Vesicare™

I N S T R U C C I Ó N para uso médico del medicamento VESICARE™ (VESICARE™)

Composición:

Principio activo: succinato de solifenacina;

1 tableta contiene 5 mg o 10 mg de succinato de solifenacina;

Sustancias auxiliares: lactosa monohidrato, almidón de maíz, hipromelosa, estearato de magnesio;

Composición de la cubierta de las tabletas de 5 mg: Opadry amarillo 03F12967 (hipromelosa, talco, macrogol 8000, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro amarillo (E 172));

para las tabletas de 10 mg: Opadry rosa 03F14895 (hipromelosa, talco, macrogol 8000, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro rojo (E 172)).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Propiedades físico-químicas principales: tabletas de 5 mg: de forma redonda, recubiertas con película, de color amarillo pálido, con logotipo y marca «150» en un lado;

tabletas de 10 mg: de forma redonda, recubiertas con película, de color rosa pálido, con logotipo y marca «151» en un lado.

Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos utilizados en urología. Fármacos para el tratamiento de la micción frecuente y la incontinencia urinaria. Código ATC G04BD08.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinamia.

La solifenacina es un antagonista específico, competitivo de los receptores colinérgicos. La vejiga urinaria está inervada por nervios colinérgicos parasimpáticos. La acetilcolina contrae los músculos lisos del detrusor actuando sobre los receptores muscarínicos, predominantemente del subtipo M3.

En estudios in vitro e in vivo se ha demostrado que la solifenacina es un antagonista específico y competitivo de los receptores colinérgicos, principalmente del subtipo M3. Asimismo, se ha demostrado que la solifenacina tiene baja afinidad o carece de afinidad por otros receptores y canales iónicos estudiados.

La eficacia del medicamento, evaluada en varios estudios clínicos aleatorizados, doble ciego y controlados, en hombres y mujeres con síndrome de vejiga hiperactiva, se observó ya en la primera semana de tratamiento y se estabilizó durante las siguientes 12 semanas de tratamiento. En estudios abiertos con uso prolongado, se ha demostrado que la eficacia se mantiene durante al menos 12 meses.

Farmacocinética.

Absorción. Después de la administración oral de tabletas, la concentración máxima de solifenacina en plasma (Cmáx) se alcanza entre las 3 y 8 horas. El valor del tiempo para alcanzar la concentración máxima (tmax) no depende de la dosis del medicamento. Los valores de Cmáx y del área bajo la curva (AUC) aumentan proporcionalmente con la dosis en el intervalo de 5 mg a 40 mg. La biodisponibilidad absoluta es aproximadamente del 90 %. La ingestión de alimentos no influye sobre los valores de Cmáx ni de AUC de la solifenacina.

Distribución. La solifenacina se une en gran medida a las proteínas plasmáticas (casi un 98 %), principalmente a la glicoproteína ácida α1.

Metabolismo. La solifenacina se metaboliza ampliamente en el hígado, principalmente por el citocromo P450 3A4 (CYP3A4). La depuración sistémica de la solifenacina es de aproximadamente 9,5 l/hora, y su período terminal de semivida es de 45 a 68 horas. Tras la administración oral del medicamento, además de la solifenacina, se han identificado en plasma un metabolito farmacológicamente activo (4R-hidroxisolifenacina) y tres metabolitos inactivos (N-glucurónido, N-óxido y 4R-hidroxi-N-óxido de solifenacina).

Excreción. Tras una dosis única de 10 mg de solifenacina marcada con [14C], aproximadamente el 70 % de la radiactividad se excreta por orina y el 23 % por heces. En la orina, aproximadamente el 11 % de la radiactividad se excreta como sustancia activa inalterada; aproximadamente el 18 % como metabolito N-óxido, el 9 % como metabolito 4R-hidroxi-N-óxido y el 8 % como metabolito 4R-hidroxi (metabolito activo).

Dependencia de la dosis. En el intervalo de dosis terapéuticas, la farmacocinética del medicamento es lineal.

Características farmacocinéticas en grupos específicos de pacientes.

Edad. No es necesario ajustar la dosis en función de la edad del paciente. Los estudios han demostrado que la exposición a la solifenacina (5 y 10 mg), expresada como AUC, fue similar en voluntarios sanos de edad avanzada (de 65 a 80 años) y en voluntarios sanos jóvenes y adultos (< 55 años). La velocidad media de absorción, expresada como tmax, fue ligeramente menor, y el período terminal de semivida fue aproximadamente un 20 % más largo en pacientes de edad avanzada. Estas diferencias menores no son clínicamente relevantes.

La farmacocinética de la solifenacina no ha sido estudiada en niños ni adolescentes.

Sexo. La farmacocinética de la solifenacina no depende del sexo del paciente.

Raza. La pertenencia racial no influye sobre la farmacocinética de la solifenacina.

Insuficiencia renal. La AUC y la Cmáx de la solifenacina en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada difieren ligeramente de los valores correspondientes en voluntarios sanos. En pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina < 30 ml/min), la exposición a la solifenacina es significativamente mayor: el aumento de la Cmáx es de aproximadamente el 30 %, la AUC supera el 100 % y el período de semivida se prolonga más del 60 %. Se ha observado una relación estadísticamente significativa entre la depuración de creatinina y la depuración de solifenacina. No se ha estudiado la farmacocinética en pacientes sometidos a hemodiálisis.

Insuficiencia hepática. En pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child-Pugh de 7 a 9), el valor de Cmáx no cambia, la AUC aumenta un 60 % y el período de semivida se duplica. No se ha estudiado la farmacocinética en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Características clínicas.

Indicaciones. Tratamiento sintomático de la incontinencia urinaria urgente (imperiosa) y/o de la micción frecuente, así como de los deseos urgentes (imperiosos) de orinar, característicos de los pacientes con síndrome de vejiga hiperactiva.

Contraindicaciones.

El medicamento está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes; en pacientes con retención urinaria, con enfermedades gastrointestinales graves (incluyendo megacolon tóxico), con miastenia grave o con glaucoma de ángulo cerrado, así como en pacientes con riesgo de desarrollar estas afecciones; durante la hemodiálisis (véase la sección «Farmacocinética»); en insuficiencia hepática grave (véase la sección «Farmacocinética»); en pacientes con insuficiencia renal grave o insuficiencia hepática de grado moderado que estén siendo tratados con inhibidores potentes del citocromo CYP3A4, como el ketoconazol (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Interacciones farmacológicas.

La administración concomitante de otros medicamentos con propiedades anticolinérgicas puede intensificar tanto los efectos terapéuticos como los efectos adversos. Tras la interrupción del tratamiento con Vesicare™, debe transcurrir aproximadamente un intervalo de una semana antes de iniciar un nuevo tratamiento con medicamentos anticolinérgicos. El efecto terapéutico del solifenacina puede reducirse con la administración concomitante de agonistas de los receptores colinérgicos. La solifenacina puede disminuir el efecto de medicamentos que estimulan la motilidad gastrointestinal, como la metoclopramida y la cisaprida.

Interacciones farmacocinéticas.

Estudios in vitro mostraron que la solifenacina, en concentraciones terapéuticas, no inhibe las microsomas hepáticas CYP1A1/2, 2C9, 2C19, 2D6 ni 3A4. Por lo tanto, es poco probable que la solifenacina influya sobre el aclaramiento de medicamentos que se metabolizan por medio de estas enzimas CYP.

Efecto de otros medicamentos sobre la farmacocinética de la solifenacina.

La solifenacina se metaboliza mediante la enzima CYP3A4. La administración concomitante de ketoconazol (200 mg/día), un inhibidor potente de CYP3A4, provocó un aumento del 100 % en el AUC de la solifenacina, mientras que la administración de ketoconazol a una dosis de 400 mg/día provocó un aumento del AUC de la solifenacina en tres veces. Por lo tanto, la dosis máxima de Vesicare™ debe limitarse a 5 mg cuando se administre concomitantemente con ketoconazol o con dosis terapéuticas de otros inhibidores potentes de la enzima CYP3A4 (por ejemplo ritonavir, nelfinavir, itraconazol) (véase la sección «Posología y forma de administración»).

La administración concomitante de solifenacina y un inhibidor potente de la enzima CYP3A4 está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal grave o insuficiencia hepática moderada.

No se han estudiado el efecto de los inductores enzimáticos sobre la farmacocinética de la solifenacina y sus metabolitos, ni la acción de sustratos de CYP3A4 con alta afinidad y sus metabolitos sobre la exposición a la solifenacina. Dado que la solifenacina se metaboliza por la enzima CYP3A4, son posibles interacciones farmacocinéticas con otros sustratos de esta enzima con alta afinidad (por ejemplo verapamilo, diltiazem) y con inductores de la enzima CYP3A4 (por ejemplo rifampicina, fenitoína, carbamazepina).

Efecto de la solifenacina sobre la farmacocinética de otros medicamentos.

Anticonceptivos orales.

La administración del medicamento Vesicare™ no influye sobre la interacción farmacocinética entre la solifenacina y los anticonceptivos orales combinados (etinilestradiol/levonorgestrel).

Warfarina.

La administración del medicamento Vesicare™ no influye sobre la interacción farmacocinética de la warfarina R o S-warfarina, ni sobre su efecto en el tiempo de protrombina.

Digoxina.

La administración del medicamento Vesicare™ no influye sobre la farmacocinética de la digoxina.

Características de uso.

Antes de iniciar el tratamiento con este medicamento, es necesario evaluar la posibilidad de otras causas de micción frecuente (insuficiencia cardíaca o enfermedades renales). Si se detecta una infección del tracto urinario, se debe iniciar la terapia antibacteriana adecuada.

El medicamento debe administrarse con precaución en pacientes:

• con obstrucción clínicamente significativa de la salida de la vejiga urinaria, lo que conlleva riesgo de retención urinaria;
• con enfermedades obstructivas gastrointestinales;
• con riesgo de disminución de la motilidad gastrointestinal;
• con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) e insuficiencia hepática moderada (puntuación Child-Pugh de 7 a 9) (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Farmacocinética»); las dosis en estos pacientes no deben exceder los 5 mg;
• durante la administración concomitante de inhibidores potentes del CYP3A4, como el ketoconazol (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»);
• con hernia de hiato y/o reflujo gastroesofágico y/o que estén tomando medicamentos (como los bifosfonatos) que puedan causar o agravar esofagitis;
• con neuropatía autonómica.

En pacientes con factores de riesgo, como antecedentes de síndrome de alargamiento del intervalo QT o hipocaliemia, se ha observado alargamiento del intervalo QT y taquicardia ventricular tipo torsade de pointes.

No se ha estudiado la seguridad y eficacia del medicamento en pacientes con hiperactividad del esfínter de origen neurológico.

Los pacientes con formas hereditarias raras de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa tipo Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

En algunos pacientes que han recibido succinato de solifenacina se han notificado casos de angioedema con obstrucción de las vías respiratorias. Si aparece angioedema de Quincke, se debe interrumpir el tratamiento con succinato de solifenacina y tomar las medidas adecuadas o iniciar el tratamiento apropiado.

En algunos pacientes que han recibido succinato de solifenacina se han observado reacciones anafilácticas. Si ocurren reacciones anafilácticas, se debe interrumpir el tratamiento con succinato de solifenacina y tomar las medidas adecuadas o iniciar el tratamiento apropiado.

El efecto máximo del medicamento se alcanza no antes de 4 semanas.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

No existen datos clínicos en mujeres que hayan quedado embarazadas durante el tratamiento con solifenacina. Los estudios en animales no han mostrado efectos adversos directos sobre la fertilidad, el desarrollo embrionario/fetal ni sobre el parto. El riesgo potencial es desconocido. Se debe tener precaución al administrar este medicamento a mujeres embarazadas.

Lactancia.

No existen datos sobre la excreción de solifenacina en la leche materna. En ratones, la solifenacina y/o sus metabolitos atraviesan la leche y provocan un déficit de crecimiento dependiente de la dosis en las crías. No se recomienda el uso de VESICARE™ durante la lactancia.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Dado que la solifenacina, al igual que otros medicamentos anticolinérgicos, puede provocar visión borrosa, y con poca frecuencia somnolencia y fatiga aumentada (véase la sección «Efectos adversos»), la administración de este medicamento puede afectar negativamente la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Voie d'administration et posologie.

Adultes, y compris les patients âgés : la dose recommandée est de 5 mg de médicament une fois par jour. Si nécessaire, la dose peut être augmentée à 10 mg une fois par jour.

Patients atteints d'insuffisance rénale : aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine > 30 ml/min). Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤ 30 ml/min), le médicament doit être utilisé avec prudence à une dose ne dépassant pas 5 mg une fois par jour (voir rubrique « Pharmacocinétique »).

Patients atteints d'insuffisance hépatique : aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh 7–9), le médicament doit être administré avec prudence et la dose ne doit pas dépasser 5 mg une fois par jour (voir rubrique « Pharmacocinétique »).

En cas d'association avec des inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4 : la dose maximale du médicament Vésicare™ doit être limitée à 5 mg lorsqu'il est pris simultanément avec du kétoconazole ou des doses thérapeutiques d'autres inhibiteurs puissants de l'isoforme du cytochrome CYP3A4, tels que le ritonavir, le nélfivavir ou l'itraconazole (voir rubrique « Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions »).

Vésicare™ doit être pris par voie orale ; les comprimés doivent être avalés entiers, avec un liquide, indépendamment des repas.

Enfants.

La sécurité et l'efficacité du médicament chez les enfants n'ont pas été évaluées ; par conséquent, Vésicare™ ne doit pas être prescrit à cette catégorie de patients.

Surdosage.

Symptômes.

Un surdosage de succinate de solifénacine peut entraîner de graves effets anticholinergiques. La dose la plus élevée de succinate de solifénacine accidentellement ingérée par un patient a été de 280 mg en 5 heures ; des troubles psychiques ont été observés, sans nécessité d'hospitalisation.

Traitement.

En cas de surdosage de succinate de solifénacine, il convient d'administrer du charbon activé au patient. Un lavage gastrique peut être utile s'il est pratiqué dans l'heure suivant l'ingestion du médicament, mais il ne faut pas provoquer de vomissements.

En ce qui concerne les autres effets anticholinergiques, les symptômes doivent être traités comme suit :

• effets anticholinergiques graves sur le système nerveux central, tels que des hallucinations ou une excitation accrue : traitement par la physostigmine ou le carbéchol ;
• convulsions ou excitation accrue : traitement par des benzodiazépines ;
• insuffisance respiratoire : traitement par ventilation artificielle ;
• tachycardie : traitement par des bêta-bloquants ;
• rétention urinaire : traitement par cathétérisme ;
• mydriase : traitement par des collyres, par exemple la pilocarpine, et/ou en plaçant le patient dans une pièce sombre.

Comme pour tout surdosage avec d'autres agents anticholinergiques, une attention particulière doit être portée aux patients présentant un risque avéré d'allongement de l'intervalle QT (en cas d'hypokaliémie, de bradycardie, ou lors de l'association avec des médicaments provoquant un allongement de l'intervalle QT) et aux patients souffrant de maladies cardiaques (ischémie myocardique, arythmies, insuffisance cardiaque congestive).

Efectos adversos.

Vesicare™ puede causar efectos adversos relacionados con la acción anticolinérgica del solifenacino, que generalmente son leves o moderados. Su frecuencia depende de la dosis del medicamento.

El efecto adverso más frecuente es la sequedad de boca, que se observó en el 11 % de los pacientes que recibieron una dosis de 5 mg al día, en el 22 % de los pacientes que recibieron 10 mg al día y en el 4 % de los que recibieron placebo. La intensidad de la sequedad de boca fue generalmente leve, y solo en casos aislados condujo a la interrupción del tratamiento. En general, el medicamento fue bien tolerado (aproximadamente el 99 %), y alrededor del 90 % de los pacientes continuaron tomando el medicamento durante todo el período del estudio, que duró 12 semanas.

En la tabla siguiente se indican otros efectos adversos registrados durante los estudios clínicos de Vesicare™ y en el período poscomercialización.

*período posterior a la comercialización.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos sospechosos de reacciones adversas y la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema Automatizado de Información sobre Farmacovigilancia, disponible en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en un lugar inaccesible para los niños.

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C.

Envase.

10 comprimidos por blíster, con 1 o 3 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. Delpharm Meppel B.V., Países Bajos / Delpharm Meppel B.V., the Netherlands.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Hogemaat 2, 7942 JG Meppel, Países Bajos / Hogemaat 2, 7942 JG Meppel, the Netherlands.

Titular del registro. Astellas Pharma Europe B.V. / Astellas Pharma Europe B.V.

Dirección del titular del registro. Sylviusweg, 62, 2333 BE Leiden, Países Bajos / Sylviusweg, 62, 2333 BE Leiden, the Netherlands.