Veroshpiron

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO VEROШПІРОН (VEROSPIRON)

Composizione:

Principio attivo: spironolattone;

1 compressa contiene 25 mg di spironolattone;

Eccipienti: biossido di silicio colloidale anidro, magnesio stearato, talco, amido di mais, monoidrato di lattosio.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse quasi bianche, piatte e rotonde, con un solco, con caratteristico odore di mercaptano, recanti la stampigliatura «VEROSPIRON» su un lato, di diametro di circa 9 mm.

Gruppo farmacoterapeutico. Diuretici risparmiatori di potassio, antagonisti dell'aldosterone.

Codice ATC C03D A01.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Lo spirone sirolattone è un antagonista competitivo dell'aldosterone. Agisce sui tubuli distali renali.

Bloccando l'azione dell'aldosterone, inibisce la ritenzione di acqua e Na+ e favorisce il mantenimento di K+, aumentando non solo l'escrezione di Na+ e Cl−, ma riducendo anche l'escrezione urinaria di K+ e di H+. Di conseguenza, l'effetto diuretico ha anche un'azione ipotensiva.

Studio RALES

Lo studio Randomized Aldactone Evaluation Study (RALES) è stato uno studio multicentrico in doppio cieco, randomizzato, condotto su 1663 pazienti con frazione di eiezione ≤35% e insufficienza cardiaca di classe NYHA IV diagnosticata nei sei mesi precedenti l'inclusione nello studio, e che al momento della randomizzazione presentavano insufficienza cardiaca di classe III-IV. Tutti i pazienti assumevano diuretici dell'ansa; il 97% assumeva inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE-inibitori), il 78% digossina (al momento dello studio i beta-bloccanti non erano ampiamente utilizzati: solo il 15% dei pazienti riceveva un beta-bloccante). Non sono stati inclusi nello studio i pazienti con concentrazione plasmatica iniziale di creatinina >2,5 mg/dL o concentrazione plasmatica iniziale di potassio >5,0 mEq/L. Sono stati inoltre esclusi i pazienti nei quali si osservava un aumento del 25% della concentrazione plasmatica di potassio rispetto al valore iniziale. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 al gruppo spirone sirolattone 25 mg una volta al giorno oppure al gruppo placebo. Ai pazienti che tolleravano bene il farmaco alla dose di 25 mg/die, la dose è stata aumentata fino a 50 mg/die secondo indicazioni cliniche. Ai pazienti che non tolleravano la dose di 25 mg/die, la dose di spirone sirolattone è stata ridotta a 25 mg ogni due giorni. L'endpoint primario dello studio RALES era la mortalità per qualsiasi causa. Lo studio RALES è stato interrotto precocemente dopo un periodo medio di osservazione di 24 mesi, poiché un'analisi intermedia pianificata ha evidenziato una riduzione statisticamente significativa della mortalità nel gruppo trattato con spirone sirolattone. Lo spirone sirolattone ha ridotto il rischio di morte del 30% rispetto al placebo (p <0,001; intervallo di confidenza al 95% da 18% a 40%). Inoltre, lo spirone sirolattone ha ridotto significativamente il rischio di morte cardiaca, in particolare morte cardiaca improvvisa e morte per peggioramento dell'insufficienza cardiaca, nonché il rischio di ospedalizzazione per patologie cardiache. I cambiamenti nella classe NYHA sono risultati più favorevoli nel gruppo trattato con spirone sirolattone. Ginecomastia e dolore al seno sono stati osservati nel 10% degli uomini trattati con spirone sirolattone, rispetto all'1% degli uomini del gruppo placebo (p <0,001). La frequenza di iperkaliemia grave è stata ugualmente bassa in entrambi i gruppi di pazienti.

Farmacocinetica

Lo spirone sirolattone viene rapidamente e completamente assorbito dal tratto gastrointestinale. Si lega attivamente alle proteine plasmatiche (circa il 90%). Lo spirone sirolattone viene rapidamente metabolizzato nell'organismo umano. I metaboliti farmacologicamente attivi dello spirone sirolattone sono il 7alfa-tiometspirone sirolattone e il canrenone. Nonostante il tempo di dimezzamento dello spirone sirolattone invariato sia breve (1,3 ore), il tempo di dimezzamento dei metaboliti attivi è più lungo (tra 2,8 e 11,2 ore). I metaboliti vengono escreti principalmente attraverso i reni, mentre piccole quantità vengono eliminate attraverso l'intestino. Lo spirone sirolattone e i suoi metaboliti attraversano la placenta e vengono escreto nel latte materno.

Dopo somministrazione a digiuno di 100 mg di spirone sirolattone al giorno per 15 giorni in volontari sani, il tempo per raggiungere la concentrazione massima nel plasma (tmax), la concentrazione massima nel plasma (Cmax) e il tempo di dimezzamento (t1/2) dello spirone sirolattone sono risultati rispettivamente di 2,6 ore, 80 ng/mL e circa 1,4 ore. Per i metaboliti 7alfa-tiometspirone sirolattone e canrenone, i valori di tmax sono stati di 3,2 ore e 4,3 ore, Cmax di 391 ng/mL e 181 ng/mL, e t1/2 di 13,8 ore e 16,5 ore rispettivamente.

L'attività renale dopo una singola dose di spirone sirolattone raggiunge il picco dopo 7 ore e persiste per almeno 24 ore.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Insufficienza cardiaca congestizia nei casi in cui il paziente non risponde al trattamento con altri diuretici o quando è necessario potenziarne l'effetto.
• Ipertensione arteriosa essenziale, principalmente nei casi di ipokaliemia, generalmente in combinazione con altri farmaci antipertensivi.
• Cirrosi epatica accompagnata da edema e/o ascite.
• Trattamento dell'iperaldosteronismo primario.
• Edema causato da sindrome nefrotica.
• Trattamento dell'ipokaliemia nei casi in cui non è possibile ricorrere ad altre terapie.
• Prevenzione dell'ipokaliemia nei pazienti in trattamento con glicosidi cardiaci, quando altri approcci sono considerati inadeguati o inappropriati.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità alla sostanza attiva o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Anuria.
• Insufficienza renale acuta.
• Gravi disturbi della funzionalità renale (velocità di filtrazione glomerulare <10 ml/min).
• Insufficienza cardiaca se la velocità di filtrazione glomerulare è inferiore a 30 ml/min o la concentrazione ematica di creatinina è superiore a 220 µmol/l.
• Iperkaliemia.
• Iponatriemia.
• Morbo di Addison.
• Uso concomitante di eplerenone o di altri diuretici risparmiatori di potassio.
• Gravidanza o allattamento.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Assunzione concomitante del medicinale Veroshpiron con:

• altri diuretici risparmiatori di potassio, inibitori dell'ACE, antagonisti dei recettori dell'angiotensina II, antagonisti dell'aldosterone, preparati di potassio, nonché con una dieta ricca di potassio o con l'uso di sostituti del sale contenenti potassio, può causare lo sviluppo di una grave iperkaliemia.
• Oltre ai farmaci che determinano in modo certo iperkaliemia, l'associazione con trimetoprim/sulfametossazolo (antibiotico, cosiddetto co-trimossazolo) può indurre un'iperkaliemia clinicamente significativa.
• L'assunzione con altri diuretici potenzia il diuresi.
• Immunosoppressori, ciclosporina e tacrolimus possono aumentare il rischio di iperkaliemia indotta da spironolattone.
• Colestiramina, cloruro di ammonio possono aumentare il rischio di iperkaliemia e di acidosi metabolica iperclorémica.
• Gli antidepressivi triciclici e i farmaci antipsicotici possono potenziare l'effetto antipertensivo dello spironolattone.
• Farmaci antipertensivi – lo spironolattone potenzia l'effetto dei farmaci antipertensivi; la dose di questi ultimi, in caso di assunzione concomitante con spironolattone, potrebbe dover essere ridotta e successivamente aggiustata se necessario. Poiché gli inibitori dell'ACE riducono la produzione di aldosterone, non è consigliabile utilizzare questi farmaci in modo continuativo insieme allo spironolattone, specialmente nei pazienti con alterata funzionalità renale.
• L'assunzione concomitante con nitroglicerina, altri nitrati o vasodilatatori può potenziare l'effetto antipertensivo dello spironolattone.
• Alcol, barbiturici o farmaci narcotici possono potenziare l'ipotensione ortostatica associata allo spironolattone.
• Amine pressorie (noradrenalina) – lo spironolattone riduce le reazioni vascolari alla noradrenalina. Per questo motivo è necessario prestare cautela durante l'anestesia locale o generale in pazienti che assumono spironolattone.
• Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) – in alcuni pazienti, l'assunzione di farmaci antiinfiammatori non steroidei può ridurre l'effetto diuretico, natriuretico e antipertensivo dei diuretici di ansa, risparmiatori di potassio e tiazidici. L'uso concomitante di farmaci antiinfiammatori non steroidei (ad esempio acido acetilsalicilico, indometacina, acido mefenamico) con diuretici risparmiatori di potassio può causare lo sviluppo di grave iperkaliemia. Pertanto, in caso di assunzione concomitante di spironolattone e FANS, è necessario monitorare attentamente il paziente per verificare il raggiungimento dell'effetto desiderato del diuretico.
• Glucocorticoidi, ormone adrenocorticotropo (ACTH) – può aumentare l'escrezione di elettroliti, in particolare può verificarsi ipokaliemia.
• Digossina – lo spironolattone può aumentare il tempo di dimezzamento della digossina, portando a un aumento della concentrazione ematica di digossina e, di conseguenza, a un potenziamento della sua tossicità. Nell'assunzione di spironolattone potrebbe essere necessaria una riduzione della dose di digossina. È necessario monitorare attentamente il paziente per prevenire un sovradosaggio di digossina o una insufficiente digitalizzazione.
• Effetto del farmaco sui risultati degli esami di laboratorio – sono stati descritti in letteratura alcuni casi di interferenza dello spironolattone o dei suoi metaboliti sulla determinazione della concentrazione di digossina mediante radioimmunoanalisi. L'importanza clinica di questa interazione non è ancora chiara.
• Nell'analisi fluorimetrica, lo spironolattone può interferire con l'analisi di composti con parametri di fluorescenza simili (ad esempio cortisolo, adrenalina).
• Lo spironolattone si lega al recettore degli androgeni e può aumentare il livello di antigene prostatico specifico (PSA) nei pazienti con carcinoma della prostata in trattamento con abiraterone. L'uso con abiraterone non è raccomandato.
• Antipirina – lo spironolattone accelera il metabolismo dell'antipirina.
• Farmaci a base di litio – in generale, i farmaci a base di litio non devono essere utilizzati contemporaneamente ai diuretici. I diuretici riducono il clearance renale del litio e aumentano il rischio di effetti tossici dei farmaci a base di litio.
• Carbenoxolone – può causare ritenzione di sodio nell'organismo e, di conseguenza, ridurre l'efficacia dello spironolattone. Si raccomanda di evitare l'uso concomitante di carbenoxolone e spironolattone.
• Carbamazepina – l'assunzione concomitante con diuretici può causare una iponatriemia clinicamente significativa.
• Eparina, eparina a basso peso molecolare – l'uso concomitante con spironolattone può causare grave iperkaliemia.
• Derivati cumarinici – il farmaco riduce l'efficacia di questo gruppo di farmaci.
• Lo spironolattone può potenziare l'effetto degli analoghi del GnRH (ormone di rilascio delle gonadotropine): triptorelina, buserelina, gonadorelina.
• Mitotano – lo spironolattone può ridurre i livelli plasmatici di mitotano nei pazienti con carcinoma surrenale in trattamento con mitotano; pertanto non deve essere utilizzato contemporaneamente al mitotano.

Caratteristiche dell'uso.

• Con particolare cautela lo spironolattone deve essere somministrato ai pazienti la cui malattia di base possa favorire lo sviluppo di acidosi e/o iperkaliemia.
• I pazienti con nefropatia diabetica hanno un rischio aumentato di sviluppare iperkaliemia.
• L'assunzione di spironolattone può causare un aumento transitorio dell'azotemia (BUN), in particolare in presenza di alterazioni della funzionalità renale e di iperkaliemia. Lo spironolattone può causare acidosi metabolica ipercloremica reversibile. Pertanto, nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale e epatica, nonché nei pazienti anziani, è necessario un controllo regolare dei livelli sierici degli elettroliti e della funzionalità renale.
• L'uso concomitante di spironolattone con farmaci che possono causare iperkaliemia (ad esempio, altri diuretici risparmiatori di potassio, inibitori dell'ACE, antagonisti dei recettori dell'angiotensina II, bloccanti dell'aldosterone, eparina, eparina a basso peso molecolare, preparati a base di potassio, dieta ricca di potassio, utilizzo di sostituti del sale contenenti potassio) può portare allo sviluppo di una grave iperkaliemia.
• L'iperkaliemia può portare a esiti letali. È estremamente importante monitorare e correggere i livelli di potassio nei pazienti con insufficienza cardiaca grave in trattamento con spironolattone. Il farmaco non deve essere utilizzato contemporaneamente ad altri diuretici risparmiatori di potassio. Nei pazienti con livelli sierici di potassio superiori a 3,5 mEq/l è controindicato l'uso di integratori di potassio. La frequenza raccomandata per il monitoraggio di potassio e creatinina è: dopo una settimana dall'inizio del trattamento o dall'aumento della dose di spironolattone, mensilmente per i primi 3 mesi, successivamente ogni 3 mesi per un anno e poi ogni 6 mesi. In caso di livelli di potassio sierico superiori a 5 mEq/l o di creatinina superiore a 4 mg/dl, si deve sospendere temporaneamente o definitivamente lo spironolattone (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio»).
• Nei pazienti con porfiria, Veroshpiron deve essere utilizzato con particolare cautela, poiché molti farmaci possono indurre un peggioramento della porfiria.
• Durante l'assunzione del farmaco è vietato assumere alcol.
• In caso di intolleranza al lattosio, si deve considerare che ogni compressa di Veroshpiron contiene 146,0 mg di lattosio monoidrato. Questo farmaco non deve essere somministrato a pazienti affetti da rari disturbi ereditari come intolleranza al galattosio, carenza totale di lattasi o sindrome da malassorbimento glucosio-galattosio.
• Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Lo spironolattone ha un effetto antiandrogeno nell'uomo e pertanto non deve essere utilizzato durante la gravidanza (vedere la sezione «Controindicazioni»). Lo spironolattone o i suoi metaboliti attraversano la barriera ematoplacentare. Nelle ratti gravidi trattate con spironolattone si è osservata una femminilizzazione dei feti di sesso maschile e, dopo la nascita, alterazioni endocrine nella prole di entrambi i sessi.

Allattamento

I metaboliti dello spironolattone sono stati riscontrati nel latte materno. In caso di necessità di trattamento con spironolattone, si deve interrompere l'allattamento al seno e adottare un altro metodo di alimentazione del bambino.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Nei primi periodi, la cui durata è individuale, è vietato guidare veicoli a motore o utilizzare macchinari il cui funzionamento comporti un rischio aumentato di infortuni.

Successivamente, le restrizioni devono essere stabilite singolarmente per ogni paziente.

Modalità e dosi di somministrazione.

Schemi posologici

Adulti

Iperaldosteronismo primario

Con finalità diagnostica

Test prolungato: spironolattone 400 mg/die per 3-4 settimane. Se si ottiene la correzione dell'ipokaliemia e dell'ipertensione arteriosa, si può sospettare la presenza di iperaldosteronismo primario.

Test breve: spironolattone 400 mg/die per 4 giorni. L'aumento della concentrazione di potassio nel sangue durante l'assunzione del farmaco Veroshpiron e la sua riduzione dopo l'interruzione del trattamento suggeriscono la presenza di iperaldosteronismo primario.

Trattamento

Nella preparazione preoperatoria, lo spironolattone viene somministrato in dosi da 100 a 400 mg/die. Nei pazienti per i quali non è prevista chirurgia, il farmaco può essere utilizzato come terapia di mantenimento a lungo termine alla dose efficace più bassa, da determinare individualmente. In questa situazione, la dose iniziale può essere ridotta ogni 14 giorni fino al raggiungimento della dose efficace minima. Per ridurre l'insorgenza di effetti indesiderati durante il trattamento prolungato, si raccomanda di somministrare Veroshpiron in associazione con altri diuretici.

Edemi in corso di scompenso cardiaco congestizio o sindrome nefrotica

La dose giornaliera iniziale è di 100 mg e può variare tra 25 e 200 mg/die, somministrata in una o due somministrazioni.

Nel caso di dosi più elevate, Veroshpiron può essere somministrato in associazione con altri gruppi di diuretici che agiscono nei segmenti più prossimali dei tubuli renali. In questo caso, la posologia di Veroshpiron deve essere adeguatamente aggiustata.

Terapia aggiuntiva nel trattamento dell'insufficienza cardiaca grave (classe III‒IV secondo la classificazione della New York Heart Association (NYHA) e con frazione di eiezione ≤35%)

Sulla base dei risultati degli studi randomizzati sull'uso di aldacone (RALES: vedere sezione «Farmacodinamica»), è stato stabilito che, se la concentrazione di potassio nel siero ematico non supera 5,0 mEq/l e la concentrazione di creatinina nel siero ematico non supera 2,5 mg/dl, all'inizio del trattamento in aggiunta alla terapia standard di base, la dose di spironolattone deve essere di 25 mg/die. Nei pazienti che tollerano bene il farmaco a questa dose, la dose può essere aumentata fino a 50 mg/die in base alle indicazioni cliniche. Nei pazienti che non tollerano il farmaco a 25 mg/die, la dose può essere ridotta a 25 mg ogni due giorni (vedere sezione «Particolari avvertenze nell'uso»).

Terapia aggiuntiva nel trattamento dell'ipertensione arteriosa in caso di insufficiente efficacia dei farmaci antipertensivi precedentemente utilizzati

La dose iniziale di spironolattone in associazione con altri farmaci antipertensivi è di 25 mg/die. Se dopo 4 settimane la pressione arteriosa non raggiunge i valori obiettivo, la dose può essere raddoppiata. Nei pazienti con ipertensione arteriosa in trattamento con farmaci che possono indurre iperkaliemia (ad esempio inibitori dell'ACE o antagonisti dei recettori dell'angiotensina), prima dell'inizio dello spironolattone deve essere valutata la concentrazione di potassio e creatinina nel siero ematico. Non somministrare Veroshpiron a pazienti con concentrazione di potassio nel siero ematico superiore a 5,0 mmol/l e concentrazione di creatinina nel siero ematico superiore a 2,5 mg/dl. Nei 3 mesi successivi all'inizio del trattamento con spironolattone, è necessario monitorare attentamente i livelli di potassio e creatinina nel sangue.

Ascite ed edemi dovuti a cirrosi epatica

Se il rapporto Na+/K+ nelle urine è maggiore di 1, la dose giornaliera è di 100 mg. Se il rapporto è inferiore a 1, la dose del farmaco deve essere compresa tra 200 e 400 mg/die.

La dose di mantenimento deve essere determinata individualmente.

Ipokaliemia

Il farmaco viene somministrato in dosi da 25 a 100 mg/die quando l'uso di preparati di potassio o di altri metodi di risparmio di potassio risulta insufficiente.

Bambini

La dose giornaliera iniziale è di 1-3 mg/kg di peso corporeo, somministrata in un'unica dose o in 2-4 dosi. Nella terapia di mantenimento o in associazione con altri diuretici, la dose di Veroshpiron deve essere ridotta a 1-2 mg/kg di peso corporeo. Se necessario, è possibile preparare una sospensione con compresse da 25 mg frantumate.

Pazienti anziani

Si raccomanda di iniziare il trattamento con dosi più basse, aumentandole gradualmente fino al raggiungimento dell'effetto massimo. Si deve considerare che possono essere presenti alterazioni epatiche e renali, poiché influenzano il metabolismo e l'escrezione del farmaco.

Inoltre, nell'uso del farmaco nei pazienti anziani, si deve considerare il rischio di sviluppare iperkaliemia (vedere sezione «Particolari avvertenze nell'uso»).

Modalità di somministrazione

In generale, la dose giornaliera di spironolattone viene assunta dopo i pasti, una o due volte al giorno. Si raccomanda di assumere la dose giornaliera o la prima frazione della dose giornaliera al mattino.

Bambini.

Da utilizzare in pediatria su prescrizione medica.

Sovradosaggio .

Sintomi

Il sovradosaggio di spironolattone può causare manifestazioni e sintomi riconducibili alle reazioni indesiderate osservate durante il trattamento (ad esempio sonnolenza, confusione mentale, eruzioni maculopapulari o eritematose, nausea, vomito, capogiri, diarrea). In alcuni casi può verificarsi iponatriemia o iperkaliemia, specialmente nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale; nei pazienti con gravi malattie epatiche, il sovradosaggio può portare al coma epatico.

Trattamento: terapia sintomatica; non esiste un antidoto specifico. È necessario mantenere l'equilibrio idroelettrolitico e acido-base: somministrazione di diuretici che aumentano l'escrezione di potassio; somministrazione parenterale di glucosio con insulina; nei casi gravi, emodialisi.

Effetti indesiderati.

Le reazioni indesiderate sono determinate dall'antagonismo competitivo dello spironolattone nei confronti dell'aldosterone (che porta ad un aumento dell'escrezione di potassio), nonché dall'effetto antiandrogenico dello spironolattone.

Le reazioni indesiderate sono elencate secondo la classificazione sistemica per organi e apparati secondo MedDRA e con indicazione della frequenza di insorgenza secondo MedDRA: molto frequenti (≥1/10); frequenti (da ≥1/100 a <1/10); non frequenti (da ≥1/1000 a <1/100); rari (da ≥1/10000 a <1/1000); molto rari (<1/10000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

1Nei pazienti con insufficienza renale e nei pazienti che assumono contemporaneamente preparati di potassio.

2Nei pazienti anziani, nei pazienti con diabete mellito e nei pazienti che assumono contemporaneamente inibitori dell’ACE.

3Nei pazienti con cirrosi epatica.

4Nei pazienti con insufficienza renale e nei pazienti che assumono contemporaneamente preparati di potassio con spironolattone.

5Quando il farmaco viene utilizzato in dosi elevate (450 mg/giorno).

6In genere, dopo un uso prolungato.

Di norma, gli effetti indesiderati scompaiono dopo l’interruzione del trattamento con spironolattone.

Segnalazione di reazioni avverse sospette

La segnalazione di reazioni avverse sospette dopo la registrazione del medicinale è di grande importanza. Permette di monitorare il rapporto rischio/beneficio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l’assenza di efficacia del medicinale attraverso il sistema informativo automatizzato di farmacovigilanza al seguente link: https://aisf.dec.gov.ua/.

Periodo di validità. 5 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini, a una temperatura non superiore a 25 °C.

Confezione. 20 compresse in blister, 1 blister in confezione di cartone.

Categoria di vendita. Su prescrizione medica.

Produttori.

1. Gedeon Richter S.p.A., Ungheria.
2. Gedeon Richter Polonia S.r.l., Polonia.

Sede del produttore e relativo indirizzo dell’attività.

1. H-1103 Budapest, via Demreii, 19-21, Ungheria.
2. 05-825 Grudziądz Mazowiecki, via principe J. Poniatowski, 5, Polonia.