Верошпирон

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ВЕРОШПИРОН (VEROSPIRON)

Состав:

действующее вещество: спиронолактон;

1 таблетка содержит 25 мг спиронолактона;

вспомогательные вещества: диоксид кремния коллоидный безводный, стеарат магния, тальк, крахмал кукурузный, лактозы моногидрат.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: почти белого цвета плоские круглые таблетки с фаской, с характерным запахом меркаптана, с маркировкой «VEROSPIRON» с одной стороны, диаметром около 9 мм.

Фармакотерапевтическая группа. Калийсберегающие диуретики, антагонисты альдостерона.

Код АТХ С03D A01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Спиронолактон является конкурентным антагонистом альдостерона. Он воздействует на дистальные канальцы почек.

Блокируя действие альдостерона, подавляет задержку воды и Na+, способствует удержанию K+, что не только усиливает экскрецию Na+ и Cl−, но и уменьшает выведение K+ с мочой, а также снижает экскрецию H+. В результате диуретический эффект сопровождается также гипотензивным действием.

Исследование RALES

Рандомизированное исследование применения спиронолактона (RALES) — двойное слепое многоцентровое исследование, в котором приняли участие 1663 пациента с фракцией выброса не более 35%, с установленной сердечной недостаточностью IV класса по классификации NYHA в течение 6 месяцев до включения в исследование, на момент рандомизации имели сердечную недостаточность III–IV класса. Все пациенты принимали петлевые диуретики, 97% пациентов принимали ингибитор АПФ, 78% — дигоксин (на момент проведения исследования бета-блокаторы ещё не получили широкого распространения, только 15% пациентов получали бета-блокаторы). Пациенты с исходным повышением концентрации креатинина в сыворотке крови более 2,5 мг/дл или исходным повышением содержания калия в сыворотке крови более 5,0 мэкв/л в исследование не включались. Также из исследования исключались пациенты, у которых отмечалось повышение содержания калия в сыворотке крови на 25% по сравнению с исходным уровнем. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 в группу спиронолактона 25 мг один раз в сутки или в группу, получавшую плацебо. Пациентам, хорошо переносившим препарат в дозе 25 мг/сут, по клиническим показаниям дозу увеличивали до 50 мг/сут. Пациентам, плохо переносившим препарат в дозе 25 мг/сут, дозу спиронолактона снижали до 25 мг один раз в 2 дня. Первичной конечной точкой в исследовании RALES была смертность от всех причин. После наблюдения за пациентами в среднем в течение 24 месяцев исследование RALES было завершено досрочно, поскольку при плановом промежуточном анализе было выявлено значимое снижение смертности в группе пациентов, получавших спиронолактон. Спиронолактон снижал риск смерти на 30% по сравнению с плацебо (p <0,001; 95% доверительный интервал от 18% до 40%). Кроме того, спиронолактон достоверно снижал риск сердечной смерти, в первую очередь внезапной сердечной смерти и смерти от прогрессирования сердечной недостаточности, а также риск госпитализации по поводу заболеваний сердца. Изменения функционального класса по классификации NYHA были более благоприятными в группе, получавшей спиронолактон. Гинекомастия и боль в груди наблюдались у 10% мужчин, получавших спиронолактон, по сравнению с 1% мужчин в группе плацебо (p <0,001). Частота развития тяжелой гиперкалиемии была одинаково низкой в обеих группах пациентов.

Фармакокинетика.

Спиронолактон быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. Активно связывается с белками плазмы крови (приблизительно на 90%). Спиронолактон быстро метаболизируется в организме человека. Фармакологически активными метаболитами спиронолактона являются 7альфа-тиометилспиронолактон и канренон. Несмотря на то, что период полувыведения неизменённого спиронолактона из крови незначителен (1,3 часа), период полувыведения активных метаболитов более длительный (в интервале от 2,8 до 11,2 часов). Метаболиты выводятся преимущественно почками, незначительные количества — через кишечник. Спиронолактон и его метаболиты проникают через плаценту и в грудное молоко.

После приёма натощак 100 мг спиронолактона в сутки в течение 15 дней здоровыми добровольцами время достижения максимальной концентрации препарата в плазме крови (tmax), максимальная концентрация в плазме (Cmax) и период полувыведения (t1/2) спиронолактона составляли 2,6 часа, 80 нг/мл и около 1,4 часа соответственно. Для метаболитов 7альфа-тиометилспиронолактона и канренона показатель tmax составлял 3,2 часа и 4,3 часа, Cmax — 391 нг/мл и 181 нг/мл, а t1/2 — 13,8 часа и 16,5 часа соответственно.

Почечная активность после однократного приёма спиронолактона достигает пика через 7 часов и сохраняется не менее 24 часов.

Клинические характеристики.

Показания.

• Сердечная недостаточность в случаях, когда у пациента не наблюдается ответ на лечение другими диуретиками или существует необходимость в потенцировании их эффектов.
• Эссенциальная артериальная гипертензия, главным образом в случаях гипокалиемии, обычно в комбинации с другими антигипертензивными препаратами.
• При циррозе печени, сопровождающемся отеками и/или асцитом.
• Для лечения первичного гиперальдостеронизма.
• При отеках, обусловленных нефротическим синдромом.
• Для лечения гипокалиемии в случаях невозможности применения другой терапии.
• Для профилактики гипокалиемии у пациентов, получающих сердечные гликозиды, в случаях, когда другие подходы рассматриваются как нецелесообразные или неподходящие.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов.
• Анурия.
• Острая почечная недостаточность.
• Тяжелые нарушения функции почек (скорость клубочковой фильтрации <10 мл/мин).
• Сердечная недостаточность, если скорость клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин или сывороточная концентрация креатинина более 220 мкмоль/л.
• Гиперкалиемия.
• Гипонатриемия.
• Болезнь Аддисона.
• Одновременное применение эплереноном или других калийсберегающих диуретиков.
• Беременность или период грудного вскармливания.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Одновременный прием препарата Верошпирон с:

• другими калийсберегающими диуретиками, ингибиторами АПФ, антагонистами рецепторов ангиотензина II, блокаторами альдостерона, препаратами калия, а также соблюдение богатой калием диеты или употребление заменителей соли, содержащих калий, может привести к развитию тяжелой гиперкалиемии.
• Помимо лекарственных средств, достоверно вызывающих гиперкалиемию, одновременное применение комбинации триметоприм/сульфаметоксазол (антибиотик, так называемый ко-тримоксазол) со спиронолактоном может привести к клинически значимой гиперкалиемии.
• Прием других диуретиков усиливает диурез.
• Иммунносупрессанты, циклоспорин и такролимус могут повышать риск развития гиперкалиемии, вызванной спиронолактоном.
• Холестирамин, хлорид аммония также могут повышать риск гиперкалиемии и гиперхлоремического метаболического ацидоза.
• Трициклические антидепрессанты и антипсихотические препараты могут усиливать антигипертензивное действие спиронолактона.
• Гипотензивные средства — спиронолактон усиливает действие гипотензивных препаратов, дозу которых при одновременном приеме со спиронолактоном, возможно, потребуется уменьшить и корректировать в дальнейшем при необходимости. Поскольку ингибиторы АПФ снижают продукцию альдостерона, не следует применять препараты данной группы одновременно со спиронолактоном на постоянной основе, особенно у пациентов с установленными нарушениями функции почек.
• Одновременный прием с нитроглицерином, другими нитратами или вазодилататорами может усиливать антигипертензивное действие спиронолактона.
• Алкоголь, барбитураты или наркотические препараты могут потенцировать связанную со спиронолактоном ортостатическую гипотензию.
• Прессорные амины (норадреналин) — спиронолактон снижает сосудистые реакции на норадреналин. По этой причине следует соблюдать осторожность при проведении местной или общей анестезии у пациентов, принимающих спиронолактон.
• Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) — у некоторых пациентов прием нестероидных противовоспалительных средств может снижать диуретический, натрийуретический и антигипертензивный эффекты петлевых, калийсберегающих и тиазидных диуретиков. Одновременное применение нестероидных противовоспалительных средств (например, ацетилсалициловой кислоты, индометацина и мефенаминовой кислоты) с калийсберегающими диуретиками может привести к развитию тяжелой гиперкалиемии. Таким образом, при одновременном приеме спиронолактона с НПВП следует тщательно контролировать состояние пациента на предмет достижения желаемого эффекта мочегонного препарата.
• Глюкокортикостероиды, адренокортикотропный гормон (АКТГ) — может увеличиваться скорость выведения электролитов, в частности, может наблюдаться гипокалиемия.
• Дигоксин — спиронолактон может увеличивать период полувыведения дигоксина, что может привести к повышению концентрации дигоксина в сыворотке крови и, как следствие, усилению его токсичности. При приеме спиронолактона может потребоваться снижение дозы дигоксина. Следует тщательно контролировать состояние пациента для предотвращения передозировки дигоксином или недостаточной дигитализации.
• Влияние препарата на результаты лабораторных исследований — в литературе описано несколько случаев влияния спиронолактона или его метаболитов на показатель концентрации дигоксина, определенный методом радиоиммунного анализа. Клиническая значимость данной взаимодействия пока неясна.
• При флуориметрическом анализе спиронолактон может влиять на результат анализа содержания соединений с аналогичными параметрами флуоресценции (например, кортизол, адреналин).
• Спиронолактон связывается с рецептором андрогена и может повысить уровень простат-специфического антигена (ПСА) у пациентов с раком предстательной железы, получающих абиратерон. Применение в сочетании с абиратероном не рекомендуется.
• Антипирин — спиронолактон ускоряет метаболизм антипиринa.
• Препараты лития — как правило, препараты лития не следует применять одновременно с диуретиками. Диуретики снижают почечный клиренс лития и повышают риск развития токсических эффектов препаратов лития.
• Карбеноксолон — может вызывать задержку натрия в организме и, как следствие, снижать эффективность спиронолактона. Следует избегать одновременного применения карбеноксолона и спиронолактона.
• Карбамазепин — при одновременном применении с диуретиками препарат может вызвать клинически значимую гипонатриемию.
• Гепарин, низкомолекулярный гепарин — одновременное применение со спиронолактоном может привести к тяжелой гиперкалиемии.
• Производные кумарина — препарат снижает эффективность данной группы препаратов.
• Спиронолактон может усиливать действие аналогов ГнРГ (гонадотропин-рилизинг-гормона): трипторелина, бусерелина, гонадорелина.
• Митотан — спиронолактон может снижать уровень митотана в плазме крови у пациентов с адренокортикальной карциномой, получающих митотан, поэтому его не следует применять одновременно с митотаном.

Особенности применения.

• С особой осторожностью спиронолактон следует применять пациентам, основное заболевание которых может провоцировать развитие ацидоза и/или гиперкалиемии.
• У пациентов с диабетической нефропатией повышен риск развития гиперкалиемии.
• Прием спиронолактона может вызвать временное повышение азота мочевины крови (АМК), особенно на фоне уже имеющегося нарушения функции почек и гиперкалиемии. Спиронолактон может вызывать обратимый гиперхлоремический метаболический ацидоз. Таким образом, при применении препарата пациентам с нарушениями функции почек и печени, а также пациентам пожилого возраста необходим регулярный контроль показателей электролитов сыворотки крови и функции почек.
• Одновременное применение спиронолактона с препаратами, которые могут вызывать гиперкалиемию (например, другие калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, блокаторы альдостерона, гепарин, низкомолекулярный гепарин, препараты калия, диета, богатая калием, употребление заменителей соли, содержащих калий), может привести к развитию тяжелой гиперкалиемии.
• Гиперкалиемия может привести к летальному исходу. Крайне важно контролировать и корректировать уровень калия у пациентов с тяжелой формой сердечной недостаточности, получающих спиронолактон. Не следует применять препарат одновременно с другими калийсберегающими диуретиками. Пациентам с содержанием калия в сыворотке крови выше 3,5 мэкв/л противопоказано применение препаратов калия. Рекомендуемая частота мониторинга уровня калия и креатинина — через неделю после начала приема препарата или увеличения дозы спиронолактона, ежемесячно в течение первых 3 месяцев, затем ежеквартально в течение года, после чего — каждые 6 месяцев. При уровне калия в сыворотке крови более 5 мэкв/л или креатинина более 4 мг/дл следует временно или полностью прекратить прием спиронолактона (см. раздел «Способ применения и дозы»).
• Пациентам с порфирией Верошпирон следует применять с особой осторожностью, поскольку многие препараты могут провоцировать обострение порфирии.
• При приеме препарата запрещается употребление алкоголя.
• При непереносимости лактозы следует учитывать, что каждая таблетка Верошпирона содержит 146,0 мг лактозы моногидрата. Данный препарат не следует применять пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, полная лактазная недостаточность или синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.
• Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на таблетку, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Спиронолактон обладает антиандрогенным эффектом у человека, поэтому его не следует применять во время беременности (см. раздел «Противопоказания»). Спиронолактон или его метаболиты проникают через плацентарный барьер. При применении спиронолактона у беременных крыс наблюдалась феминизация плодов мужского пола, а у потомства женского и мужского пола после рождения отмечались эндокринные нарушения.

Кормление грудью

Метаболиты спиронолактона обнаруживались в грудном молоке. В случае необходимости применения спиронолактона следует прекратить грудное вскармливание и использовать другой способ кормления ребенка.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами.

В начальный период, продолжительность которого индивидуальна, запрещается управлять автомобилем и работой механизмов, работа с которыми связана с повышенным риском травматизма.

В дальнейшем ограничения следует определять индивидуально для каждого пациента.

Способ применения и дозы.

Схемы дозирования

Взрослые

Первичный гиперальдостеронизм

С диагностической целью

Длительный тест: спиронолактон применяют по 400 мг/сут в течение 3–4 недель. При достижении коррекции гипокалиемии и артериальной гипертензии можно предполагать наличие первичного гиперальдостеронизма.

Короткий тест: спиронолактон принимают по 400 мг/сут в течение 4 дней. При увеличении содержания калия в крови во время приема препарата Верошпирон и снижении его после отмены препарата можно предполагать наличие первичного гиперальдостеронизма.

Лечение

При подготовке к хирургическому лечению спиронолактон применяют в дозах от 100 до 400 мг/сут. У пациентов, которым операция не планируется, препарат можно использовать в качестве длительной поддерживающей терапии в минимальной эффективной дозе, которая определяется индивидуально. В описанной ситуации начальную дозу допустимо снижать каждые 14 дней до достижения минимальной эффективной дозы. Для уменьшения выраженности побочных эффектов при длительном применении препарата Верошпирон рекомендуется применять в комбинации с другими диуретиками.

Отеки на фоне застойной сердечной недостаточности или нефротического синдрома

Начальная суточная доза составляет 100 мг и может варьироваться в диапазоне от 25 до 200 мг/сут, назначается в 1 или 2 приема.

При назначении более высоких доз Верошпирон можно применять в комбинации с другими группами диуретиков, действующих в более проксимальных отделах почечных канальцев. В этом случае дозирование Верошпирона следует корректировать.

Дополнительная терапия при лечении тяжелой сердечной недостаточности (класс III–IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) и с фракцией выброса ≤35%)

На основании результатов рандомизированных исследований применения альдактона (RALES: см. раздел «Фармакодинамика») установлено, что если содержание калия в сыворотке крови не превышает 5,0 мэкв/л, а концентрация креатинина в сыворотке крови не превышает 2,5 мг/дл, в начале применения на фоне базовой стандартной терапии доза спиронолактона должна составлять 25 мг/сут. Пациентам, которые хорошо переносят препарат в дозе 25 мг/сут, по клиническим показаниям можно увеличить дозу до 50 мг/сут. Пациентам, которые не переносят препарат в дозе 25 мг/сут, можно снизить дозу препарата до 25 мг один раз в 2 дня (см. раздел «Особенности применения»).

Дополнительная терапия при лечении артериальной гипертензии при недостаточной эффективности ранее применявшихся гипотензивных препаратов

Начальная доза спиронолактона при одновременном применении с другими гипотензивными препаратами составляет 25 мг/сут. Если через 4 недели артериальное давление не достигает целевых значений, дозу препарата можно удвоить. У пациентов с артериальной гипертензией, получающих препараты, которые могут вызывать развитие гиперкалиемии (например, ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина), до начала применения спиронолактона следует оценить содержание калия и креатинина в сыворотке крови. Не следует применять препарат Верошпирон пациентам, у которых содержание калия в сыворотке крови превышает 5,0 ммоль/л, а концентрация креатинина в сыворотке крови превышает 2,5 мг/дл. В течение 3 месяцев после начала приема спиронолактона следует тщательно контролировать содержание калия и креатинина в крови.

Асцит и отеки, обусловленные циррозом печени

Если соотношение Na+/K+ в моче больше 1, суточная доза составляет 100 мг. Если это соотношение меньше 1, доза препарата должна находиться в интервале от 200 до 400 мг/сут.

Поддерживающую дозу следует определять индивидуально.

Гипокалиемия

Препарат назначается в дозе 25–100 мг/сут, если применение препаратов калия или других калийсберегающих методов является недостаточным.

Дети

Начальная суточная доза составляет 1–3 мг/кг массы тела однократно или в 2–4 приема. При проведении поддерживающей терапии или при одновременном применении с другими диуретиками дозу Верошпирона нужно снизить до 1–2 мг/кг массы тела. При необходимости можно приготовить суспензию из измельченных таблеток 25 мг.

Пациенты пожилого возраста

Рекомендуется начинать лечение с более низких доз с последующим постепенным увеличением до достижения максимального эффекта. Следует учитывать, что возможны нарушения функции печени и почек, поскольку они влияют на метаболизм препарата и его экскрецию.

Кроме того, при применении препарата у пациентов пожилого возраста следует учитывать риск развития гиперкалиемии (см. раздел «Особенности применения»).

Способ применения

Как правило, суточная доза спиронолактона принимается после еды 1 или 2 раза в сутки. Прием суточной дозы или первой части суточной дозы препарата рекомендуется утром.

Дети.

Применять в педиатрической практике по назначению врача.

Передозировка .

Симптомы

Передозировка спиронолактона может вызывать состояния и симптомы, относящиеся к нежелательным реакциям и наблюдаемые на фоне его приема (например, сонливость, спутанность сознания, макулопапулезные или эритематозные высыпания, тошнота, рвота, головокружение, диарея). В некоторых случаях возможна гипонатриемия или гиперкалиемия, особенно у пациентов с нарушениями функции почек; у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени передозировка может привести к печеночной коме.

Лечение: симптоматическое, специфического антидота не существует. Следует поддерживать водно-электролитный и кислотно-щелочной балансы: назначением диуретиков, выводящих калий; парентеральным введением глюкозы с инсулином, в тяжелых случаях — проведением гемодиализа.

Побочные реакции.

Нежелательные реакции обусловлены конкурентным антагонизмом спиронолактона по отношению к альдостерону (что приводит к усиленной экскреции калия), а также антиандрогенным эффектом спиронолактона.

Нежелательные реакции указаны в виде распределения по системно-органным классам в соответствии с MedDRA и с указанием частоты возникновения в соответствии с MedDRA: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); частота не установлена (невозможно оценить по имеющимся данным).

1У пациентов с почечной недостаточностью и у пациентов, которые одновременно получают препараты калия.

2У пациентов пожилого возраста, при сахарном диабете и у пациентов, которые одновременно принимают ингибиторы АПФ.

3У пациентов с циррозом печени.

4У пациентов с почечной недостаточностью и у пациентов, которые получают препараты калия одновременно со спиронолактоном.

5При применении препарата в высоких дозах (450 мг/сут).

6Как правило, при длительном применении.

Обычно после прекращения приёма спиронолактона нежелательные эффекты исчезают.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua/.

Срок годности. 5 лет.

Условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С.

Упаковка. 20 таблеток в блистере, 1 блистер в картонной упаковке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производители.

1. АО «Гедеон Рихтер», Венгрия.
2. ООО «Гедеон Рихтер Польша», Польша.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

1. Н-1103, Будапешт, ул. Демреи, 19–21, Венгрия.
2. 05-825, Гродзиськ-Мазовецький, ул. кн. Ю. Понятовского, 5, Польша.