, carbamazepina).

Effetto della solifenacina sulla farmacocinetica di altri medicinali.

Contraccettivi orali.

L'assunzione del medicinale Vesicare™ non influenza l'interazione farmacocinetica della solifenacina con contraccettivi orali combinati (etinilestradiolo/levonorgestrel).

Warfarin.

L'assunzione del medicinale Vesicare™ non influenza l'interazione farmacocinetica del warfarin R o S-warfarin, né il suo effetto sul tempo di protrombina.

Digossina.

L'assunzione del medicinale Vesicare™ non influenza la farmacocinetica della digossina.

Caratteristiche dell'uso.

Prima di iniziare il trattamento con il medicinale, è necessario escludere altre possibili cause di minzione frequente (insufficienza cardiaca o malattie renali). Se viene riscontrata un'infezione delle vie urinarie, deve essere avviata un'adeguata terapia antibiotica.

Il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti:

• con ostruzione clinicamente significativa dell'orifizio di uscita della vescica urinaria, che comporta il rischio di ritenzione urinaria;
• con malattie ostruttive del tratto gastrointestinale;
• con rischio di riduzione della motilità gastrointestinale;
• con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min) e insufficienza epatica moderata (punteggio Child-Pugh da 7 a 9) (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Farmacocinetica»); le dosi per questi pazienti non devono superare i 5 mg;
• che assumono contemporaneamente potenti inibitori del CYP3A4, come il chetocanazolo (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
• con ernia iatale e/o reflusso gastroesofageo e/o che assumono contemporaneamente medicinali (come i bisfosfonati) che possono causare o aggravare l'esofagite;
• con neuropatia autonomica.

Nei pazienti con fattori di rischio, come il precedente riscontro del sindrome di allungamento dell'intervallo QT e ipokaliemia, sono stati osservati allungamento dell'intervallo QT e tachicardia ventricolare tipo torsade de pointes.

La sicurezza ed efficacia del medicinale non sono state studiate nei pazienti con iperattività dello sfintere di origine neurogena.

I pazienti affetti da forme ereditarie rare di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp-lattasi o malassorbimento da glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

In alcuni pazienti trattati con solifenacina succinato sono stati riportati casi di angioedema con ostruzione delle vie respiratorie. In caso di insorgenza di edema di Quincke, il trattamento con solifenacina succinato deve essere interrotto e devono essere adottate le opportune misure o iniziato un trattamento adeguato.

In alcuni pazienti trattati con solifenacina succinato sono state osservate reazioni anafilattiche. In caso di reazioni anafilattiche, il trattamento con solifenacina succinato deve essere interrotto e devono essere adottate le opportune misure o iniziato un trattamento adeguato.

L'effetto massimo del medicinale si raggiunge non prima di 4 settimane.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza.

Non sono disponibili dati clinici in donne che sono rimaste incinte durante il trattamento con solifenacina. Gli studi negli animali non hanno evidenziato effetti direttamente sfavorevoli sulla fertilità, lo sviluppo dell'embrione/feto o il parto. Il rischio potenziale è sconosciuto. Si raccomanda cautela nell'uso di questo medicinale durante la gravidanza.

Allattamento.

Non sono disponibili dati sull'escrezione della solifenacina nel latte materno. Nei topi, la solifenacina e/o i suoi metaboliti passano nel latte e causano un'insufficienza della crescita dose-dipendente nei neonati. L'uso di Vesicare™ durante l'allattamento non è raccomandato.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Poiché la solifenacina, come altri agenti anticolinergici, può causare disturbi visivi, sonnolenza e stanchezza (vedi sezione «Effetti indesiderati»), l'assunzione del medicinale può influire negativamente sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

Adulti, compresi i pazienti anziani: la dose raccomandata è di 5 mg di farmaco una volta al giorno. Se necessario, la dose può essere aumentata fino a 10 mg una volta al giorno.

Pazienti con insufficienza renale: non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti con insufficienza renale da moderata a grave di grado medio (clearance della creatinina > 30 ml/min). Nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina ≤ 30 ml/min) il farmaco deve essere somministrato con cautela e la dose non deve superare i 5 mg una volta al giorno (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Pazienti con insufficienza epatica: non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti con insufficienza epatica moderata. Nei pazienti con insufficienza epatica moderata (punteggio Child-Pugh 7–9) il farmaco deve essere somministrato con cautela e la dose non deve superare i 5 mg una volta al giorno (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Quando si utilizzano potenti inibitori del citocromo P450 3A4: la dose massima di Vesicare™ deve essere limitata a 5 mg quando somministrata concomitantemente a chetocanazolo o a dosi terapeutiche di altri potenti inibitori dell'isoforma del citocromo CYP3A4, come ritonavir, nelfinavir, itraconazolo (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Vesicare™ va assunto per via orale, ingoiando le compresse intere con un po' di liquido, indipendentemente dai pasti.

Bambini.

Non sono stati studiati la sicurezza e l'efficacia del farmaco nei bambini; pertanto Vesicare™ non deve essere somministrato a questa categoria di pazienti.

Sovradosaggio.

Sintomi.

Uno svradosaggio di succinato di solifenacina può causare gravi effetti anticolinergici. La dose più alta di succinato di solifenacina accidentalmente assunta da un paziente è stata di 280 mg nell'arco di 5 ore; sono stati osservati disturbi dello stato psichico che non hanno richiesto ricovero ospedaliero.

Trattamento.

In caso di sovradosaggio di succinato di solifenacina, al paziente deve essere somministrato carbone attivo. Può essere utile effettuare una lavanda gastrica se eseguita entro 1 ora dall'assunzione del farmaco, ma non si deve indurre il vomito.

Per quanto riguarda gli altri effetti anticolinergici, i sintomi vanno trattati come segue:

• gravi effetti anticolinergici sul sistema nervoso centrale, come allucinazioni o ipereccitabilità: trattamento con fisostigmina o carbacolo;
• convulsioni o ipereccitabilità: trattamento con benzodiazepine;
• insufficienza respiratoria: trattamento con ventilazione meccanica;
• tachicardia: trattamento con beta-bloccanti;
• ritenzione urinaria: trattamento con cateterizzazione;
• midriasi: trattamento con colliri, ad esempio pilocarpina, e/o posizionamento del paziente in una stanza buia.

Come nel caso di sovradosaggio con altri agenti anticolinergici, particolare attenzione deve essere prestata ai pazienti con rischio accertato di allungamento dell'intervallo QT (in caso di ipokaliemia, bradicardia, o concomitante assunzione di farmaci che causano allungamento dell'intervallo QT) e ai pazienti con patologie cardiache (ischemia miocardica, aritmie, insufficienza cardiaca congestizia).

Effetti indesiderati.

Vesicare™ può causare effetti indesiderati correlati all'azione anticolinergica del solifenacina, che in genere sono lievi o moderati. La loro frequenza dipende dalla dose del farmaco.

L'effetto indesiderato più comune è la secchezza orale, osservata nell'11% dei pazienti trattati con una dose di 5 mg una volta al giorno, nel 22% dei pazienti trattati con 10 mg al giorno e nel 4% dei pazienti trattati con placebo. L'intensità della secchezza orale era in genere lieve e solo raramente ha portato all'interruzione del trattamento. Nel complesso, il medicinale è stato ben tollerato (circa il 99%) e circa il 90% dei pazienti ha assunto il farmaco per l'intero periodo dello studio, della durata di 12 settimane.

Nella tabella sottostante sono riportati altri effetti indesiderati osservati durante gli studi clinici con Vesicare™ e nel periodo post-marketing.

*periodo post-commercializzazione.

Segnalazione di sospette reazioni avverse

La segnalazione di reazioni avverse sospette dopo la registrazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio dell’uso di questo medicinale. I professionisti del settore sanitario e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi di sospette reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale tramite il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare in luogo inaccessibile ai bambini.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C.

Confezione.

10 compresse in un blister, 1 o 3 blister in una scatola di cartone.

Categoria di dispensazione. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Delpharm Meppel B.V., Paesi Bassi/Delpharm Meppel B.V., the Netherlands.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Hogemaat 2, 7942 JG Meppel, Paesi Bassi/Hogemaat 2, 7942 JG Meppel, the Netherlands.

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio. Astellas Pharma Europe B.V.

Indirizzo del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio. Sylviusweg, 62, 2333 BE Leiden, Paesi Bassi/Sylviusweg, 62, 2333 BE Leiden, the Netherlands.